專利名稱：用于治療真菌雙重感染和真菌復(fù)發(fā)的包含抗壞血酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備藥物、醫(yī)療器械或衛(wèi)生用品的含有抗壞血酸或其生理上可接受的鹽作為唯一活性成分的組合物，所述藥物、醫(yī)療器械或衛(wèi)生用品適用于預(yù)防處于危險(xiǎn)中的患者的真菌感染復(fù)或真菌雙重感染。
念珠菌病，也稱為鵝口瘡，是一種由白色念珠菌(Candidaalbicans)引起的真菌或酵母感染。雖然在口中和沿著胃腸道常常存在念珠菌，但是念珠菌通常不會(huì)在具有健康的免疫系統(tǒng)的人中引起疾病。然而，在具有受損的免疫系統(tǒng)的人中，念珠菌往往過(guò)度生長(zhǎng)，產(chǎn)生特征性的濃厚、帶有白色的膜層。
盡管念珠菌病通常保持局限于口，它也可蔓延到食管以及胃腸道的其它部位，而且可蔓延到呼吸系統(tǒng)，引起更為嚴(yán)重的問(wèn)題。例如，食道念珠菌病可以是特別不適的，使吞咽困難且進(jìn)食疼痛，或者在某些情況下，不可能吞咽和進(jìn)食。
真菌性感染的其它常見(jiàn)定位發(fā)生在男性和女性的生殖道，出現(xiàn)外陰陰道的或陰莖的念珠菌病。皮膚的常見(jiàn)真菌性感染包括皮膚真菌病，主要在頭皮上、多毛的皮膚上以及擦爛的部位。
可以將復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(VVC)定義為在以前的12個(gè)月中至少四次真菌學(xué)證明了的癥狀性發(fā)作，將其它常見(jiàn)的陰道病原體排除在外。復(fù)發(fā)性VVC似乎不是抗性陰道酵母的結(jié)果。應(yīng)當(dāng)檢查男性伴侶是否存在念珠菌的陰莖定位，盡管還沒(méi)有證明對(duì)男性進(jìn)行治療可以防止婦女中的復(fù)發(fā)。
無(wú)論病原體的定位如何，復(fù)發(fā)性念珠菌病都是一個(gè)難于處理的問(wèn)題?；颊咄忌弦钟舭Y。患者由于其疾病而可能已經(jīng)具有或?qū)l(fā)生精神問(wèn)題。正確的診斷是極其重要的，而且應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者避免潛在的誘因，盡管這些誘因可以不是顯而易見(jiàn)的。身體檢查、目的在于排除糖尿病(和可能HIV感染)的試驗(yàn)以及真菌學(xué)試驗(yàn)是必不可少的，而且如果可能，應(yīng)當(dāng)在患者具有癥狀但是還沒(méi)有進(jìn)行治療的時(shí)候進(jìn)行(參見(jiàn)Denning D.W.，BMJ 1995；3101241-1244)。
過(guò)去，臨床醫(yī)師往往把復(fù)發(fā)性陰道念珠菌病歸因于來(lái)自永久性腸貯主的生殖道重復(fù)再接種。這一觀點(diǎn)基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，即，患者往往在在生殖道和腸道中帶有白色念珠菌的同一菌株。另一方面，通過(guò)施用口服制霉菌素減少白色念珠菌的腸移生并不能預(yù)防陰道感染癥狀的復(fù)發(fā)。
白色念珠菌在男性生殖道的無(wú)癥狀移生在受感染的婦女的伴侶中更為常見(jiàn)，大約達(dá)四倍。性傳播在陰道感染中的作用是不為人知的，而且對(duì)男性伴侶的局部或經(jīng)口治療似乎不能預(yù)防在婦女中的復(fù)發(fā)。無(wú)論陰道再感染或復(fù)發(fā)的來(lái)源如何，患有復(fù)發(fā)性念珠菌病的婦女與不常發(fā)作的婦女的區(qū)別在于不能耐受再次引入的或持續(xù)存在于生殖道的少量生物體。
可以通過(guò)采用為預(yù)防癥狀性發(fā)作而給予的單一劑量或多劑量局部或口服抗真菌劑的間歇預(yù)防法來(lái)處置大部分患有復(fù)發(fā)性念珠菌病的患者。
患有復(fù)發(fā)性念珠菌病的患者往往求助于家庭治療法，例如陰道酸奶沖洗法(yoghurt douches)或特殊的飲食，而且一些婦女從這些治療法中得到某些益處。推薦用于預(yù)防念珠菌病的其它一般性措施包括穿著寬松合體的棉制內(nèi)衣和避免穿著緊身衣。關(guān)于這些措施的功效的資料不多。同樣，停止口服避孕丸沒(méi)有多少科學(xué)依據(jù)。
在遠(yuǎn)景受控研究中，具有復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的婦女在用長(zhǎng)期口服咪唑衍生物進(jìn)行預(yù)防時(shí)具有有益的效果，但是在撤藥后復(fù)發(fā)是常見(jiàn)的。由于肝細(xì)胞毒性的危險(xiǎn)，為了避免危害性，在為長(zhǎng)期療法選擇患者時(shí)和在隨訪經(jīng)受這種治療的患者時(shí)，謹(jǐn)慎是必不可少的。
抗壞血酸是本領(lǐng)域熟知的(參見(jiàn)Martindale，The complete drugreference，33rd edition，S.C.Sweetman Ed.，PharmaceuticalPress 2002)?？箟难?維生素C)是一種水溶性維生素，它是膠原和細(xì)胞間物質(zhì)的合成中所必需的。當(dāng)飲食攝入不足時(shí)就發(fā)生維生素C缺乏癥。這在成人中是罕見(jiàn)的，但可以發(fā)生在嬰兒、嗜酒者或老年人中。缺乏癥導(dǎo)致稱為壞血病的定義得非常明確的綜合征。壞血病的特征在于毛細(xì)血管脆性，出血(特別是從小血管和牙齦)正常紅細(xì)胞性貧血或大紅細(xì)胞性貧血，軟骨和骨損傷，以及傷口的緩慢愈合?？箟难岜挥糜谥委熀皖A(yù)防缺乏癥。它徹底逆轉(zhuǎn)了缺乏癥的癥狀。它通常以片劑或膠囊的形式經(jīng)口給予(優(yōu)選的途徑)，而且已經(jīng)以合適的果汁例如橘汁的形式或者作為黑醋栗(black currant)或玫瑰果糖漿給予兒童?？梢晕改c外或皮下施用抗壞血酸的水溶性鹽。
在治療上，還在手術(shù)介入后使用維生素C，作為螯合劑的輔劑，以增加鐵排泄，或者組合到鐵組合物中以改善鐵的經(jīng)口吸收，用于骨折的更快愈合，并且作為一種普通的補(bǔ)劑。推薦將較高的維生素C劑量作為預(yù)防感冒的措施以及用于加速傷口愈合。在藥物制造中以及在食品工業(yè)中將抗壞血酸用作抗氧化劑。
已經(jīng)有人聲稱“大劑量”抗壞血酸療法對(duì)數(shù)量眾多的疾病的有益效果，包括哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、精神疾病、不孕和成骨不全，但是真正療效的證據(jù)很少。
已經(jīng)有人聲稱陰道應(yīng)用的抗壞血酸在治療或預(yù)防某些細(xì)菌感染中的有益效果(參見(jiàn)US專利5,371,107)，其中抗壞血酸的pH降低效果在抑制菌株例如加德納菌屬(Gardnerella)或大腸桿菌的細(xì)菌生長(zhǎng)中起作用(參見(jiàn)Petersen E.，Gyne 3，1998)，所述菌株導(dǎo)致感染例如細(xì)菌性陰道病。同樣，已經(jīng)有人聲稱陰道應(yīng)用的抗壞血酸在治療某些病毒源陰道炎中的有益效果，盡管還沒(méi)有清楚地理解該效果的機(jī)理。另一方面，已經(jīng)顯示陰道使用抗壞血酸在陰道真菌性感染中是不適當(dāng)?shù)模驗(yàn)檎J(rèn)為它是無(wú)效的或者是有潛在危險(xiǎn)的，原因是，與細(xì)菌不同，真菌(整體而言)和念珠菌(具體而言)可能在酸性環(huán)境中輕易地生長(zhǎng)(參見(jiàn)Vagi C，Taurus Pharma GmbH，Germany，Gebrauchsinformation)。此外，即使在經(jīng)口補(bǔ)充于飲食的時(shí)候，抗壞血酸對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腎念珠菌病抗性的效果也是不確定的，在非常低的劑量下效果很明顯但在較高的劑量水平下消失了(參見(jiàn)Rogers TJ，JNutr.1983；113(1)178-83)。
出乎預(yù)料的是，局部應(yīng)用的抗壞血酸雖然在急性陰道念珠菌病或其它真菌感染中沒(méi)有活性或者損害其時(shí)間過(guò)程，但是在對(duì)患者成功的標(biāo)準(zhǔn)抗真菌治療或抗生治療完成后施用時(shí)在預(yù)防真菌再感染或雙重感染中活性很高。
這一現(xiàn)象導(dǎo)致如下的發(fā)現(xiàn)，即，對(duì)呈營(yíng)養(yǎng)體型的真菌細(xì)胞沒(méi)有直接作用的抗壞血酸產(chǎn)生了一種不適合從真菌孢子萌發(fā)新?tīng)I(yíng)養(yǎng)體型的環(huán)境，這是現(xiàn)有技術(shù)從來(lái)都沒(méi)有教導(dǎo)或啟示過(guò)的。
在接受采用甲硝唑(對(duì)于陰道毛滴蟲(chóng)病或細(xì)菌病)或咪康唑(對(duì)于陰道念珠菌病)的標(biāo)準(zhǔn)療法的患者中，在根除所述病菌后給予的抗壞血酸能夠預(yù)防處于危險(xiǎn)中的患者的真菌再感染或雙重感染。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是抗壞血酸或其生理上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和治療真菌感染的制劑中的用途。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是抗壞血酸或其生理上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和治療真菌感染復(fù)發(fā)(即由同一種病原體引起的二次感染)或雙重感染(即由不同的病原體引起的二次感染)的制劑中的用途。
呈乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、泡沫或漱口劑形式的抗壞血酸半固體或液體制劑(其中抗壞血酸含量為0.1至25重量％，更優(yōu)選0.5至15重量％，最優(yōu)選1.0至10％)在對(duì)患者的標(biāo)準(zhǔn)抗真菌治療或抗生治療后應(yīng)用時(shí)適合于預(yù)防頭皮、皮膚或陰道的真菌再感染或雙重感染。呈陰道栓劑、片劑或栓劑形式的固體制劑(其中抗壞血酸含量為10至1000mg/單元藥劑，更優(yōu)選50至500mg/單元藥劑，最優(yōu)選100至400mg/單元藥劑)在對(duì)處于危險(xiǎn)中的患者的標(biāo)準(zhǔn)抗真菌治療或抗生治療后應(yīng)用時(shí)適合于預(yù)防真菌陰道再感染或雙重感染。
將按照常規(guī)技術(shù)采用相容的賦形劑和藥物上可接受的載體制備藥物組合物，而且所述藥物組合物可以含有，組合在一起的，具有補(bǔ)充活性或在任何情況下有益活性的其它活性成分。按照本發(fā)明制備的這些組合物的例子包括適合皮膚(包括但不限于外生殖器、頭皮、擦爛的部位)或陰道應(yīng)用的乳膏、軟膏、凝膠、洗劑或泡沫；以及適合陰道應(yīng)用的片劑、陰道栓劑、膠囊劑；適合活性成分的延遲熔化、旨在延長(zhǎng)活性成分的釋放的可能形式；用于漱口水的漱口劑，等等。
現(xiàn)在將通過(guò)如下實(shí)施例更為充分地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，這些實(shí)施例是以闡釋而不是限定的形式給出的。
實(shí)施例1制備了具有如下組成(重量/重量％)的凝膠制劑1.L-抗壞血酸 7.1％2.甘油 5.0％3.氫化卵磷脂 1.0％4.膽固醇 0.26％5.黃原酸膠 1.0％6.羥乙基纖維素 0.7％7.對(duì)羥基苯甲酸甲酯鈉 0.37％8.對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉 0.04％9.咪唑烷基脲 0.21％
10.EDTA二鈉 0.1％11.純化水 84.22％在45-50℃下將卵磷脂和膽固醇溶入最少量的乙醇中。在攪拌下將該溶液分散入含有抗壞血酸、甘油、EDTA二鈉、對(duì)羥基苯甲酸酯鈉的水溶液。蒸發(fā)掉溶劑后，在攪拌下添加其余成分。
獲得的凝膠即使在長(zhǎng)期貯存后也具有白色、透明、均勻的外觀。當(dāng)借助涂藥器應(yīng)用于皮膚或插入陰道時(shí)，該凝膠能釋放抗壞血酸達(dá)數(shù)小時(shí)，于是在應(yīng)用的整個(gè)表面上形成一層擴(kuò)散抗壞血酸膜。
實(shí)施例2制備了具有如下重量組成的陰道片制劑1.L-抗壞血酸 250mg2.硅樹(shù)脂 10mg3.乳糖一水合物 690mg4.羥丙基甲基纖維素2910 40mg5.硬脂酸鎂 10mg采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過(guò)活性成分的初步造粒、混合和壓制而制備了所述制劑。首先，在混合器中將硅涂覆的抗壞血酸和乳糖混合10分鐘，用羥丙基甲基纖維素2910的水溶液潤(rùn)濕，并且造粒10分鐘。干燥12小時(shí)后，將?；锛?xì)致地過(guò)篩。過(guò)篩期間添加乳糖和鎂，在不銹鋼鼓中將混合物以翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)方式混合10分鐘。對(duì)混合物進(jìn)行壓制。獲得的片劑即使在長(zhǎng)期貯存后也具有白色和均勻的外觀。當(dāng)插入陰道時(shí)，該片劑能釋放抗壞血酸達(dá)數(shù)小時(shí)，于是在整個(gè)陰道粘膜上形成一層擴(kuò)散抗壞血酸膜。
實(shí)施例3制備了具有如下單元藥劑重量組成的漱口水用漱口制劑1.L-抗壞血酸 250mg2.羧甲基纖維素鈉 150mg3.糖精鈉 10mg4.覆盆子調(diào)味料150mg5.蔗糖4,500mg在70℃下，在不銹鋼溶解器中在攪拌下制備糖精鈉和蔗糖的水溶液。然后將蔗糖和抗壞血酸裝入一個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)(rotogranulator)真空造粒機(jī)-干燥器中，并且通過(guò)噴灑事先制備的溶液進(jìn)行造粒。所述產(chǎn)品已經(jīng)在真空下干燥。最后，將粒化物轉(zhuǎn)入不銹鋼V型混合器，通過(guò)混合添加羧甲基纖維素鈉和調(diào)味料。
獲得的粉末即使在長(zhǎng)期貯存后也具有白色和均勻的外觀。將所述粉末分配在熱封的紙-鋁-氯乙烯小袋中。
添加50ml水后，該粉末形成當(dāng)時(shí)用的溶液。將該溶液用于漱口水時(shí)，它能在口腔粘膜上形成一層擴(kuò)散抗壞血酸膜。
實(shí)施例4四十名復(fù)發(fā)性陰道念珠菌病惡化的婦女接受采用抗壞血酸的隨訪預(yù)防療法。最重要的包含標(biāo)準(zhǔn)是育齡成年婦女(18-50歲)；剛過(guò)去的12個(gè)月內(nèi)急性陰道念珠菌病發(fā)作≥3次；剛過(guò)去的14天內(nèi)的急性陰道念珠菌??；在一次適當(dāng)?shù)倪淇颠蛑委熀蟾四钪榫?新作的檢查)。排除標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)重的陰道感染；HIV陽(yáng)性；糖尿病；孕婦。設(shè)計(jì)是雙盲法，平行組與安慰劑組。
在采用咪康唑的標(biāo)準(zhǔn)治療完成后，將所有的應(yīng)答者(在治療結(jié)束時(shí)根除了念珠菌的患者)隨機(jī)分配進(jìn)行抗壞血酸的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)防性陰道應(yīng)用(呈凝膠的形式，含有7.1％抗壞血酸作為唯一的活性成分，按照實(shí)施例1的相同組成)或者進(jìn)行不能區(qū)別的安慰劑處理。每天晚上在上床睡覺(jué)前應(yīng)用一次所述產(chǎn)品，連續(xù)用6天。每個(gè)月重復(fù)這個(gè)為期6天的周期，連續(xù)6個(gè)月，開(kāi)始于患者隨機(jī)化后緊接著的第一個(gè)月；在隨后的5個(gè)月中，在周期性月經(jīng)結(jié)束后的那天開(kāi)始采用抗壞血酸的治療周期。該項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是通過(guò)新作的陰道涂片檢查確認(rèn)的念珠菌再感染復(fù)發(fā)的出現(xiàn)。如果發(fā)生再感染，就用另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)咪康唑治療進(jìn)行處理，在確認(rèn)微生物根除之后馬上繼續(xù)進(jìn)行采用抗壞血酸的隨訪?？箟难峤M的所有患者使這項(xiàng)研究得以完成，安慰劑組的2名患者不再參與隨訪。結(jié)果顯示，在抗壞血酸組有15次復(fù)發(fā)再感染(急性感染患者比率＝0.75/6個(gè)月)，而安慰劑組中有25次復(fù)發(fā)(急性感染患者比率＝1.38/6個(gè)月)。這項(xiàng)調(diào)查中，抗壞血酸對(duì)念珠菌再感染的防護(hù)系數(shù)為46％。
實(shí)施例5在一個(gè)旨在評(píng)價(jià)抗壞血酸預(yù)防患者念珠菌雙重感染的能力的管理試驗(yàn)(controlled study)中包括了兩百名患者，這些患者在標(biāo)準(zhǔn)的甲硝唑治療后其陰道樣本具有陰性的微生物學(xué)。
該研究是隨機(jī)化的雙盲法，平行組對(duì)安慰劑組。作為積極治療，每個(gè)月在月經(jīng)后開(kāi)始給予一個(gè)為期6天的陰道片劑療程，所述片劑按照實(shí)施例2含有250mg硅涂覆的抗壞血酸；進(jìn)行3個(gè)月。安慰劑與積極治療不能區(qū)分開(kāi)。
積極治療組的九十五名患者和安慰劑組的92名患者分別使這項(xiàng)研究得以完成并且被包括在效能分析中。
結(jié)果顯示，在安慰劑組中有14名患者(15％)出現(xiàn)念珠菌雙重感染，而積極治療組中有9名患者(9％)出現(xiàn)念珠菌雙重感染。該實(shí)驗(yàn)中，抗壞血酸對(duì)念珠菌雙重感染的防護(hù)系數(shù)為40％。
權(quán)利要求
1.抗壞血酸或其生理上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和治療真菌感染的制劑中的用途，其中所述制劑是在抗細(xì)菌、真菌或原生動(dòng)物感染的標(biāo)準(zhǔn)治療完成后施用的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述制劑是在采用一種或多種抗微生物劑進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療完成后施用的。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述抗微生物劑選自如下的種類(lèi)抗細(xì)菌劑/抗生素、抗毛滴蟲(chóng)劑和/或抗真菌劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述抗微生物劑選自咪康唑和甲硝唑。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是陰道真菌感染。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑的抗壞血酸含量相對(duì)于該制劑總重量而言是0.1至25％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述制劑的抗壞血酸含量相對(duì)于該制劑總重量而言是0.5至15％、優(yōu)選是1.0至10％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是復(fù)發(fā)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是雙重感染。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是由白色念珠菌引起的。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述真菌感染是由皮膚真菌引起的。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑用于局部應(yīng)用。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中抗壞血酸是所述制劑中含有的唯一的活性成分。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑包括常規(guī)的賦形劑和或輔劑。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中抗壞血酸含于適合于每天使用10至500mg抗壞血酸的單元?jiǎng)┝啃问降闹苿┲小?br> 16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑呈一種適合應(yīng)用于外生殖器、頭皮、擦爛的部位或者適合插入陰道或者適合于漱口水的形式。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述制劑包括適合皮膚或陰道應(yīng)用的乳膏、軟膏、凝膠、洗劑或泡沫；以及適合陰道應(yīng)用的片劑、陰道栓劑、膠囊劑；適合活性成分的延遲熔化、旨在延長(zhǎng)活性成分的釋放的可能形式；用于漱口水的漱口劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備一種制劑、含有抗壞血酸或其生理上可接受的鹽的組合物，所述制劑適用于預(yù)防處于危險(xiǎn)中的患者的真菌感染復(fù)發(fā)或真菌雙重感染。
文檔編號(hào)A61K31/10GK1812781SQ200480018309
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月22日
發(fā)明者F·馬蘭德 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司