專利名稱：哌啶基－和哌嗪基－烷基氨基甲酸酯衍生物,其制備及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶基-和哌嗪基-烷基氨基甲酸酯衍生物、其制備及其治療用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物 式中，A代表氮原子或基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或者羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)A代表氮原子時，n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；當(dāng)A代表基團(tuán)CR2時，n代表1、2或3的整數(shù)，m代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-8-亞烷基；R1代表選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基(cinnolyl)、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫-噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、惡唑并-吡啶基、異惡唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；
基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C1-6-氟代硫烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、NH2、NH6、N6R7、NR6COR7、N6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7或-O-(C1-6-亞烷基)-O-；R”代表苯基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或者C1-6-烷基，以及R5代表氫原子或者C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基。
在本發(fā)明的通式(I)化合物中，第一組化合物由這樣的化合物組成，其中，A代表氮原子；和/或n代表1或2的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；和/或B代表C1-8-亞烷基，更具體是乙基或丙基；和/或R1代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基和萘基的基團(tuán)；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；和/或R’代表鹵素原子，更具體是氯原子，或者硝基或C1-6-氟代烷基，更具體是三氟甲基；和/或R”代表可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)取代的苯基，所述取代基選自鹵素原子，更具體是氯原子，以及氰基，C1-6-烷氧基，更具體是甲氧基，或者C1-6-氟代烷氧基，更具體是三氟甲氧基；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基，更具體是甲基或乙基，C3-7-環(huán)烷基，更具體是環(huán)丙基，或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基，更具體是環(huán)丙基亞甲基。
在本發(fā)明的通式(I)化合物中，第二組化合物由這樣的化合物組成，其中，
A代表基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或羥基；和/或m代表1或2的整數(shù)，n代表1或2的整數(shù)；和/或B代表共價鍵或者C1-4-亞烷基，更具體是甲基、乙基或正丙基；和/或R1選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并惡唑基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；和/或R’代表鹵素原子，更具體是氟、氯或溴原子，或者氰基，C1-6-烷基，更具體是甲基、乙基、正丙基或異丁基，C1-6-烷氧基，更具體是甲氧基，C1-6-氟代烷基，更具體是三氟甲基，C1-6-氟代烷氧基，更具體是三氟甲氧基，C3-7-環(huán)烷基，更具體是環(huán)丙基或環(huán)戊基，吡咯烷基，NH2，N6R7或COR6；和/或R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；所述基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代，更具體是被一或多個氯或氟原子取代；和/或R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或C1-6-烷基，更具體是甲基，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基，更具體是甲基或乙基，C3-7-環(huán)烷基，更具體是環(huán)丙基，或者C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基，更具體是環(huán)丙基亞甲基；和/或R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基，更具體是甲基。
在本發(fā)明的通式(I)化合物中，第三組化合物由這樣的化合物組成，其中，A代表基團(tuán)CR2，其中R2代表氫原子；和/或m等于2，n等于2；和/或B代表乙基；和/或R1代表選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并惡唑基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；和/或
R’代表鹵素原子，更具體是氟、氯或溴原子，或者氰基，C1-6-烷基，更具體是甲基、乙基、正丙基或異丁基，C1-6-烷氧基，更具體是甲氧基，C1-6-氟代烷基，更具體是三氟甲基，C1-6-氟代烷氧基，更具體是三氟甲氧基，C3-7-環(huán)烷基，更具體是環(huán)丙基或環(huán)戊基，吡咯烷基，NH2，N6R7或COR6；和/或R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；所述基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代，更具體是被一或多個氯或氟原子取代；和/或R3代表通式CH4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基，更具體是甲基或乙基；和/或R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基，更具體是甲基。
本發(fā)明一個主題是通式(I)化合物中以通式(I’)表示的化合物 式中，A代表氮原子或基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或者羥基、氰基、三氟甲基、C1-5-烷基或C1-5-烷氧基；當(dāng)A代表氮原子時，n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；當(dāng)A代表基團(tuán)CR2時，n代表1、2或3的整數(shù)，m代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-8-亞烷基；R1選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫-噻吩并-吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、惡唑并吡啶基、異惡唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；可任選地被一或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、C1-5-烷基、C1-3-烷氧基、C1-5-硫烷基、C1-5-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫烷基、C3-5-環(huán)烷基、C3-5-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NH2、NHR6、N6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、-O-(C1-3-亞烷基)-O-、苯基、吡啶基或嘧啶基；苯基、吡啶基和嘧啶基可被一或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、羥基、C1-5-烷基、C1-3-烷氧基、C1-5-硫烷基、C1-5-氟代烷基、C1-3-氟代烷氧基、C1-3-氟代硫烷基、C3-5-環(huán)烷基、C3-5-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、NH2、NH6、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6或-O-(C1-3-亞烷基)-O-；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或C1-3-烷基，和R5代表氫原子或者C1-3-烷基、C3-5-環(huán)烷基或C3-5-環(huán)烷基-C1-3-亞烷基；和/或R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-3-烷基。
通式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。它們可以對映體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映體和非對映異構(gòu)體及其包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物是本發(fā)明的一部分。
通式(I)化合物可以堿的形式或者以酸加成鹽形式存在。這樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
這些鹽可用藥學(xué)上可接受的酸來很好地制備，但用來例如純化或分離通式(I)化合物的其它酸生成的鹽，也是本發(fā)明的組成部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶劑化物形式存在，即該化合物與一個或多個水分子或一個溶劑分子締合或結(jié)合。這些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明上下文適用于以下定義
-Ct-z，其中t和z選自1至8的數(shù)值，指的是可能帶有t至z個碳原子的碳鏈，例如C1-3碳鏈，可帶有1至3個碳原子，-烷基，指直鏈或支鏈飽和脂肪族基團(tuán)，舉例來說，C1-3-烷基代表帶有1至3個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，更具體是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，-亞烷基，直鏈或支鏈二價飽和烷基，舉例來說，C1-3-亞烷基代表帶有1至3個碳原子的直鏈或支鏈二價碳鏈，更具體是亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基或亞丙基，-環(huán)烷基，環(huán)狀烷基，舉例來說，C3-5-環(huán)烷基代表帶有3至5個碳原子的環(huán)狀碳鏈，更具體是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，-烷氧基，帶有直鏈或支鏈飽和脂肪鏈的-O-烷基，-硫烷基，帶有直鏈或支鏈飽和脂肪鏈的-S-烷基，-氟代烷基，一或多個氫原子已被氟原子取代的烷基，-氟代烷氧基，一或多個氫原子已被氟原子取代的烷氧基-氟代硫烷基，一或多個氫原子已被氟原子取代的硫烷基，-鹵素原子，氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的化合物可按照各種方法制備，例如參照下文所述的流程。
所以，第一種方法(流程1)包括使通式(II)所示的胺(其中A、B、R1、n和m如上所定義)與通式(IIIa)所示的碳酸酯(其中Z代表氫原子或硝基，R4如上所定義，R代表甲基或乙基)反應(yīng)。然后，利用通式R5NH2(R5如上所定義)所示的胺通過氨解反應(yīng)，將得到的通式(Ia)所示的氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。氨解反應(yīng)可在諸如甲醇等溶劑或溶劑混合物如甲醇與四氫呋喃或者甲醇與二惡烷中進(jìn)行。
制備通式(I)化合物的另一個變換方法(流程1)包括使如上所定義的通式(II)所示的胺與通式(IIIb)所示的碳酸酯(其中Z代表氫原子或硝基，R4和R5如上所定義)在諸如甲苯或二氯乙烷等溶劑中于0℃至80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
通式(IIIa)和(IIIb)所示的碳酸酯可參照文獻(xiàn)所述的任何方法制備，例如使通式HOCHR4COOR(其中R代表甲基或乙基)或HOCHR4CONHR5(R4和R5如上所定義)所示的醇與氯甲酸苯酯或4-硝基氯甲酸苯酯在諸如三乙胺或二異丙乙胺等堿存在下反應(yīng)。
流程1 制備通式(I)化合物的第二種方法(流程2)包括使通式(IIa)所示的衍生物(其中Y代表羥基、甲磺酸或甲苯磺酸基團(tuán)或者氯、溴或碘原子，A、B、R1、n和m如上所定義)與通式(IV)所示的惡唑烷二酮(其中R4如上所定義)反應(yīng)，得到通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物。在Y代表羥基的情況下，反應(yīng)可按照Mitsunobu條件(Synthesis，1981，1-28)進(jìn)行，例如在三苯基膦存在下對偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯起作用而實(shí)施。在Y代表氯、溴或氟原子或者甲磺酸或甲苯磺酸基的情況下，反應(yīng)可在堿如1，1，3，3-四甲基胍、氫化鈉或叔丁酸鈉存在下，在溶劑如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，0℃至溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。然后，利用通式R5NH2(R5如上所定義)所示的胺通過氨解反應(yīng)，將得到的通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
流程2 R1被基團(tuán)R”取代的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(V)所示的化合物，也可以通過使相應(yīng)的通式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)和(V)所示的化合物(其中R1在要導(dǎo)入R”的位置上被氯、溴或碘原子或者被三氟甲基磺?；〈?與芳基或雜芳基-硼酸在Suzuki反應(yīng)條件下(Chem.Rev.1995，95，2457-2483)或者與芳基或雜芳基-三烷基錫烷衍生物在Stille反應(yīng)條件下(Angew.Chem.Int.Ed.1986，25，504-524)反應(yīng)而制成。
當(dāng)對通式(II)、(IIa)和(IV)所示的化合物的制備方法不作描述時，表示它們可通過商業(yè)途徑獲得，或者可參照文獻(xiàn)所述的方法制備，或者可通過本文描述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
通式R5NH2所示的胺可通過商業(yè)途徑獲得。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明的主題是通式(Ia)所示的化合物，式中n、m、A、B、R1和R4如上所定義，R代表甲基或乙基。通式(Ia)所示的化合物可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明的主題是通式(V)所示的化合物，式中n、m、A、B、R1和R4如上所定義，不包括以下化合物*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-甲基-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-乙基-2，4-惡唑烷二酮
*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-丙基-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-(1-甲乙基)-2，4-惡唑烷二酮。
通式(V)所示的化合物可用作制備通式(I)化合物的合成中間體。
下面實(shí)施例敘述了本發(fā)明一些化合物的制備。這些實(shí)施例僅用來說明本發(fā)明，而本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。微量分析和NMR、IR和/或LC/MS(液質(zhì)譜聯(lián)用)證實(shí)了所得到的化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
m.p.(℃)代表熔點(diǎn)，攝氏度。
實(shí)施例標(biāo)題中括號內(nèi)給出的編號指的就是下表第一欄指出的號。
以下實(shí)施例中化合物的命名采用IUPAC(國際理論和應(yīng)用化學(xué)協(xié)會)命名方法。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(化合物38)2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯鹽酸鹽 1.1. 2-{2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮使1.17g(5.52mmol)1-(1-萘基)哌嗪(Tetrahedron Letters，1998，39(15)，2219-2222)、0.99g(7.15mol)碳酸鉀和1.68g(6.62mmol)2-(2-溴乙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在15ml N，N-二甲基甲酰胺的懸液在90℃加熱2小時。
將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物收集在乙酸乙酯和水中，分離出水相，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是40/60乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物。
得到1.14g純產(chǎn)物，為一種油。
1.2. 2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙胺室溫下，把0.17ml(3.55mmol)肼一水合物緩慢加入到1.14g(2.96mmol)步驟1.1制備的2-{2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]-乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在15ml乙醇中的溶液中。反應(yīng)混合物回流1小時。
混合物冷卻至室溫，過濾分離出不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物收集在20ml醚中，室溫?cái)嚢?0分鐘。再次分離出不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是90/10/1的二氯甲烷/甲醇/28％氨水的混合物。
得到0.45g胺，為一種無色油。
1.3.[(苯基氧基羰基)氧基]乙酸乙酯室溫下，把32ml(256mmol)氯甲酸苯酯緩慢加入到25g(240mmol)乙醇酸乙酯和55ml(315mmol)二異丙乙胺在500ml甲苯中的溶液。室溫連續(xù)攪拌2小時。
分離出形成的鹽，減壓濃縮濾液。
得到53.7g油狀產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
1.4. [({2，4-(1-萘基)-1-哌嗪基}乙基)-氨基]羰基]氧基乙酸乙酯使0.45g(1.76mmol)步驟1.2制備的2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙胺和0.48g(2.16mmol)步驟1.3制備的[(苯基氧基-羰基)-氧基]乙酸乙在酯在15ml甲苯中的溶液在50℃加熱6小時。
混合物冷卻至室溫，過濾分離出不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。殘留物收集在二氯甲烷和水中，分離出水相，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是97/3再93/7二氯甲烷和甲醇的混合物。
得到0.49g純產(chǎn)物，為一種無色油。
1.5. 2-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯把2M甲胺在四氫呋喃中的溶液1.9ml(3.75mmol)加入到0.48g(1.25mmol)步驟1.4制備的[({2，4-(1-萘基)-1-哌嗪基}乙基)-氨基]羰基]氧基乙酸乙酯在5ml甲醇中的溶液。室溫連續(xù)攪拌1小時。
減壓濃縮后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是97/3二氯甲烷和甲醇的混合物。得到一種油狀殘留物，收集在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中。混合物濃縮至干燥，得到的鹽在1/1的丙酮/二異丙醚混合物中重結(jié)晶析出。
得到0.23g純的一鹽酸鹽產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝371m.p.(℃)166℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)2.55(d，3H)；3.20-3.75(未解析峰，12H)；4.40(s，2H)；7.10(d，1H)；7.35-7.70(未解析峰，4H)；7.80-8.05(未解析峰，2H)；8.15(dd，1H)；10.90(broad s，1H)。
實(shí)施例2(化合物157)3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯鹽酸鹽 2.1. 2-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇在惰性氣氛下，加入4.17g(25.50mmol)1-氯異喹啉、3.62g(28mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、5.90g(61.20mmol)叔丁醇鈉和0.476g(0.765mmol)BINAP(2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-二萘基)在50ml甲苯中的懸液。然后加入0.233g(0.255mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀。反應(yīng)混合物回流12小時。
用Celite過濾分離出鹽，減壓濃縮濾液。殘留物收集在乙酸乙酯和水中，分離出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是97/3二氯甲烷和甲醇的混合物。
得到3.34g產(chǎn)物，為灰色糊狀物。
2.2. 1-[4-(2-氯乙基)-1-哌啶基]喹啉向步驟2.1制備的3.09g(12.10mmol)2-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇在30ml二氯甲烷中的溶液滴加2.20ml(30.10mmol)亞硫酰氯。反應(yīng)混合物回流5小時。
減壓下混合物濃縮至干燥。殘留物收集在40ml二氯甲烷和30ml氫氧化鈉水溶液(1M)中。分離出水相，用二氯甲烷萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。
得到2.70g產(chǎn)物，為褐色糊狀物，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
2.3. 3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙腈向2.63g(9.57mmol)步驟2.2制備的1-[4-(2-氯乙基)-1-哌啶基]喹啉和0.048g(0.29mmol)碘化鉀在30ml二甲亞楓中的懸液中滴加0.63g(9.57mmol)氰化鉀。反應(yīng)混合物維持在約120℃16小時。然后，混合冷卻至室溫，加入90ml水和乙酸乙酯。分離出水相，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓下濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是30/70乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物。
得到0.77g產(chǎn)物，為黃色固體。
m.p.(℃)141-143℃。
2.4. 3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙胺把0.77g(2.90mmol)步驟2.3制備的3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙腈在16ml四氫呋喃中的溶液滴加到0.22g(5.80mmol)氫化鋰鋁在8ml四氫呋喃中的懸液。反應(yīng)混合物回流5小時。
混合物冷卻至約0℃，再緩慢加入15ml氫氧化鈉水溶液(1M)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，再滴加濕硫酸鈉。濾紙過濾分離出鹽，沉降分離兩相。水相用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相合并，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液是93/7/0.7的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物。
室溫下結(jié)晶析出0.329g產(chǎn)物，為一種黃色油。
2.5. [{3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]-丙基}-氨基]-羰基]氧基乙酸乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.4)的方法，以0.350g(1.30mmol)步驟2.4制備的3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙胺和0.32g(1.43mmol)實(shí)施例1步驟1.3制備的[(苯基氧基-羰基)-氧基]-乙酸乙酯為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化，洗脫液先是20/80再30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到0.383g產(chǎn)物，為黃色糊狀物。
2.6. 3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]丙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以0.380g(0.95mmol)步驟2.5得到的[{3-[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]-丙基}-氨基]-羰基]氧基乙酸乙酯和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)4.8ml(9.51mmol)為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化，洗脫液先是98/2再95/5二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.277g產(chǎn)物，為一種油。將此油狀殘留物收集在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中，濾出形成的鹽，用乙酸乙酯洗滌。
在約40℃真空干燥后，得到0.204g鹽酸鹽，為非晶態(tài)白色固體。
LC-MSM+H＝3851H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)1.30(m，2H)；1.40-1.80(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.60(s，3H)；3.05(m，2H)；3.40(t，2H)；4.05(broad d，2H)；4.30(s，2H)；7.50(d，1H)；7.80(m，2H)；7.95(t，1H)；8.05(d，1H)；8.20(d，1H)。
實(shí)施例3(化合物44)2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯 3.1. 2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙醇參照實(shí)施例2(步驟2.1)的方法，以25.6g(113.90mmol)1-溴-3-(三氟甲基)苯、17.66g(136.60mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、26.24g(273mmol)叔丁醇鈉、2.12g(3.41mmol)BINAP和1.04g(1.14mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化，洗脫液是25/75的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到17.90g橙色油狀殘留物。將此殘留物收集在100ml甲醇中，然后加入4.24g氫氧化鉀在15ml甲醇中的溶液，室溫連續(xù)攪拌1小時。減壓濃縮混合物，殘留物收集在氯仿和鹽酸水溶液(1N)中。分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到14g產(chǎn)物，為深黃色油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
3.2. 2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基甲烷磺酸酯惰性氣氛下，向冷卻至約0℃的2g(7.32mmol)步驟3.1得到的2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙醇和1.53ml(10.98mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液滴加1g(8.78mmol)甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液。0℃攪拌1小時，再室溫?cái)嚢?小時。
向反應(yīng)介質(zhì)加入水，分離出水相，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。
得到2.5g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
3.3. 3-(2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮惰性氣氛下，使2.3g(6.545mmol)步驟3.2制備的2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基}-乙基甲烷磺酸酯、0.694g(6.87mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1991，34，1538-1544)和1.5g(13.09mmol)1，1，3，3-四-甲基胍在30ml四氫呋喃中的溶液回流12小時。
減壓濃縮混合物。殘留物收集在二氯甲烷和水中，分離出水相，用二氯甲烷萃取二次，分離出水相，用二氯甲烷萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物經(jīng)過硅膠色譜法純化，洗脫液先是20/80再40/60的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
得到1.61g純產(chǎn)物，為一種油。
3.4. 2-{1-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶基}乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯將氨水(7N)在甲醇中的溶液9.3ml(64.82mmo1)加入到0.77g(2.16mmol)步驟3.3得到的3-(2-{1-[3-(三氟甲基)-苯基]-4-哌啶基}-乙基)-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在10ml 1/1的甲醇和四氫呋喃中的溶液。室溫連續(xù)攪拌24小時。
減壓濃縮后，得到的殘留物經(jīng)過硅膠色譜法純化，洗脫液先是97/3再95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶析出。
得到0.370g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝374m.p.(℃)140-142℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.55(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.80(t，2H)；3.35(q，2H)；3.80(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.90(broad s，1H)；5.55(broad s，1H)；6.05(broad s，1H)；7.10(m，3H)；7.35(t，1H)。
實(shí)施例4(化合物47)2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯鹽酸鹽 4.1. 2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇在高壓釜中加入1g(7.74mmol)2-(4-哌啶基)乙醇和0.987g(7.74mmol)2-氯-6-甲基吡啶。混合物在130℃加熱17小時。
反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后收集在氯仿和飽和氫氧化鈉水溶液中。分離出水相，用氯仿萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濾液。
得到1.21g產(chǎn)物，為橙色液體，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
4.2. 2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以1g(3mmol)步驟4.1得到的2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇、0.378g(3.30mmol)甲磺酰氯和0.63ml(4.50mmol)三乙胺為起始材料，得到0.779g產(chǎn)物，為橙色油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
4.3. 3-{2-[1-(6-甲基-2-[吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以0.776g(2.60mmol)步驟4.2制備的2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、0.315g(3.12mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.65ml(5.20mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化后，洗脫液為30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到0.76g純產(chǎn)物，為黃色油。
4.4. 2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以0.841g(2.77mmol)步驟4.3得到的3-{2-[1-(6-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮以及甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)6.9ml(13.86mmol)為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化后，洗脫液為95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.598g純產(chǎn)物，為黃色油。將此油狀殘留物收集在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中，濾出形成的鹽，然后連續(xù)用丙酮和醚洗滌。
在約80℃真空干燥后，得到0.492g鹽酸鹽，為白色粉末。
LC-MSM+H＝335m.p.(℃)95-100℃1H NMR(DMSO+D2O)δ(ppm)0.95-1.45(未解析峰，4H)；1.60(m，1H)；1.80(broad d，2H)；2.40(s，3H)；2.60(s，3H)；2.90-3.20(未解析峰，4H)；4.10(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.70(d，1H)；7.10(d，1H)；7.75(dd，1H)。
實(shí)施例5(化合物154)[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯鹽酸鹽
5.1. [1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲醇參照實(shí)施例2(步驟2.1)的方法，以2.50g(15.28mmol)1-氯異喹啉、1.94g(136.6mmol)4-哌啶基-甲醇、3.53g(36.67mmol)叔丁醇鈉、0.285g(0.46mmol)BINAP和0.140g(0.15mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法后，洗脫液先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到2.40g純產(chǎn)物，為粘性橙色油。
5.2. 3-{[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在惰性氣氛下，向冷卻至約-10℃的2.4g(9.95mmol)步驟5.1制備的[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲醇、2.87g(10.94mmol)三苯基膦和1.21g(11.93mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮在40ml四氫呋喃中的溶液滴加2.01g(9.95mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)在5ml四氫呋喃中的溶液，反應(yīng)介質(zhì)的溫度維持在-10℃至0℃范圍內(nèi)。0℃連續(xù)攪拌1小時，再25℃攪拌18小時。
混合物減壓濃縮，殘留物收集在二氯甲烷和10ml 5％氫氧化鈉溶液中。分離出水相，然后用二氯甲烷萃取二次。有機(jī)相合并，用鹽酸溶液(1N)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化，洗脫液先是99/1/0.1再98/2/0.2的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物。
得到3.57g惡唑烷二酮，為橙色糊狀物。
5.3. [1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以3.57g(10.97mmol)步驟5.2得到的3-{[1-(1-異喹啉基)-4-哌啶基]甲基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)27ml(54.86mmol)為起始材料，經(jīng)過硅膠色譜法純化后，洗脫液是95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到0.90g純產(chǎn)物，為黃色糊狀物。將此殘留物收集在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中，濾出形成的鹽，用丙酮洗滌。
在純80℃真空干燥后，得到0.728g鹽酸鹽，為淺黃色固體。
LC-MSM+H＝357m.p.(℃)208-212℃(分解)1H NMR(D2O)δ(ppm)1.55(m，2H)；1.95(m，3H)；2.70(s，3H)；3.20(broad d，2H)；3.45(t，2H)；4.10(broad d，2H)；4.50(s，2H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；7.70(m，1H)；7.90(d，2H)；8.20(d，1H)。
實(shí)施例6(化合物158)2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯 6.1. 2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以1.52g(8.39mmol)1-氯-6-氟異喹啉和1.20g(9.23mmol)2-(4-哌啶基)乙醇為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，得到0.90g純產(chǎn)物，為黃色糊狀物。
6.2. 2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以1.47g(5.36mmol)步驟6.1得到的2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、0.675g(5.89mmol)甲磺酰氯和1.13ml(8.04mmol)三乙胺為起始材料，得到1.80g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
6.3. 3-{2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以1.8g(5.10mmol)步驟6.2得到的2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酰酯、0.62g(6.13mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和1.30ml(10.21mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為40/60的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到1.34g純產(chǎn)物，為非晶態(tài)白色固體。
6.4. 2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯參照實(shí)施例3(步驟3.4)的方法，以0.597g(1.67mmol)步驟6.3得到的3-{2-[1-(6-氟-1-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)14.30ml(100.20mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在二異丙醚中重結(jié)晶析出，得到0.168g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝375m.p.(℃)135-139℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.20-1.70(未解析峰，5H)；1.80(broad d，2H)；2.85(t，2H)；3.10(broad d，2H)；3.70(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.95-7.20(未解析峰，3H)；7.30(d，1H)；7.45(td，1H)；7.60(dd，1H)；8.10(m，2H)。
實(shí)施例7(化合物172)2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯鹽酸鹽 7.1. 2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇參照實(shí)施例2(步驟2.1)的方法，以1g(4.81mmol)4-溴異喹啉、0.683g(5.29mmol)2-(4-哌啶基)乙醇、1.11g(11.50mmol)叔丁醇鈉、0.090g(0.144mmol)BINAP和0.044g(0.048mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液先是97/3再95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.81g純產(chǎn)物，為粘性綠色液體。
7.2. 3-{2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例5(步驟5.2)的方法，以0.801g(3.12mmol)步驟7.1得到的2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇、0.902g(3.44mmol)三苯基膦、0.379g(3.75mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.632g(3.12mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到1g產(chǎn)物，為綠色糊狀物。
7.3. 2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以1g(2.95mmol)步驟7.2得到的3-{2-[1-(4-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)7.40ml(14.73mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.410g純產(chǎn)物，為無晶態(tài)白色固體。將此油狀殘留物收集在鹽酸(5N)在異丙醇中的溶液中，濾出形成的鹽，用丙酮和二異丙醚依次洗滌。
在約90℃真空干燥后，得到0.359g鹽酸鹽，為黃色固體。
LC-MSM+H＝371m.p.(℃)205-210℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.30-1.70(未解析峰，5H)；1.90(broad d，2H)；2.60(d，3H)；2.90(t，2H)；3.15(m，2H)；3.50(broad d，2H)；4.35(s，2H)；7.25(broad t，1H)；7.80(broad s，1H)；8.0(dd，1H)；8.05-8.30(未解析峰，3H)；8.45(d，1H)；9.45(s，1H)。
實(shí)施例8(化合物126)2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
8.1. 2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以2g(12.20mmol)2-氯喹啉和1.58g(12.20mmol)2-(4-哌啶基)-乙醇為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，室溫結(jié)晶析出得到2.36g純產(chǎn)物，為淺黃色油。
8.2. 3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例5(步驟5.2)的方法，以2.22g(8.65mmol)步驟8.1得到的2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、2.50g(9.52mmol)三苯基膦、1.05g(10.38mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和1.75g(8.65mmol)偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為先30/70再40/60的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到2.63g產(chǎn)物，為無晶態(tài)白色固體。
8.3. 2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以1.5g(4.42mmol)步驟8.2得到的3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)11ml(22.10mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為先是98/2/0.2再95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水合物，在乙酸乙酯中結(jié)晶析出得到0.405g產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝371m.p.(℃)125-128℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.60(未解析峰，5H)；1.85(broad d，2H)；2.85(d，3H)；3.0(broad t，2H)；3.30(broad q，2H)；4.55(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.0(d，1H)；7.20(t，1H)；7.55(m，2H)；7.70(d，1H)；7.90(d，1H)。
實(shí)施例9(化合物127)2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯 參照實(shí)施例3(步驟3.4)的方法，以1.14g(3.36mmol)實(shí)施例8(步驟8.2)所述的3{2-[1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)9.60ml(67.20mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是95/5的二氯甲烷和甲醇混合物，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.360g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝357m.p.(℃)135-137℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-1.70(未解析峰，5H)；1.85(broad d，2H)；2.95(t，2H)；3.35(q，2H)；4.55(broad d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；5.55(broad s，1H)；6.05(broad s，1H)；7.0(d，1H)；7.20(t，1H)；7.55(t，1H)；7.60(d，1H)；7.70(d，1H)；7.90(d，1H)。
實(shí)施例10(化合物137)2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯 10.1. 2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以2g(10.10mmol)2，6-二氯喹啉和1.44g(11.10mmol)2-(4-哌啶基)乙醇為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到2.54g純產(chǎn)物，為白色固體。
10.2. 2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以2.49g(8.56mmol)步驟10.1得到的2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、1.08g(9.42mmol)甲磺酰氯和1.81ml(12.84mmol)三乙胺為起始材料，得到3.10g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
10.3. 3-{2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以3g(8.13mmol)步驟10.2得到的2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、1.09g(10.8mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和2.30ml(18mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到2.57g純產(chǎn)物。
10.4. 2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯參照實(shí)施例3(步驟3.4)的方法，以1.28g(3.42mmol)步驟10.3得到的3-{2-[1-(6-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)22.10ml(154.08mmol)為起始材料，在乙醇中結(jié)晶析出，得到0.64g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝391m.p.(℃)189-191℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)1.10(m，2H)；1.40(m，2H)；1.60(m，1H)；1.80(broad d，2H)；2.90(broad t，2H)；3.05(m，2H)；4.30(s，2H)；4.50(broadd，2H)；7.15(m，3H)；7.25(d，1H)；7.50(m，2H)；7.75(d，1H)；7.95(d，1H)。
實(shí)施例11(化合物166)2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
11.1. 2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以1g(6.11mmol)3-氯異喹啉和0.869g(6.72mmol)2-(4-哌啶基)乙醇為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.34g純產(chǎn)物，為一種油。
11.2. 2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以0.34g(1.33mmol步驟11.1得到的2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙醇、0.18g(1.59mmol)甲磺酰氯和0.30ml(1.99mmol)三乙胺為起始材料，得到0.44g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
11.3. 3-{2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以0.44g(1.32mmol)步驟11.2得到的2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯、0.16g(1.58mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.30g(2.63mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是98/2的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.25g產(chǎn)物。
11.4. 2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以0.24g(0.71mmol)步驟11.3得到的3-{2-[1-(3-異喹啉基)-4-哌啶基]乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)1.8ml(3.53mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液先是98/2再96/4的二氯甲烷和甲醇混合物，在二異丙醚中結(jié)晶析出，得到0.16g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝371m.p.(℃)156-158℃1H MR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.70(未解析峰，5H)；1.85(d，2H)；2.90(m，5H)；3.30(q，2H)；4.40(d，2H)；4.60(s，2H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；6.80(s，1H)；7.30(m，1H)；7.60(m，2H)；7.80(d，1H)；8.95(s，1H)。
實(shí)施例12(化合物128)2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯 12.1. 4-羥基-4-(2-羥基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯將31.20g(108.50mmol)4-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯(WO 02/16352)在150ml四氫呋喃中的溶液滴加到4.12g(108.50mmol)氫化鋰鋁在150ml四氫呋喃中的懸液?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時，后續(xù)程序參照實(shí)施例2(步驟2.4)所述。
得到26g產(chǎn)物，為黃色油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
12.2. 4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]氧基}-乙基)-4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯在惰性氣氛下，將21.50ml(82.50mmol)叔丁基二苯基甲硅烷氯在15ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷卻至約0℃的18.4g(75mmol)步驟12.1得到的4-羥基-4-(2-羥基乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯和11.60ml(82.50mmol)三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，連續(xù)攪拌12小時。在反應(yīng)介質(zhì)中加入飽和氯化銨水溶液。分離出水相，用二氯甲烷萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液先是10/90再20/80的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
得到33.48g產(chǎn)物，為黃色油。
12.3. 4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-氧基}-乙基)-4-氟-1-哌啶羧酸叔丁酯在惰性氣氛下，將1.70ml(13.40mmol)1，1’-[(三氟-λ4-硫烷基)亞氨基]二乙烷(DAST)在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷卻至約0℃的5g(10.34mmol)步驟12.2得到的4-(2-{[叔丁基基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-乙基)-4-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯在100ml二氯甲烷中的溶液?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?，連續(xù)攪拌12小時。在反應(yīng)介質(zhì)中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離出水相，用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是10/90的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
獲得4.65g產(chǎn)物，為橙色油。室溫下，將四氧化鋨(2.5％)在叔丁醇中的溶液0.60ml加入到4.50g此油狀殘留物和1.25g(10.7mmol)N-甲基嗎啉氧化物(NMO)在8ml丙酮和6ml水中的混合物中的溶液。連續(xù)攪拌21小時。殘留物收集在乙酸乙酯和水中，分離出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到的殘留物減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是6/94的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
由此得到3.40g產(chǎn)物，為淺黃色油。
12.4. 4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟哌啶將2.80ml(37.06mmol)三氟乙酸緩慢加入到3g(6.17mmol)步驟12.3得到的4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]-氧基}-乙基)-4-氟-1-哌啶羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液。室溫連續(xù)攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水和28％氨水的混合物中。沉降分離兩相，水相用二氯甲烷萃取二次，有有相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。
得到2.30g產(chǎn)物，為黃色油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
12.5. 2-[4-(2-{[叔丁基苯基甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟-1-哌啶基]喹啉參照實(shí)施例2(步驟2.1)的方法，以1.18g(5.68mmol)2-溴喹啉(Eur.J.Org.Chem.2002，4181-4184)、2.30g(5.98mmol)步驟12.4得到的4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氟哌啶、0.66g(6.81mmol)叔丁醇鈉、0.149g(0.239mmol)BINAP和0.074g(0.081mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是10/90的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到2.15g純產(chǎn)物，為橙色油。
12.6. 2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇將0.40g(1.26mmol)正四丁基氟化銨三水合物加入到2.15g(4.19mmol)步驟12.5得到的2-[4-(2-{[叔丁基二苯基甲硅烷基]-氧基}乙基)-4-氟-1-哌啶基]喹啉在20ml四氫呋喃中的溶液。室溫連續(xù)攪拌4小時?；旌衔餄饪s至干燥，得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液先是35/65再40/60的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
得到0.61g產(chǎn)物，為橙色油。
12.7. 2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以0.61g(2.22mmol)步驟12.6得到的2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、0.280g(2.45mmol)甲磺酰氯和0.35ml(2.45mmol)三乙胺為起始材料，得到0.80g純產(chǎn)物，為橙色油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
12.8. 3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4--二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以0.780g(2.22mmol)步驟12.7得到的2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯、0.27g(2.66mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.51g(4.43mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是99/1的二氯甲烷和甲醇混合物，得到0.520g純產(chǎn)物，為褐色固體。
12.9. 2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以0.52g(1.46mmol)步驟12.8得到的3-{2-[4-氟-1-(2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)3.6ml(7.28mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為99/1的乙酸乙酯和甲醇混合物，然后在二乙醚中結(jié)晶，得到0.390g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝389m.p.(℃)147-149℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-2.10(未解析峰，6H)；2.90(d，3H)；3.40(broad t，2H)；3.50(q，2H)；4.40(broad d，2H)；4.60(s，2H)；5.15(broad s，1H)；6.15(broad s，1H)；7.05(d，1H)；7.25(t，1H)；7.55(t，1H)；7.65(d，1H)；7.75(d，1H)；7.95(d，1H)。
實(shí)施例13(化合物49)2-[1-(6-異丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯 13.1. 2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以30.20g(127mmol)2，6-二溴吡啶和16.45g(127mmol)2-(4-哌啶基)乙醇為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液為30/70的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到7g純產(chǎn)物，為一種油。
13.2. 2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以7g(24.50mmol)步驟13.1得到的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙醇和2.50ml(26.90mmol)甲磺酰氯和3.80ml(26.90mmol)三乙胺為起始材料，得到8.68g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
13.3. 3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以8.68g(23.80mmol)步驟13.2得到的2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基甲烷磺酸酯、2.90g(28.60mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和6ml(47.60mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是97/3的二氯甲烷和甲醇混合物，得到4.52g純產(chǎn)物，為一種油。
13.4. 3-{2-[1-(6-異丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在惰性氣氛下，加入2g(5.43mmol)步驟13.3得到的3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和0.20g(0.271mmol)二氯二(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)2Cl2)懸于10ml四氫呋喃中。然后加入溴(異丁基)鋅在四氫呋喃中的溶液(0.5M)22ml(10.80mmol)。室溫?cái)嚢?7小時。將反應(yīng)混合物倒入水和乙酸乙酯中。沉降分離兩相，水相用乙酸乙酯萃取二次，有機(jī)相合并，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是20/80的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物，得到1.41g產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)94-96℃。
13.5. 2-[1-(6-異丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以0.72g(2.08mmol)步驟13.4得到的3-{2-[1-(6-異丁基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)5.20ml(10.40mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，然后在二異丙醚中結(jié)晶，得到0.540g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝377m.p.(℃)97-99℃1H NMR(DMSO)δ(ppm)0.85(d，6H)；1.05(m，2H)；1.20-1.60(未解析峰，3H)；1.70(broad d，2H)；2.0(m，1H)；2.40(d，2H)；2.55(d，3H)；2.70(broad t，2H)；3.05(broad q，2H)；4.20(broad d，2H)；4.30(s，2H)；6.35(d，1H)；6.55(d，1H)；7.15(broad t，1H)；7.40(dd，1H)；7.75(broad s，1H)。
實(shí)施例14(化合物58)2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯
14.1. 3-{2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮在惰性氣氛下，加入0.20g(0.56mmol)實(shí)施例13(步驟13.1、13.2和13.3)所述的3-{2-[1-(6-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮、0.089g(0.73mmol)苯基硼酸和0.480g(2.25mmol)水合磷酸鉀在3ml 1，2-二甲氧基乙烷中的懸液。然后加入0.040g(0.0346mmol)四(三苯基膦)鈀。反應(yīng)混合物維持在約85℃16小時。減壓濃縮得到的混合物。殘留物收集在乙酸乙酯和水中，分離出水相，用乙酸乙酯萃取二次，有機(jī)相合并，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是40/60的乙酸乙酯和環(huán)己烷混合物。
獲得0.175g產(chǎn)物。
14.2. 2-[1-(6-苯基-2-吡啶基)-4-哌啶基]甲基氨基甲酸2-氨基-2-氧基乙酯參照實(shí)施例3(步驟3.4)的方法，以0.175g(0.499mmol)步驟14.1得到的3-{2-[1-(6-苯基-2-[吡啶基)-4-哌啶基]-甲基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和氨水在甲醇中的溶液(7M)2.5ml(17.45mmol)為起始材料，在乙酸乙酯中結(jié)晶后，得到0.070g純產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝369m.p.(℃)131-132℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.20-1.90(未解析峰，5H)；2.90(broad t，2H)；3.20(t，2H)；4.50(broad d，2H)；4.60(s，2H)；5.0(broad s，1H)；5.55(broads，1H)；6.15(broad s，1H)；6.65(d，1H)；7.10(d，1H)；7.35-7.60(m，4H)；8.15(dd，2H)。
實(shí)施例15(化合物130)2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯
15.1. 2.[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇參照實(shí)施例4(步驟4.1)的方法，以4.78g(24.14mmol)2-氯-5-氯喹啉(J.Med.Chem.，2002，45，3130-3137)和3.43g(26.55mmol)2-(4-哌啶基)-乙醇為起始材料，得到7g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
15.2. 2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酯參照實(shí)施例3(步驟3.2)的方法，以7g(24.07mmol)步驟15.1得到的2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙醇、3.31g(28.89mmol)甲磺酰氯和5.10ml(36.11mmol)三乙胺為起始材料，得到8.70g產(chǎn)物，為一種油，無需進(jìn)一步純化即可用在下一步驟中。
15.3. 3-{2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮參照實(shí)施例3(步驟3.3)的方法，以8.7g(23.58mmol)步驟15.2得到的2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基甲烷磺酸酰、2.86g(28.30mmol)1，3-惡唑烷-2，4-二酮和5.43g(47.17mmol)1，1，3，3-四甲基胍為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是99.5/0.5的二氯甲烷和甲醇混合物，得到6.40g產(chǎn)物，為白色固體。
m.p.(℃)136℃。
15.4. 2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]乙基氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧基乙酯參照實(shí)施例1(步驟1.5)的方法，以6.40g(17.12mmol)步驟15.3得到的3-{2-[1-(5-氯-2-喹啉基)-4-哌啶基]-乙基}-1，3-惡唑烷-2，4-二酮和甲胺在四氫呋喃中的溶液(2M)60ml(119.84mmol)為起始材料，經(jīng)硅膠色譜法純化后，洗脫液是先是98/2再96/4的二氯甲烷和甲醇混合物，然后在二異丙醚中結(jié)晶，得到5.14g產(chǎn)物，為白色固體。
LC-MSM+H＝405m.p.(℃)158-162℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.10-1.80(未解析峰，5H)；1.9(broad d，2H)；2.90(d，3H)；3.0(m，2H)；3.30(q，2H)；4.60(m，4H)；4.85(broad s，1H)；6.10(broad s，1H)；7.05(d，1H)；7.25(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.60(d，1H)；8.30(s，1H)。
下表1給出本發(fā)明一部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。表中-“堿或鹽”一欄中，“base”代表游離堿形式的化合物，而“HCl”代表鹽酸鹽形式的化合物；-Ome代表甲氧基。
表1







*M+H(LC-MS)dec.＝產(chǎn)物分解對本發(fā)明化合物進(jìn)行藥理試驗(yàn)，以確定它們對酶FAAH(脂肪酸酰氨基水解酶)的抑制作用。
這種抑制活性在放射酶學(xué)測定法中得到確認(rèn)，該測定法基于測量FAAH水解anandamide[乙醇胺1-3H]過程的水解產(chǎn)物(Life Science(1995)，56，1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics(1997)，283，729-734)。所以，切除小鼠腦(去掉小腦)，儲存于-80℃。用Polytron攪拌機(jī)均化組織即場制備膜均漿，均化采用10mM Tris-HCl緩沖液(pH 8.0)，它含有150mM NaCl和1mM EDTA。然后，在70μl不帶脂肪酸但含有牛血清白蛋白的緩沖液(1mg/ml)中進(jìn)行酶反應(yīng)。要測試各種濃度的測試化合物，依次加入用冷anandamide稀釋至10μM的anandamide[乙醇胺1-3H](比活性為15-20Ci/mmol)和膜制品(每次測定為400μg冷凍組織)。在25℃反應(yīng)15分鐘后，加入140μl氯仿/甲醇(2∶1)終止酶反應(yīng)?；旌衔飻嚢?0分鐘，再以3500g離心15分鐘。用液相閃爍法計(jì)算含有乙醇胺[1-3H]的水相等分試樣(30μl)。
在這樣的條件下，本發(fā)明大部分活性化合物的IC50值(抑制一半FAAH對照酶活性的濃度)在0.001至1μM范圍內(nèi)。
下表2給出本發(fā)明一些化合物的IC50值。
表2

因此看來，本發(fā)明的化合物對酶FAAH具有抑制活性。
本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在無痛覺試驗(yàn)中評估。
所以，將PBQ(苯基苯醌，在含5％乙醇的0.9％氯化鈉溶液中為2mg/kg)腹腔內(nèi)(i.p.)給予重25至30g雄性O(shè)F1小鼠，引起腹部肌肉牽拉，注射后5至15分鐘內(nèi)平均扭動或收縮30次。給予PBQ之前60分鐘或120分鐘口服或腹腔內(nèi)給予在0.5％ Tween 80懸液中的測試化合物。在此條件下，本發(fā)明最有效的化合物在1至30mg/kg劑量范圍內(nèi)能使PBQ誘導(dǎo)的牽拉次數(shù)減少35％至70％。
下表3給出本發(fā)明一些化合物在無痛覺試驗(yàn)中的結(jié)果。
表3

(a)1mg/kg，腹腔，2小時；(b)3mg/kg腹腔，1小時。
酶FAAH(Chemistry and Physics of Lipids，(2000)，108，107-121)對各種脂肪酸的內(nèi)源性酰胺和酯衍生物(如N-花生四烯?；掖及?anandamide)、N-棕櫚酰基乙醇胺、N-油?；掖及?、油酰胺或2-花生四烯?；视?的水解具有催化活性。這些衍生物尤其通過與大麻素和辣椒素受體相互作用來表現(xiàn)各種藥理活性。
本發(fā)明的化合物阻斷該降解信道并增加這些內(nèi)源物質(zhì)的組織水平。為此，它們可用來預(yù)防或治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其它物質(zhì)的任何病理病癥。例如，以下提到的疾病和病癥疼痛，特別是神經(jīng)類急性或慢性疼痛偏頭痛，包括皰疹性病毒和糖尿病相關(guān)的各種形式在內(nèi)的神經(jīng)痛；炎性疾病相關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)、血管炎、克隆氏癥(Crohn′s Disease)、腸道易激綜合征；急性或慢性末梢性疼痛；暈動癥、嘔吐、惡心，特別是由化療引起的惡心；飲食失調(diào)，特別是各類厭食癥和惡病質(zhì)引起的飲食失調(diào)；神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥震顫、運(yùn)動障礙、肌張力障礙、痙攣、強(qiáng)迫癥、圖雷特氏綜合征、任何性質(zhì)和病因引起的全部形式的抑郁癥和焦慮、情緒紊亂、精神?。患毙曰蚵陨窠?jīng)系統(tǒng)退化性疾病帕金森氏癥、阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈癥、腦缺血相關(guān)的以及顱和髓創(chuàng)傷相關(guān)的損傷；癲癇癥；睡眠紊亂癥，包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊、動脈硬化、心臟病發(fā)作、心臟缺血；腎臟缺血；癌癥良性皮膚腫瘤、乳突淋瘤和腦瘤、前列腺腫瘤、腦瘤(神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胚胎源腫瘤、星細(xì)胞瘤、成星形細(xì)胞瘤、室管膜細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、叢腫瘤、神經(jīng)上皮瘤、松果腺瘤、成骨管膜細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑素瘤、神經(jīng)鞘瘤)；免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫疾病銀屑癬、紅斑狼瘡癥、結(jié)締組織疾病、斯耶格倫氏綜合征、強(qiáng)直性脊椎關(guān)節(jié)炎、未分化脊椎關(guān)節(jié)炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性自身免疫貧血癥、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、直鏈淀粉、移植排斥、影響漿細(xì)胞系的疾病；過敏性疾病速發(fā)型和遲發(fā)型過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎或過敏性結(jié)膜炎、接觸性皮炎；寄生性、病毒性或細(xì)菌性感染疾?。籄IDS；腦膜炎；炎癥疾病，特別是關(guān)節(jié)的炎癥疾病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)、血管炎、克隆氏癥、腸道易激綜合征；骨質(zhì)疏松癥；眼病眼內(nèi)高壓、青光眼；肺部疾病呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；胃腸疾病腸道易激綜合征、腸內(nèi)炎癥疾病、潰瘍、腹瀉、胃食管反流；尿失禁和膀胱發(fā)炎。
本發(fā)明化合物，以堿的形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，在制備打算用來預(yù)防或治療上述病癥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途，是本發(fā)明的一個完整部分。
本發(fā)明的一個主題是醫(yī)藥產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有通式(I)化合物，或者通式(I)化合物的酸加成鹽、或藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物。這些醫(yī)藥產(chǎn)品可用于治療學(xué)上，特別是預(yù)防和治療上述病癥。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有本發(fā)明至少一種化合物作為活性成份。這些藥物組合物包含有效劑量的本發(fā)明化合物，或者所述化合物藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、水合物或溶劑化物，任選地并且包含一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物形式和給藥方法，所述賦形劑從已知的常用賦形劑中進(jìn)行選擇。
在供口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈，表面，局部，氣管內(nèi)，鼻腔內(nèi)，經(jīng)皮、肺部、眼睛或直腸途徑給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述通式(I)，或其可能的酸加成鹽、溶劑物或水合物的活性成份，可以與常規(guī)藥用賦形劑一起，以單劑量給藥形式供動物用和人用，用于預(yù)防或治療上述的失調(diào)或疾病。
適宜的單劑量給藥形式包括口服給藥形式，比如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、口香糖和口服溶液或混懸劑，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻腔內(nèi)給藥形式，吸入給藥形式，皮下、肌內(nèi)、靜脈或鞘內(nèi)給藥形式，直腸和陰道內(nèi)給藥形式。對于局部表面給藥，本發(fā)明化合物可以其霜劑、軟膏劑或洗劑使用。
舉例說明，本發(fā)明化合物的單劑量給藥形式，以片劑為例，可能含有以下組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg根據(jù)藥物形式，所述單劑形式可含有的活性成份日劑量為0.01～20mg/kg體重。
可以有適宜使用更高或更低劑量的特殊情況；這樣的劑量沒有脫離本發(fā)明的范圍。常規(guī)的做法是，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、病人體重和用藥后反應(yīng)來決定。
另一方面，本發(fā)明也涉及治療上述病癥的方法，包含將本發(fā)明化合物、或其可藥用的酸加成鹽或溶劑化物或水合物中的有效劑量給予病人。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物， 式中，A代表氮原子或基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或者羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)A代表氮原子時，n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；當(dāng)A代表基團(tuán)CR2時，n代表1、2或3的整數(shù)，m代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-8-亞烷基；R1代表選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫-噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、惡唑并-吡啶基、異惡唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C1-6-氟代硫烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7或-O-(C1-6-亞烷基)-O-；R”代表苯基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基；基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或者C1-6-烷基，以及R5代表氫原子或者C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于，A代表氮原子；n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；B代表C1-8-亞烷基；R1代表選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基和萘基的基團(tuán)；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或者硝基或C1-6-氟代烷基；R”代表可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)取代的苯基，所述取代基選自鹵素原子或氰基、C1-6-烷氧基或C1-6-氟代烷氧基；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于，A代表基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或羥基；m代表1或2的整數(shù)，n代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-4-亞烷基；R1選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并惡唑基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子、氰基或C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、吡咯烷基、NH2、NR6R7或COR6；R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；所述基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代，更具體是被一或多個氯或氟原子取代；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子或C1-6-烷基，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的以通式(I)表示的化合物，其特征在于，A代表基團(tuán)CR2，其中R2代表氫原子；m等于2，n等于2；B代表乙基；R1代表選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并-嘧啶基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和苯并惡唑基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或氰基或C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C3-7-環(huán)烷基、吡咯烷基、NH2、NR6R7或COR6；R”代表苯基、咪唑基或吡啶基；所述基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代，更具體是被一或多個氯或氟原子取代；R3代表通式CHR4CONHR5所示的基團(tuán)，其中，R4代表氫原子，和R5代表氫原子或者C1-6-烷基；R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基；以堿的形式或酸加成鹽的形式，也可以是水合物或溶劑化物的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟使通式(Ia)所示的氨基甲酸酯， 式中，n、m、A、B、R1和R4如權(quán)利要求1所述的通式(I)所定義，R代表甲基或乙基，與通式R5NH2所示的胺，其中R5如權(quán)利要求1所述的通式(I)所定義，進(jìn)行氨解反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟使通式(V)所示的惡唑烷二酮衍生物， 式中，n、m、A、B、R1和R4如權(quán)利要求1所述的通式(I)所定義，與通式R5NH2所示的胺，其中R5如權(quán)利要求1所述的通式(I)所定義，進(jìn)行氨解反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
7.通式(Ia)所示的化合物， 式中，A代表氮原子或基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或者羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)A代表氮原子時，n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；當(dāng)A代表基團(tuán)CR2時，n代表1、2或3的整數(shù)，m代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-8-亞烷基；R1代表選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫-噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、惡唑并-吡啶基、異惡唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C1-6-氟代硫烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7或-O-(C1-6-亞烷基)-O-；R”代表苯基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代；R4代表氫原子或者C1-6-烷基，R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基；R代表甲基或乙基。
8.通式(V)所示的化合物， 式中，A代表氮原子或基團(tuán)CR2，其中R2代表氫或氟原子或者羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；當(dāng)A代表氮原子時，n代表2或3的整數(shù)，m代表2的整數(shù)；當(dāng)A代表基團(tuán)CR2時，n代表1、2或3的整數(shù)，m代表1或2的整數(shù)；B代表共價鍵或者C1-8-亞烷基；R1代表選自以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫-異喹啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并-嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫-噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、惡唑并-吡啶基、異惡唑并吡啶基和噻唑并吡啶基；基團(tuán)R1可任選地被一或多個基團(tuán)R’和/或R”取代；R’代表鹵素原子或氰基、硝基、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟代烷基、C1-6-氟代烷氧基、C1-6-氟代硫烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、NH2、NHR6、NR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、COR6、CO2R6、SO2R6、SO2NR6R7或-O-(C1-6-亞烷基)-O-；R”代表苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基；基團(tuán)R”可任選地被一或多個相同或不同的基團(tuán)R’取代；R4代表氫原子或者C1-6-烷基，R6和R7各自獨(dú)立地代表C1-6-烷基；不包括以下化合物*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-甲基-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-乙基-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-丙基-2，4-惡唑烷二酮*3-[1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌啶基]-5-(1-甲乙基)-2，4-惡唑烷二酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，該化合物以堿的形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，用作藥物。
10.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有至少一種權(quán)利要求1到4中任何一項(xiàng)所述的通式(1)化合物，該化合物以堿的形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，并且任選地還含有一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，該化合物以堿的形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療涉及通過酶FAAH代謝內(nèi)源大麻素和/或任何其它物質(zhì)的病理病癥的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物的應(yīng)用，該化合物以堿的形式或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式，或者水合物或溶劑化物的形式，其特征在于，用來制備用于預(yù)防或治療急性或慢性疼痛、暈動癥、嘔吐、惡心、飲食失調(diào)、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和精神病理病癥、急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病、癲癇癥、睡眠紊亂癥、心血管疾病、腎臟缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、寄生性、病毒性或細(xì)菌性感染疾病、炎癥疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼病、肺部疾病、胃腸疾病或尿失禁的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物及其堿、酸的加成鹽、水合物或溶劑化物，式中，A＝N或CR
文檔編號A61K31/506GK1812980SQ200480018322
公開日2006年8月2日 申請日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者A·阿布阿卜杜拉, P·布尼爾, C·霍恩阿爾特, J·熱納斯, F·皮埃什 申請人:賽諾菲-安萬特