專利名稱：具有改進(jìn)釋放的氟康唑膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
因此，一直需要一種包含氟康唑的藥物制劑，其在體外提供了快速且一致的溶解，在體內(nèi)也提供了快速且一致的吸收。
這種藥物制劑的特征在于在較短的時(shí)間間隔內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度(tmax給藥后達(dá)到血藥峰濃度的時(shí)間)、較高的血藥峰濃度(Cmax)和上述兩個(gè)藥代動力學(xué)變量的較低個(gè)體間偏差。
在藥物開發(fā)期，所述的藥代動力學(xué)變量能基于活性成分的溶解速率來進(jìn)行評價(jià)。在第一個(gè)步驟中，開發(fā)具有快速且一致的體外溶解速率的藥物制劑。
具有適度較慢溶解的這種制劑的優(yōu)點(diǎn)如下-吸收所需的時(shí)間短，因?yàn)槠渲饕苫钚猿煞值男再|(zhì)掌控，-吸收所需時(shí)間的個(gè)體差異低，因?yàn)橹苿┑恼{(diào)節(jié)作用可以被忽略，-活性成分吸收期間被干擾的可能性低，因?yàn)橥耆账璧臅r(shí)間短。這種干擾包括，但不限于，由反胃或腹瀉引起的蠕動變化，攝入了影響藥物吸收的藥物以及食物消化。在某些治療方案下以及一些疾病中，藥物的不完全吸收可以導(dǎo)致所期望的治療效果失敗。例如，在陰道念珠菌病中，氟康唑以單劑量給予，即僅攝取一個(gè)劑量的藥物。另一個(gè)重要的應(yīng)用是指甲的真菌感染(甲癬)，其中藥物一周攝取一次。
我們?yōu)殚_發(fā)速釋膠囊而進(jìn)行的研究顯示，當(dāng)計(jì)劃使包含氟康唑的片劑的溶解速率上升時(shí)，本領(lǐng)域已知的方法是無效的。這種方法包括降低活性成分的粒度(DE 23 55 204、HU 200 926)、制劑中的清潔劑(EP 462 067)或使用特別的崩解劑或二氧化硅(HU 196 710)。
發(fā)明總述本發(fā)明的目的是提供能快速且一致性溶解的包含氟康唑的膠囊，其含有氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-雙-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)芐醇]，它與能為顆粒提供親水表面特性的試劑并任選與表面活性劑形成顆粒，所述的顆粒與其它任選的填充劑或賦形劑混合。
我們的發(fā)明基于的認(rèn)識是在疏水性氟康唑顆粒的表面形成的親水包衣層能顯著提高所述疏水氟康唑顆粒的溶解速率。
一方面，位于疏水顆粒表面的上述親水層能抑制所述顆粒在溶解介質(zhì)中粘在一起，這種粘著過程在溶解過程中能導(dǎo)致潤濕表面減少，總之，減小了溶解速率。另一方面，所述的親水層促進(jìn)了產(chǎn)生所述親水包衣顆粒的快速且一致的表面潤濕的單獨(dú)顆粒的水合并且還有其快速的溶解。
根據(jù)本發(fā)明，提供了用于制造氟康唑膠囊的方法，其中所述的氟康唑顆粒被能為顆粒提供親水特性的試劑并任選被表面活性劑包被，從上述方法中得到的顆粒任選與一個(gè)或多個(gè)填充劑或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)低分子量碳水化合物作為親水試劑適于確保氟康唑膠囊的良好溶解，基于活性成分的重量計(jì)算，當(dāng)在活性成分表面噴射至少5％重量的量時(shí)，更有利的是10-20重量％的量可實(shí)現(xiàn)這一目的。與本領(lǐng)域已知的制劑相比，以這個(gè)方法制備的膠囊具有更快且更加一致的體外溶出并提供了快速的吸收和更加一致的血藥濃度。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的氟康唑膠囊含有包含氟康唑的顆粒，該顆粒通過將氟康唑與5-20重量％的能為顆粒提供親水表面特性的試劑并任選與0.1-1重量％(基于所述活性成分計(jì)算)的表面活性劑形成顆粒來制備，任選與10-60重量％的填充劑、5-30重量％的崩解劑、0.1-2％重量的潤滑劑和0.1-2重量％的助流劑(基于所述膠囊的填充重量計(jì)算)混合，其中膠囊填充的氟康唑含量為30-85重量％，基于填充重量計(jì)算。
具有親水表面層的包含氟康唑的顆粒通過將能提供親水特性的試劑的水溶液噴射到氟康唑顆粒上并蒸發(fā)水份來制備。
能提供親水特性的試劑是當(dāng)直接或在溶液中噴射到所述顆粒上時(shí)能在顆粒上形成親水層的物質(zhì)，這樣便促進(jìn)了所述顆粒的潤濕并提高了溶解速率。這些試劑包括低分子量碳水化合物，例如糖醇和糖。優(yōu)選的糖醇是甘露醇、山梨醇或麥芽糖醇，而優(yōu)選的糖包括乳糖、葡萄糖、果糖或蔗糖，最優(yōu)選的是使用乳糖。優(yōu)選乳糖是因?yàn)榇嬖谒鼤r(shí)不會先期發(fā)生穩(wěn)定性問題。
任選的是，使用表面活性劑能進(jìn)一步增加氟康唑顆粒的溶解速率。能使用口服制劑中通常使用的表面活性劑，例如非離子表面活性劑，其包括聚乙烯-脂肪酸酯或醚、糖-酯，陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉或磺琥辛酯鈉。表面活性劑的量通常為0.1-1重量％。優(yōu)選的是使用月桂基硫酸鈉。
根據(jù)所期望的膠囊強(qiáng)度，能使用填充劑來促進(jìn)形成。用在根據(jù)本發(fā)明膠囊中的填充劑選自那些膠囊制備中通常使用的物質(zhì)。這些試劑包括無機(jī)物，例如磷酸氫鈣二水合物以及有機(jī)物。至于有機(jī)填充劑，可使用碳水化合物，例如低分子量碳水化合物、糖，例如果糖、葡萄糖，或最優(yōu)選的乳糖；糖醇，例如甘露醇、山梨醇或麥芽糖醇；纖維素衍生物，例如微晶纖維素，基于制劑的重量計(jì)算，填充劑的量為10-60重量％。
根據(jù)本發(fā)明的組合物能包含其它的助劑。
所述助劑包括用在自動膠囊填充過程中的潤滑劑。所述潤滑劑的作用是降低形成的顆粒和填充管間的摩擦力。本領(lǐng)域已知的潤滑劑能用在根據(jù)本發(fā)明的膠囊的制備中。這種潤滑劑包括硬脂酸、氫化植物油、石蠟、硬脂酸的堿金屬鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。潤滑劑的量在0.1-2.0重量％之間，基于制劑的重量計(jì)算。優(yōu)選的是，使用硬脂酸鈣或鎂，最優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
由于在自動填充過程中填充膠囊是要被壓縮的，因此根據(jù)本發(fā)明的膠囊能包含崩解劑以促進(jìn)給藥后填充水性介質(zhì)的膠囊的分散。制藥領(lǐng)域中通常使用的崩解劑能用在本發(fā)明的組合物中，例如淀粉、淀粉衍生物、部分水解的淀粉或淀粉衍生物例如羧甲基淀粉鈉，纖維素衍生物例如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選使用淀粉，更優(yōu)選使用部分水解、交聯(lián)的淀粉。崩解劑的常用量為0.5-30重量％，基于組合物的重量計(jì)算。
用在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的其它成分包括膠體二氧化硅。膠體二氧化硅有多種作用。其能用于提高粉末混合物的流動性和計(jì)量的精密度。所述的化合物由于其親水性因此可以縮短膠囊的崩解時(shí)間，并且可以加速活性成分的溶解?；诮M合物的重量計(jì)算，膠體二氧化硅以0.1-2重量％的量在粉末混合過程中加入。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有迅速且一致的溶解性的包含氟康唑的膠囊的方法，其特征在于將包含能提供親水表面性質(zhì)的試劑和任選的表面活性劑的溶液噴射到氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-雙-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)芐醇]顆粒的表面，所得的被處理的顆粒與填充劑和助劑混合并均化并填充到膠囊中。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基于氟康唑計(jì)算，將5-20重量％的能提供親水表面性質(zhì)的試劑和任選的0.1-1重量％的表面活性劑的溶液噴射到包含30-85％藥物組合物重量的氟康唑顆粒的表面，所得的包衣顆粒與10-60％的填充劑、5-30％的崩解劑、0.1-2.0％的潤滑劑和0.1-2％的助流劑混合并均化，并將所得混合物填充到膠囊中，其中所述填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑的量基于期望的組合物重量計(jì)算。
表面活性劑可以任選與能產(chǎn)生親水表面性質(zhì)的試劑一起被噴射到氟康唑顆粒表面。噴射優(yōu)選在流化狀態(tài)下進(jìn)行，因?yàn)檫@個(gè)方法能使水份的快速蒸發(fā)。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，將被噴射的溶液包含10-40重量％的能在所述疏水活性成分顆粒表面產(chǎn)生親水表面的試劑和任選的0.1-1重量％的表面活性劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，能提供親水表面的試劑的量為15-25重量％，而表面活性劑的量為0.1-0.5重量％。將能在氟康唑顆粒上提供親水表面性質(zhì)的試劑和任選的表面活性劑溶解在水中。水的溫度在25到90℃之間，優(yōu)選在40到70℃之間，最優(yōu)選在55到65℃之間。噴射期間溶液溫度保持在25到90℃之間，優(yōu)選40-70℃，更優(yōu)選在55到65℃之間的恒溫。流化空氣的溫度在25到80℃之間，優(yōu)選在40到70℃之間，更優(yōu)選在55到65℃之間。足夠噴射所需的壓力和空氣的流量速度能通過本領(lǐng)域技術(shù)人員并根據(jù)所用的裝置來確定。噴射后，繼續(xù)進(jìn)行流化干燥直至所得顆粒的濕度降到0.2-4％，優(yōu)選0.5-3％，更優(yōu)選1-2％。使用0.5到1.5mm，優(yōu)選0.6-1.2mm，最優(yōu)選0.8-1.0mm篩孔的篩子篩分干燥顆粒。顆粒任選與填充劑和其它的助劑混合、均化并填充到膠囊中。
為了進(jìn)一步說明本發(fā)明包含氟康唑的膠囊的良好性質(zhì)，我們將根據(jù)實(shí)施例3制備的150mg強(qiáng)度的氟康唑膠囊的體外溶出曲線以及體內(nèi)吸收曲線與由Pfizer制備的包含氟康唑的商品膠囊，也就是已知的最初開發(fā)的包含氟康唑的制劑進(jìn)行比較。
表1根據(jù)實(shí)施例3制備的氟康唑膠囊(150mg強(qiáng)度)的溶出批號120250200
該實(shí)驗(yàn)在根據(jù)Ph.Eur.的攪棒裝置中于50rpm下進(jìn)行。溶解介質(zhì)是500ml的0.1M HCl。樣品通過高效液相色譜分析。
表2批號9026913由發(fā)明人制備的包含氟康唑的膠囊(150mg強(qiáng)度)Diflucan(Pfizer)的溶出該實(shí)驗(yàn)在根據(jù)Ph.Eur.的攪棒裝置中于50rpm下進(jìn)行。溶解介質(zhì)是500ml的0.1M HCl。樣品通過高效液相色譜分析。
體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3制備的膠囊在溶解的最初30分鐘內(nèi)的溶解速率比原始制劑(Diflucan膠囊)要明顯高。此外，就所述的溶解速率實(shí)驗(yàn)來說，能推斷出劑量單位間的更好的一致性，其通過比較在所述溶解實(shí)驗(yàn)中獲得的活性成分溶解量之間的偏差來顯示。
所述兩個(gè)制劑間的體內(nèi)溶解差異已在28名健康男性中進(jìn)行的單劑量、交叉、隨機(jī)化比較藥代動力學(xué)研究中得到說明。
表3說明了最大血藥濃度(Cmax)和達(dá)到最大血藥濃度所需的時(shí)間(tmax)以及其在上述藥代動力學(xué)研究中得到的偏差、最大和最小值。
表3Dif1ucan膠囊(Pfizer)和根據(jù)本發(fā)明(實(shí)施例3)制備的膠囊的藥代動力學(xué)參數(shù)批號根據(jù)本發(fā)明的膠囊120250200 Diflucan(Pfizer)膠囊9026913
在根據(jù)本發(fā)明的組合物中測定的最大血藥濃度要比Diflucan膠囊明顯高(ANOVA，p＞0.05)。對于根據(jù)本發(fā)明的組合物，達(dá)到最大血藥濃度所需的中值時(shí)間為1.5小時(shí)，而Diflucan膠囊為2.0小時(shí)。然而，對于根據(jù)本發(fā)明的組合物，其數(shù)學(xué)平均數(shù)等于中值(1.5小時(shí))，Diflucan膠囊為3.0小時(shí)。此外，對于根據(jù)本發(fā)明的組合物和Diflucan膠囊，達(dá)到最大血藥濃度所需時(shí)間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差僅為約50％。這些事實(shí)說明，根據(jù)本發(fā)明的組合物的吸收速率被顯著提高，該現(xiàn)象伴隨著達(dá)到血藥峰濃度所需時(shí)間的個(gè)體間偏差降低，表明吸收的一致性增強(qiáng)。(RSD 53.3％對100％)。Diflucan膠囊的較低一致性吸收也通過達(dá)到血藥峰濃度所需時(shí)間的過度的最小和最大值可說明。換句話說，我們能夠觀察到Diflucan膠囊中較高的平均值和中值是10-12小時(shí)這一非常長的吸收時(shí)間的結(jié)果。因此藥代動力學(xué)參數(shù)證明了本發(fā)明組合物的活性成分在體內(nèi)更快且更一致的釋放和吸收，這從治療的觀點(diǎn)來看必然是有利的。從吸收期間(例如給藥后頭三個(gè)小時(shí))測定的血藥濃度值可以得出類似的結(jié)論。在給予本發(fā)明組合物后的所有情況中，其血藥濃度值都要比Diflucan膠囊高，同時(shí)對于根據(jù)本發(fā)明的組合物，其血藥濃度的偏差較低(表4)。與給予Diflucan膠囊后每個(gè)血樣時(shí)間獲得的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差相比，給予根據(jù)本發(fā)明的組合物獲得的較低的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差證明了根據(jù)本發(fā)明的組合物更加一致的吸收。
表4單一口服給予根據(jù)本發(fā)明的膠囊(150mg)和Diflucan(Pfizer)膠囊后氟康唑的血藥濃度
這個(gè)結(jié)果是出乎意料的，因?yàn)楦鶕?jù)HU 196 710專利說明書的教導(dǎo)，包含氟康唑的速釋制劑僅能通過非常專業(yè)的技術(shù)得到多孔片劑來制備。
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來評價(jià)根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法制備具有能快速且一致地釋放活性成分的包含氟康唑的膠囊。研究活性成分粒徑的作用和賦形劑的應(yīng)用。
為了評價(jià)活性成分的粒徑對分散速率的作用，我們將可用的活性成分研磨到一定程度，不同粒徑的活性成分部分配制在一起以生產(chǎn)出包含50mg氟康唑的膠囊。膠囊通過在重力攪拌機(jī)中勻化活性成分和助劑并將得到的混合物填充到硬明膠膠囊中來制備。實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總在表5和表6中。
表5氟康唑膠囊組合物
表6粒徑對氟康唑膠囊分散的影響該實(shí)驗(yàn)在根據(jù)Ph.Eur.的攪棒裝置中于50rpm下進(jìn)行。溶解介質(zhì)是500ml的0.1M HCl。樣品通過高效液相色譜分析。
從實(shí)驗(yàn)中我們能夠得出結(jié)論，氟康唑活性成分粒徑的降低既不會導(dǎo)致溶解速率升高也不會提高溶解的一致性，即劑量單位間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差降低。從技術(shù)角度來看，活性成分粒徑的降低會導(dǎo)致粉末混合物流動性下降，這樣就增加了質(zhì)量偏差(物質(zhì)較低的均勻性)。這個(gè)現(xiàn)象由批號9811011和9811012可以明顯地看出。
既然現(xiàn)有技術(shù)已知能通過使用增加量的表面活性劑或親水膠體二氧化硅來增加溶解速率，那么我們就分別檢驗(yàn)了使用兩倍量的表面活性劑月桂基硫酸鈉和使用十倍量的親水膠體二氧化硅對氟康唑膠囊的影響。膠囊組成匯總在表7中。填充的粉末混合物通過干燥勻化來制備并填充到硬明膠膠囊中。根據(jù)Ph.Eur的規(guī)定進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)在根據(jù)Ph.Eur.的攪棒裝置中于50rpm下進(jìn)行。溶解介質(zhì)是500ml的0.1M HCl。樣品通過高效液相色譜分析。溶解實(shí)驗(yàn)的結(jié)果匯總在表8中。
表7
表8表面活性劑和親水膠體二氧化硅試劑的量對溶解速率的影響
從實(shí)驗(yàn)中我們能夠得出結(jié)論，增加表面活性劑或親水膠體二氧化硅的量不能導(dǎo)致所期望的初始溶解速率一致性的提高。令人驚奇的是，增加月桂基硫酸鈉的量能致使初始溶解速率降低。
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，氟康唑活性成分的快速且一致的溶解不能通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。
相反，我們發(fā)現(xiàn)速釋口服氟康唑組合物能通過使用現(xiàn)有技術(shù)已知的制藥工學(xué)中的裝置和設(shè)備制備。
在原始制劑的定性組合物的基礎(chǔ)上，將在原始制劑中用作填充劑的部分乳糖與月桂基硫酸鈉的水溶液一起噴射到活性成分的顆粒上，與淀粉、硬脂酸鎂和親水膠體二氧化硅混合并勻化，并填充到硬明膠膠囊中。這樣，就能得到特征為快速且一致吸收的氟康唑膠囊。
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以明確本發(fā)明中存在的助劑的作用，其中從組合物(實(shí)施例4)中略去表面活性劑、膠體二氧化硅和填充劑。在這種情況下，活性成分的溶解也是迅速且一致的。
考慮到其它成分的量，組合物中存在的氟康唑的量能在基于組合物質(zhì)量的30到85重量％之間變化。鑒于氟康唑可以以單劑量使用，其可以高達(dá)200mg，有利的是生成包含至少40重量％氟康唑的氟康唑膠囊。
以下實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這不以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實(shí)施例1在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下生產(chǎn)以下組合物的膠囊。
將月桂基硫酸鈉溶解在約450g純水中并加熱到約60℃，攪拌下在這個(gè)溶液中溶解乳糖一水合物。將活性成分轉(zhuǎn)入到Glatt GPCG1流化床粒化裝置中，并將所述的溶液噴射到活性成分顆粒上，同時(shí)保持溶液的溫度在40-60℃之間。隨后在同樣的裝置中干燥包衣顆粒并使用0.8mm篩目的手動篩再?；?br> 在Engelsmann鼓式混合機(jī)中勻化顆粒和Aerosil 200共5分鐘，然后加入乳糖(DCL 11)和預(yù)凝膠化淀粉(淀粉1500)；繼續(xù)勻化5分鐘。從上述過程中得到的均勻混合物中取出約200g的部分并用來制備與硬脂酸鎂的預(yù)混合物。
預(yù)混合物已經(jīng)被再次裝入勻化容器中并將整個(gè)混合物物質(zhì)再勻化2分鐘。最終的混合物被填充到膠囊中。
膠囊的溶解數(shù)據(jù)
實(shí)施例2在試驗(yàn)廠規(guī)模下生產(chǎn)以下組合物的膠囊
工業(yè)助劑(Technologic aid)不包括在成分內(nèi)
將月桂基硫酸鈉溶解在純水中，將溶液加熱到60℃并加入乳糖一水合物。攪拌混合物直至完全溶解。將活性成分轉(zhuǎn)入到Glatt GPCG15裝置的流化容器中并在60℃空氣溫度下流化。將該制粒溶液在250kPa壓力下噴射到活性成分顆粒上。隨后干燥混合物直至濕度小于2％。使用Diaf?；b置對干燥顆粒進(jìn)行再?；y定顆粒的重量，外相成分的量基于顆粒的實(shí)際重量計(jì)算。
將適量的過篩Aerosil 200和顆粒轉(zhuǎn)入到鼓式混合機(jī)中并勻化5分鐘。隨后加入實(shí)際量的乳糖(DLC-11)和預(yù)凝膠化淀粉(Starch1500)并再勻化5分鐘。
取出以上述方式制備的約500g預(yù)混合物并在碗中用手與實(shí)際量篩分過的硬脂酸鎂混合。將這個(gè)混合物轉(zhuǎn)入到鼓式混合機(jī)中并再勻化2分鐘。將勻化的混合物填充到“0”號硬明膠膠囊中。
膠囊的溶解數(shù)據(jù)
實(shí)施例3為了提供用于根據(jù)本發(fā)明組合物的藥代動力學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)制劑，我們生產(chǎn)了100.000/批次規(guī)模的150mg膠囊。
裝置、設(shè)備
材料單
使用實(shí)施例2記載的方法生產(chǎn)150mg的膠囊。
由上述方法制備的膠囊的溶解數(shù)據(jù)匯總在表1中。
實(shí)施例4
在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下生產(chǎn)以下組成的膠囊
將乳糖一水合物在攪拌下溶解在約400g加熱到約60℃的水中。將活性成分轉(zhuǎn)入到Glatt GPCG 1流化床制粒裝置中并將溶液噴射到顆粒上，同時(shí)保持溶液的溫度在40到60℃之間。在同樣的裝置中干燥包衣顆粒并使用0.8mm篩目的手動篩進(jìn)行再制粒。
在Engelsmann鼓式混合機(jī)中勻化顆粒和預(yù)凝膠化淀粉(Starch1500)5分鐘。取出約200g在這個(gè)方法中得到的混合物并與預(yù)稱重的硬脂酸鎂混合。將該預(yù)混合物再次裝入到勻化鼓中并進(jìn)一步勻化2分鐘。將最終的混合物填充到“0”號硬明膠膠囊中，平均填充重量為233.0mg。膠囊的活性成分含量為150mg。
溶解實(shí)驗(yàn)
權(quán)利要求
1.具有能快速且一致釋放活性成分的包含氟康唑的膠囊，其含有與能在所述顆粒上生成親水表面特性的試劑和任選與表面活性劑形成顆粒的氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-雙-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)芐醇]顆粒并任選與其它填充劑和助劑混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的能提供活性成分快速且一致釋放的包含氟康唑的膠囊，其含有基于所述組合物重量計(jì)算為30-85％的氟康唑，其與能在氟康唑顆粒表面生成親水層的基于氟康唑重量計(jì)為5-20％試劑和任選的0.1-1％表面活性劑形成顆粒，并任選與基于組合物的重量計(jì)算為10-60％填充劑、5-30％崩解劑、0.1-2.0％潤滑劑和0.1-2.0％助流劑混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的能提供活性成分快速且一致釋放的包含氟康唑的膠囊，其含有基于所述組合物重量計(jì)算為30-60％的氟康唑，其與能在所述氟康唑顆粒表面生成親水層的基于氟康唑重量計(jì)為10-20％試劑和任選的0.1-1％表面活性劑形成顆粒，并任選與基于組合物的重量計(jì)算為20-50％填充劑、10-25％崩解劑、0.5-1.5％潤滑劑和0.2-1.0％助流劑混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的能提供活性成分快速且一致釋放的包含氟康唑的膠囊，其含有基于所述組合物重量計(jì)算為40-50％的氟康唑，其與能在氟康唑顆粒表面生成親水層的基于氟康唑重量來計(jì)算10-15％試劑和任選的0.2-0.5％表面活性劑形成顆粒，并任選與基于組合物的重量計(jì)算為30-40％填充劑、10-15％崩解劑、0.5-1.0％潤滑劑和0.1-0.5％助流劑混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，其中能在氟康唑顆粒表面生成親水層的試劑是低分子量的碳水化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，包含有機(jī)或無機(jī)填充劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的膠囊，其中無機(jī)填充劑是磷酸氫鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的膠囊，其中有機(jī)填充劑選自纖維素衍生物的碳水化合物，優(yōu)選低分子量的碳水化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求8的膠囊，其中低分子量的碳水化合物選自糖或糖醇。
10.根據(jù)權(quán)利求9的膠囊，其中糖選自乳糖、葡萄糖、果糖，優(yōu)選乳糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，其中表面活性劑是陰離子型的，優(yōu)選月桂基硫酸鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，其中崩解劑是淀粉或淀粉衍生物，優(yōu)選預(yù)凝膠化淀粉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，其中潤滑劑是硬脂酸堿土金屬鹽、氫化植物油或石蠟，優(yōu)選硬脂酸鎂。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的膠囊，其中助流劑是膠體二氧化硅。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的能提供活性成分快速且一致釋放的包含氟康唑的膠囊，其含有基于所述組合物重量計(jì)算為40-50％的氟康唑，其與基于氟康唑重量來計(jì)算為10-15％乳糖和任選的0.2-0.5％月桂基硫酸鈉形成顆粒，并任選與基于組合物的重量計(jì)算為30-40％乳糖、10-15％預(yù)凝膠化淀粉、0.5-1.0％硬脂酸鎂和0.1-0.5％膠體二氧化硅混合。
16.制備具有能快速且一致釋放活性成分的氟康唑膠囊的方法，其特征在于將能生成親水表面的試劑和任選的表面活性劑的溶液噴射到氟康唑[2，4-二氟-(α)，(α)-雙-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)芐醇]顆粒表面，將在上述方法中處理的顆粒任選與其它填充劑和助劑混合及勻化并填充到膠囊中。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制備具有能快速且一致釋放活性成分的氟康唑膠囊的方法，其特征在于將含有基于氟康唑顆粒的重量計(jì)算為5-20％能提供親水表面的試劑和任選的0.1-1％表面活性劑的溶液噴射到占30-85％膠囊填充重量的所述顆粒表面，并將在這個(gè)方法中處理的顆粒任選與基于組合物的重量計(jì)算為10-60％填充劑、5-30％崩解劑、0.1-2.0％潤滑劑、0.1-2.0％助流劑勻化，并填充到膠囊中。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的制備具有能快速且一致釋放活性成分的氟康唑膠囊的方法，其特征在于將含有基于氟康唑顆粒的重量計(jì)算為10-20％的能提供親水表面的試劑和任選的0.1-1％表面活性劑的溶液噴射到占30-60％膠囊填充重量的所述顆粒表面，并將在這個(gè)方法中處理的顆粒任選與基于組合物的重量計(jì)算為10-50％填充劑、10-25％崩解劑、0.5-1.5％潤滑劑、0.1-1.0％助流劑勻化，并填充到膠囊中。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的制備具有能快速且一致釋放活性成分的氟康唑膠囊的方法，其特征在于將含有基于氟康唑顆粒的重量計(jì)算為10-15％能提供親水表面的試劑和任選的0.2-0.5％表面活性劑的溶液噴射到占40-50％膠囊填充重量的所述顆粒表面，并將在這個(gè)方法中處理的顆粒任選與基于組合物的重量計(jì)算為30-40％填充劑、10-15％崩解劑、0.5-1.0％潤滑劑、0.1-0.5％助流劑勻化，并填充到膠囊中。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的制備具有能快速且一致釋放活性成分的氟康唑膠囊的方法，其特征在于將含有基于氟康唑顆粒的重量計(jì)算為10-15％乳糖和任選的0.2-0.5％月桂基硫酸鈉的溶液噴射到占40-50％膠囊填充重量的所述顆粒表面，并將在這個(gè)方法中處理的顆粒任選與基于組合物的重量計(jì)算為30-40％作為填充劑的乳糖、10-15％作為崩解劑的預(yù)凝膠化淀粉、0.5-1.0％作為潤滑劑的硬脂酸鎂、0.1-0.5％作為助流劑的膠體二氧化硅勻化，并填充到膠囊中。
21.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于能提供親水表面的試劑是低分子量的碳水化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用了有機(jī)或無機(jī)填充劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其特征在于使用了無機(jī)填充劑，優(yōu)選磷酸氫鈣。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其特征在于使用了屬于碳水化合物或纖維素衍生物的有機(jī)填充劑，優(yōu)選低分子量的碳水化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求24的方法，其特征在于使用了糖或糖醇作為低分子量的碳水化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于作為糖優(yōu)選使用了乳糖、葡萄糖、果糖或蔗糖，最優(yōu)選乳糖。
27.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于作為表面活性劑優(yōu)選使用陰離子表面活性劑，最優(yōu)選月桂基硫酸鈉。
28.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于作為崩解劑優(yōu)選使用淀粉，最優(yōu)選預(yù)凝膠化淀粉。
29.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于作為潤滑劑優(yōu)選使用硬脂酸堿土金屬鹽、氫化植物油或石蠟。
30.根據(jù)權(quán)利要求16至19任一項(xiàng)的方法，其特征在于作為助流劑使用膠體二氧化硅。
31.根據(jù)權(quán)利要求16至20任一項(xiàng)的方法，其特征在于用于溶解能提供親水表面的試劑和任選的用于溶解表面活性劑的水的溫度在25到90℃之間，噴射期間所述試劑的溶液的溫度保持在25到90℃之間。
32.根據(jù)權(quán)利要求16至20任一項(xiàng)的方法，其特征在于用于溶解能提供親水表面的試劑和任選的用于溶解表面活性劑的水的溫度在40到70℃之間，噴射期間所述試劑的溶液的溫度保持在40到70℃之間。
33.根據(jù)權(quán)利要求16至20任一項(xiàng)的方法，其特征在于用于溶解能提供親水表面的試劑和任選的用于溶解表面活性劑的水的溫度在55到65℃之間，噴射期間所述試劑的溶液的溫度保持在55到65℃之間。
34.根據(jù)權(quán)利要求16至20任一項(xiàng)的方法，其特征在于在流化床制粒裝置中進(jìn)行噴射。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其特征在于用于流化的空氣流的溫度優(yōu)選保持在25到80℃之間，更優(yōu)選在40到70℃之間，最優(yōu)選在55到65℃之間。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于在流化床裝置中對顆粒進(jìn)行干燥直至所述顆粒的濕度降到0.2至4％之間，優(yōu)選0.5到3.0％之間，最優(yōu)選在1到2％之間。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供具有改進(jìn)活性成分釋放的包含氟康唑的膠囊。根據(jù)本發(fā)明的氟康唑膠囊的體外溶出和體內(nèi)吸收比包含氟康唑的商業(yè)組合物更快且更加一致。本發(fā)明基于，將氟康唑顆粒與能為所述顆粒提供親水表面的試劑形成顆粒，致使活性成分快速且一致地釋放這一事實(shí)。這樣，根據(jù)本發(fā)明的膠囊就適于提供所述活性成分的增強(qiáng)的吸收。
文檔編號A61K9/16GK1812783SQ200480018477
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者P·費(fèi)克特, J·維古拉, E·富爾迪加, M·萊文蒂薩尼胡薩爾, I·克萊博維奇, K·巴洛吉尼內(nèi)梅什 申請人:埃吉斯藥物工廠