專利名稱：治療超重或傾向于超重的患者精神分裂癥的阿森那平的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用抗精神病藥給予超重患者治療精神分裂癥的方法。
普通人類居民在其一生中患有精神分裂癥發(fā)生率為大約0.5-1％(Goldber et al.；Canadian J.of Psychiatry Vol 47；pp 833-843；2002)。該病，如果不經(jīng)治療，將會使患病的人的社會及經(jīng)濟功能完全地衰退。幸運地，在過去的45年間，在該病的治療上取得了相當大的進步，對許多患者來說，產(chǎn)生了一些社會行為益處。有效的抗精神病藥物的使用，在治療結(jié)果上產(chǎn)生了驚人的進步。用經(jīng)典的抗精神病藥，例如氯丙嗪，氟哌丁苯，螺哌隆等，多巴胺受體阻斷作為抗精神病效果的作用機理的重要性已經(jīng)被證明。然而這些藥物具有缺點，為將要被新的藥劑克服的挑戰(zhàn)。這些副作用，被共同地稱為錐體束外(EPS)副作用，為帕金森樣行為，靜坐不能，張力障礙和在肌肉控制中嚴重的有時不可逆轉(zhuǎn)的紊亂，被稱為遲發(fā)性運動障礙(TD)。氯氮平，一種老藥物，顯示可在不頻繁誘導上述副作用的情況下獲得抗精神病的效果。這導致非典型的抗精神病藥的分類，它們是與第一代抗精神病藥物同樣有效，但較少傾向于誘導錐體束外副作用，并具有更寬的治療功效的那些。后者指的是針對精神分裂癥負癥狀的功效。依據(jù)下面的受體結(jié)合特征和副作用，非典型的抗精神病藥物可以被進一步地細分為三類。這些類別為(a)相對純的多巴胺拮抗劑(D2拮抗劑，包括舒必利和阿米舒必利)，(b)多巴胺(D2)-五羥色胺(5-HT2)-去甲腎上腺素(α1)拮抗劑(利培酮，齊拉西酮和舍吲哚)和(c)多受體拮抗劑(氯氮平，奧蘭扎平和思瑞康)(見Gerlach and Peacock，國際臨床精神藥理學(International Clinical Psychopharmacology)10 Suppl339-48，1995.；Tamminga and Lahti，國際臨床精神藥理學11 Suppl273-76，1996)。然而，這些非典型的抗精神病藥引起實質(zhì)上的體重增加，其既比常規(guī)的抗精神病藥更大，又具有臨床上有意義的重要性。這在個體案例中這導致不良的順應性和其他不良的健康影響。最大的體重增加與氯氮平和奧蘭扎平有關，而最小的體重增加與思瑞康和齊拉西酮有關。利培酮與適度的與劑量無關的體重變化有關。只要有非典型抗精神病藥的相等的功效，當選擇治療時，體重增加特征是一個要考慮的正當因素(Nasrallah，Psychoneuroendocrinology.Vol 28，Suppl 1 pp 83-96，2003；Homel，Casey and Allison SchizophreniaResearch Vol 55(3)pp 277-284，2002)。這更為相關，因為肥胖在精神分裂癥的患者中常見。根據(jù)一些調(diào)查，對于患有精神分裂癥的個體，平均身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著高于沒有精神分裂癥的個體(Homel，Casey and Allison，Schizophrenia Research，Vol 55(3)pp 277-284，2002；Ananth et al Expert Review of Neurotherapeutics Vol 3(1)pp59-68，2003)。因為超重和肥胖是其他健康疾病，例如糖尿病和心血管疾病的危險因素，所以對于同時患有精神分裂癥和超重的個體來說，對改進的藥物治療的需求是清楚的。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，用阿森那平(asenapine)治療這樣的患者比僅用大多數(shù)其他抗精神病藥的任意之一治療更為安全。
在這里使用的術(shù)語治療指的為了對抗疾病的癥狀或結(jié)果，醫(yī)生采用和/或處方的一種方法或一套方法。用藥物治療是通過本領域已知的任何方法直接給患者或間接地通過處方給患者施用。改進治療的益處可以在個體患者中觀察到，例如在那個特定患者中，在從用具有體重增加副作用的任何其他抗精神病藥的治療轉(zhuǎn)到新的治療時。該益處也能以群體效果被觀察到，由此不能排除某些個體仍然增加體重，但總的群體結(jié)果明確地顯示與已知的治療比較時較小的平均體重增加的作用。鑒于阿森那平對體重的有利特性，本發(fā)明的一個方面是用阿森那平治療精神分裂癥患者，此處患者由于別的抗精神病藥具有體重增加的效應。在本發(fā)明的這個方面，患者不必為超重的患者。在另一個方面，在所述特定患者中，避免由于藥物治療體重增加的需求與超重的特殊危險作用有關，例如由于其它危險因素的存在，如糖尿病或心血管疾病。這樣的危險因素可以來源于遺傳傾向或行為習慣，例如吸煙或突然的戒煙。因此本發(fā)明的另一方面是用阿森那平治療精神分裂癥患者，此處患者需要被保護以免由于存在疾病的危險因素而體重增加，對于該疾病來說超重也是一個危險因素。再次，需要避免體重增加作用的這樣的患者不必為已經(jīng)超重。在更進一步的方面，患者由于其它體重增加因素本身的存在，例如與停止吸煙習慣的決定有關的尼古丁的戒斷，需要避免體重增加的作用。
精神分裂癥在精神病學領域被定義為一種屬于特定診斷分類，具有特征性認知障礙的疾病。診斷可以根據(jù)在精神病學手冊中給出的標準作出，例如由在華盛頓特區(qū)的美國精神病學協(xié)會(the AmericanPsychiatric Association)出版(1994)的精神障礙診斷及統(tǒng)計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版(DSM-IV)。抗精神病藥是一種具有治療活性的藥物，為治療性或預防性的，用于患有精神分裂癥和其它精神病的患者。在本發(fā)明的說說明書中，在抗精神病藥物，精神安定藥物和抗精神分裂癥藥物之間，沒有在含義上作出區(qū)分。在本領域，這些術(shù)語可以交換使用，雖然在現(xiàn)代通常避免術(shù)語精神安定，因為它與具有最強的帕金森樣副作用的經(jīng)典藥物有關，該副作用起因于腦中多巴胺能神經(jīng)傳遞的未補償性抑制。
可以通過旨在使藥物在身體中介導治療作用的受體附近可利用的任何手段對患者施用。用于經(jīng)口攝入的片劑和膠囊通常最為人所知。對于阿森那平已經(jīng)開發(fā)了舌下制劑，以便該藥能在口腔中給藥并為全身循環(huán)所利用。見例如WO9523600。
在目前的上下文中，肥胖和超重被用作為根據(jù)醫(yī)生判斷的肥胖和超重，所以這個術(shù)語在這里使用具有醫(yī)學含義，而不具有指(不)期望的人們的身體外貌的含義。本領域中為了對于超重和肥胖有更為客觀的標準，定義了定量的方法。一個通常使用的參數(shù)是身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，用公式G/L2定義，其中G是體重用千克表示，L為身高以米表示。從醫(yī)學觀點可以接受的BMI是25kg/m2。更高的值被認為是超重。對于其它健康問題來說超重作為危險因素同樣相應地起作用，就是說，超重越高，其它疾病如糖尿病和心血管疾病出現(xiàn)的機會越多。世界衛(wèi)生組織和NIH已經(jīng)定義，術(shù)語肥胖作為一個身體狀況，特征為BMI≥30kg/m2。注意，為了術(shù)語清楚的目的，術(shù)語超重包括術(shù)語肥胖，后者為一種更為嚴重的超重形式。因為超重的影響與超重的程度有關，使用不同于提到的25kg/m2的截止點定義不健康的超重。一個人在專門文獻中可以發(fā)現(xiàn)，對于女性肥胖數(shù)值26kg/m2和27.3kg/m2作為起始標準，而對于男性肥胖28和27.8作為起始標準。本發(fā)明具有阿森那平用于治療超重個體的精神分裂癥的方法的用途作為進一步的具體實施方式
，該超重被客觀地定義為如那些被選擇的BMI為≥26，≥26.5，≥27，≥27.3，≥27.5，≥28，≥29，≥30，≥35或≥40的男性，和/或那些被選擇的BMI為≥26，≥26.5，≥27，≥27.5，≥27.8，≥28，≥29，≥30，≥35或≥40的女性。
阿森那平指的是如被WHO在該名稱下登記的化合物，其化學命名為反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜[4，5-c]吡咯。它通常以1∶1的馬來酸鹽形成而獲得，所以阿森那平可以特別地指馬來酸鹽，或指的是堿，或指的是任意鹽或堿的水合物。在本說明書中使用的是后者或更寬的含義。該術(shù)語還包括反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜[4，5-c]吡咯的分離的對映(結(jié)構(gòu))體形式，可以為了相同目的以純的形式使用。當給出阿森那平的量時，是指該物質(zhì)的堿含量，除非另外清楚地表明。
阿森那平在量上以治療有效量給患者施用。治療有效量意思是指能夠至少部分地預防、逆轉(zhuǎn)、減輕、改善或以別的方式抑制被治療的精神病的量。為患者提供減輕的最終劑量a.o.取決于個體特性，例如狀況和年齡。治療有效量可以由本領域普通技術(shù)人員，僅利用常規(guī)的實驗來確定。
每日劑量為每24小時以任何藥物制劑施用的藥物量。對于延長釋放制劑，將預期的有效劑量施用的持續(xù)時間除以天數(shù)，得到每日治療劑量的指標。阿森那平可以以每日劑量范圍為0.5-50mg每人在超重類別的患者中有效地使用，由此精確的量是根據(jù)施用途徑、期望的效果強度及個體患者的需求和耐受性來選擇的。特別地，體重可以影響每日劑量，因為部分藥物可以儲存于脂肪組織中，在那里它暫時不為參與抗精神分裂癥作用的受體利用。每日劑量的優(yōu)選范圍為5-20mg。優(yōu)選的是用舌下或口腔含化制劑，以一個或多個劑量單位施用每日劑量(見WO 9523600)，該劑量單位包含選自1-15mg范圍的量的阿森那平，優(yōu)選5或10mg。
本發(fā)明的一個方面是提供阿森那平在生產(chǎn)藥品的方法中的用途，該藥品包含阿森那平而且被制備以適于治療超重患者、或由于另外的抗精神病藥有體重增加作用的患者、或需要被保護以免由于疾病危險因素的存在，對于該疾病來說超重也是一個危險因素，或由于其它體重增加因素的存在引起體重增加的患者。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含阿森那平的藥物制劑，該制劑適于治療超重患者、或由于另外的抗精神病藥有體重增加作用的患者、或需要被保護以免由于疾病危險因素的存在，對于該疾病來說超重也是一個危險因素，或由于其它體重增加因素的存在引起體重增加的患者。
藥物制劑通常以包含許多給藥單位的患者包裝(patient packs)開處方給患者或者以在單個包裝，通常為泡罩包裝中供用在不同的治療周期期間的其它計量的劑量單位給藥方式開處方給患者。患者包裝比傳統(tǒng)的處方具有優(yōu)勢，藥劑師從大包裝供應中分出患者的藥品供應，因為它可被提供，患者接觸到包含于患者包裝中的藥品說明書(package insert)。已經(jīng)表明包含藥品說明書可以促使患者聽從醫(yī)生的指導。因此，本發(fā)明進一步包括一種藥物制劑，在這里如前所述，與適合于上述治療的包裝材料組合。根據(jù)本發(fā)明，在這種患者包裝中，用來治療的制劑預期的用途可以通過用法說明、設備、規(guī)定、適應和/或其他方法進行推斷，以幫助最適合于治療地使用制劑。根據(jù)本發(fā)明，這樣的方法使患者包裝特別適合于并適于治療使用。
因此，本發(fā)明提供了一種患者包裝，其用于用阿森那平治療超重或者處于超重危險中的精神分裂癥患者，它包含有與適于上述劑量單位的包裝材料組合的計量的劑量單位的給藥方式，該患者包裝包含幫助患者最適合地使用劑量單位的方式。
實施例在隨機雙盲、固定劑量6周試驗中，與利培酮(3mg每日兩次)和安慰劑比較，在患有其精神分裂癥疾病急性惡化的受試者中評估阿森那平(5mg每日兩次)的有效性和安全性。42天的治療周期由21天的住院病人階段和21天的門診病人階段組成。
該研究以多中心試驗的形式完成。在27個中心募集研究中的患者并將他們隨機分配到三個試驗組中的一個。
在簽署知情同意書后立即進行募集進入試驗中的候選受試者的篩選。研究人員或副研究人員決定受試者是否符合精神分裂癥的DSM-IV標準。在第0天，給予首次劑量的試驗藥物之前的這天，重新評估每個受試者的健康狀況，以確保在試驗中受試者隨機化的合格性。試驗中總共包括182名受試者，其中180名接受治療59名接受阿森那平，59名接受利培酮，62名接受安慰劑。
關于試驗中包括內(nèi)容需要考慮的，選擇18歲或更大年齡，以及經(jīng)歷其精神分裂癥疾病急性惡化的男性或非懷孕女性受試者，所述精神分裂癥疾病根據(jù)偏執(zhí)型[295.30]，錯亂型[295.10]，緊張型[295.20]，或未分化型[295.90]的精神分裂癥的DSM IV標準進行診斷。使受試者具有基線至少60的PANSS分數(shù)。
根據(jù)WO9523600，實施例1，將阿森那平和安慰劑制備成不能辨別的舌下片劑，為了在劑量單位中獲得合適的量，適應性調(diào)整阿森那平的量。
在3-7天的淘汰期之后，將試驗中的受試者隨機化到三個治療組(阿森那平，利培酮，安慰劑)。隨機化到阿森那平組的受試者根據(jù)下列方案接收試驗藥物第一天1mg每日兩次，第二天2mg每日兩次，第三天3mg每日兩次，第四天4mg每日兩次，第五天5mg每日兩次直到第42天。隨機化到利培酮組的受試者根據(jù)下列方案接收試驗藥物第一天1mg每日兩次，第二天2mg每日兩次，第三天3mg每日兩次直到第42天。隨機化到安慰劑組的受試者在整個治療周期接收安慰劑每日兩次。除了在住院病人階段期間每日進行生命體征評估外，在治療周期期間每周進行評估。
除了其它的測試之外，用陽性和陰性綜合征分數(shù)(PANSS)評價對疾病癥狀的功效。在篩選時和第42天，或受試者治療的最后一天測量體重。
進行了人口統(tǒng)計及其它的受試者表征，并按治療組和混合的(pooled across)治療組獲得了關于年齡、體重和身高的描述統(tǒng)計值。
按治療組的基線特征年齡、體重和身高
*用體重和身高的中位數(shù)值計算BMI。
結(jié)果阿森那平和利培酮二者在減少精神分裂癥的癥狀方面顯著地比安慰劑更有效。報道了4％(N＝2)的阿森那平受試者，17％(N＝8)的利培酮治療的受試者，和2％(N＝1)的安慰劑治療的受試者臨床上顯著地體重增加(也就是，從基線增加≥7％)。
表按治療組(所有的受試者治療組)臨床上顯著的體重從基線變化的受試者數(shù)量
N是有數(shù)據(jù)的受試者的總數(shù)量，n是分類中受試者的數(shù)量在所有受試者治療組中的147名受試者中，他們有在基線和試驗結(jié)束時記錄的重量數(shù)據(jù)，11名有臨床上顯著的體重從基線增加而5名有臨床上顯著的體重從基線減少。臨床上顯著的從基線體重增加的受試者的百分率在利培酮組最高(17.0％)，在阿森那平組較低(4.3％)，在安慰劑組最低(1.9％)。4名受試者經(jīng)歷了從基線大于10％的體重增加1名阿森那平受試者，2名利培酮受試者和1名安慰劑受試者。
在終點，與阿森那平組0.5％增加和安慰劑組0.3％增加比較，利培酮組顯示了體重從基線1.9％的增加。
總的結(jié)論臨床上顯著的體重增加的低發(fā)生率和最小限度的其它副作用證明，阿森那平具有有利的利益-風險分布圖。
權(quán)利要求
1.用抗精神病藥給予超重的患者治療精神分裂癥的方法，其中所述抗精神病藥為阿森那平。
2.用阿森那平治療患者精神分裂癥的方法，該患者由于其它的抗精神病藥體重增加。
3.用阿森那平治療患者精神分裂癥的方法，該患者由于存在疾病的危險因素，對于該疾病來說超重也是一個危險因素，或由于存在其它的體重增加因素，需要被保護以免體重增加。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述超重被定義為BMI≥25。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述超重被定義為對于男性BMI≥27.8，對于女性≥27.3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的方法，其中阿森那平通過舌下途徑給予所述患者。
7.抗精神病藥在生產(chǎn)用于治療超重患者精神分裂癥的藥物中的用途，其中所述抗精神病藥為阿森那平。
8.阿森那平在生產(chǎn)給予患者用于治療精神分裂癥的藥物中的用途，其中所述患者由于另外的抗精神病藥體重增加。
9.阿森那平在生產(chǎn)給予患者用于治療精神分裂癥的藥物中的用途，其中所述患者由于存在疾病的危險因素，對于該疾病來說超重也是一個危險因素，或由于存在其它的體重增加因素，需要被保護以免體重增加。
10.權(quán)利要求7的用途，其中所述超重被定義為BMI≥25。
11.權(quán)利要求9的用途，其中所述超重被定義為對于男性BMI≥27.8，對于女性≥27.3。
12.權(quán)利要求7至11的用途，其中通過舌下途徑對患者施用所述藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療精神分裂癥的方法，該方法用抗精神病藥給予超重患者，或給予由于抗精神病藥體重增加的患者，或給予由于存在疾病的危險因素，對于該疾病來說超重也是一個危險因素，或由于存在其它的體重增加因素而需要保護以免體重增加的患者，通過使用阿森那平生產(chǎn)用于這樣的治療的藥物。
文檔編號A61P25/00GK1816335SQ200480018591
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者J·A·D·M·托納爾 申請人:奧格諾愛爾蘭有限公司