專利名稱：耐濫用的苯異丙胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯異丙胺化合物、組合物以及傳遞和使用含有共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺的方法。
本發(fā)明涉及含有以減少或消除釋放前苯異丙胺的藥理活性的方式共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺的化合物。這些偶聯(lián)物在非法藥劑師可能使用的模擬過程來試圖釋放苯異丙胺的測試中穩(wěn)定。本發(fā)明還提供了通過口服施用治療性傳遞苯異丙胺組合物的方法。此外，口服施用后，苯異丙胺在延長的時期逐漸釋放，藉此消除藥物水平驟增。當(dāng)以超過預(yù)定處方的劑量服用時，苯異丙胺的生物利用度(包括峰值水平和吸收的藥物總量)顯著降低。這降低了經(jīng)常需使用極限劑量(每天1g或更多)的苯異丙胺濫用可能性。組合物也可通過胃腸外途徑施用來耐濫用，例如違禁使用時常用的靜脈內(nèi)“注射”、鼻內(nèi)“吸食”或象“吸煙”一樣吸入。所以，本發(fā)明提供了一種以刺激劑為基礎(chǔ)的用于某些疾病的治療方法，例如通常用苯異丙胺治療的注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)。與現(xiàn)有刺激劑的治療相比，使用本發(fā)明的組合物治療ADHD基本上降低了濫用傾向性。
(ii)發(fā)明背景本發(fā)明涉及苯異丙胺偶聯(lián)化合物、組合物及其生產(chǎn)和使用方法。具體地，本發(fā)明涉及口服施用時維持其療效的抗-濫用/緩釋制劑。本發(fā)明還涉及口服施用后減少或降低欣快作用同時維持治療有效的血液濃度的制劑。
苯異丙胺處方用于治療各種疾病，包括注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖和昏睡病。
苯異丙胺和甲基苯異丙胺刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)并作為藥用來治療ADHD、昏睡病和肥胖。由于其刺激作用，苯異丙胺及其衍生物(例如苯異丙胺類似物)經(jīng)常被濫用。類似地，對-甲氧基苯異丙胺、亞甲二氧基苯異丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺、2，4，5-三甲氧基苯異丙胺和3，4-亞甲二氧基甲基苯異丙胺也經(jīng)常被濫用。
在患注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)兒童中，強(qiáng)有力的CNS刺激劑作為藥物治療單獨(dú)給予或作為行為治療的佐劑使用了幾十年。盡管哌甲酯(利他林)是最常開的處方刺激劑，苯異丙胺類的原型(α-甲基苯乙胺)一直單獨(dú)使用并于近年用量增加。(Bradley C，Bowen M，“苯異丙胺(Benzedrine)治療兒童行為疾病”(Amphetamine(Benzedrine)therapy of children′s behavior disorders)American Journalof Orthopsychiatry1192)(1941)。
苯異丙胺的濫用可能性是其用途的主要缺陷。高度的濫用可能性使其位于專控藥品法(CSA)的表II中。表II分類保留那些具有可接受的醫(yī)藥用途但具有最高濫用可能性的藥物。苯異丙胺的濫用可能性已知多年并且FDA要求在產(chǎn)品的包裝說明書中有以下黑框警告
此外，近來處方藥物產(chǎn)品濫用的發(fā)展增加了人們對為ADHD開處方的苯異丙胺濫用的關(guān)心。類似于羥考亭(一種強(qiáng)有力的麻醉性鎮(zhèn)痛藥的緩釋制劑)，Adderall XR_代表濫用傾向性相比單劑量的片劑增加的產(chǎn)品。濫用的來源涉及每個藥片中高濃度的苯異丙胺以及破碎時釋放完全量的活性藥物成分的潛力。因此，如同羥考亭，藥物濫用者可能通過吸入粉末或?qū)⑵淙芙庥谒胁⒆⑸鋪慝@得快速起效的高劑量藥物。(Cone，E.J.，R.V.Fant等.，“羥考酮涉及藥物濫用死亡應(yīng)用于含有超過1000例的羥考酮死后數(shù)據(jù)庫的基于DAWN的分類方案”(Oxycodone involvement in drug abuse deathsa DA WN-based classificationscheme applied to an oxycodone postmortem database containing over 1000 cases)，J Anal Toxicol27(2)57-67；討論67)(2003)。
近來注意到“53％未服用治療ADHD藥物的兒童知道患該病的同學(xué)將其藥物送掉或出售。并且34％治療該病的學(xué)生承認(rèn)他們試圖出售或交易這些藥物”。(Dartmouth-Hitchcock，2003)“了解ADHD刺激劑濫用”(Understanding ADHDStimulant Abuse)(http//12.42.224.168/healthyliving/familyhome/jan03familyhomestimulantabuse.htm)。此外，有報道說一所預(yù)備學(xué)校的學(xué)生得到德克塞根(Dexedrine)和Adderall并將其整片吞下或壓碎吸食。(Dartmouth-Hitchcock(2003)。
按照藥物強(qiáng)制管理局(DEA，2003)哌甲酯和苯異丙胺可口服濫用或壓碎片劑并吸食或溶解于水中并注射。濫用方式的特征在于劑量增加、使用頻率增快然后是嚴(yán)重的抑郁以及盡管有嚴(yán)重的藥物副作用和社會后果，還是不可遏抑地希望繼續(xù)使用這些藥物。
如果該強(qiáng)有力的刺激劑能夠耐濫用，特別是通過胃腸外途徑(例如吸食或注射)使用，會使這種在其它方面有效和有益的處方藥物更有價值。
(DEA(2003)“學(xué)齡兒童的刺激劑濫用學(xué)校官員指南”(Stimulant Abuse BySchool Age ChildrenA Guide for School Officials)(http//www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stimulant_abuse.htm)緩釋制劑通常含有與聚合物材料或材料混合物混合或覆蓋的藥物顆粒，這些材料耐生物降解或在選擇的期間在胃和/或腸內(nèi)分解。通過瀝濾、侵蝕、破裂、擴(kuò)散或類似的作用釋放藥物取決于使用的聚合物材料或聚合物混合物的性質(zhì)。此外，這些制劑可使用相對簡單的方法使之破裂，這使得活性成分可濫用。
藥物生產(chǎn)商通常使用親水性水膠體膠凝聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或支鏈淀粉)來配制緩釋片劑或膠囊。當(dāng)這些聚合物暴露于低pH的水性環(huán)境時，首先形成凝膠，藉此包含在聚合物基質(zhì)內(nèi)的活性藥物緩慢地擴(kuò)散出。當(dāng)凝膠進(jìn)入高pH環(huán)境(例如腸內(nèi))時，凝膠溶解導(dǎo)致受控較低的藥物釋放。為在較高pH環(huán)境中提供較好的緩釋性能，一些藥物生產(chǎn)商使用只在較高pH環(huán)境溶解的聚合物，例如丙烯酸樹脂、丙烯酸乳膠分散體、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，這些聚合物可單獨(dú)使用或與親水性聚合物聯(lián)合使用。
通過將藥物與細(xì)碎的親水性聚合物粉末、或親水性且水不溶性聚合物組合來制備這些制劑。用水或有機(jī)溶劑混合這些成分，使之成顆粒狀并干燥顆粒。然后干燥的顆粒一般還要與各種藥學(xué)添加劑混合并壓成片劑。
雖然這些類型的制劑成功地用于生產(chǎn)表現(xiàn)出緩釋性能的劑型，但是這些制劑具有幾個缺點(diǎn)，包括釋放不均勻且可被濫用。
需要苯異丙胺的治療有效且耐濫用的劑型。此外，還需要能提供緩釋和持續(xù)療效的苯異丙胺劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明提供共價連接于各種化學(xué)部分的苯異丙胺及其衍生物或類似物。化學(xué)部分可包括任何導(dǎo)致前藥形式(即一種在體內(nèi)通過正常的代謝過程轉(zhuǎn)化為其活性形式的分子)的物質(zhì)?；瘜W(xué)部分可是例如氨基酸、肽、糖蛋白、糖類、核苷酸或維生素。
化學(xué)部分通過接頭直接或間接地與苯異丙胺相連。連接位點(diǎn)通常由苯異丙胺上可用的官能團(tuán)決定。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，化學(xué)部分是如文中定義的載體肽。載體肽可通過載體的單一氨基酸或較長鏈序列(即，二肽、三肽、寡肽或多肽)的一部分的N-末端、C-末端或氨基酸側(cè)鏈與苯異丙胺相連。載體肽優(yōu)選是(i)一種氨基酸，(ii)一種二肽，(iii)一種三肽，(iv)一種寡肽或(v)多肽。載體肽也可是(i)天然存在氨基酸的均聚物，(ii)兩種或多種天然存在氨基酸的雜聚物，(iii)一種合成氨基酸的均聚物，(iv)兩種或多種合成氨基酸的雜聚物或(v)一種或多種天然存在氨基酸和一種或多種合成氨基酸的雜聚物。在載體和/或偶聯(lián)物另一個實(shí)施方案中，載體/偶聯(lián)物的未連接部分可處于游離且未保護(hù)狀態(tài)。具有烷基側(cè)鏈的合成氨基酸優(yōu)選是長度為C1-C17的烷基，更優(yōu)選長度為C1-C6。
當(dāng)通過注射或鼻內(nèi)施用時，化學(xué)部分與苯異丙胺的共價連接可降低其藥理活性。然而，本發(fā)明的組合物提供維持口服生物可利用的、與化學(xué)部分共價相連的苯異丙胺。生物利用度是口服施用后共價鍵水解的結(jié)果。水解是時間依賴性的，藉此使得苯異丙胺在延長的時期以其活性形式可用。在一個實(shí)施方案中，組合物提供的口服生物利用度類似于在緩釋制劑中觀察到的藥代動力學(xué)。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)通過胃腸外途徑傳遞時，降低或消除了苯異丙胺的釋放。
在一個實(shí)施方案中，組合物在片劑、膠囊或其它口服劑型壓碎后維持其效力且耐濫用。相反，通過摻入基質(zhì)用來控制苯異丙胺釋放的常規(guī)緩釋制劑在壓碎后立即釋放了全部的苯異丙胺含量。當(dāng)壓碎片劑的內(nèi)含物被注射或吸食，大劑量的苯異丙胺產(chǎn)生了成癮者尋求的“驟增”效應(yīng)。
在一個實(shí)施方案中，苯異丙胺可與天然存在氨基酸或合成氨基酸的單一氨基酸相連。在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺與可是天然存在氨基酸或合成氨基酸的任意組合的二肽或三肽相連。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸選自用蛋白酶消化的L-氨基酸。
在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺與多肽或氨基酸的側(cè)鏈連接選自谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、賴氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺的均聚物或雜聚物。肽的例子包括Lys、Ser、Phe、Gly-Gly-Gly、Leu-Ser、Leu-Glu、Glu和Leu的均聚物和(Glu)n-Leu-Ser的雜聚物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物選自Lys-Amp、Ser-Amp、Phe-Amp和Gly-Gly-Gly-Amp。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種載體和一種苯異丙胺，二者互相連接但結(jié)構(gòu)上未修飾。該實(shí)施方案還可描述為除和苯異丙胺相連的位置之外具有游離羧基和/或氨基末端和/或側(cè)鏈基團(tuán)的載體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，載體無論是單一氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，僅含有天然存在的氨基酸。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供一種傳遞可防止欣快感的苯異丙胺劑量的方法，包括向需要的患者施用配制成口服劑型的組合物，該組合物含有共價連接于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中所述苯異丙胺的血液水平維持于治療有效水平而不會導(dǎo)致欣快作用。
在另一個實(shí)施方案中，化學(xué)部分的共價相連通過以高于認(rèn)為是治療性的劑量減少苯異丙胺的毒性而在正常劑量范圍內(nèi)維持藥物活性來基本上降低超劑量的可能性。化學(xué)部分的共價連接可減少或消除苯異丙胺的藥理活性。因此，恢復(fù)活性需要從化學(xué)部分中釋放苯異丙胺。在較高劑量，可達(dá)到引起苯異丙胺釋放過程的部分或完全飽和，從而減少或消除活性苯異丙胺有害水平的釋放。例如，藥理活性、釋放、飽和的各方面進(jìn)一步描述于

圖1-55。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，當(dāng)以高于認(rèn)為的治療性劑量給藥時，化學(xué)部分的共價連接通過減少苯異丙胺吸收的速率或其總量來基本上降低超劑量的可能性。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，當(dāng)以高于認(rèn)為的治療性劑量給藥時，化學(xué)部分的共價連接通過增加苯異丙胺清除的速率或其總量來基本上降低超劑量的可能性。
另一個實(shí)施方案提供了治療患注意力不集中的過度反應(yīng)癥、昏睡病或肥胖的患者的一種方法，包括提供、施用、開處方本發(fā)明的組合物等。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供一種傳送苯異丙胺的方法，包括向患者提供治療有效量的共價連接于化學(xué)部分的苯異丙胺，當(dāng)與單用苯異丙胺相比，這種連接提供了治療性的生物等價AUC，但不提供當(dāng)口服時導(dǎo)致欣快感的Cmax。
本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施方案描述于下文并且從本發(fā)明的說明書和實(shí)踐而明白。
附圖簡述圖1.氨基酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖2.賴氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖3.絲氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖4.苯丙氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖5.三甘氨酸苯異丙胺偶聯(lián)物的合成。
圖6.口服施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的個體動物的d-苯異丙胺的血漿濃度。
圖7.大鼠口服施用硫酸d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1.5mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖8.大鼠口服施用硫酸d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)的d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖9.大鼠口服施用硫酸d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(6mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖10.劑量漸增的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺給藥30分鐘后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖11.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(60mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖12.大鼠鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖13.大鼠靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.5mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(ELISA分析)。
圖14.大鼠口服施用右旋苯異丙胺Spansule膠囊、壓碎的右旋苯異丙胺Spansule膠囊或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度水平(ELISA分析)。
圖15A-B.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.5mg/kgd-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖15A)和μM(圖15B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖16A-B.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖16A)和μM(圖16B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖17A-B.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(6mg/kg d-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖17A)和μM(圖17B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖18A-B.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(12mg/kgd-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖18A)和μM(圖18B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖19A-B.大鼠口服施用硫酸d-苯異丙胺(60mg/kg d-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖19A)和μM(圖19B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖20.大鼠中與漸增的人相等劑量成比例的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和或硫酸d-苯異丙胺(mg/kg d-苯異丙胺堿)的比較生物利用度(Cmax)。
圖21.大鼠中與漸增劑量成比例的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和硫酸d-苯異丙胺(mg/kg d-苯異丙胺堿)的比較生物利用度(AUCinf)。
圖22.大鼠中與漸增的人相等劑量成比例的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和硫酸d-苯異丙胺(mg/kg d-苯異丙胺堿)的比較生物利用度(AUCinf)。
圖23.大鼠鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖24.大鼠鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后ng/ml(圖24A)和μM(圖24B)表示的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖25.大鼠靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.5mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖26A-B.大鼠鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)后以ng/ml(圖26A)和μM(圖26B)表示的d-苯異丙胺的血漿濃度(LC/MS/MS分析)。
圖27.在有意識的雄性小獵兔犬(n＝3)中進(jìn)行30分鐘靜脈內(nèi)輸注(2mg/kg)或口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/ml)后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖28.在有意識的雄性小獵兔犬(n＝3)中進(jìn)行30分鐘靜脈內(nèi)輸注(2mg/kg)或口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/ml)后d-苯異丙胺的血漿濃度時間曲線圖。
圖29A-B.在有意識的雄性小獵兔犬(n＝3)中進(jìn)行30分鐘靜脈內(nèi)輸注(2mg/kg)后以ng/ml(圖29A)和μM(圖29B)表示的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺水平的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖30A-B.在有意識的雄性小獵兔犬(n＝3)中進(jìn)行口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(2mg/kg)后以ng/ml(圖30A)和nM(圖30B)表示的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺水平的平均血漿濃度時間曲線圖。
圖31A-B.在有意識的雄性小獵兔犬中進(jìn)行靜脈內(nèi)施用(圖31A)或口服施用(圖31B)L-賴氨酸-d-苯異丙胺后L-賴氨酸-d-苯異丙胺的個體血漿濃度時間曲線圖。使用的口服制劑含有溶液并用水配制成0.2mg/mL。
圖32A-B.在有意識的雄性小獵兔犬中進(jìn)行靜脈內(nèi)施用(圖32A)或口服施用(圖32B)L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的個體血漿濃度時間曲線圖。
圖33.雄性小獵兔犬口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.8mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度時間曲線圖。
圖34.雌犬口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.8mg/kg d-苯異丙胺堿)后d-苯異丙胺的血漿濃度。
圖35.在雄性和雌性犬中靜脈內(nèi)推注漸增量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后的平均血壓。
圖36.在雄性和雌性犬中靜脈內(nèi)推注漸增量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后的左心室血壓。
圖37.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的運(yùn)動活性(5小時時程)。
圖38.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的運(yùn)動活性(12小時時程)。
圖39.鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的運(yùn)動活性(1小時時程)。
圖40.鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺(使用羧甲基纖維素)后大鼠的運(yùn)動活性(2小時時程)。
圖41.靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺后大鼠的運(yùn)動活性(3小時時程)。
圖42.耐濫用苯異丙胺氨基酸-、二-和三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖43.耐濫用苯異丙胺氨基酸-、二-和三肽偶聯(lián)物的口服生物利用度(ELISA分析)。
圖44.耐濫用苯異丙胺氨基酸三肽偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖45.耐濫用苯異丙胺氨基酸偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖46.耐濫用苯異丙胺氨基酸偶聯(lián)物的口服生物利用度(ELISA分析)。
圖47.耐濫用苯異丙胺氨基酸-、二-和三肽偶聯(lián)物的靜脈內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖48.耐濫用苯異丙胺氨基酸三肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖49.耐濫用苯異丙胺氨基酸-和二肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖50.含有D-和L-氨基酸異構(gòu)體的耐濫用苯異丙胺二肽偶聯(lián)物的鼻內(nèi)生物利用度(ELISA分析)。
圖51A-B.大鼠口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(5mg/kg d-苯異丙胺堿)后以ng/mL表示的血清水平的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺血漿濃度(圖51A)，和以ng/g表示的腦組織的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺血漿濃度(圖51B)。血清和腦組織d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度通過LC/MS/MS(混合物顯示于括號內(nèi))測定。
圖52A-B.人口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(含有7.73mg d-苯異丙胺堿的25mg L-賴氨酸-d-苯異丙胺甲磺酸酯)72小時后的血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺水平(52A，ng/mL；52B，μM)(LC/MS/MS分析)。
圖53A-B.人口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(含有22.1mg d-苯異丙胺堿的25mg L-賴氨酸-d-苯異丙胺甲磺酸酯)72小時后的血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺水平(53A，ng/mL；53B，μM)(LC/MS/MS分析)。
圖54A-B.人口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(含有22.1mg d-苯異丙胺堿的75mg L-賴氨酸-d-苯異丙胺甲磺酸酯)或Adderall XR_(含有21.9mg苯異丙胺堿的35mg)后的血漿d-苯異丙胺水平(54A，0-12小時；54B，0-72小時)(LC/MS/MS分析)。
圖55A-B.人口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(含有22.1mg d-苯異丙胺堿的75mgL-賴氨酸-d-苯異丙胺甲磺酸酯)或右旋苯異丙胺Spansule_(含有22.1mg苯異丙胺堿的30mg)后的血漿d-苯異丙胺水平(55A，0-12小時；55B，0-72小時)(LC/MS/MS分析)。
發(fā)明詳述除另有明確指示，按照本發(fā)明和文中所用的，下列術(shù)語用以下意義限定。連接苯異丙胺與載體的其它方法參見申請?zhí)朥.S.10/156,527和/或PCT/US03/05524和/或PCT/US03/05525，三者全文納入作為參考。
本發(fā)明利用苯異丙胺的共價修飾來降低其導(dǎo)致超量或?yàn)E用的可能性。與未修飾的苯異丙胺相比，苯異丙胺的共價修飾方式要能在高于認(rèn)為的治療劑量時降低其藥理活性。當(dāng)以較低劑量(例如打算用于治療)給藥時，共價修飾的苯異丙胺保留了類似于未修飾的苯異丙胺的藥理活性。苯異丙胺的共價修飾包括通過常規(guī)的化學(xué)方法與任何化學(xué)部分連接。
本發(fā)明的化合物、組合物個方法降低了過量的可能性、降低了濫用或成癮的可能性和/或改善了苯異丙胺關(guān)于高毒性或亞優(yōu)化釋放分布的特性。不希望受以下理論限制，我們相信過量保護(hù)起因于水解位點(diǎn)的天然門控機(jī)理，該機(jī)理在大于治療性處方量時限制活性苯異丙胺從前藥中釋放。因此，通過限制原藥釋放的活性苯異丙胺得到的“驟增”或“高潮”并且限制其它施用途徑的有效性來提供濫用耐受性。此外，據(jù)信前藥自身不透過血腦屏障，所以基本上不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
本申請中所用的術(shù)語“肽”包括單一的氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或載體肽。寡肽指含有2個氨基酸到70個氨基酸。此外，本發(fā)明有時也描述為與氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或載體肽相連的活性藥物來說明活性藥物偶聯(lián)物的具體實(shí)施方案。偶聯(lián)物的優(yōu)選長度和其它優(yōu)選的實(shí)施方案描述于文中。
本申請所用的術(shù)語“化學(xué)部分”指至少包括氨基酸、肽、糖蛋白、糖類、脂質(zhì)、核苷酸或維生素。
糖類包括糖、淀粉、纖維素和相關(guān)的化合物。例如，(CH2O)n，其中n是大于2的整數(shù)，或是Cn(H2O)n-1，其中n大于5。更具體的例子包括，例如果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘油醛、二羥基丙酮、赤蘚糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神經(jīng)氨酸、糊精和糖原。
糖蛋白是與蛋白質(zhì)共價連接的糖類(或聚糖)。糖類可是單糖、二糖、寡糖、多糖或其衍生物(例如，磺基或磷酸基取代)的形式。
糖肽是與由L-和/或D-氨基酸構(gòu)成的寡肽連接的糖類。糖-氨基酸是通過任何類型的共價鍵與單一氨基酸連接的糖類。糖基-氨基酸是由通過糖基鍵(O-、N-或S-)與氨基酸連接的糖類組成的化合物。
文中使用的術(shù)語“組合物”廣義上指任何含有所述分子偶聯(lián)物的組合物。組合物可包括干制劑、水性溶液或無菌組合物。含有文中所述分子的組合物可以凍干形式保存并可與一種穩(wěn)定劑結(jié)合，例如一種糖。使用時，組合物可分散于含有鹽(例如NaCl)、洗滌劑(例如十二烷基硫酸鈉(SDS))或其它成分的水性溶液中。
“苯異丙胺”指任何具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激活性的擬交感神經(jīng)苯乙胺衍生物，例如(但不限于)苯異丙胺、甲基苯異丙胺、對-甲氧基苯異丙胺、亞甲二氧基苯異丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯異丙胺、2，4，5-三甲氧基苯異丙胺和3，4-亞甲二氧基甲基苯異丙胺。
苯異丙胺 哌甲酯其它實(shí)施方案按照以下縮寫描述Lys-Amp＝L-賴氨酸-d-苯異丙胺、Lys-Amph、賴氨酸-苯異丙胺、KAMP、K-苯異丙胺或2，6-二氨基己酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；Phe-Amp＝苯丙氨酸-苯異丙胺、FAMP或2-氨基-3-苯基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；Ser-Amp＝絲氨酸-苯異丙胺、SAMP或2-氨基-3-羥基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；Gly3-Amp＝GGG-苯異丙胺、GGGAMP或2-氨基-N-({[(1-甲基-2-苯基-乙基羰基)-甲基]-羰基)-甲基)-乙酰胺。
本發(fā)明包括所有討論的化合物而不論其絕對構(gòu)型。所以，討論了天然的L-氨基酸，但也包括使用D-氨基酸。類似地，提及苯異丙胺時也應(yīng)解釋為包括其右旋和左旋異構(gòu)體。
此外，本發(fā)明中可使用以下縮寫B(tài)OC＝叔丁氧基羰基；CMC＝羧甲基纖維素；DIPEA＝二-異丙基乙胺；mp＝熔點(diǎn)；
NMR＝核磁共振；OSu＝羥基琥珀酰亞氨基酯“以不符合生產(chǎn)商的使用說明的方式”指包括(但不限于)大于標(biāo)簽所述的量或執(zhí)業(yè)醫(yī)師吩咐量的消耗量，和/或通過任何方式(例如，通過壓碎、破碎、熔化、分離等)改變劑型使得組合物可注射、吸入或煙熏。
使用的措詞“減少”、“減低”、“削弱”或“降低”包括在藥理活性上至少10％的變化，優(yōu)選更大的變化百分率來降低濫用和過量可能性。例如，變化也可是大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或其中的增量。
就每個引用的實(shí)施方案而言，苯異丙胺可是任何上述的刺激劑。在一個實(shí)施方案中，苯異丙胺是右旋苯異丙胺或哌甲酯。
連接的化學(xué)部分可是任何減少藥理活性直至苯異丙胺釋放的化學(xué)物質(zhì)。化學(xué)部分優(yōu)選是單氨基酸、二肽或三肽。苯異丙胺結(jié)合特異的位點(diǎn)來產(chǎn)生各種效應(yīng)(Hoebel等.，1989)。因此，與某些化學(xué)部分連接可降低或阻止與這些生物靶位的結(jié)合。此外，共價修飾可通過阻止藥物透過血-腦屏障來阻止刺激活性。當(dāng)通過除口服施用以外的途徑傳遞時，優(yōu)選阻止或基本上減少和/或延緩組合物吸收入大腦。
連接的化學(xué)部分還可含有天然存在或合成的物質(zhì)。這包括(但不限于)苯異丙胺與氨基酸、肽、脂質(zhì)、糖類、糖蛋白、核酸或維生素連接。可期待這些化學(xué)部分在胃腸道中起到延緩釋放的作用和所需活性的快速起效，特別是當(dāng)通過胃腸途徑外傳遞時(Hoebel，B.G.，L.Hernandez等.，“在進(jìn)食行為期間大腦去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺釋放的微量透析研究。理論與臨床的關(guān)系”(Microdialysis studies of brain norepinephrine，serotonin，and dopamine releaseduring ingestive behavior.Theoretical and clinical implications.)Ann N Y Acad Sci575171-91)(1989)。
就每個引用的實(shí)施方案而言，氨基酸或肽可由一種或多種天然存在的(L-)氨基酸組成丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸和肽由一種或多種天然存在的(D)氨基酸組成丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、色氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和纈氨酸。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸或肽由一種或多種非天然、非標(biāo)準(zhǔn)或合成的氨基酸組成，例如氨基己酸、二苯丙氨酸、環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高絲氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、2-哌啶酸、肌氨酸、四氫異喹啉-3-羧酸和叔-亮氨酸。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸或肽由一種或多種氨基酸醇類組成，例如絲氨酸和蘇氨酸。在另一個實(shí)施方案中，氨基酸或肽由一種或多種N-甲基氨基酸組成，例如N-甲基天冬氨酸。
在另一個實(shí)施方案中，使用特定的載體作為基礎(chǔ)短鏈氨基酸序列并向末端或側(cè)鏈加上其它的氨基酸。在另一個實(shí)施方案中，上述氨基酸序列中的一個或多個氨基酸可用20種天然氨基酸中的一種取代。優(yōu)選用在結(jié)構(gòu)或電荷上與序列中的氨基酸類似的氨基酸取代。例如，異亮氨酸(IIe)[I]與亮氨酸(Leu)[L]結(jié)構(gòu)非常相似，酪氨酸(Tyr)[Y]與苯丙氨酸(Phe)[F]相似，絲氨酸(Ser)[S]與蘇氨酸(Thr)[T]相似，半胱氨酸(Cys)[C]與甲硫氨酸(Met)[M]相似，丙氨酸(Ala)[A]與纈氨酸(Val)[V]相似，賴氨酸(Lys)[K]與精氨酸(Arg)[R]相似，天冬酰胺(Asn)[N]與谷氨酰胺(Gln)[Q]相似，天冬氨酸(Asp)[D]與谷氨酸(Glu)[E]相似，組氨酸(His)[H]與脯氨酸(Pro)[P]相似，甘氨酸(Gly)[G]與色氨酸(Trp)[W]相似?；蛘?，可按照20種必需氨基酸相關(guān)的親水(即，極性)性能或其它常規(guī)性能來選擇優(yōu)選的氨基酸取代。盡管為了其GRAS特性，優(yōu)選的實(shí)施方案利用20種天然氨基酸，本發(fā)明也考慮了不影響氨基酸鏈基本特性的沿著氨基酸鏈的少量取代。
在一個實(shí)施方案中，載體的范圍在1到12個化學(xué)部分之間，優(yōu)選1到8個部分。在另一個實(shí)施方案中，化學(xué)部分的數(shù)量選自1、2、3、4、5、6或7。在另一個實(shí)施方案中，偶聯(lián)物的載體部分的分子量低于約2,500，更優(yōu)選低于約1,000，最優(yōu)選低于約500kD。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)部分是單一的賴氨酸。在另一個實(shí)施方案中，化學(xué)部分是與其它化學(xué)部分結(jié)合的賴氨酸。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種用于防止過量的組合物，該組合物含有共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種用于安全傳遞苯異丙胺的組合物，該組合物含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的治療有效量的所述苯異丙胺，其中，與傳遞未結(jié)合的苯異丙胺相比，所述化學(xué)部分降低了苯異丙胺的吸收速率。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種用于降低苯異丙胺毒性的組合物，該組合物含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺，其中，當(dāng)以超過所述苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，所述化學(xué)部分增加了清除率。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是用于降低苯異丙胺毒性的組合物，該組合物含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺，其中，當(dāng)以超過苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，所述化學(xué)部分提供了不增加到苯異丙胺的毒性水平以上的血清釋放曲線。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種用于降低苯異丙胺生物利用度的組合物，該組合物含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺，其中，當(dāng)以超過苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，與未結(jié)合的苯異丙胺相比，所述結(jié)合的苯異丙胺能維持提供治療有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清濃度增加的穩(wěn)態(tài)的血清釋放曲線。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺的組合物，當(dāng)該組合物以口服以外的方式服用時，可防止苯異丙胺的Cmax峰值形成而仍可提供如果口服的治療有效的生物利用度曲線。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種含有與化學(xué)部分共價結(jié)合的苯異丙胺、用于防止患者中毒性釋放分布的組合物，其中與未結(jié)合的苯異丙胺相比，所述結(jié)合的苯異丙胺能維持提供治療有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清濃度增加的穩(wěn)態(tài)的血清釋放曲線。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是如式I所示的化合物A-Xn-Zm，其中A是如文中定義的苯異丙胺；X是如文中定義的化學(xué)部分，n在1和50之間及其增量，Z是作為佐劑的不同于X的其它化學(xué)部分并且m在1和50之間及其增量。在另一個實(shí)施方案中，n在1和50之間，更優(yōu)選在1和10之間且m是0。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供的苯異丙胺組合物使得當(dāng)以合適的劑量傳遞時苯異丙胺是治療有效的，但當(dāng)以超過苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，可降低苯異丙胺的吸收速率或生物利用的程度。本發(fā)明的實(shí)施方案也提供苯異丙胺組合物，其中當(dāng)以超過苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，共價結(jié)合的化學(xué)部分增加了苯異丙胺的清除率。
在另一個實(shí)施方案中，與未結(jié)合的苯異丙胺相比，苯異丙胺組合物具有基本上較低的毒性。在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺組合物降低或消除了通過口服施用的過量可能性。在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺組合物降低或消除了通過鼻內(nèi)施用的過量可能性。在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺組合物降低或消除了通過注射的過量可能性。在另一個實(shí)施方案中，苯異丙胺組合物降低或消除了通過吸入的過量可能性。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的苯異丙胺偶聯(lián)物還可含有聚合物混合物，該混合物含有親水性聚合物和/或水不溶性聚合物。這些聚合物可按照工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)使用來進(jìn)一步提高苯異丙胺偶聯(lián)物的緩釋/耐濫用性能而不降低濫用耐受性。例如，組合物可含有約70重量％到約100重量％苯異丙胺偶聯(lián)物、從約0.01％到約10％的親水性聚合物(例如羥丙基甲基纖維素)、從約0.01％到約2.5％的水不溶性聚合物(例如丙烯酸樹脂)、從約0.01％到約1.5％的添加劑(例如硬脂酸鎂)和從約0.01重量％到約1重量％的著色劑。
適合用于緩釋劑型的親水性聚合物包括一種或多種天然或部分或全部合成樹膠，例如阿拉伯膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾膠或刺梧桐膠；修飾的纖維素物質(zhì)，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素；似蛋白質(zhì)的物質(zhì)，例如瓊脂、果膠、角叉菜和海藻酸鹽；和其它親水性聚合物，例如羧基聚亞甲基、明膠、酪素、玉米醇溶蛋白、膨潤土、硅酸鋁鎂、多糖、修飾的淀粉衍生物以及其它本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的親水性聚合物，或這種聚合物的組合。這些親水性聚合物可形成凝膠并在水性酸介質(zhì)中緩慢溶解，藉此使得苯異丙胺偶聯(lián)物從凝膠中擴(kuò)散到胃中。當(dāng)凝膠到達(dá)腸，其會在較高pH介質(zhì)中以受控量溶解從而進(jìn)一步緩釋。優(yōu)選的親水性聚合物是羥丙基甲基纖維素，例如Dow Chemical Company生產(chǎn)的稱為Methocel醚類的，如Methocel E10M。
其它制劑還可含有藥學(xué)添加劑，包括(但不限于)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、粉狀硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇和礦物油；著色劑，例如Emerald Green Lake、FD&C紅No.40、FD&C黃No.6、D&C黃No.10或FD&C藍(lán)No.1和其它各種已證實(shí)的顏色添加劑(參見21 CFR，74部分)；粘合劑，例如蔗糖、乳糖、明膠、淀粉糊、阿拉伯膠、黃蓍膠、聚維酮聚乙二醇、支鏈淀粉和玉米漿；助流劑，例如膠體二氧化硅和滑石粉；表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、二辛基磺酰丁二酸鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖、聚羥亞烴和季胺鹽；防腐劑和穩(wěn)定劑；賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨醇、氯化物、硫酸和磷酸的鉀、鈉和鎂鹽；和/或任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它藥學(xué)添加劑。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，緩釋劑型還含有硬脂酸鎂和翡翠綠色淀(Emerald GreenLake)。
還與賦形劑一起配制的苯異丙胺偶聯(lián)物可按照藥物生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員任何合適的已知方法來生產(chǎn)。例如，苯異丙胺-偶聯(lián)物和親水性聚合物可在混合器中與等量的水混合以形成濕顆粒?？筛稍镱w粒以獲得苯異丙胺-偶聯(lián)物的親水性聚合物包裹化顆粒。得到的顆?？裳心?、篩選，然后與各種藥學(xué)添加劑混合，例如水不溶性聚合物和/或其它親水性聚合物。然后，制劑可壓片，還可用保護(hù)性包衣涂布在胃液中快速溶解或分散的薄膜。
然而，應(yīng)該注意的是，與即釋組合相比，苯異丙胺偶聯(lián)物在延長的時間內(nèi)控制苯異丙胺釋放進(jìn)消化道改善了分布并且無需加入以上添加劑來防止濫用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)口服時，無需其它緩釋添加劑來獲得粗率或降低的藥代動力學(xué)曲線(例如，降低欣快作用)而獲得釋放治療性有效量的苯異丙胺。
本發(fā)明的化合物可以各種劑型施用。本發(fā)明考慮了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何生物可接受的劑型及其組合。優(yōu)選劑型的例子包括(不限于)可咀嚼片劑、速溶片劑、泡騰片、可重建粉末、酏劑、液體、溶液、懸浮劑、乳劑、片劑、多層片劑、雙層片劑、膠囊、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、囊片(caplet)、糖錠、可咀嚼糖錠、珠、粉末、顆粒、微粒、可分散顆粒、糯米紙囊劑及其組合。
為達(dá)到苯異丙胺的最大釋放并提供療效和/或緩釋而仍維持濫用耐受性，最有效的傳遞耐濫用化合物的方式是口服。當(dāng)通過口服途徑傳遞時，與單用苯異丙胺相比，苯異丙胺優(yōu)選在延長的時間內(nèi)釋放進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)。
適合于口服施用的本發(fā)明制劑可作為離散單元提供，例如膠囊、囊片或片劑。這些口服制劑也可含有以水性液體或非水性液體配制的溶液或懸浮液。該試劑可是乳劑，例如水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。油劑可通過添加純化且無菌液體制備腸制劑來施用，然后將該制劑置于不能吞咽患者的進(jìn)食管中。
軟凝膠或軟明膠膠囊可通過，例如將制劑分散進(jìn)合適的運(yùn)載體(通常使用蔬菜油)中以形成高粘度的混合物來制備。然后使用軟凝膠工業(yè)的技術(shù)人員已知的技術(shù)和機(jī)器用以明膠為基礎(chǔ)的薄膜包裹該混合物。然后將如此形成的工業(yè)單位干燥至恒重，可咀嚼片劑，例如可通過將制劑與賦形劑混合來制備，這些賦形劑設(shè)計為可形成相對軟的、有風(fēng)味的、用于咀嚼而非吞咽的片劑型?？墒褂贸Ｒ?guī)的片劑機(jī)器和方法，即直接壓縮和造粒，或在壓縮前壓片。因?yàn)榭删捉绖┬褪撬幬锕I(yè)領(lǐng)域非常常見的劑型，那些藥物固體劑型生產(chǎn)的有關(guān)人員精通使用的方法和機(jī)器。
薄膜包衣片劑，例如可通過使用如轉(zhuǎn)鍋包衣法或空氣懸方法的技術(shù)在片劑上沉積連續(xù)的薄膜層來制備。
壓縮片劑，例如可通過將制劑與添加結(jié)合性能到崩解性能的賦形劑混合來制備。混合物可直接壓縮或成顆粒狀然后使用該工業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法和機(jī)器來壓縮。然后按照市場需要包裝得到的壓縮片劑的劑量單位，即單位劑量、卷、大瓶、泡罩包裝等。
本發(fā)明也考慮了可從大量材料中制備生物可接受載體的用途。這種材料包括(但不限于)稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、膨脹物質(zhì)、調(diào)味劑、甜味劑和各種為了制備具體的藥物組合物的材料，例如緩沖液和吸附劑。
粘合劑可選自大量的材料，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其它合適的纖維素衍生物、聚維酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、藥用釉、樹膠、牛奶衍生物(例如乳清)、淀粉及衍生物，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)粘合劑。溶劑的非限制性例子是水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物和組合。膨脹物質(zhì)的非限制性例子包括糖、乳糖、明膠、淀粉和二氧化硅。
優(yōu)選的增塑劑可選自(不限于)鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、克羅諾酸(cronotic acid)、丙二醇、鄰苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物。增塑劑顯然在本質(zhì)上可是疏水性且親水性的。
水不溶性疏水性物質(zhì)(例如鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油)用于延緩水溶性維生素(例如維生素B6和維生素C)的釋放。相反，當(dāng)使用水不溶性維生素時，使用親水性增塑劑來幫助溶解包裹的薄膜、在表面形成有助于營養(yǎng)組合物釋放的通道。
應(yīng)該理解的是，除了以上特別提及的成分，本發(fā)明的制劑可含有其它合適的制劑，例如矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。這種抗氧化劑可是食品可接受的并可含有維生素E、胡蘿卜素、BHT或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。
其它可包括進(jìn)混合物的化合物是，醫(yī)藥惰性成分，例如固體和液體稀釋劑，如用于片劑或膠囊的乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、淀粉或磷酸鈣，用于軟膠囊的橄欖油或油酸乙酯和用于懸浮劑或乳劑的水或植物油；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；膠凝劑，例如膠體粘土；增稠劑，例如黃蓍膠或海藻酸鈉；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡酪烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、海藻酸鹽或羥乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料、甜味劑、濕潤劑，卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸酯；以及其它治療上可接受的附加成分，例如保濕劑、防腐劑、緩沖液和抗氧化劑，這些均是這種制劑的已知添加劑。
就口服施用而言，含有稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑的粉末或顆?？纱嬖谟陬D服劑、水或糖漿、處于干燥狀態(tài)的膠囊或囊劑、非水懸浮劑(其中可含有助懸劑)、或存在于水或糖漿的懸浮劑中。當(dāng)需要或必要時，可含有矯味劑、防腐劑、助懸劑、增稠劑或乳化劑。
用于口服施用的液體分散體可是糖漿、乳劑或懸浮劑。糖漿可含有載體，例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。懸浮劑和乳化劑可含有載體，例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于成人的劑量范圍取決于各種因素，包括患者的年齡、體重和病癥。以離散單元提供的片劑和其它給藥形式可方便地含有本發(fā)明的一種或多種化合物的每日劑量，或其合適的部分。例如，單位可含有5mg到500mg，但更常見的是10mg到250mg的本發(fā)明的一種或多種化合物。
劑型也可與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何釋放形式相結(jié)合。這些形式包括即釋、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控釋、定時釋放、緩釋、延釋、長效及其組合。獲得即釋、延長釋放、脈沖釋放、可變釋放、控釋、定時釋放、緩釋、延釋、長效特性及其組合的能力是本領(lǐng)域已知的。
本發(fā)明的組合物可以部分施用，即部分劑量，在24小時期間一次或多次施用、在24小時期間單劑量施用、在24小時期間雙劑量施用或在24小時期間多于雙劑量施用。部分劑量、雙劑量或其它的多劑量可同時服用或在24小時期間的不同時間服用。在彼此或不同施用次數(shù)時單個成分方面，劑量可是非平均劑量。
類似地，本發(fā)明的組合物可以泡罩包裝或其它這種藥物包裝形式提供。此外，本發(fā)明的組合物還可包括或附有標(biāo)記使得個人可識別組合物為用于處方治療的產(chǎn)品。標(biāo)記可額外包括以上施用組合物的具體時間的指示。例如，標(biāo)記可是指示一天施用組合物的具體或一般時間的時間標(biāo)記，或是指示每周施用組合物的日期的日期標(biāo)記。泡罩包裝或其它組合包裝也包括第二種藥物產(chǎn)品。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明組合物的藥理活性可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)藥理模型來證實(shí)。此外，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明組合物可摻入或包裹進(jìn)合適的用于位點(diǎn)特異性傳遞的聚合物基質(zhì)或膜中，或用能實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異性傳遞的特異靶向試劑使之功能化。這些技術(shù)以及其它藥物傳遞技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，組合物在腸中、在粘膜表面或在血流中遇到的生理條件下其溶解度和溶解速率基本上是變化的。在另一個實(shí)施方案中，溶解度和溶解速率基本上降低了苯異丙胺的生物利用度，特別是超過用于治療的劑量。在另一個實(shí)施方案中，鼻內(nèi)施用時發(fā)生生物利用度降低。而另一個實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用時生物利用度降低。
就每個所述實(shí)施方案而言，以下一個或多個特性是應(yīng)該了解的苯異丙胺偶聯(lián)物的毒性基本上低于未結(jié)合的苯異丙胺。共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過口服施用而過量的可能性。共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過鼻內(nèi)施用而過量或?yàn)E用的可能性。共價結(jié)合的化學(xué)部分降低或消除了通過注射而過量或?yàn)E用的可能性。
本發(fā)明還提供一種以降低其濫用可能性的方式改變苯異丙胺的方法。本發(fā)明的方法提供通過將苯異丙胺共價連接于不同化學(xué)部分來調(diào)節(jié)藥物劑量的各種途徑。一個實(shí)施方案提供一種防止過量的方法，該方法包括向個體施用共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺。
另一個實(shí)施方案提供一種安全傳遞苯異丙胺的方法，該方法包括提供治療有效量的共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中，相比于與傳遞未結(jié)合的苯異丙胺，化學(xué)部分降低了苯異丙胺的吸收速率。
另一個實(shí)施方案提供了一種降低苯異丙胺毒性的方法，該方法包括向患者提供共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中當(dāng)以超過苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，化學(xué)部分增加了藥理活性苯異丙胺的清除率(即，釋放的苯異丙胺)。
另一個實(shí)施方案提供了一種降低苯異丙胺毒性的方法，該方法包括向患者提供共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中當(dāng)以超過未結(jié)合的苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，化學(xué)部分提供不增加到苯異丙胺的毒性水平之上的血清釋放曲線。
另一個實(shí)施方案提供一種降低苯異丙胺的生物利用度的方法，該方法包括提供共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中，當(dāng)以超過未結(jié)合苯異丙胺的治療范圍內(nèi)的劑量給藥時，與未結(jié)合苯異丙胺相比，結(jié)合的苯異丙胺維持提供治療有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清濃度增加的穩(wěn)態(tài)的血清釋放曲線。
另一個實(shí)施方案提供一種防止苯異丙胺Cmax峰值形成而仍能提供治療有效的生物利用度曲線的方法，該方法包括提供共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法提供類似于圖6-55所示的生物利用度曲線。
另一個實(shí)施方案提供一種防止患者中毒性釋放分布的方法，該方法包括向患者施用共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺，其中，與未結(jié)合苯異丙胺相比，結(jié)合的苯異丙胺維持提供治療有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清濃度增加的穩(wěn)態(tài)的血清釋放曲線，特別是當(dāng)以超過處方量的劑量服用時。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種用于減少或防止苯異丙胺濫用的方法，包括向需要的人提供、施用或開處方所述組合物，其中所述組合物含有與苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分，這樣當(dāng)以不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時可降低苯異丙胺的藥理活性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種降低或防止苯異丙胺濫用的方法，該方法包括消耗本發(fā)明的苯異丙胺偶聯(lián)物，其中所述偶聯(lián)物含有和苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分，這樣當(dāng)不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時基本上可降低苯異丙胺的藥理活性。
本發(fā)明的另一個方法是一種防止苯異丙胺過量的方法，該方法包括向需要的人提供、施用或開處方所述組合物，其中所述組合物含有與苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分，其連接方式降低了苯異丙胺過量的可能性。
本發(fā)明的另一個方法是一種防止苯異丙胺過量的方法，該方法包括消耗本發(fā)明的苯異丙胺組合物，其中所述組合物含有與苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分，其連接方式降低了苯異丙胺過量的可能性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，該方法包括向需要的人提供、施用或開處方含有和苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分的所述組合物，這樣當(dāng)不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時可降低苯異丙胺的藥理活性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，該方法包括向消耗含有和苯異丙胺共價相連的化學(xué)部分的所述組合物，這樣當(dāng)不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時可降低苯異丙胺的藥理活性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是任一種前述方法，其中所述苯異丙胺組合物適合于口服施用，并且當(dāng)組合物胃腸外施用時(例如鼻內(nèi)或靜脈內(nèi))，所述苯異丙胺不會從化學(xué)部分中釋放出來。所述苯異丙胺優(yōu)選在胃、腸道或血清中有酸和/酶存在下從所述化學(xué)部分釋放。所述組合物可任選采用文中討論的片劑、膠囊、口服溶液、口服懸浮劑或其它口服劑型的形式。
就每個引用的方法而言，化學(xué)部分可是一種或多種氨基酸、寡肽、多肽、糖類、糖肽、核酸或維生素。所述化學(xué)部分優(yōu)選是氨基酸、寡肽或多肽或糖類。當(dāng)化學(xué)部分是多肽時，所述多肽優(yōu)選含有少于70個氨基酸、少于50個氨基酸、少于10個氨基酸或少于4個氨基酸。當(dāng)化學(xué)部分是氨基酸時，所述氨基酸優(yōu)選賴氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸或甘氨酸。所述氨基酸最優(yōu)選賴氨酸。
就每個引用的實(shí)施方案而言，共價連接可含有酯鍵或碳酸酯鍵。
就每個引用的方法而言，組合物可產(chǎn)生治療作用而基本上沒有欣快感。與單用苯異丙胺相比，所述苯異丙胺組合物優(yōu)選提供一種治療性生物等價的AUC，而不會提供導(dǎo)致欣快感的Cmax。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是一種降低或防止苯異丙胺濫用的方法，該方法包括向需要的患者口服施用本發(fā)明的苯異丙胺組合物，其中所述組合物含有共價連接于苯異丙胺的氨基酸或肽(例如，賴氨酸)，當(dāng)不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時可降低苯異丙胺的藥理活性。
另一個實(shí)施方案是一種防止苯異丙胺過量的方法，該方法包括向需要的人口服施用苯異丙胺組合物，其中所述組合物含有以降低苯異丙胺過量的可能性的方式共價連接于苯異丙胺的氨基酸或肽(例如，賴氨酸)。
另一個實(shí)施方案是降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，該方法包括向需要的人口服施用苯異丙胺組合物，其中所述組合物含有共價連接于苯異丙胺的氨基酸或肽(例如，賴氨酸)，當(dāng)不按照生產(chǎn)商說明書的方式使用組合物時可降低苯異丙胺的藥理活性。
就每個引用的本發(fā)明方法而言，以下特性可通過將苯異丙胺結(jié)合到活性部分上而實(shí)現(xiàn)。在一個實(shí)施方案中，化合物的毒性比當(dāng)苯異丙胺以其未結(jié)合狀態(tài)或其鹽傳遞時的毒性低。在另一個實(shí)施方案中，降低或消除了通過口服施用而過量的可能性。在另一個實(shí)施方案中，降低或消除了通過鼻內(nèi)施用而過量的可能性。在另一個實(shí)施方案中，降低或消除了通過注射施用而過量的可能性。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供一種治療各種疾病或病癥的方法，該方法包括施用還含有通常開處方的用于有關(guān)病癥或疾病的活性藥物的本發(fā)明化合物或組合物，其中苯異丙胺共價連接于活性部分。例如，本發(fā)明的一個實(shí)施方案包括一種治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)的方法，該方法包括向患者施用共價連接于活性部分的苯異丙胺。另一個實(shí)施方案提供一種治療注意力缺陷癥(ADD)的方法，該方法包括向患者施用本發(fā)明的化合物或組合物、共價連接于化學(xué)部分的苯異丙胺。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供一種治療昏睡病的方法，該方法包括向患者施用本發(fā)明的化合物或組合物。
為有助于更完整地了解本發(fā)明，以下提供了實(shí)施例。然而，本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例所披露的具體實(shí)施方案，這些實(shí)施例的目的僅是說明。
實(shí)施例實(shí)施例1.氨基酸-苯異丙胺偶聯(lián)物的常規(guī)合成方法氨基酸偶聯(lián)物通過圖1-5所述的常規(guī)方法合成。
實(shí)施例2.合成L-賴氨酸-d-苯異丙胺L-賴氨酸-d-苯異丙胺通過以下方法合成(見圖2)a.偶聯(lián)
在惰性氣氛下，向二噁烷(100ml)配制的Boc-Lys(Boc)-OSu(15.58g，35.13毫摩爾)加入d-苯異丙胺游離堿(4.75g，35.13毫摩爾)和DiPEA(0.9g，1.22ml，7.03毫摩爾)。得到的混合物于室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)除去溶劑和多余的堿。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯并上樣于急驟柱(7cm寬，用硅膠裝至24cm)并用乙酸乙酯洗脫。分離產(chǎn)物；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并通過高真空干燥純化的保護(hù)酰胺得到白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.11(m，2H，Lysγ-CH2)，δ1.04(d，3H，Ampα-CH3)，δ1.22-1.43(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ1.37(18H，Boc，6xCH3)，δ2.60-2.72(2H，Amp CH2)，δ3.75-3.83，(m，1H，Lysα-H)δ3.9-4.1(m，1H，Ampα-H)，δ6.54-6.61(d，1H，酰胺NH)，δ6.7-6.77(m，1H，酰胺NH)，δ7.12-7.29(m，5H，ArH)，δ7.65-7.71(m，1，酰胺NH)；mp＝86-88℃。
b.脫保護(hù)
保護(hù)的酰胺溶解于50ml無水二噁烷并邊攪拌邊加入50ml(200毫摩爾)4MHCl/二噁烷并于室溫攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑得到粘性油狀物。加入100mlMeOH后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到金黃色固體物質(zhì)，該物質(zhì)于室溫高真空下進(jìn)一步干燥保存。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-1.16(m，2H，Lysγ-CH2)，δ1.1(d，3H，Ampα-CH3)，δ1.40-1.56(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ2.54-2.78(m，2H，Amp CH2，2H，Lysε-CH2)，3.63-3.74(m，1H，Lysα-H)，δ4.00-4.08(m，1H，Ampα-H)，δ7.12-7.31(m，5H，Amp ArH)，δ8.13-8.33(d，3H，Lys胺)δ8.70-8.78(d，1H，酰胺NH)；mp＝120-122℃。
除了氨基酸起始材料是Boc-Ser(O-tBu)-Osu和使用三氟乙酸溶液而非HCl來脫保護(hù)之外，使用類似的方法(參見圖3)合成絲氨酸-Amp。
實(shí)施例4合成苯丙氨酸-Amp.
除了氨基酸起始材料是Boc-Phe-Osu之外，使用類似的方法(參見圖4)合成絲氨酸-Amp。
實(shí)施例5合成甘氨酸3-Amp.
除了氨基酸起始材料是Boc-GGG-Osu之外，使用類似的方法(參見圖4)合成甘氨酸3-Amp。
實(shí)施例6.L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于硫酸d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)(ELISA分析)雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并口服管飼L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺。在所有研究中，每劑量含有等量的d-苯異丙胺堿。通過ELISA測量血漿d-苯異丙胺濃度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。該測定專用于d-苯異丙胺，與大多數(shù)d-苯異丙胺代謝物(對-羥基-d-苯異丙胺)僅發(fā)生最小的反應(yīng)(0.6％)。L-賴氨酸-d-苯異丙胺在ELISA中也確定基本上不反應(yīng)(＜1％)。
d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均(n＝4)血漿濃度曲線示于圖6。在所有的4只給藥L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物中均觀察到緩釋并且相比于給藥硫酸d-苯異丙胺的動物其Cmax基本上降低了。施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的個體動物的血漿d-苯異丙胺濃度示于表1。平均血漿d-苯異丙胺濃度示于表2。施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的峰濃度的時間類似于施用d-苯異丙胺的?？诜┯胐-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于表3。
表1.口服施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺(3mg/kg d-苯異丙胺堿)的個體動物的d-苯異丙胺的血漿濃度
表2.口服施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺的血漿平均濃度
表3.口服施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實(shí)施例6說明當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性藥物苯異丙胺時，苯異丙胺的峰水平降低而生物利用度維持與苯異丙胺大致相等。釋放自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的苯異丙胺的生物利用度類似于相等劑量的硫酸苯異丙胺，所以L-賴氨酸-d-苯異丙胺可維持其治療值。苯異丙胺從L-賴氨酸-d-苯異丙胺中逐漸釋放以及峰水平的降低減少了過量的可能性。
實(shí)施例7L-賴氨酸-d-苯異丙胺在接近治療性人劑量范圍的各種劑量的口服生物利用度以1.5、3和6mg/kg口服施用的大鼠的d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺平均(n＝4)血漿濃度曲線分別示于圖7、8和9。在所有給藥L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物的3個劑量均觀察到緩釋。1.5、3和6mg/kg給藥的平均血漿濃度分別示于表4、5和6。各種劑量的d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服施用藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于表7。
表4.口服施用之后d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度(1.5mg/kg)
表5.口服施用之后d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度(3mg/kg)
表6.口服施用之后d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度(6mg/kg)
表7.口服施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實(shí)施例8.相比于超藥理劑量L-賴氨酸-d-苯異丙胺在接近治療性人劑量范圍的各種劑量的口服生物利用度雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并以1.5、3、6、12和60mg/kg口服管飼含有等量的d-苯異丙胺的硫酸苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺。通過ELISA測量d-苯異丙胺的濃度。
當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性藥物d-苯異丙胺時，證實(shí)以劑量1.5到12mg/ml施用后30分鐘的d-苯異丙胺水平降低約50％。然而，當(dāng)給予超藥理劑量(60mg/ml)時，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺水平僅為施用硫酸d-苯異丙胺時觀察到的8％(表8和9，圖10)。高劑量時口服生物利用度的顯著降低大大減少了L-賴氨酸-d-苯異丙胺濫用的可能性。
表8.施用硫酸d-苯異丙胺后0.5小時的d-苯異丙胺對劑量的水平
表9.施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺后0.5小時的d-苯異丙胺對劑量的水平
實(shí)施例9在高劑量時L-賴氨酸-d-苯異丙胺的降低的口服生物利用度圖11所示的其它口服PK研究顯示8小時時程60mg/kg劑量的d-苯異丙胺血液水平。在d-苯異丙胺血液水平快速達(dá)到非常高的水平時，由于急性毒性癥狀，12只動物中的8只死亡或被處死。另一方面，施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的動物的血液水平(表10-11)直至5小時才達(dá)到峰值并且僅達(dá)到接受苯異丙胺動物的部分水平(注意由于動物死亡和處死，未能確定d-苯異丙胺的3小時后的有效數(shù)據(jù))。
表10.高劑量(60mg/kg)口服施用之后d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均血漿濃度
NA＝無數(shù)據(jù)可用表11.d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實(shí)施例10.施用緩釋制劑(完整或壓碎的)或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺口服生物利用度向大鼠口服施用作為完整膠囊或壓碎膠囊的硫酸d-苯異丙胺(右旋苯異丙胺Spansule膠囊)緩釋制劑的劑量并與含有等量的d-苯異丙胺堿的L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量相比較(圖14)。與完整膠囊相比，壓碎的膠囊在Cmax和AUCinf分別增加了84％和13％(表12-13)。相反，施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的Cmax和AUCinf類似于完整膠囊，這說明緩釋是化合物自身的內(nèi)在特性并且不能為簡單的操作所阻止。
表12.以含有3mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量口服施用緩釋右旋苯異丙胺Spansule膠囊或壓碎的緩釋右旋苯異丙胺Spansule膠囊或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的時程濃度
表13.以含有3mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量口服施用緩釋右旋苯異丙胺Spansule膠囊或壓碎的緩釋右旋苯異丙胺Spansule膠囊或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的時程濃度
實(shí)施例10說明本發(fā)明相對于d-苯異丙胺的常規(guī)控釋制劑的優(yōu)勢。
實(shí)施例11L-賴氨酸-d-苯異丙胺對苯異丙胺的降低的鼻內(nèi)生物利用度雄性Sprague-Dawley大鼠用3mg/kg含有等量d-苯異丙胺的硫酸d-苯異丙胺或鹽酸L-賴氨酸-d-苯異丙胺鼻內(nèi)施用給藥。通過鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺未釋放任何顯著量的d-苯異丙胺進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均(n＝4)血漿苯異丙胺濃度曲線示于圖12。鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于表14。
表14.通過鼻內(nèi)施用的d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實(shí)施例11說明當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性藥物d-苯異丙胺時，通過鼻內(nèi)途徑的生物利用度基本上降低了，藉此減少通過此途徑濫用藥物的可能性。
實(shí)施例12苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的靜脈內(nèi)生物利用度雄性Sprague-Dawley大鼠用1.5mg/kg含有等量d-苯異丙胺的d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺通過靜脈內(nèi)尾部靜脈注射給藥。如鼻內(nèi)給藥觀察到的，偶聯(lián)物未釋放出顯著量的d-苯異丙胺。苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的平均(n＝4)血漿濃度曲線示于圖13。靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于表15。
表15.通過靜脈內(nèi)施用的d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
實(shí)施例12說明當(dāng)賴氨酸偶聯(lián)于活性藥物d-苯異丙胺時，通過靜脈內(nèi)途徑的苯異丙胺的生物利用度基本上降低了，藉此減少了通過此途徑濫用藥物的可能性。
實(shí)施例13.劑量漸增時L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于d-苯異丙胺的口服生物利用度如圖15-19所示，口服施用后，大鼠中吸收的完整L-賴氨酸-d-苯異丙胺的部分與1.5到12mg/kg的漸增劑量(d-苯異丙胺堿)呈非線性比例增加。在1.5mg/kg處吸收的部分僅有2.6％，而在12mg/kg處增加至24.6％。在60mg/kg的高劑量處，吸收的部分下落至9.3％。Tmax范圍在0.25到3小時并且給藥d-苯異丙胺的大鼠中峰濃度的發(fā)生早于給藥L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠。L-賴氨酸-d-苯異丙胺比d-苯異丙胺更迅速清除并且以最低劑量給藥，8小時幾乎檢測不到濃度。
與施用硫酸d-苯異丙胺之后1.5到5小時相比，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的Tmax范圍在1.5到5小時。達(dá)到最高濃度的時間差異在較高劑量時較大。相比于在劑量1.5到6mg/kg施用硫酸d-苯異丙胺的Cmax，該劑量接近治療范圍中的人等量劑量(HED)(HED硫酸d-苯異丙胺；19.9到39.9mg)，口服傳遞L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的Cmax降低了約一半。HED定義為按照動物模型的體表面積60kg的人的等量劑量。大鼠的校正因子是6.2。例如，1.5mg/kg d-苯異丙胺的大鼠劑量的HED等于1.5/6.2×60＝14.52 d-苯異丙胺堿，當(dāng)調(diào)整為鹽含量時，該值等于14.52/0.7284＝19.9mg硫酸d-苯異丙胺。
相比于硫酸d-苯異丙胺，在高于目標(biāo)治療范圍(12和60mg/kg；HED硫酸d-苯異丙胺79.8和399mg)中的HED的劑量處，Cmax分別降低73和84％。在較低劑量處，口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的AUC類似于硫酸d-苯異丙胺的。然而，如同用Cmax觀察到的，相比于硫酸d-苯異丙胺的，在較高劑量處來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的AUC基本上降低了，并且在最高劑量(60mg/kg；HED 399mg硫酸d-苯異丙胺)處，AUCinf降低76％。
總之，較高劑量時，大鼠中來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的口服生物利用度在一定程度上降低了。然而，L-賴氨酸-d-苯異丙胺在1.5到60mg/kg劑量(HED硫酸d-苯異丙胺；19.9到797.2mg)的關(guān)于劑量的藥代動力學(xué)幾乎是線性的，而吸收的部分的范圍在52到81％(從1.5mg/kg劑量外推)。硫酸d-苯異丙胺在1.5到60mg/kg的較低劑量(HED；19.9到79.7)的藥代動力學(xué)幾乎是線性的，而吸收的部分的范圍在62到84％。然而，與L-賴氨酸-d-苯異丙胺相反，硫酸d-苯異丙胺在較高劑量處參數(shù)不成比例增加，而對12和60mg/kg(HED硫酸d-苯異丙胺；159.4和797.2mg)的超藥理劑量處吸收部分的計算值分別為101和223％(從1.5mg/kg劑量外推)。
該結(jié)果說明當(dāng)以硫酸鹽傳遞時，清除d-苯異丙胺的能力在較高劑量處變得飽和，而L-賴氨酸-d-苯異丙胺的逐漸水解防止了在較高劑量處d-苯異丙胺清除的飽和。d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的劑量與生物利用度(Cmax和AUC)之間比例的差異示于圖20-22。相比于d-苯異丙胺，L-賴氨酸-d-苯異丙胺在較高劑量處的藥代動力學(xué)特性降低了提高劑量的能力。作為用于治療ADHD或其它指示癥狀的傳遞d-苯異丙胺的方法，這改善了L-賴氨酸-d-苯異丙胺的安全性并降低了濫用的傾向性。
實(shí)施例14L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于d-苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度如圖23-24所示，鼻內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺生物利用度是等量的硫酸d-苯異丙胺劑量的約5％，而二者的AUCinf值分別是56和1032。鼻內(nèi)途徑施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺Cmax也是等量的硫酸d-苯異丙胺的約5％，而值分別是78.6ng/ml和1962.9ng/ml。與靜脈內(nèi)施用一樣，相比于硫酸d-苯異丙胺的Tmax(5分鐘)，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的Tmax基本上延遲了(60分鐘)，這再次反映了L-賴氨酸-d-苯異丙胺的逐漸水解。鼻內(nèi)給藥后檢測到了高濃度的完整L-賴氨酸-d-苯異丙胺，這說明當(dāng)通過此途徑傳遞時，由于L-賴氨酸-d-苯異丙胺的極小水解，大大降低了d-苯異丙胺的生物利用度。似乎僅有極少量的d-苯異丙胺能通過鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺來傳遞。
實(shí)施例15L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于d-苯異丙胺的靜脈內(nèi)生物利用度如圖25-26所示，靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺生物利用度約是等量的硫酸d-苯異丙胺的一半，二者的AUCinf值分別是237.8和420.2。施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺Cmax也僅是等量的d-苯異丙胺的約1/4，而值分別是99.5和420.2。相比于硫酸d-苯異丙胺的Tmax(5分鐘)，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺濃度的Tmax基本上延遲了(30分鐘)，這反映了L-賴氨酸-d-苯異丙胺是逐漸水解的?？偠灾?，當(dāng)以L-賴氨酸-d-苯異丙胺給藥時，靜脈內(nèi)途徑的d-苯異丙胺的生物利用度基本上降低且延遲了。此外，該生物利用度低于口服施用等劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺得到的生物利用度。
大鼠中LC/MS/MS生物利用度數(shù)據(jù)的總結(jié)下表總結(jié)了收集自實(shí)施例13-15討論的實(shí)驗(yàn)中的生物利用度數(shù)據(jù)。表15-17總結(jié)了口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)推注施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表15.以漸增劑量口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表16.靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表17.鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表18-20總結(jié)了口服、靜脈內(nèi)推注或鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)。
表18.以漸增劑量口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表19.靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表20.鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
表21和22總結(jié)了相比于硫酸d-苯異丙胺，口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的生物利用度百分率。
表21.相比于施用硫酸d-苯異丙胺之后的生物利用度，通過各種途徑施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的生物利用度百分率(AUCinf)
表22.相比于施用硫酸d-苯異丙胺之后的生物利用度，通過各種途徑施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的生物利用度百分率(Cmax)
表23-28總結(jié)了口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)施用d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度表23.以含有1.5mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的時程濃度
表24.以含有1.5mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量靜脈內(nèi)推注施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度
表25.以各種劑量(mg/kg d-苯異丙胺堿)口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的時程濃度
表26.以各種劑量(mg/kg d-苯異丙胺堿)口服施用硫酸d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的時程濃度
表27.以含有3mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺之后的d-苯異丙胺的時程濃度
表28.以含有3mg/kg d-苯異丙胺堿的劑量鼻內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時程濃度
實(shí)施例19.狗中生物利用度的LC/MS/MS分析實(shí)施例實(shí)驗(yàn)設(shè)計該實(shí)驗(yàn)是非隨機(jī)化、雙療法交叉研究。所有的動物維持其正常飲食并在每種劑量施用之前禁食過夜。L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量以在每個給藥日的早晨測量的體重為基礎(chǔ)。傳遞的實(shí)際劑量以給藥前后注射器的重量為基礎(chǔ)。使用含有肝素鈉作為抗凝劑的真空容器(vacutainer)管通過頸靜脈直接靜脈穿刺從每只動物獲得連續(xù)的血樣。得到的血漿樣品冷凍保存直至運(yùn)送至Quest PharmaceuticalServices，Inc.(Newark，DE)。血漿測定結(jié)果的藥代動力學(xué)分析由Calvert進(jìn)行。動物按以下方式進(jìn)行處理
劑量濃度和劑量水平的mg單位指測試物品的游離堿形式施用測試物品口服測試物品通過單一管飼口服施用至每只動物。第一天，動物使用連接有注射器的食道試管通過管飼接受口服劑量。給藥試管用約20ml自來水沖洗來保證傳遞所需的給藥溶液。
靜脈內(nèi)第八天，動物接受30分鐘的一次靜脈內(nèi)輸注L-賴氨酸-d-苯異丙胺入頭靜脈。
樣品收集給藥制劑給藥后，保留剩余給藥制劑并冷凍保存。
血液使用含有肝素鈉的靜脈穿刺管收集連續(xù)的血樣(2ml)。口服給藥后0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小時采集血樣。靜脈內(nèi)輸注后0、0.167、0.33、0.49(輸注結(jié)束前)、0.583、0.667、0.75、1、2、3、4、8、12和23小時收集血樣。收集的血樣立即冷凍。
血漿通過離心血樣得到血漿樣品。一式兩份血漿樣品(每份約0.2ml)轉(zhuǎn)移至預(yù)先標(biāo)記的塑料小瓶中并保存于約-70℃。
樣品測定對兩種分析物使用1ng/ml LLOQ有效的LC-MS/MS方法分析血漿樣品的L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺。
Microsoft Excel(版本6，Microsoft Corp.，Redmond，WA)用于計算平均血漿濃度并對血漿濃度-時間數(shù)據(jù)作圖。使用WinNonlin(R)軟件程序(4.1版，Pharsight，Inc.Mountain View，CA)進(jìn)行藥代動力學(xué)分析(非-隔室)。最高濃度、Cmax和達(dá)到Cmax的時間、Tmax是觀察值。血漿濃度-時間曲線以下的面積(AUC)使用線性-對數(shù)梯形規(guī)則確定。使用線性最小-正方形回歸以及用于確定計算λz的合適點(diǎn)數(shù)(最少3個數(shù)據(jù)點(diǎn))的目測數(shù)據(jù)得到表觀末速率常數(shù)(λz)。AUC(0-inf)計算為AUC(0-t)和Cpred/λz之和，其中Cpred在最后可定量濃度時間的估計濃度。血漿清除率(CL/F)確定為劑量/AUC(0-inf)之比。平均滯留時間(MRT)計算為AUMC(0-inf)/AUC(0-inf)之比，其中AUMC(0-inf)是從時間零點(diǎn)到無限的第一時期曲線下的面積。穩(wěn)態(tài)(Vss)的分布體積估計為CL*MRT。半衰期計算為ln2/λz?？诜锢枚?F)計算為口服給藥之后的AUC(0-inf)與靜脈內(nèi)給藥之后的AUC(0-inf)之比。使用MicrosoftExcel計算藥代動力學(xué)參數(shù)的描述性統(tǒng)計學(xué)(平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差)。
本項研究的目的是鑒定在雄性小獵兔犬中施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)特性。如圖27所示，在一項交叉設(shè)計中，向3只雄性小獵兔犬口服(2mg/kg)和靜脈內(nèi)(2mg/kg，30分鐘輸注)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺。分別在靜脈內(nèi)和口服施用后24到72小時收集血樣。使用為兩種分析物提供1ng/ml LLOQ的LC-MS/MS測定分析血漿樣品。
靜脈內(nèi)或口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后平均L-賴氨酸-d-苯異丙胺和d-苯異丙胺血漿濃度-時間分布分別示于圖29和30。圖27-28描述了兩種途徑施用后L-賴氨酸-d-苯異丙胺與d-苯異丙胺的比較分布。單個的圖描述于圖31-32。表29-37總結(jié)了藥代動力學(xué)參數(shù)。
30分鐘靜脈內(nèi)輸注L-賴氨酸-d-苯異丙胺后，在輸注結(jié)束時血漿濃度達(dá)到峰值。輸注后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺以雙指數(shù)方式快速下降并且在給藥后約8小時降至可定量的限度(1ng/ml)以下。非隔室藥代動力學(xué)分析的結(jié)果表明，L-賴氨酸-d-苯異丙胺是高清除率的化合物并具有接近全身水分(0.7L/kg)的中等體積分布(Vss)。平均清除值是2087mL/h·kg(34.8mL/min·kg)并且類似于狗的肝臟血流(40mL/min·kg)。因此，口服施用后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺是具有顯著首過效應(yīng)的中等到高肝臟提取化合物(包括轉(zhuǎn)化為d-苯異丙胺)。
口服施用后，L-賴氨酸-d-苯異丙胺快速吸收，在所有3只狗中Tmax為0.5小時。平均絕對口服生物利用度為33％。既然希望L-賴氨酸-d-苯異丙胺具有顯著的首過效應(yīng)，33％生物利用度表明L-賴氨酸-d-苯異丙胺在狗中吸收非常好。靜脈內(nèi)施用后觀察到的表觀終末半衰期是0.39小時，這說明清除快速。
靜脈內(nèi)或口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺之后d-苯異丙胺的血漿濃度-時間分布非常相似，兩種途徑的Cmax、Tmax和AUC值基本上相同。以2mg/kg劑量口服L-賴氨酸-d-苯異丙胺，d-苯異丙胺的平均Cmax是104.3ng/ml。當(dāng)與L-賴氨酸-d-苯異丙胺比較時，d-苯異丙胺的半衰期長得多，為3.1到3.5小時。
在本項研究中，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的輸注時間超過30分鐘。由于L-賴氨酸-d-苯異丙胺的快速清除，如果靜脈內(nèi)推注給予類似的劑量，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的生物利用度可能會降低。即使以輸注給藥，來自L-賴氨酸-d-苯異丙胺的d-苯異丙胺的生物利用度未超過以相似劑量口服給藥的生物利用度，并且峰濃度的時間顯著延遲。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持了L-賴氨酸-d-苯異丙胺能降低通過靜脈內(nèi)注射濫用d-苯異丙胺的傾向性。
表29.口服或靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
a中值(范圍)表30.口服或靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)
a中值(范圍)表31.靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)給藥途徑30-分鐘靜脈內(nèi)輸注 劑量2mg/kg/h(游離形式)
a中值(范圍)；b未測定以下是藥代動力學(xué)參數(shù)的縮寫Cmax，觀察到的最高血漿濃度；AUC(0-t)，從0到最后數(shù)據(jù)點(diǎn)的血漿濃度對時間曲線以下的總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度對時間曲線以下的總面積；t1/2，表觀終末半衰期；CL，靜脈內(nèi)施用后的清除率；MRT，平均滯留時間；Vss，穩(wěn)態(tài)的分布體積。
表32.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)參數(shù)給藥途徑口服 劑量2mg/kg(游離形式)
a中值(范圍)；以下是藥代動力學(xué)參數(shù)的縮寫Cmax，觀察到的最高血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax的時間；AUC(0-t)，從0到最后數(shù)據(jù)點(diǎn)的血漿濃度對時間曲線以下的總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度對時間曲線以下的總面積；t1/2，表觀終末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表33.靜脈內(nèi)施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)給藥途徑30-分鐘靜脈內(nèi)輸注 劑量2mg/kg的L-賴氨酸-d-苯異丙胺(游離形式)
a中值(范圍)；以下是藥代動力學(xué)參數(shù)的縮寫Cmax，觀察到的最高血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax的時間；AUC(0-t)，從0到最后數(shù)據(jù)點(diǎn)的血漿濃度對時間曲線以下的總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度對時間曲線以下的總面積；t1/2，表觀終末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表34.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺(1mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)給藥途徑口服劑量2mg/kg的L-賴氨酸-d-苯異丙胺(游離形式)
a中值(范圍)；以下是藥代動力學(xué)參數(shù)的縮寫Cmax，觀察到的最高血漿濃度；Tmax，觀察到Cmax的時間；AUC(0-t)，從0到最后數(shù)據(jù)點(diǎn)的血漿濃度對時間曲線以下的總面積；AUC(0-inf)，血漿濃度對時間曲線以下的總面積；t1/2，表觀終末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滯留時間；F，生物利用度。
表35.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.8mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性小獵兔犬中d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)
表36.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.8mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雌性小獵兔犬中d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)
表37.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺(1.8mg/kg d-苯異丙胺堿)后在雄性和雌性小獵兔犬中d-苯異丙胺的藥代動力學(xué)
實(shí)施例20.存靜脈內(nèi)輸注后相比于d-苯異丙胺L-賴氨酸-d-苯異丙胺的延遲心血管作用d-苯異丙胺即使在治療性劑量也會增加收縮和舒張血壓(BP)。既然期望L-賴氨酸-d-苯異丙胺作為系統(tǒng)性代謝的結(jié)果來釋放d-苯異丙胺(雖然是緩慢地)，進(jìn)行了向4只狗(兩雄兩雌)施用等摩爾劑量的d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺的初步研究。結(jié)果表明酰胺前藥是非活性的并在第一劑量后20分鐘開始緩慢釋放一些d-苯異丙胺。然而，相比于d-苯異丙胺，作用不太強(qiáng)。例如，圖35繪圖表示平均血壓。與早先的數(shù)據(jù)(Kohli和Goldberg，1982)一致的是，低劑量的d-苯異丙胺就觀察到對血壓具有快速作用。最低劑量(0.202mg/kg，等摩爾到0.5mg/kg L-賴氨酸-d-苯異丙胺)產(chǎn)生急性平均BP的加倍，然后超過30分鐘才能緩慢恢復(fù)。
相反，L-賴氨酸-d-苯異丙胺直到注射后約30分鐘在平均BP中產(chǎn)生非常小的變化。那時，壓力增加約20-50％。d-苯異丙胺的連續(xù)釋放可能是血壓在實(shí)驗(yàn)的剩余期間緩慢而穩(wěn)定增加的原因?；陔S后的注射，觀察到d-苯異丙胺以非劑量依賴性方式重復(fù)其作用。即，劑量從首次注射增加10倍使得壓力上升到相同的最高壓力。這可反映基于連續(xù)的d-苯異丙胺推注刺激，神經(jīng)終末中兒茶酚胺水平的狀態(tài)。注意到在連續(xù)劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后觀察到平均血壓上升(圖35)產(chǎn)生了更加漸進(jìn)且不太強(qiáng)的作用。觀察到左心室壓力類似的結(jié)果(圖36)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)以L-賴氨酸-d-苯異丙胺給藥時，d-苯異丙胺生物利用度的顯著降低。結(jié)果消除了注射該藥物的人所尋求的d-苯異丙胺藥理作用的快速起效。
表38.L-賴氨酸-d-苯異丙胺在麻醉的狗中對心血管參數(shù)的作用-平均值(n＝2)
SAP-動脈收縮壓力(mmHg)MAP-平均動脈壓力(mmHg)DAP-動脈舒張壓力(mmHg)LVP-左心室壓力(mmHg)％變化-從相應(yīng)的時間0的變化百分率表39.d-苯異丙胺在麻醉的狗中對心血管參數(shù)的作用-平均值(n＝2)
SAP-動脈收縮壓力(mmHg)MAP-平均動脈壓力(mmHg)DAP-動脈舒張壓力(mmHg)LVP-左心室壓力(mmHg)％變化-從相應(yīng)的時間0的變化百分率實(shí)施例21.口服施用苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)(運(yùn)動)應(yīng)答雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并口服管飼含有等量d-苯異丙胺堿的6mg/kg苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺。使用光電池活動室(San DiegoInstruments)記錄光循環(huán)期間的水平運(yùn)動活性(HLA)。測試期間，每12分鐘記錄總的計數(shù)。大鼠分別在3個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測5、8和12小時。d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的時間對HLA計數(shù)圖示于圖37-38。在每個實(shí)驗(yàn)中，相比于d-苯異丙胺，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的峰值活性時間延遲了，說明其藥效學(xué)作用明顯是延長時間。在所有3個實(shí)驗(yàn)中，Lys-Amp給藥的大鼠的HLA的總活性計數(shù)增加了(11-41％)超過用d-苯異丙胺誘導(dǎo)的。(表40和41)表40.口服施用d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠的運(yùn)動活性(5小時)
表41.口服施用d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的大鼠的運(yùn)動活性(12小時)
實(shí)施例22.鼻內(nèi)施用苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)應(yīng)答雄性Sprague-Dawley大鼠鼻內(nèi)施用含有等量d-苯異丙胺的1.0mg/kg苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺。在第二組類似給藥的動物中，向藥物溶液中加入濃度為62.6mg/ml的羧甲基纖維素(CMC)(約是L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度的兩倍，是d-苯異丙胺含量的五倍)。每劑量傳遞前，CMC藥物混合物徹底懸浮。使用實(shí)施例7的章節(jié)所述的方法檢測運(yùn)動活性。如圖39-40所示，活性對時間(1小時或2小時)顯示苯異丙胺/CMC對L-賴氨酸-d-苯異丙胺以及和苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺CMC的比較。如圖39所示，向L-賴氨酸-d-苯異丙胺中加入CMC將鼻內(nèi)給藥大鼠的活性應(yīng)答降低至類似于水/CMC對照的水平，而未觀察到加入CMC對苯異丙胺活性的作用。當(dāng)與給藥d-苯異丙胺的動物觀察到的活性比較時，使用CMC活性的增加僅超過L-賴氨酸-d-苯異丙胺的基線9％，而不用CMC Lys-Amp增加了34％(表42)。未觀察到CMC對鼻內(nèi)施用誘導(dǎo)的d-苯異丙胺活性有影響。
表42.有和沒有CMC鼻內(nèi)施用d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的運(yùn)動活性
實(shí)施例23.靜脈內(nèi)(IV)施用的苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的藥效學(xué)應(yīng)答雄性Sprague-Dawley大鼠靜脈內(nèi)施用含有等量苯異丙胺的1.0mg/kg d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺。活性對時間(3小時)顯示d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的情況(圖41)。L-賴氨酸-d-苯異丙胺誘導(dǎo)的活性顯著降低并且峰值活性的時間被延遲了。表現(xiàn)為3小時期間總的活性計數(shù)的活性示于圖41。當(dāng)與給藥d-苯異丙胺動物觀察到的活性比較，施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的活性增加超過L-賴氨酸-d-苯異丙胺的基線34％(表43)。
表43.靜脈內(nèi)(IV)施用后，d-苯異丙胺對L-賴氨酸-d-苯異丙胺的總活性計數(shù)
實(shí)施例24口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的毒性的降低每組3只雄性和3只雌性Sprague Dawley大鼠以0.1、1.0、10、60、100或1000mg/kg口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺一次(表44)。在1-7天觀察每只動物中毒和死亡的跡象(第一天給藥)并且一組死亡的大鼠/性別/組進(jìn)行尸檢(預(yù)定或非預(yù)定的)。
表44.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的毒性測試的給藥表
本項研究中關(guān)鍵的觀察包括·1-3組中所有的動物在整個研究進(jìn)行中未顯示可觀察的跡象。
·4-6組中所有的動物在給藥后兩小時內(nèi)顯示增加了運(yùn)動活性并持續(xù)至第二天。
·發(fā)現(xiàn)一只以1000mg/kg給藥的雌性大鼠在第二天死亡。尸檢顯示其具有血淚癥、有色鼻液溢、胃部膨脹(氣)、腎上腺增大以及腸水腫及腸膨脹。
·在第三天共有4只大鼠具有不同嚴(yán)重程度的皮膚損傷。
·由于腹頸(ventral neck)上開放性皮膚損傷，1只以1000mg/kg給藥的雄性大鼠在第三天施以無痛致死術(shù)。
·所有剩余動物在4-7天表現(xiàn)正常。
給藥后在1、2和4小時觀察動物的中毒跡象，給藥后的7天中每天觀察一次并記錄籠邊(cage-side)觀察情況。對死亡的或垂死處死的動物進(jìn)行尸檢并丟棄。預(yù)定或非預(yù)定死亡時，總共一組的動物/性別/組進(jìn)行尸檢。
表5總結(jié)了籠邊觀察的和總的尸檢結(jié)果。然而，數(shù)據(jù)不足以確定致死劑量，因?yàn)樵诿拷M6只動物中僅有1只死亡，該項研究表明L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服致死劑量超過1000mg/kg。雖然該劑量組中的第2只動物在第三天被施以無痛致死術(shù)，這是出于人道主義原因，感覺上這只動物完全可恢復(fù)。觀察表明在4-6組特征為苯異丙胺毒性的藥物誘發(fā)性應(yīng)激(NTP，1990；NIOSH REGISTRY NUMBERSI1750000；Goodman等.，1985)。所有的動物在4-7天無異常跡象，這表明每個處理水平的動物均恢復(fù)了。
據(jù)信缺乏支持確定致死劑量的數(shù)據(jù)是因?yàn)榕c賴氨酸偶聯(lián)的苯異丙胺的假設(shè)的保護(hù)作用。完整的L-賴氨酸-d-苯異丙胺顯示為非活性的，但代謝為非偶聯(lián)形式(d-苯異丙胺)時則變?yōu)橛谢钚缘?。所以，在高劑量時，L-賴氨酸-d-苯異丙胺代謝為非偶聯(lián)形式的飽和可解釋為何觀察不到毒性，而毒性估計在劑量高于100mg/kg時與施用硫酸d-苯異丙胺一致(NTP，1990)。d-苯異丙胺形成的速率和苯異丙胺形成的程度均可歸因于降低的毒性。此外，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的口服吸收在如此高的濃度也可飽和，這表明由于有限的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的生物利用度導(dǎo)致了低毒性。
實(shí)施例25L-賴氨酸-d-苯異丙胺藥效學(xué)活性的體外評價據(jù)估計苯異丙胺的酰化(如文中討論的氨基酸偶聯(lián)物)將顯著降低親本藥物的刺激活性。例如，Marvola(1976)證明了苯異丙胺的N-乙?；耆诵∈笾性黾舆\(yùn)動活性的作用。為證實(shí)偶聯(lián)物并非直接作為刺激劑，我們使用標(biāo)準(zhǔn)放射性配體結(jié)合測定測試了(Novascreen，Hanover，MD)Lys-Amp(10-9到10-5M)與人重組多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合位點(diǎn)的特異性結(jié)合情況。結(jié)果表明(參見表45)Lys-Amp不與這些位點(diǎn)結(jié)合。由于這些結(jié)果，似乎偶聯(lián)物沒有保留刺激活性。(Marvola，M.(1976).“一些擬交感神經(jīng)胺的乙酰化衍生物對小鼠的急性毒性、運(yùn)動活性和巴比妥酸鹽麻醉時間的作用”(Effect of acetylated derivatives of some sympathomimeticamines on the acute toxicity，locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice)Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)38(5)474-89)。
表45.使用L-賴氨酸-d-苯異丙胺的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)的結(jié)果
*無定義為-020％和20％之間產(chǎn)生的抑制放射性配體結(jié)合的活性(Novascreen)實(shí)施例26.釋放苯異丙胺的“廚房測試”的體外評價估計會有不法的藥劑師試圖使用各種易得的理化方法來處理化合物，以期從偶聯(lián)物中釋放游離的苯異丙胺。一種耐濫用制劑要具有當(dāng)暴露于水、酸(醋)、堿(發(fā)酵粉和碳酸氫鈉)以及熱量時不釋放d-苯異丙胺的額外性能。在幾個使用L-賴氨酸-d-苯異丙胺和GGG-Amp的測試中，以下處理后未檢測到苯異丙胺
每個測試中樣品加熱至沸騰20-60分鐘。
實(shí)施例27.通過口服、鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑施用各種氨基酸-苯異丙胺化合物的生物利用度口服施用.雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并口服管飼含有等量苯異丙胺的苯異丙胺或氨基酸-苯異丙胺。
鼻內(nèi)施用.雄性Sprague-Dawley大鼠鼻內(nèi)施用含有等量苯異丙胺的1.8mg/kg苯異丙胺或賴氨酸-苯異丙胺。
各種氨基酸-苯異丙胺化合物的相對體內(nèi)性能示于圖42-50并總結(jié)于表46。相對于游離的苯異丙胺，來自絲氨酸-Amp的苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度在一定程度上降低了。然而，該化合物通過口服途徑施用并非與苯異丙胺生物等價。苯丙氨酸通過口服途徑施用與苯異丙胺生物等價，然而觀察到通過胃腸外途徑施用的生物利用度略微降低或未降低。Gly3-Amp通過口服途徑施用幾乎是相等的生物利用度(90％)，同時Cmax降低了(74％)。此外，相對于苯異丙胺，Glu-Amp通過鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑的生物利用度降低了。
表46.通過口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑施用氨基酸苯異丙胺化合物的生物利用度百分率
實(shí)施例28.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的降低的口服Cmax雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并口服管飼苯異丙胺偶聯(lián)物或硫酸d-苯異丙胺酯。所有劑量含有等量的d-苯異丙胺堿。通過ELISA檢測血漿d-苯異丙胺濃度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。該測定特異用于d-苯異丙胺，與主要的d-苯異丙胺代謝物(對-羥基-d-苯異丙胺)僅出現(xiàn)極少的反應(yīng)性(0.6％)。血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度通過實(shí)施例所述LC/MS/MS測量。
實(shí)施例29.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的降低的鼻內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水并且通過將含有苯異丙胺偶聯(lián)物或硫酸d-苯異丙胺的0.02ml水置入鼻的張開部分來施用劑量。所有的劑量含有等量的d-苯異丙胺堿。通過ELISA檢測血漿d-苯異丙胺濃度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。該測定特異用于d-苯異丙胺，與主要的d-苯異丙胺代謝物(對-羥基-d-苯異丙胺)僅出現(xiàn)極少的反應(yīng)性(0.6％)。血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度通過實(shí)施例所述LC/MS/MS測量。
實(shí)施例30.d-苯異丙胺偶聯(lián)物的降低的靜脈內(nèi)生物利用度(AUC和Cmax)雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水并且將含有苯異丙胺偶聯(lián)物或硫酸d-苯異丙胺的0.1ml水通過靜脈內(nèi)尾部靜脈注射來施用劑量。所有的劑量含有等量的d-苯異丙胺堿。通過ELISA檢測血漿d-苯異丙胺濃度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。該測定特異用于d-苯異丙胺，與主要的d-苯異丙胺代謝物(對-羥基-d-苯異丙胺)僅出現(xiàn)極少的反應(yīng)性(0.6％)。血漿d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺濃度通過實(shí)施例所述LC/MS/MS測量。
實(shí)施例31.苯異丙胺與各種化學(xué)部分的連接以上實(shí)施例證實(shí)了與化學(xué)部分(例如氨基酸)偶聯(lián)的苯異丙胺的用途，該用途可用于降低過量的可能性而仍維持其治療價值。苯異丙胺與化學(xué)部分結(jié)合的效力可通過苯異丙胺與賴氨酸(K)相連來證實(shí)，然而，以上實(shí)施例僅是為了說明。使用以下示范性起始材料通過類似的方法將苯異丙胺與下述各種化學(xué)部分(即，肽、糖肽、糖類、核苷或維生素)相連。
苯異丙胺合成實(shí)例合成Gly2-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-Gly-Gly-OSu，Gly2-Amp通過類似的方法合成。
合成Glu2-Phe-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu并且起始藥物偶聯(lián)物Phe-Amp(參見Phe-Amp合成)是，Glu2-Phe-Amp通過類似的方法合成。
合成His-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-His(Trt)-OSu，His-Amp通過類似方法合成。
合成Lys-Gly-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu并且起始藥物偶聯(lián)物是Gly-Amp(參見Gly-Amp合成)，Lys-Gly-Amp通過類似方法合成。
合成Lys-Glu-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu并且起始藥物偶聯(lián)物是Glu-Amp，Lys-Glu-Amp通過類似方法合成。
合成Glu-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-OSu，Glu-Amp通過類似方法合成。
合成(d)-Lys-(l)-Lys-Amp除了氨基酸起始材料是Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-OSu，(d)-Lys-(l)-Lys-Amp通過類似方法合成。
合成葡糖酸-Amp除了糖類起始材料是古洛糖酸-OSu，Gul-Amp通過類似方法合成。
實(shí)施例32.口服施用后未存腦組織中檢測到L-賴氨酸-d-苯異丙胺雄性Sprague-Dawley大鼠隨機(jī)供水，禁食過夜并口服管飼L-賴氨酸-d-苯異丙胺或硫酸d-苯異丙胺。所有劑量含有等量的d-苯異丙胺堿。如圖51A-B所示，施用硫酸d-苯異丙胺或L-賴氨酸-d-苯異丙胺后在血清和腦組織中檢測到類似的d-苯異丙胺水平。然而，偶聯(lián)物L(fēng)-賴氨酸-d-苯異丙胺在血清中以可觀的量操作，但未在腦組織中檢測到，這說明偶聯(lián)物未能通過腦血屏障以接近中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用位點(diǎn)。
實(shí)施例33.L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于用于治療ADHD的苯異丙胺延長釋放產(chǎn)品Adderall XR_和右旋苯異丙胺Spansule_的臨床藥代動力學(xué)評價和口服生物利用度表47.用于L-賴氨酸-d-苯異丙胺相比于Adderall XR_和右旋苯異丙胺Spansule_的臨床藥代動力學(xué)評價的治療組和劑量
進(jìn)行了L-賴氨酸-d-苯異丙胺在人中的藥代動力學(xué)和口服生物利用度的臨床評價。L-賴氨酸-d-苯異丙胺以接近治療范圍下限(25mg)和上限(75mg)的劑量口服施用，該治療范圍以劑量中d-苯異丙胺堿的含量為基礎(chǔ)。此外，較高的劑量與含有和較高L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量的苯異丙胺堿相等的Adderall XR_(Shire)或右旋苯異丙胺Spansule_(GlaxoSmithKline)的劑量比較。治療組和劑量總結(jié)于表47。出于藥代動力學(xué)分析的目的，所有低于可定量限度(blq＜0.2ng/ml)的水平視為0。
以低劑量和高劑量向每位個體受試者施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺后d-苯異丙胺和L-賴氨酸-d-苯異丙胺完整偶聯(lián)物的濃度以及藥代動力學(xué)參數(shù)示于表48-51。向每位個體受試者施用Adderall XR_或右旋苯異丙胺Spansule_后d-苯異丙胺的濃度以及藥代動力學(xué)參數(shù)分別示于表52和53。表示L-賴氨酸-d-苯異丙胺完整的偶聯(lián)物和d-苯異丙胺(ng/ml，圖52A和53A；μM，圖52B和53B)的濃度-時間曲線示于圖52和53。觀察兩種劑量下d-苯異丙胺從L-賴氨酸-d-苯異丙胺中的延長釋放并且當(dāng)比較較高劑量和較低劑量的結(jié)果(表43、50和54；圖52和53)時，藥代動力學(xué)參數(shù)(Cmax和AUC)與劑量成比例。直至施用后1小時未觀察到明顯水平的d-苯異丙胺。僅檢測到少量(分別是25和75mg劑量的總藥物吸收的1.6％和2.0％；AUCinf-摩爾基礎(chǔ))L-賴氨酸-d-苯異丙胺完整偶聯(lián)物，并約在1小時的水平峰值(表49和51)。即使用最高劑量，吸收的少量完整偶聯(lián)物在5小時被快速而完全消除至檢測不到濃度。
在交叉設(shè)計中(7天清除時期之后接受Adderall XR_劑量的相同受試者)，較高的L-賴氨酸-d-苯異丙胺劑量與相等劑量的Adderall XR_進(jìn)行比較。含有d-苯異丙胺和l-苯異丙胺鹽的混合物(等量的硫酸d-苯異丙胺、硫酸d/l-苯異丙胺、d-苯異丙胺蔗糖鹽和d/l-苯異丙胺天冬氨酸鹽)的Adderall XR_是用于ADHD的每日一次的延長釋放療法。相等劑量的右旋苯異丙胺Spansule_(含有硫酸d-苯異丙胺的延長釋放制劑)延長釋放也包括在該研究中。如同在大鼠的藥代動力學(xué)研究中觀察到的，口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺導(dǎo)致類似于Adderall XR_和右旋苯異丙胺Spansule_的d-苯異丙胺濃度-時間曲線(圖54和55)。施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺后的d-苯異丙胺的生物利用度(AUCinf)幾乎相等于兩種延長釋放的苯異丙胺產(chǎn)品(表54)。在12小時期間(通常是每天一次治療ADHD需要的時間)，L-賴氨酸-d-苯異丙胺的生物利用度幾乎等于Adderall XR_(d-苯異丙胺加上l-苯異丙胺水平)的，并且比右旋苯異丙胺Spansule_的高20％?；谠撆R床研究的結(jié)果，L-賴氨酸-d-苯異丙胺可能是用于ADHD的有效的每天一次的療法。此外，L-賴氨酸-d-苯異丙胺在人和動物模型中提供類似的藥代動力學(xué)，即，d-苯異丙胺的延遲釋放導(dǎo)致緩釋動力學(xué)?；谶@些觀察結(jié)果，L-賴氨酸-d-苯異丙胺在人中也會具有耐濫用的性能。
表48.人口服施用25mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后個體受試者的d-苯異丙胺濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表49.人口服施用25mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后個體受試者L-賴氨酸-d-苯異丙胺完整偶聯(lián)物濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表50.人口服施用75mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后個體受試者d-苯異丙胺濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表51.人口服施用75mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺后個體受試者L-賴氨酸-d-苯異丙胺完整偶聯(lián)物濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表52.人口服施用35mg劑量的Adderall XR_(以苯異丙胺堿含量為基礎(chǔ)相當(dāng)于75mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺)后個體受試者d-苯異丙胺濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表53.人口服施用30mg劑量的右旋苯異丙胺Spansule_(以苯異丙胺堿含量為基礎(chǔ)相當(dāng)于75mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺)后個體受試者d-苯異丙胺濃度和藥代動力學(xué)參數(shù)
表54.口服施用L-賴氨酸-d-苯異丙胺、Adderall XR_或右旋苯異丙胺Spansule_后的苯異丙胺藥代動力學(xué)參數(shù)
1相當(dāng)于75mg劑量的L-賴氨酸-d-苯異丙胺的百分率應(yīng)該理解的是文中顯示和描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案僅是示范性的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可作出許多改變、變化、取代和等效的實(shí)施方案而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。特別是按照相關(guān)申請所用的類似術(shù)語，本申請使用的術(shù)語應(yīng)該理解為具有廣泛的意義。因此，文中所述和附圖所示的所有主題事物應(yīng)視為僅是說明性并無任何限制的意思，并且本發(fā)明的范圍僅由附加的權(quán)利要求確定。
權(quán)利要求
1.一種含有共價連接到化學(xué)部分的苯異丙胺的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化學(xué)部分選自多肽、寡肽、氨基酸、糖類、糖肽、核酸或維生素。
3.一種含有共價連接到含有4個或更多氨基酸的肽的苯異丙胺的化合物。
4.一種含有共價連接到三肽的苯異丙胺的化合物。
5.一種含有共價連接到二肽的苯異丙胺的化合物。
6.一種含有共價連接到單個氨基酸的苯異丙胺或其鹽的化合物。
7.一種含有共價連接到賴氨酸的苯異丙胺的化合物。
8.一種基本上由共價連接到賴氨酸的苯異丙胺組成的化合物。
9.以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，所述苯異丙胺選自苯異丙胺、甲基苯異丙胺、哌甲酯或其混合物。
10.一種含有苯異丙胺和共價結(jié)合于所述苯異丙胺的化學(xué)部分的組合物，其結(jié)合方式使得當(dāng)通過除了口服以外的途徑施用時，所述苯異丙胺藥理失活或減少了藥理活性。
11.一種含有共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺的口服劑型組合物。
12.如權(quán)利要求10-11所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分含有多肽、寡肽、氨基酸、糖類、糖肽、核酸或維生素。
13.如權(quán)利要求10-12所述的組合物，其特征在于，相比于那些以類似劑量和制劑給藥的苯異丙胺組合物，所述化學(xué)部分提供苯異丙胺的緩釋和苯異丙胺的峰濃度。
14.如權(quán)利要求10-13所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是氨基酸，且所述氨基酸是賴氨酸。
15.如權(quán)利要求10-14所述的組合物，其特征在于，當(dāng)鼻內(nèi)施用時，所述組合物可耐苯異丙胺以藥理活性的形式釋放。
16.如權(quán)利要求10-14所述的組合物，其特征在于，當(dāng)吸入施用時，所述組合物可耐苯異丙胺以藥理活性的形式釋放。
17.如權(quán)利要求10-14所述的組合物，其特征在于，當(dāng)胃腸外注射時，所述組合物可耐苯異丙胺以藥理活性的形式釋放。
18.如權(quán)利要求10-14所述的組合物，其特征在于，通過加入特定的賦形劑可進(jìn)一步減少所述組合物耐苯異丙胺以藥理活性的形式釋放。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述賦形劑是一種離子荷電化合物。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述離子荷電化合物是羧甲基纖維素。
21.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是多肽。
22.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是寡肽。
23.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是氨基酸。
24.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是糖類。
25.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是糖肽。
26.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是核酸。
27.如權(quán)利要求10-13或15-18所述的組合物，其特征在于，所述化學(xué)部分是維生素。
28.如權(quán)利要求10-27所述的組合物，其特征在于，所述苯異丙胺選自苯異丙胺、甲基苯異丙胺、哌甲酯或其混合物。
29.如權(quán)利要求11-18和21-28所述的組合物，其特征在于，所述口服劑型選自片劑、膠囊、囊片、口服溶液和口服懸浮劑。
30.一種含有共價結(jié)合于絲氨酸的苯異丙胺的組合物。
31.一種含有共價結(jié)合于苯丙氨酸的苯異丙胺的組合物。
32.一種含有共價結(jié)合于甘氨酸三肽的苯異丙胺的組合物。
33.一種含有共價結(jié)合于多肽的苯異丙胺的組合物，其特征在于，所述多肽含有少于8個氨基酸。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，所述多肽含有少于4個氨基酸。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述氨基酸含有天然存在的氨基酸。
36.如權(quán)利要求10-35所述的組合物，其特征在于，相比于含有等摩爾量的苯異丙胺劑量的非偶聯(lián)苯異丙胺，在高于用于治療作用的劑量時所述苯異丙胺的生物利用度降低。
37.如權(quán)利要求10-35所述的組合物，其特征在于，相比于含有等摩爾量的苯異丙胺堿或其它刺激劑劑量的非偶聯(lián)苯異丙胺，所述苯異丙胺的靜脈內(nèi)生物利用度降低。
38.如權(quán)利要求10-35所述的組合物，其特征在于，相比于含有等摩爾量的苯異丙胺堿或其它刺激劑劑量的非偶聯(lián)苯異丙胺或其它非偶聯(lián)刺激劑，所述苯異丙胺的鼻內(nèi)生物利用度降低。
39.如權(quán)利要求10-38所述的組合物的酯或鹽。
40.一種用于傳送防止或減少欣快感的苯異丙胺的方法，所述方法包括向需要的患者施用含有通過胺共價連接于化學(xué)部分的配制成口服劑型的組合物，其中苯異丙胺的血液水平維持于治療有效水平但不導(dǎo)致欣快作用。
41.一種治療需要苯異丙胺的患者的方法，所述方法包括施用共價連接于化學(xué)部分的苯異丙胺。
42.一種用于傳遞苯異丙胺的方法，所述方法包括向患者提供共價連接于化學(xué)部分的治療有效量的苯異丙胺，相比于苯異丙胺，該化學(xué)部分提供治療性生物等價的AUC。
43.一種用于治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥的方法，所述方法包括提供共價結(jié)合于化學(xué)部分的苯異丙胺。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述患者患有注意力不集中的過度反應(yīng)癥、昏睡病或肥胖。
45.一種用于降低或防止苯異丙胺濫用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人提供如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
46.一種用于降低或防止苯異丙胺濫用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人施用如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
47.一種用于降低或防止苯異丙胺濫用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人開處方如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
48.一種用于防止苯異丙胺過量的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人提供如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物。
49.一種用于防止苯異丙胺過量的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人開處方如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中所述組合物含有以降低苯異丙胺過量的可能性的方式共價連接于苯異丙胺的化學(xué)部分。
50.一種用于降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人提供如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
51.一種用于降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人開處方如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
52.一種用于降低或防止苯異丙胺濫用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人口服施用如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
53.一種防止苯異丙胺過量的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人口服施用如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物。
54.一種用于降低或防止苯異丙胺欣快作用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人口服施用如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
55.一種用于傳遞防止或減少欣快感的苯異丙胺的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的患者施用配制成口服劑型的如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中苯異丙胺的血液水平可維持治療有效水平但不導(dǎo)致欣快作用。
56.一種用于降低或防止苯異丙胺濫用的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人提供如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物，其中當(dāng)以不符合生產(chǎn)商的說明書的方式使用組合物時，可降低苯異丙胺的藥理活性。
57.一種用于防止苯異丙胺過量的方法，所述方法包括向需要苯異丙胺的人口服施用如權(quán)利要求10-39中任一項所述的組合物。
58.如權(quán)利要求40-44所述的方法，其特征在于，所述化學(xué)部分是氨基酸、寡肽、多肽、糖類、糖肽、核酸或維生素。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于70個氨基酸。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于50個氨基酸。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于10個氨基酸。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，所述多肽含有少于4個氨基酸。
63.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述氨基酸是賴氨酸。
64.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述氨基酸是絲氨酸。
65.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述氨基酸是苯丙氨酸。
66.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述氨基酸是甘氨酸。
67.如權(quán)利要求40-44所述的方法，其特征在于，與單用苯異丙胺但提供導(dǎo)致欣快感的Cmax相比，所述苯異丙胺提供治療性生物等價的AUC。
全文摘要
本發(fā)明描述了含有共價連接于苯異丙胺的化學(xué)部分的化合物、組合物以及使用這些化合物和組合物的方法。這些化合物和組合物用于降低或防止苯異丙胺的濫用和過量。這些化合物和組合物特別用于提供某些疾病耐濫用的替代治療方法，例如注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、ADD、昏睡病和肥胖。苯異丙胺的口服生物利用度維持于治療有用的劑量。在更高的劑量時，生物利用度顯著上降低，藉此提供降低口服濫用傾向性的方法。此外，本發(fā)明的化合物和組合物降低了經(jīng)由胃腸外途徑的苯異丙胺的生物利用度，例如靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)施用，還限制了它們的濫用傾向性。
文檔編號A61K38/00GK1816346SQ200480019089
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者T·米克爾, S·克里希南, B·畢曉普, C·勞德巴克, J·S·蒙克里夫, R·奧伯蘭德 申請人:新河藥品股份有限公司