專利名稱：熱穩(wěn)定的結晶鹽酸表柔比星及其制造方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及鹽酸表柔比星的結晶形式，鹽酸表柔比星是一種被用作抗癌化療藥物的化合物。具體地說，本發(fā)明涉及鹽酸表柔比星的一種特定結晶形式，這種形式以其改進的熱穩(wěn)定性而著稱。此外，本發(fā)明涉及制造鹽酸表柔比星的上述結晶形式的方法以及用鹽酸表柔比星的上述結晶形式來治療人類和/或動物癌癥的方法。
背景技術：
蒽環(huán)類抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。該家族的一些成員是臨床上有效的抗腫瘤藥。例如其中包括柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋紅霉素。例如，這些化合物已顯示在骨髓移植、干細胞移植、乳腺癌治療、急性淋巴細胞和非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它實體腫瘤中有用。
美國專利4,112,076、4,345,068、4,861,870、5,945,518和5,874,550揭示了用下式表示的鹽酸表柔比星的制備以及它作為抗癌藥的用途 目前，有兩種主要的從溶液中提取鹽酸表柔比星的方法。第一種方法包括用氯化氫的甲醇溶液處理表柔比星堿的有機溶液。參見例如，美國專利4,112,076?；蛘?，第二種方法包括在丙酮的幫助下從水溶液或有機水溶液中沉淀鹽酸表柔比星。參見例如，美國專利4,861,870。
美國專利6,087,340揭示了一種含有鹽酸表柔比星的隨時可用的可注射溶液。更具體地說，340號專利揭示了一種穩(wěn)定的、可注射的、無菌的、無熱原的蒽環(huán)類抗生素糖苷溶液，這種溶液基本上由溶于藥學上可接受的溶劑的蒽環(huán)類抗生素糖苷的藥學上可接受的鹽組成，因此，它不是從凍干物重配的，其pH為2.5-3.5，并優(yōu)選含在密封的玻璃容器中。雖然340號專利揭示了隨時可用的可注射制品，但該專利未揭示作為原料藥的鹽酸表柔比星本身的穩(wěn)定化作用。
美國專利6,376,469揭示了具有改進的熱穩(wěn)定性的β型結晶鹽酸氨柔比星。
需要有具有改進的熱穩(wěn)定特性的鹽酸表柔比星的結晶形式。鹽酸表柔比星不同結晶形式的熱穩(wěn)定性的變化在本發(fā)明中第一次被描述。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新的嚴格定義的鹽酸表柔比星的結晶形式，在這里被稱為“II型”結晶鹽酸表柔比星，它具有極好的熱穩(wěn)定性。鹽酸表柔比星不同結晶形式的熱穩(wěn)定性的變化描述在這里。
II型結晶鹽酸表柔比星以具有下表所示衍射角(2θ)和相對強度P(％)平均值的粉末X射線衍射圖為特征
因此，本發(fā)明的一些目的如下(1)提供一種以改進的熱穩(wěn)定特性而著稱的鹽酸表柔比星的結晶形式(及其制造方法)。
(2)提供一種從有機水溶液的含水部分結晶鹽酸表柔比星的提取方法。
(3)提供一種在2-5的pH范圍內進行結晶的提取方法。
(4)提供一種在20℃或更高溫度下進行結晶的提取方法。
(5)提供一種用具有C1-C4分支鏈的醇、酮、腈以及它們的混合物等親水性有機溶劑進行結晶的提取方法。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供鹽酸表柔比星的一種結晶形式(即II型)，這種結晶形式以相比鹽酸表柔比星的其它結晶形式具有改進的熱穩(wěn)定特性而著稱。本發(fā)明的另一個目的是提供一種合成上述II型鹽酸表柔比星的結晶形式的方法。
附圖簡述

圖1顯示了II型結晶鹽酸表柔比星的溫度-熱流圖。
圖2顯示了II型結晶鹽酸表柔比星的IR光譜圖。
圖3顯示了I型結晶鹽酸化物的溫度-熱流圖。
圖4顯示了I型結晶鹽酸表柔比星的IR光譜圖。
圖5顯示了II型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射譜。
圖6顯示了I型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射譜。
圖7顯示了I型和II型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射譜。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及II型結晶鹽酸表柔比星，它可通過從合適的溶劑(如水或水和親水性有機溶劑的混合物)中結晶鹽酸表柔比星來制造。優(yōu)選在20℃或更高溫度下進行II型鹽酸表柔比星的結晶。
結晶可通過加入親水性有機溶劑來進行，優(yōu)選在水或溶劑-水溶液混合物中的鹽酸表柔比星溶液中加入具有C1-C3分支碳鏈的醇。水溶液或溶劑-水溶液中鹽酸表柔比星的質量濃度優(yōu)選為5％-50％，更優(yōu)選為10％-30％。溶液的pH優(yōu)選保持在2-5之間。
溶劑的體積優(yōu)選比鹽酸表柔比星溶液的體積大2-20倍。結晶步驟在20℃-90℃的溫度下進行，優(yōu)選20℃-50℃。結晶時間在0.5-12小時之間，優(yōu)選在2-5小時之間。
用這種方法獲得的II型結晶鹽酸表柔比星可用本領域的一般技術人員已知的標準方法(例如通過玻璃濾器真空過濾或離心過濾)來提取，然后將晶體干燥。制得的II型結晶鹽酸表柔比星可用來制造鹽酸表柔比星的最終劑型。出于舉例而不是限制的目的，II型結晶鹽酸表柔比星可被凍干(例如冷凍干燥)或溶于溶液以進行靜脈注射。對于靜脈注射應用，可將II型結晶鹽酸表柔比星溶于合適的載體或精通此領域的技術人員已知的各種載體。
下面兩個實施例揭示了制造II型結晶鹽酸表柔比星的方法。
實施例1(1)將水或乙醇-水混合物(pH 3-4)中的鹽酸表柔比星(10.0克)溶液在40℃下低壓蒸發(fā)直至溶液變?yōu)槟z狀態(tài)。
(2)然后在剩余溶液中加入剩余溶液體積12倍的1-丙醇并攪拌3小時。
(3)然后通過過濾收集沉淀的鹽酸表柔比星晶體，用10ml丙酮洗滌并在室溫下干燥。
(4)得到9.3克II型鹽酸表柔比星晶體。
(5)由圖1可見，II型結晶鹽酸表柔比星的熔點約為207℃，伴隨分解(熱階段2℃/min)。圖2顯示了II型結晶鹽酸表柔比星的IR光譜(IR(KBr))。峰/谷出現(xiàn)在3415、2928、1720、1620、1576、1510、1413、1371、1284、1239、1210、1162、1115、1068、1019、991、930、908、880、814、768、719、693、595cm-1。
實施例2(1)將水或乙醇-水混合物(pH 3-4)中的鹽酸表柔比星(10.0克)溶液在40℃下低壓蒸發(fā)直至溶液變?yōu)槟z狀態(tài)。
(2)然后在剩余溶液中加入原溶液體積10倍的無水乙醇并攪拌2小時。
(3)然后通過過濾收集沉淀的鹽酸表柔比星晶體，用10ml乙醇和10ml丙酮洗滌并在室溫下干燥。
(4)得到7.5克II型鹽酸表柔比星晶體。
下面的實施例(實施例3)揭示了制造I型鹽酸表柔比星晶體，即美國專利4,861,870所述的鹽酸表柔比星晶體的方法。
實施例3
(1)該步驟與上面實施例1的步驟1相同。
(2)將鹽酸表柔比星的凝膠溶液倒入300ml丙酮。
(3)然后通過過濾收集沉淀的鹽酸表柔比星晶體并50ml丙酮洗滌。
(4)得到9.7克I型鹽酸表柔比星晶體。
由圖3可見，I型結晶鹽酸表柔比星的熔點約為196℃，伴隨分解(熱階段2℃/min)。圖4顯示了I型結晶鹽酸表柔比星的IR光譜(IR(KBr))。峰/谷出現(xiàn)在3430、2934、2027、1724、1617、1583、1508、1445、1412、1284、1236、1211、1162、1121、1064、1018、992、931、909、876、814、792、767、738、721、693、588和465cm-1。
實施例4對I型和II結晶鹽酸表柔比星進行光學顯微鏡分析的結果描述如下使用的顯微鏡帶有偏振濾光片的Labomed CXRIII光學顯微鏡。在實施例1(II型)和參考實施例3(I型)中獲得的鹽酸表柔比星樣品都顯示出雙折射，因此是各向異性晶體。
實施例5在該實施例中，獲得了I型和II型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射光譜。粉末X射線衍射光譜用Rigaku Cu陽極X射線衍射儀(MiniFlex)測量。樣品的分析條件如下起始角度3終止角度90取樣0.02掃描速度1.00X射線粉末衍射用Copper Kα(入射X射線λ＝1.5406_)進行垂直θ2θBertrano仲聚焦衍射儀零閃爍(脈沖高度PMT)檢測儀Kβ鎳濾光片測得的粉末X射線衍射光譜結果如下在實施例1(II型)和參考實施例3(I型)中獲得的樣品的X射線衍射圖不同。下面的表1顯示了II型結晶鹽酸表柔比星XRD分析的衍射角(2Θ)和相對強度(P％)。相反，下面的表2顯示了I型結晶鹽酸表柔比星XRD分析的衍射角(2Θ)和相對強度(P％)。
表1.II型結晶鹽酸表柔比星XRD分析-衍射角(2Θ)和相對強度(P％)。
表2.I型結晶鹽酸表柔比星XRD分析-衍射角(2Θ)和相對強度(P％)。
I型結晶鹽酸表柔比星在約38度有單個強信號。相反，II型結晶鹽酸表柔比星在整個光譜中有多個強信號。圖5顯示了在實施例1中獲得的II型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射譜。圖6顯示了在實施例3(參考)中獲得的I型結晶鹽酸表柔比星的粉末X射線衍射譜。圖7顯示了I型和II型結晶鹽酸表柔比星的疊加X射線衍射譜。
實施例6下面的實施例例舉了相比I型結晶鹽酸表柔比星，II型結晶鹽酸表柔比星改進的熱穩(wěn)定性。
將實施例1中獲得II型結晶鹽酸表柔比星和參考實施例3中獲得的I型結晶鹽酸表柔比星在40℃下放置6個月以模擬加速儲存條件。通過研究以下參數(shù)來研究和測量熱穩(wěn)定性(1)測定(HPLC法)，(2)阿霉素酮(doxorubicinone)的量(阿霉素酮—表柔比星的苷元—是表柔比星的主要降解產物)，和(3)總雜質。該研究的結果顯示在下面的表3和表4中。
*無水且無溶劑表3II型結晶鹽酸表柔比星的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
*無水且無溶劑表4I型結晶鹽酸表柔比星的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
*無水且無溶劑表3和4的結果證實，II型結晶鹽酸表柔比星具有遠高于I型結晶鹽酸表柔比星的熱穩(wěn)定性。這是特別有利的，因為相比I型結晶鹽酸表柔比星，由于降解程度和雜質較少，II型結晶鹽酸表柔比星將在較長時期保存其功效。這還意味著II型結晶鹽酸表柔比星的保存期將長于I型結晶鹽酸表柔比星的保存期。
盡管上面已經顯示并描述了本發(fā)明的實施方案，當在不背離本發(fā)明范圍的情況下做出各種改進。因此，在以下權利要求及其等價條件的范圍內本發(fā)明是不受限制的。
權利要求
1.一種結晶鹽酸表柔比星，其粉末X射線衍射圖的衍射角(2Θ)和相對強度(P(％))的平均值如下表所示
2.如權利要求1所述的結晶鹽酸表柔比星，其熔點約為207℃。
3.一種制造如權利要求1所述結晶鹽酸表柔比星的方法，所述方法包括在20℃或更高溫度下結晶鹽酸表柔比星。
4.如權利要求3所述的方法，所述方法包括從親水性有機溶劑和以下一種溶劑中的鹽酸表柔比星溶液中結晶鹽酸表柔比星水或親水性有機溶劑在水中的混合物。
5.如權利要求3所述的方法，所述方法包括a.將鹽酸表柔比星溶于水或親水性有機溶劑在水中的混合物以形成溶液；b.將溶液的pH調節(jié)到3和4之間；c.在約40℃蒸發(fā)溶液直至溶液呈凝膠狀態(tài)；和d.在約20-90℃的溫度下加入親水性有機溶劑來結晶鹽酸表柔比星。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述結晶溫度為20℃-50℃。
7.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述親水性有機溶劑包含1-丙醇或乙醇。
8.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述親水性有機溶劑包含具有C1-C3分支碳鏈的醇。
9.一種制造鹽酸表柔比星凍干制品的方法，所述方法包括將權利要求1所述的結晶鹽酸表柔比星溶于水，并冷凍干燥溶解的鹽酸表柔比星。
10.如權利要求1所述的結晶鹽酸表柔比星在治療人類或動物癌癥中的應用。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有溶于適當載體并用于靜脈注射的如權利要求1所述結晶鹽酸表柔比星，用于治療人類或動物的癌癥。
12.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予人類或動物按照權利要求9所述方法制造的鹽酸表柔比星凍干制品。
13.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予人類或動物如權利要求11所述的藥物組合物。
14.如權利要求3所述的方法，所述方法包括a.將鹽酸表柔比星溶于水或親水性有機溶劑在水中的混合物以形成溶液；b.將溶液的pH調節(jié)到2和5之間；c.在約40℃蒸發(fā)溶液直至溶液呈凝膠狀態(tài)；和d.在約20-90℃的溫度下加入親水性有機溶劑來結晶鹽酸表柔比星。
全文摘要
一種具有極好熱穩(wěn)定性的鹽酸表柔比星的結晶形式，這里稱為“II型”結晶鹽酸表柔比星。II型結晶鹽酸表柔比星粉末X射線衍射圖的衍射角(2θ)和相對強度P(％)的平均值如下表(I)所示。
文檔編號A61K31/704GK1871249SQ200480019127
公開日2006年11月29日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權日2003年7月2日
發(fā)明者A·扎布金, V·馬廷科, A·馬特維耶夫, A·伊特金 申請人:獀洛克斯股份有限公司