專利名稱：Vegf拮抗劑和抗增生劑的組合物及其治療癌癥的用途的制作方法
背景發(fā)明領域本發(fā)明領域涉及在哺乳動物中用血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑與抗增生劑組合治療癌癥的方法及包含VEGF拮抗劑和抗增生劑(anti-proliferative agent)的藥物組合物。
相關領域的描述血管內皮細胞生長因子(VEGF)已經公認為是在病理狀況下血管新生的主要刺激因素。進行阻斷VEGF的方法包括可溶性受體構建體、反義分子、RNA aptamer和抗體。見例如PCT WO/0075319，其描述了基于VEGF受體的捕獲劑(trap)拮抗劑。
抗腫瘤劑廣泛使用于單獨治療和與外科手術和/或放射治療法結合治療癌癥。已經知道用抗-VEGF抗體和化療劑如紫杉醇(TaxolTM)的復合治療(見例如，美國專利6,342,219)。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明展示了在需要治療的受試者中治療癌癥的方法，方法包括給受試者施用與抗增生劑組合的血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑，以這種方式可以治療癌癥。雖然受治療的受試者可以包括任何哺乳動物種，但需要的受試者優(yōu)選地是患有癌癥的人。
在一特定的實施方案中，VEGF拮抗劑是能高親和力結合VEGF的VEGF捕獲劑。更特定地，VEGF捕獲劑是Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SEQID NO1-2)或VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)。在一特定的實施方案中，抗增生劑是微管穩(wěn)定劑如紫杉醇或其衍生物、類似物，如多西他賽(Taxotere)或它們的混合物；基于鉑的化療化合物如順鉑、卡鉑、異丙鉑及相關化合物；或其它常規(guī)的細胞毒性化合物。紫杉醇的一種商用的形式是TaxolTM(Bristol-Myers Squibb)。
第二方面，本發(fā)明展示了在需要治療的受試者中降低、減少或抑制腫瘤生長的方法，方法包括給受試者施用與抗增生劑組合的血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑，以這種方法腫瘤生長得以降低、減少或抑制。
第三方面，本發(fā)明展示了減少達到期望治療效果所需的化療劑的量的方法，該方法包括聯(lián)合施用VEGF拮抗劑和化療劑。更特別地，該化療劑是抗增生劑如紫杉醇或其衍生物、類似物或混合物；基于鉑的化療化合物如順鉑、卡鉑、異丙鉑和相關化合物；或其它常規(guī)的細胞毒性化合物；以及VEGF拮抗劑是VEGF捕獲劑。在一實施方案中，獲得理想的治療效果如抑制腫瘤生長所需要的化療劑的量在存在共同施用的VEGF捕獲劑時至少減少20％。在一更特定的實施方案中，在存在VEGF捕獲劑時，所需的化療劑的量減少約40-50％。
第四方面，本發(fā)明展示了包含血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑、抗增生劑和可藥用載體的藥物組合物。在一個更特定的實施方案中，VEGF拮抗劑是能高親和力結合VEGF的VEGF捕獲劑，以及抗增生劑是微管穩(wěn)定劑如紫杉醇或其衍生物、類似物，或混合物。更優(yōu)選地，VEGF捕獲劑是Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SEQ ID NO1-2)或VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)或其功能等效物。在一個優(yōu)選的實施例中，藥物組合物是VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)和紫杉醇。
通過閱讀接下來的詳細描述，本發(fā)明的其它的目標和優(yōu)勢將變得顯而易見。
附圖簡述

圖1-2是顯示在單獨用載體(對照)、單獨用VEGF捕獲劑、單獨用TaxolTM或用VEGF捕獲劑加上TaxolTM治療的動物中腫瘤減少量(圖1)和腹水體積(圖2)的直方圖。
發(fā)明詳述在描述當前方法和組合物之前，應該理解本發(fā)明不限于描述的特定方法和實驗條件，因為所用的方法和條件可以不同。因為本發(fā)明范圍僅由附加的權利要求書限定，所以也應該理解這里使用的術語目的僅在于描述特定的實施方案，用意并不在于用作限制。
如該說明書和附加權利要求書中使用，除非上下文另外明確規(guī)定，單數形式“a”、“an”和“the”包括復數指代。因此例如，提及“a method”包括一種或多種方法和/或這里描述的類型的步驟和/或在讀過本公開內容后對那些本領域技術人員顯而易見的方法等。
除非另外定義，這里所用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬的技術領域的普通技術人員一般理解的含義相同的含義。雖然與這里描述的那些方法和材料相似或相當的任何方法和材料都可用于實踐或測試本發(fā)明，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。所有在這里提到的出版物在這里通過引用作為參考來描述與引用的文獻相關的方法和/或材料。
一般描述本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)將VEGF拮抗劑如VEGF捕獲劑VEGFR1R2-FcΔC1(a)與抗增生劑如紫杉醇共同施用對腫瘤生長產生急劇的抑制作用。VEGF捕獲劑和紫杉醇(TaxolTM)的組合對抑制腫瘤生長的意想不到的增效作用提供了有前途的治療人癌癥的治療方法。有關基于VEGF受體的拮抗劑即VEGF捕獲劑Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SE ID NO1-2)和VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)的描述，見PCT WO/0075319，其全部內容在這里引用作為參考。
紫杉醇是最初源于短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉)(Wani等，(1971年)J.Am.Chem.Soc.932325-2327頁)的樹皮的二萜類抗癌化合物。TaxolTM是紫杉醇的商用形式。在本發(fā)明方法中用于與VEGF拮抗劑相組合的其它化療化合物包括但不限于，多西他賽(Taxotere；Aventis Antony，法國)；亞硝基脲、環(huán)磷酰胺、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶、托泊替康和伊立替康、卡莫司汀和雌莫司汀。優(yōu)選的化療劑包括基于鉑的化合物如順鉑、卡鉑和異丙鉑。其它常規(guī)的細胞毒性化合物如那些在Wiemann等(1985年)MedicalOncology(Calabresi等，eds)第十章，McMillan Publishing中公開的。
施用方法本發(fā)明提供治療方法，方法包括給受試者施用有效量的含有VEGF拮抗劑如VEGF捕獲劑和抗增生劑如紫杉醇的藥物組合物。許多的遞送系統(tǒng)是已知的并能用于施用本發(fā)明化合物，例如封裝于脂質體、微粒、微膠囊、能表達化合物的重組細胞、受體介導的內吞作用(見例如Wu和Wu，1987年，J.Biol.Chem.2624429-4432頁)、構建作為逆轉錄病毒載體或其它載體的一部分的核酸等。引入的方法可以是經腸的或腸胃外的，并包括但不限于皮內的、肌肉的、腹膜內的、靜脈內的、皮下的、鼻內的、眼內的和經口的途徑?；衔锟赏ㄟ^任意便利的途徑施用，例如通過輸注、推注、通過經由上皮或粘膜襯里(例如口腔粘膜、直腸和小腸粘膜等)的吸收，并可與其它生物活性劑一起施用。施用可以是全身的或局部的。施用可以是急性的或慢性的(例如每日、每周、每月等)或與其它試劑結合施用。也可采用肺部施用，例如通過使用吸入器或噴霧器以及使用含有霧化劑的制劑。
在另外的實施方案中，活性劑可在泡囊中，特別是在脂質體中、在受控制的釋放體系中或在泵中遞送。在另外的實施方案中，其中本發(fā)明活性劑是編碼蛋白的核酸，可在體內施用該核酸來促進其編碼的蛋白的表達，通過將其構建為合適的核酸表達載體的一部分并將其施用使得它進入細胞內，例如通過使用逆轉錄病毒載體(見例如美國專利4,980,286)、通過直接注射或通過使用微粒轟擊或通過用脂類或細胞表面受體或轉染劑包被施用該核酸，或通過與已知的能進入細胞核的類似同源異型框的肽連接施用該核酸(見例如Joliot等，1991年，Pro.Natl.Acad.Sci.USA 881864-1868頁)。備選地，通過同源重組，可將核酸引入細胞內并整合進宿主細胞DNA來表達。
在特定的實施方案中，期望將本發(fā)明藥物組合物局部施用至需要治療的部位；這可通過例如，但不以此作為限制，在手術期間局部灌注、局部施用完成，所述的局部灌注和局部施用是例如通過注射、通過導管的方式或通過植入物的方式進行，其中的植入物是多孔的、非多孔的或凝膠狀的物質，包括膜，例如硅橡膠(sialastic)膜、纖維或商業(yè)的皮膚代用品。
用于實踐本發(fā)明方法的組合物可以是包含本發(fā)明物質的溶液、懸液或兩者的液體。術語“溶液/懸液”指液體組合物，其中第一部分活性劑存在于溶液中而第二部分活性劑表現(xiàn)為顆粒的形式，所述顆粒懸浮于液體基質中。液體組合物也包括凝膠體。液體組合物可以是含水的或是以軟膏劑的形式。
用于實踐本發(fā)明方法的含水懸液或溶液/懸液可包含一種或多種作為助懸劑(suspending agent)的聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維素聚合物和不可水溶的聚合物如交聯(lián)的含有羧基的聚合物。本發(fā)明的含水懸液或溶液/懸液優(yōu)選地是粘性的或粘膜粘附性的，或更優(yōu)選地既是粘性的又是粘膜粘附性的。
節(jié)奏性化學療法(Metronomic Chemotherapy)節(jié)奏性化學療法作為一種改進的施用化療劑的方式出現(xiàn)。傳統(tǒng)的化療劑通過單一劑量或短期治療以不會引起危脅生命的毒性水平的最高劑量施用，即以最大耐受劑量(MTD)施用。MTD治療需要在連續(xù)的治療周期間有2-3周的延長的間隔。盡管化學療法很多并且采取了大量的臨床試驗來測試它們，在治療或明顯延長患有癌癥的患者的生命方面的進展不大(Kerbel&Kamen(2004年)Nature Reviews Cancer 4423-436頁)。
節(jié)奏性化學療法指經常施用，甚至是每天施用化療劑，其中這種施用是以明顯低于MTD的劑量進行，不需要長期的無藥間隔。除了減少劇烈的毒性，當和特定的抗血管新生藥物如VEGF抑制劑(Kerbel&Kramen(2004年)同上)聯(lián)合施用時節(jié)奏性化學療法的效力看上去有增加。因此，本發(fā)明展示了用于在需要治療的受試者中治療癌癥的節(jié)奏性化學療法，包括給受試者聯(lián)合施用血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑和抗增生劑，以這種方式癌癥得以治療。在本發(fā)明該實施方案中，可將VEGF拮抗劑和抗增生劑一起施用或在相對短的時間段如1-12周內按順序施用，隨后在長期的時間段如6-24個月內節(jié)奏性施用抗增生劑。
藥物組合物本發(fā)明提供含有VEGF拮抗劑、抗增生劑和可藥用載體的藥物組合物。術語“可藥用的”指用于動物以及更特別是用于人的經過聯(lián)邦政府或州政府核準的或在美國藥典或其它一般公認的藥典中列出的。術語“載體”指與藥物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。這種藥用載體可以是無菌液體如水和油，包括源于石油的、動物的、植物的或合成的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。合適的藥用賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙烯、二元醇、水、乙醇等。如果需要，該組合物也可包含小量的潤濕劑或乳化劑或pH緩沖劑。這些組合物也可采取溶液、懸液、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋制劑等形式。合適的藥用載體的實例由E.W.Martin在“Remington’s PharmaceuticalSciences”中描述。
本發(fā)明的組合物可配制成中性形式或鹽的形式?？伤幱名}包括與自由氨基基團形成的那些鹽，如源于鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些鹽，和那些與自由羧基基團形成的那些鹽，如源于鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等的那些鹽。
能有效用于其預期的治療用途的本發(fā)明組合物的量可通過基于本說明書和標準臨床技術測定。而且，可任選地采用體外檢測法來幫助鑒定最佳的劑量范圍。通常，用于靜脈內施用的合適的劑量范圍一般是每千克體重約20-500微克活性化合物。用于鼻內施用的合適的劑量范圍一般是約0.01pg/kg體重到1mg/kg體重。從來自體外或動物模型測試系統(tǒng)的劑量-反應曲線外推可得到有效的劑量。
對于全身施用，可從體外檢測法初步估計治療有效劑量。例如，在動物模型中可配制劑量來獲得循環(huán)濃度范圍，其包括在細胞培養(yǎng)物中測定的IC50值。這種信息可用來在人中更有效地確定有用的劑量。也可用本技術領域熟知的方法從體內數據例如從動物模型得到數據來估計初始的劑量。本技術領域中一般水平的技術人員可基于動物數據便利地優(yōu)化對人的施用。
可個別調整劑量和施用的時間間隔以提供足夠用以保持治療效果的化合物在血漿中的濃度水平。在局部施用或選擇性攝取的情況下，有效的化合物局部濃度可能與血漿濃度不相關。本領域技術人員將能夠優(yōu)化治療有效的局部劑量而不需要過多的試驗。
當然施用的化合物的量將取決于受治療的受試者、取決于他的體重、病痛的嚴重性、施用方式和主治醫(yī)生的判斷。治療可在檢測到癥狀時或甚至在檢測不到癥狀時間歇性的重復。治療可單獨進行或與其它藥物聯(lián)合進行。
試劑盒本發(fā)明也提供生產的商品，該商品包括包裝材料和包含于包裝材料中的藥劑，其中藥劑包含至少一種VEGF拮抗劑和至少一種抗增生劑，并且其中所述的包裝材料包含標簽或說明書，標簽或說明書說明該VEGF拮抗劑和抗增生劑能用于治療癌癥或減少腫瘤生長。
特定的實施方案如實施例1中描述，僅用載體(對照)、僅用VEGF捕獲劑、僅用TaxolTM或用VEGF捕獲劑和TaxolTM治療用OVCAR3細胞接種的小鼠。結果顯示，在單獨接受VEGF捕獲劑或接受VEGF捕獲劑和TaxolTM的組合的小鼠中沒有明顯的腹水。VEGF捕獲劑+TaxolTM的組合導致97％的對腫瘤的升高的抑制，并且接受聯(lián)合治療的小鼠表現(xiàn)得和正常的沒有腫瘤的動物一樣健壯和沒有副作用。該試驗也表明VEGF捕獲劑的加入減少了獲得抑制腫瘤生長所需要的抗增生劑的量。而且，如實施例2中描述，在治療結束后很久，接受聯(lián)合治療的5個動物中有三個(60％)在這個時候保持存活和健康。
本發(fā)明其它的特征在隨后對作為范例的實施例的描述期間將變得顯而易見，其中作為范例的實施例是給出來作為本發(fā)明的例子并且用意不在于用來限制。
實施例提出下面的實施例以使得給本領域一般技術人員提供完全的公開內容和描述怎樣獲得和使用本發(fā)明的方法和組合物，并且用意不在于限制發(fā)明者認定的他們發(fā)明的范圍。已經努力確保使用的數子(例如數量、溫度等)的精確性，但應該考慮一些試驗的誤差和偏差。除非另外說明，份數是基于重量的份數，分子量是平均分子量，溫度是攝氏溫度，以及壓力是大氣壓或接近大氣壓。
實施例1.用VEGF捕獲劑±TaxolTM治療腫瘤實驗設計。兩個試驗，每個有4組用OVCAR3細胞腹膜內接種的雌性無胸腺裸鼠(5-7周，20小鼠/每個試驗，總數n＝40)。接種后兩周，第一組用VEGF捕獲劑皮下每周兩次+紫杉醇腹膜內每周三次治療，一共進行4周。第二組僅用VEGF捕獲劑治療。第三組僅用紫杉醇治療。剩下的一組用載體治療。在試驗結束時，將小鼠安樂死，測量腹水體積并且切除所有可見的腫瘤并稱量。
腫瘤生長的控制。用VEGF捕獲劑+紫杉醇治療的小鼠的腫瘤負荷相對于對照組明顯的減少了97.7％(p＜0.01)，僅用VEGF捕獲劑和僅用紫杉醇治療的組中的小鼠的腫瘤負荷相對于對照組分別減少了55.7％(p＜0.05)和54.8％(p＜0.05)(圖1)(表1)。
腹水形成的控制。在聯(lián)合治療的組和僅用VEGF捕獲劑治療的組中幾乎沒有腹水形成(圖2)。僅用紫杉醇時相對于對照組腹水明顯的減少85.5％(p＜0.01)。形態(tài)學研究表明在用VEGF捕獲劑+紫杉醇治療的組中發(fā)白的點狀腫瘤大部分壞死并且沒有血管。在未治療的對照組和僅用VEGF-捕獲劑治療的組中90％的小鼠和在僅用紫杉醇治療的組中80％的小鼠在橫隔膜上有腫瘤。對照組中90％的小鼠以及僅施用VEGF捕獲劑的組和僅施用紫杉醇的組都有60％的小鼠在肝門部位有腫瘤。然而，在聯(lián)合施用捕獲劑+紫杉醇的組中的小鼠的這些部位沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤。施用VEGF捕獲劑+紫杉醇的組中的小鼠與正常的沒有接種的同齡小鼠的外表和行為幾乎沒有分別。這些數據顯示用VEGF捕獲劑加上紫杉醇的組合治療可能是一種有效的在晚期上皮性卵巢癌中明顯地減少腫瘤負荷和腹水形成同時只引起最小可檢測副作用的方法。
表1
實施例2.用VEGF捕獲劑±TaxolTM治療對存活時間的效果在存活研究中，將兩組無胸腺小鼠用來自人卵巢癌細胞系的細胞接種，兩個星期后如上面實施例1中描述用VEGF捕獲劑+紫杉醇組合或載體(對照)治療四周。然而，將這些小鼠從接種腫瘤細胞開始觀察110天或觀察直到有必要將小鼠安樂死為止，而不是在四周結束后處死這些小鼠。在治療終止后5-13天，必須將所有的對照組小鼠進行安樂死。相反，在接種腫瘤細胞110天后(治療終止后68天)，在用VEGF捕獲劑+紫杉醇治療組中，第一組的五個小鼠有3個活著，保持正常進食和肢體行為。這些中的一個小鼠在接種部位有一0.5×0.6mm的腫瘤。第四只小鼠因為呼吸窘迫并在氣管周圍有腫瘤，在腫瘤細胞接種89天后實施了安樂死，第五只小鼠因為有血性腹水和0.53克的腫瘤負荷，在腫瘤細胞接種后81天實施安樂死?，F(xiàn)在正在進行的用于存活研究的第二組小鼠具有與第一組相似的表現(xiàn)。
本發(fā)明也可能以其它特定的形式實現(xiàn)而不偏離本發(fā)明的精神或基本的性質。
序列表序列表<110>Regeneron Pharmaceuticals，Inc.
The Regents of the University of California<120>VEGF拮抗劑和抗增生劑的組合物及其治療癌癥的用途<130>REG 715B-WO<140>PCT/US2004/023815<141>2004-07-23<150>60/490,002<151>2003-07-25<150>60/493,971<151>2003-08-08<160>2<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>1377<212>DNA<213>智人<400>1atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc 120cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca 180cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa 240cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata 300gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca 360catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta 420tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt 480gacttcaact gggaataccc ttcttcgaag catcagcata agaaacttgt aaaccgagac 540ctaaaaaccc agtctgggag tgagatgaag aaatttttga gcaccttaac tatagatggt 600gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag 660aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttectct tccccccaaa acccaaggac 780accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900
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210 215 220Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys225 230 235 240Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro245 250 255Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys260 265 270Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp275 280 285Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu290 295 300Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu305 310 315 320His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn325 330 335Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly340 345 350Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu355 360 365Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr370 375 380Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn385 390 395 400Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe405 410 415Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn420 425 430Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr435 440 445Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys450 45權利要求
1.用于治療癌癥的血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑和抗增生劑的組合在制備治療癌癥的藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其中VEGF拮抗劑是VEGF捕獲劑。
3.如權利要求2所述的用途，其中VEGF捕獲劑是VEGFR1R2-FcΔC1(a)或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)。
4.如權利要求1-3任意一項所述的用途，其中所述的抗增生劑是微管穩(wěn)定劑。
5.如權利要求4所述的用途，其中所述的抗增生劑是紫杉醇、多西他賽或其衍生物、類似物或其混合物。
6.如權利要求1-3任意一項所述的用途，其中所述的抗增生劑是選自順鉑、卡鉑和異丙鉑的基于鉑的化療劑。
7.如權利要求1-5任意一項所述的用途，其中所述的VEGF拮抗劑是VEGFR1R2-FcΔC1(a)，抗增生劑是紫杉醇或多西他賽。
8.如權利要求1-7任意一項所述的用途，其中受試者是人。
9.VEGF拮抗劑和抗增生劑的組合在制備用于在受試者中減少腫瘤生長的藥物中的用途。
10.在需要治療的受試者中抑制或減少腫瘤生長的方法，所述的方法包括給受試者施用血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑和抗增生劑的組合，其中腫瘤生長得以抑制，其中所述的VEGF拮抗劑是VEGF捕獲劑，并且抗增生劑選自紫杉醇、多西他賽或其衍生物、類似物或紫杉醇和基于鉑的化療劑的混合物。
11.藥物組合物，其包含血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑、抗增生劑和可藥用載體。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述的VEGF拮抗劑是VEGF捕獲劑。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述的VEGF捕獲劑是VEGFR1R2-FcΔC1(a)或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)。
14.如權利要求11所述的藥物組合物，其中所述的抗增生劑是微管穩(wěn)定劑。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其中所述的微管穩(wěn)定劑是紫杉醇、多西他賽或其衍生物、類似物或其混合物。
16.用于治療癌癥的VEGF拮抗劑和化療劑的組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述的組合減少獲得理想效果所必需的化療劑的量。
17.如權利要求16所述的用途，其中所述的化療劑是選自紫杉醇或衍生物、類似物或紫杉醇和基于鉑的化療劑的混合物的抗增生劑。
18.如權利要求17所述的用途，其中所述的VEGF拮抗劑是選自VEGFR1R2-FcΔC1(a)和Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)的VEGF捕獲劑。
19.如權利要求18所述的用途，其中獲得理想的治療效果所必需的化療劑的量減少至少20％。
20.如權利要求19所述的用途，其中獲得理想的治療效果所必需的化療劑的量減少約30-50％。
21.生產的商品，所述的商品包含(a)包裝材料；和(b)包含于包裝材料中的藥劑，其中所述的藥劑包含至少一劑量的血管內皮細胞生長因子(VEGF)捕獲劑和至少一種抗增生劑，并且其中所述的包裝材料說明該VEGF拮抗劑和抗增生劑能用于治療癌癥或減少腫瘤生長。
全文摘要
在需要治療的受試者中治療癌癥和/或減少或抑制腫瘤生長的方法，方法包括施用包含血管內皮細胞生長因子(VEGF)拮抗劑如VEGF捕獲劑、抗增生劑如紫杉醇以及可藥用載體的藥物組合物。
文檔編號A61K38/17GK1816326SQ200480019286
公開日2006年8月9日 申請日期2004年7月23日 優(yōu)先權日2003年7月25日
發(fā)明者J·霍拉施, R·賈菲, 胡麗敏, G·D·揚科普羅斯 申請人:瑞澤恩制藥公司, 加利福尼亞大學董事會