專利名稱：用于增加疏水性藥物溶解度的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)。更具體地，本發(fā)明提供了具有增加的溶解度的藥物組合物。
背景技術(shù)：
對于有效施用于患者而言，疏水性藥物、即在水溶液中溶解度差的藥物存在制劑困難的問題。一種設(shè)計良好的制劑必需至少能以可吸收的形式向所需的吸收部位提供治療有效量的疏水性藥物。但是疏水性藥物甚至連這種最低的功能也難以達(dá)到，這是因為其崩解或溶出緩慢。尤其是在腸液中，未充分溶解的藥物不能通過小腸壁膜進(jìn)入血液，只是通過個體的腸道被簡單排泄，不能提供治療益處。
此外，當(dāng)該類溶解性差的藥物被制成片劑時，用于制備片劑的方法可能會進(jìn)一步降低該類藥物的崩解性或溶出性。片劑制備方法一般需要對藥學(xué)成分進(jìn)行高壓壓制，其阻礙了片劑內(nèi)部的崩解和潤濕，從而降低了片劑的崩解性或溶出性。因此，為了增加溶出速率，通常用較大量的崩解劑和載體材料配制片劑。但是，增加崩解劑和載體材料的量對片劑的大小或者片劑的載藥量均產(chǎn)生不利影響。
美國專利5,811,120和5,972,383描述了包含疏水性藥物鹽酸雷洛昔芬和選自失水山梨醇脂肪酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮的表面活性劑以及選自多元醇或糖的水溶性稀釋劑的藥物制劑。
希望研制一種具有增加的溶解度的藥物組合物，尤其是對于疏水性藥物而言。此外，該藥物組合物應(yīng)適用于片劑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包含疏水性藥物和聚乙二醇的片劑，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物的方法，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)，所述方法包括(a)將聚乙二醇與藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(b)向步驟(a)中所形成的預(yù)混合物中加入溶劑和任選地表面活性劑，形成濕顆粒；和(c)將濕顆粒干燥，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物的方法，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)，所述方法包括(a’)將藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(b’)向步驟(a’)中所形成的預(yù)混合物中加入包含溶劑、聚乙二醇和任選地表面活性劑的混合物，形成濕顆粒；和(c’)將濕顆粒干燥，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物的方法，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)，所述方法包括(a”)將藥物與熔化的聚乙二醇和任選地表面活性劑相結(jié)合，形成漿液；和(b”)將步驟(a”)中所形成的漿液冷卻，形成固體；(c”)將步驟(b”)中所形成的固體進(jìn)行研磨，形成顆粒，和
(d”)將至少一種賦形劑與該顆?；旌?，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物具有增加的溶解度。
與不包含該類聚乙二醇的藥物組合物相比，由于存在關(guān)鍵類型和數(shù)量的聚乙二醇，本發(fā)明的具有增加的溶解度的藥物組合物在與生理學(xué)溶劑如水、唾液或胃腸液接觸時表現(xiàn)出迅速溶出。
附圖簡要說明

圖1是五個阿那格雷樣品的溶出曲線。
圖2是三個莫達(dá)非尼樣品的溶出曲線。
圖3是四個雷洛昔芬樣品的溶出曲線。
圖4是五個雷洛昔芬樣品的溶出曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物組合物包含藥物、優(yōu)選疏水性藥物和聚乙二醇(PEG)。疏水性藥物的實(shí)例包括但不限于雷洛昔芬、帕羅西汀、格列美脲、阿那格雷、莫達(dá)非尼、帕羅西汀、卡麥角林、瑞格列奈(replaginide)、格列吡嗪、苯并二氮雜類、氯貝丁酯、氯苯那敏、dinitirate、地高辛、洋地黃毒苷、酒石酸麥角胺、雌二醇、非諾貝特、灰黃霉素、氫氯噻嗪、氫化可的松、異山梨醇、美羅孕酮、羥保泰松、潑尼松龍、潑尼松、多噻嗪、黃體酮(progensterone)、螺內(nèi)酯、甲苯磺丁脲、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)-庚烯-5-甲酰胺、5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-甲酰胺、魚油等，包括它們的可藥用鹽。優(yōu)選地，疏水性藥物選自雷洛昔芬、帕羅西汀、格列美脲、阿那格雷和莫達(dá)非尼，包括它們的可藥用鹽。也可以使用藥物的組合。雖然用特定的疏水性藥物對本發(fā)明進(jìn)行了舉例說明，但是本發(fā)明的藥物組合物也可用于需要增加溶解度和生物利用度的水溶性更高的藥物。
術(shù)語“可藥用鹽”指的是那些在用于達(dá)到所需作用的施用劑量下基本無毒并且不獨(dú)立地具有顯著藥理學(xué)活性的上述藥物的鹽。該術(shù)語范圍內(nèi)所包括的鹽是適宜無機(jī)酸或有機(jī)酸的可藥用的酸加成鹽。適宜的無機(jī)酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸包括羧酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、二羥馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸和扁桃酸；磺酸，如甲磺酸、乙磺酸和β-羥基乙磺酸。此外，“可藥用鹽”還包括上述藥物與有機(jī)堿和無機(jī)堿形成的那些鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；第IIIA族的輕金屬鹽，例如鋁鹽；與有機(jī)胺、例如伯胺、仲胺或叔胺、如環(huán)己胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪的鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以用常規(guī)方法制備這些鹽，例如可以通過用適宜的酸或堿對化合物進(jìn)行處理來制備。該類鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。
雷洛昔芬的可藥用鹽優(yōu)選地是鹽酸雷洛昔芬。帕羅西汀的可藥用鹽優(yōu)選地是鹽酸帕羅西汀。格列美脲的可藥用鹽優(yōu)選地是鹽酸格列美脲。阿那格雷的可藥用鹽優(yōu)選地是鹽酸阿那格雷。
優(yōu)選地，藥物組合物中藥物的量為約20mg至約2000mg。更優(yōu)選地，藥物組合物中藥物的量為約60mg至約200mg。
聚乙二醇是具有式HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH的乙二醇的縮合聚合物，其中n是氧乙烯基團(tuán)的平均數(shù)。優(yōu)選地，n是20-204。PEG應(yīng)具有至少約37℃的熔點(diǎn)(m.p.)。此外，PEG優(yōu)選具有約950至約20,000、更優(yōu)選約2700至約9000的平均分子量(m.w.)。也可以使用PEG的組合。因此，PEG 1000和以上等級適用于本發(fā)明。優(yōu)選PEG的平均m.w.和m.p.通常如下PEG 1000m.w.950-1050，m.p.37-40℃；PEG 1500m.w.1400-1600，m.p.44-48℃；PEG 1540m.w.1300-1600，m.p.40-48℃；PEG 2000m.w.1800-2200，m.p.45-50℃；PEG 3000m.w.2700-3300，m.p.48-54℃；PEG4000m.w.3000-4800，m.p.50-58℃；PEG 6000m.w.5400-6600，m.p.55-63℃；PEG 8000m.w.7000-9000，m.p.60-63℃；和PEG 20000m.w.15000-20000，m.p.60-63℃。
聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1。優(yōu)選地，聚乙二醇與藥物的重量比為約0.5∶1至約5∶1。更優(yōu)選地，聚乙二醇與藥物的重量比為約0.7∶1至約2∶1，最優(yōu)選地，該比例為1∶1。
本發(fā)明的藥物組合物可以基本不含表面活性劑。另一方面，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含表面活性劑或表面活性劑的組合。優(yōu)選的表面活性劑包括聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，也被稱為聚山梨酯，例如已知的并可以以商標(biāo)名吐溫(TWEEN)商購獲得類型的單-和三-月桂酯、棕櫚酯、硬脂酯和油酯，包括以下產(chǎn)品·吐溫20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯]·吐溫21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯]·吐溫40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯]·吐溫60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯]·吐溫65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]·吐溫80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯]·吐溫81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯]·吐溫85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]更優(yōu)選地，表面活性劑是吐溫80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯]。
表面活性劑優(yōu)選以藥物組合物總重量的約0.01重量％(wt％)至約20wt％的量存在。更優(yōu)選地，表面活性劑以組合物總重量的約1wt％至約5wt％的量存在。
在本發(fā)明的藥物組合物中，除疏水性藥物、PEG和任選地表面活性劑以外，還包含一種或多種可藥用的賦形劑。該類賦形劑的實(shí)例有腸溶包衣劑、稀釋劑、粘合劑、防結(jié)塊劑、氨基酸、纖維、增溶劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、乳化劑、矯味劑、溶劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、染料、抗氧化劑、抗粘劑、防腐劑、電解質(zhì)、助流劑和載體材料。也可以使用賦形劑的組合。該類賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并因此僅給出了有限數(shù)目的該類物質(zhì)作為具體參考。
填充劑的實(shí)例包括無水乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、改性淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣三水合物、硫酸鈣二水合物、碳酸鈣、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。也可以使用填充劑的組合。優(yōu)選的填充劑是甘露醇和乳糖單水合物。
溶劑的實(shí)例包括水、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二烷、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氯化碳、氯苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇。也可以使用溶劑的組合。優(yōu)選地，溶劑是水。
潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、丙二醇、PEG、硬脂酸、植物油、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、礦物油和聚氧乙烯單硬脂酸酯。也可以使用潤滑劑的組合。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
腸溶包衣劑的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯-鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
粘合劑的實(shí)例包括淀粉類物質(zhì)，例如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉；樹膠，如西黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠；微晶纖維素，例如注冊商標(biāo)為Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的產(chǎn)品、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如聚維酮。
助流劑的實(shí)例包括二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸鈣。特別優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅，例如Aerosil。
增溶劑和/或乳化劑的實(shí)例包括失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇三油酸酯；磷脂類，如卵磷脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯和失水山梨醇的其它乙氧基化脂肪酸酯、聚氧乙烯化脂類、聚氧乙烯甘油三油酸酯(oleotriglyceride)、linolizated甘油三油酸酯、脂肪醇的聚氧化乙烯縮合產(chǎn)物、烷基酚類或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羥基乙基)咪唑烷酮-(2)。在本文中，“聚氧乙烯(化)...”指的是所討論的物質(zhì)包含聚氧乙烯鏈，其聚合度一般位于2至40之間，特別是位于10至20之間。
崩解劑的實(shí)例包括
(i)天然淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等，可直接壓制的淀粉，例如Sta-rx1500；改性淀粉，例如羧甲基淀粉和羥基乙酸淀粉鈉，其可以以Primojel、Explotab、Explosol的形式獲得；和淀粉衍生物，如直鏈淀粉；(ii)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如交聚維酮，如PolyplasdoneXL和KollidonCL；(iii)海藻酸和藻酸鈉；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物鹽，例如AmberliteIRP-88；和(v)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX的形式獲得。
另外的崩解劑還包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、聚克立林鉀、聚丙烯酸酯類，如Carbopol、硅酸鎂鋁和膨潤土。
載體材料的實(shí)例包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、高分子量聚乙烯醇、低分子量聚乙烯醇、中等粘度的聚乙烯醇、聚氧乙烯二醇、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、PEG、藻酸鈉、galactomannone、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素；丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它們的酯的聚合物以及共聚物，例如但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)或聚(丙烯酸十八烷基酯)；具有較低銨基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，例如EudragitTMRS，其可以由Rohm獲得；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基銨的共聚物，例如EudragitTMRL，其可以由Rohm獲得；聚醋酸乙烯酯；脂類、油類、蠟類、脂肪醇類；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸淀粉(starch acetate phthalate)以及聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素；鄰苯二甲酸甲基纖維素、琥珀酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸琥珀酸甲基纖維素以及甲基纖維素鄰苯二甲酸半酯；玉米醇蛋白；乙基纖維素以及琥珀酸乙基纖維素；蟲膠、谷蛋白；乙基羧乙基纖維素；丙烯酸乙酯-馬來酸酐共聚物；馬來酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-馬來酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯馬來酸酐；巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纖維素甘油單辛酸酯；醋酸琥珀酸纖維素；聚精氨酸；聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(氧化乙烯)、聚(對苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯基異丁基醚)、聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是用包括以下步驟的方法進(jìn)行制備的(1)將聚乙二醇與藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(2)向步驟(1)中所形成的預(yù)混合物中加入溶劑和任選地表面活性劑，形成濕顆粒；(3)將濕顆粒干燥，形成干燥的顆粒，并任選地對該干燥的顆粒進(jìn)行研磨；和(4)任選地將至少一種賦形劑與顆粒進(jìn)行混合，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是用包括以下步驟的方法進(jìn)行制備的(1)將藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(2)向步驟(1)中所形成的預(yù)混合物中加入包含溶劑和聚乙二醇的混合物，形成濕顆粒；(3)將濕顆粒干燥，形成干燥的顆粒，并任選地對該干燥的顆粒進(jìn)行研磨；和(4)任選地將至少一種賦形劑與顆粒進(jìn)行混合，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
任選地，步驟(2)中所用的混合物還可包含表面活性劑。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是用包括以下步驟的方法進(jìn)行制備的(1)將藥物與熔化的聚乙二醇和任選地表面活性劑相結(jié)合，形成漿液；和(2)將步驟(1)中所形成的漿液冷卻，形成固體；(3)將步驟(2)中所形成的固體進(jìn)行研磨，形成顆粒，和(4)任選地將至少一種賦形劑與顆粒進(jìn)行混合，形成藥物組合物，將其用膠囊包封或制成片劑。
任選地，步驟(3)在研磨操作后還包括一個干燥步驟。
可用于對顆粒和/或進(jìn)行了研磨的固體進(jìn)行干燥的干燥技術(shù)包括噴霧干燥、快速干燥、環(huán)形干燥(ring drying)、氣流干燥(micron drying)、托盤干燥、真空干燥、射頻干燥、微波干燥和冷凍干燥。
本發(fā)明的藥物組合物可以是膠囊、膠囊形片劑(caplet)、棒、塊、粉末、圓盤或片劑的形式或者是顆粒的形式。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是片劑形式。
在涉及附圖時，圖1至4中所看到的樣品是如本文所述的那樣通過以下方法制備的將藥物與熔化的聚乙二醇和任選地表面活性劑相結(jié)合，然后研磨并干燥所得的固體以形成顆粒，如下文所述，將其放入用于評價溶出度的溶出裝置中。在樣品僅包含藥物的情況中，將藥物本身放入用于評價溶出的溶出裝置中。圖4的樣品D是可商購獲得的包含雷洛昔芬的片劑。
在涉及附圖時，圖1是表示在70分鐘的時間內(nèi)從五種包含阿那格雷的不同樣品中溶出的阿那格雷平均數(shù)的圖。使用美國藥典Apparatus I的溶出裝置，轉(zhuǎn)速100rpm，溶出介質(zhì)為900mL 0.1N HCL，溫度37℃。對各樣品試驗三次并用以％表示的溶出的阿那格雷平均數(shù)對以分鐘(min)表示的時間作圖·樣品A包含0.5mg PEG 4500，1mg阿那格雷和0.03mg聚山梨酯80。
·樣品B包含1mg PEG 4500，1mg阿那格雷和0.04mg聚山梨酯80。
·樣品C包含0.5mg PEG 4500和1mg阿那格雷。
·樣品D包含1mg PEG 4500和1mg阿那格雷。
·樣品E包含1mg阿那格雷。
圖1清楚地表明在存在或不存在表面活性劑的情況下，1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷增加阿那格雷的溶解度。包含1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷、不含表面活性劑的樣品D比包含1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷和表面活性劑的樣品B溶出更快。
在涉及附圖時，圖2是表示在70分鐘的時間內(nèi)從兩種包含莫達(dá)非尼的不同樣品中溶出的莫達(dá)非尼平均數(shù)的圖。使用美國藥典Apparatus II的溶出裝置，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出介質(zhì)為900mL 0.1N HCL，溫度37℃。對各樣品試驗三次并用溶出的莫達(dá)非尼平均數(shù)(％)對時間(分鐘)作圖。
·樣品A包含200mg PEG 4500和200mg莫達(dá)非尼。
·樣品B包含200mg PEG 3350和200mg莫達(dá)非尼。
·樣品C包含200mg莫達(dá)非尼。
圖2清楚地表明可以用不同的PEG來增加疏水性藥物的溶解度，條件是PEG在室溫(約25℃)下是固體。此外，圖2還表明PEG 4500和PEG3350的存在顯著增加莫達(dá)非尼的溶出度或溶解度。
在涉及附圖時，圖3是表示在50分鐘的時間內(nèi)從四種包含雷洛昔芬的不同樣品中溶出的雷洛昔芬平均數(shù)的圖。使用美國藥典Apparatus II的溶出裝置，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出介質(zhì)為900mL pH4.5的醋酸鈉緩沖液，溫度37℃。對各樣品試驗三次并用溶出的雷洛昔芬平均數(shù)(％)對時間(分鐘)作圖。這些樣品的唯一差別是PEG 4500的量。
·樣品A包含12mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·樣品B包含30mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·樣品C包含60mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·樣品D包含120mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
圖3清楚地表明當(dāng)PEG 4500與雷洛昔芬的重量比為0.5∶1至2∶1時，雷洛昔芬的溶解度被顯著增加。
在涉及附圖時，圖4是表示在60分鐘的時間內(nèi)從三種包含雷洛昔芬的不同樣品中溶出的雷洛昔芬平均數(shù)的圖。使用美國藥典Apparatus II的溶出裝置，轉(zhuǎn)速50rpm，溶出介質(zhì)為900mL pH4.5的醋酸鈉緩沖液，溫度37℃。對各樣品試驗三次并用溶出的雷洛昔芬平均數(shù)(％)對時間(分鐘)作圖。
·樣品A包含60mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·樣品B包含60mg PEG 4500和60mg雷洛昔芬。
·樣品C包含60mg PEG 8000，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188)。
·樣品D包含60mg雷洛昔芬和其它賦形劑。
·樣品E包含60mg雷洛昔芬。
圖4清楚地表明在存在表面活性劑的情況下雷洛昔芬的溶解度也被增加，條件是還使用聚乙二醇。
用以下非限制性的實(shí)施例對本發(fā)明的各方面進(jìn)一步進(jìn)行說明。
實(shí)施例1含表面活性劑的雷洛昔芬HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5滴聚山梨酯80(約2％)并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向該混合物中加入2.5g雷洛昔芬HCl，形成分散體。在室溫下進(jìn)行均勻混合，然后將混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例2含表面活性劑的雷洛昔芬HCl-PEG固體分散體的制備。
按照實(shí)施例1所述的步驟進(jìn)行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶雷洛昔芬HCl的量為0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量為1-5％。
實(shí)施例3不含表面活性劑的雷洛昔芬HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5mL異丙醇并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中分散2.5g雷洛昔芬HCl。在室溫下進(jìn)行均勻混合，然后將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例4含表面活性劑的帕羅西汀HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5滴聚山梨酯80(約2％)并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中分散2.5g帕羅西汀HCl。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例5含表面活性劑的帕羅西汀HCl-PEG固體分散體的制備。
按照實(shí)施例4所述的步驟進(jìn)行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶帕羅西汀HCl的量為0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量為1-5％。
實(shí)施例6不含表面活性劑的帕羅西汀HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5mL異丙醇并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g帕羅西汀HCl。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例7含表面活性劑的格列美脲HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5滴聚山梨酯80(約2％)并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g格列美脲HCl。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例8含表面活性劑的格列美脲HCl-PEG固體分散體的制備。
按照實(shí)施例7所述的步驟進(jìn)行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶格列美脲HCl的量為0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量為1-5％。
實(shí)施例9不含表面活性劑的格列美脲HCl-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5mL異丙醇并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g格列美脲HCl。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例10含表面活性劑的阿那格雷HCl單水合物-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5滴聚山梨酯80(約2％)并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g阿那格雷HCl單水合物。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例11含表面活性劑的阿那格雷HCl單水合物-PEG固體分散體的制備。
按照實(shí)施例10所述的步驟進(jìn)行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶阿那格雷HCl單水合物的量為0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量為1-5％。
實(shí)施例12不含表面活性劑的阿那格雷HCl單水合物-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5mL異丙醇并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g阿那格雷HCl單水合物。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例13含表面活性劑的莫達(dá)非尼-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5滴聚山梨酯80(約2％)并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g莫達(dá)非尼。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例14不含表面活性劑的莫達(dá)非尼-PEG固體分散體的制備。
將2.5g PEG 4500放入一個具有磁力攪拌器的50mL燒杯中并將其在電熱板上熔化成液體。向該燒杯中加入5mL異丙醇并對其進(jìn)行混合。將該混合物劇烈攪拌并向其中加入2.5g莫達(dá)非尼。在室溫下進(jìn)行均勻混合以將該混合物冷卻。將所得的固體進(jìn)行研磨并在真空、室溫下干燥過夜。
實(shí)施例15雷洛昔芬片劑組合物的制備。

該片劑組合物是通過以下方法制備的對項目1-6進(jìn)行稱重。將PEG4500碾碎并加入到雷洛昔芬、無水乳糖和含水乳糖的混合物中。向該混合物中加入交聚維酮(項目6)。制備包含2.5g水和聚山梨酯80(吐溫80)的制粒溶液并將其加入到該混合物中，形成濕顆粒。將濕顆粒在烘箱中于55℃下進(jìn)行干燥，形成干燥的顆粒。使這些顆粒通過#20篩。將交聚維酮(第8項)與顆粒混合一分鐘。將硬脂酸鎂與顆?；旌弦环昼?。
實(shí)施例16雷洛昔芬片劑制劑的制備。
按照實(shí)施例15所述的成分和步驟進(jìn)行制備，不同的是將PEG 4500與水和聚山梨酯80混合，形成制粒溶液，將其加入到包含雷洛昔芬、無水乳糖、含水乳糖和交聚維酮(項目6)的預(yù)混合物中。
雖然已經(jīng)具體參考某些實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)清楚的是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在下面權(quán)利要求的范圍和主旨內(nèi)對本發(fā)明進(jìn)行改變和調(diào)整。
權(quán)利要求
1.一種包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.5∶1至約5∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.7∶1至約2∶1。
4.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約1∶1。
5.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其具有增加的溶解度。
6.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中聚乙二醇具有至少50℃的熔點(diǎn)。
7.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中藥物是疏水性藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中疏水性藥物選自雷洛昔芬、帕羅西汀、格列美脲、阿那格雷、莫達(dá)非尼、卡麥角林、瑞格列奈、格列吡嗪、苯并二氮雜類、氯貝丁酯、氯苯那敏、dinitirate、地高辛、洋地黃毒苷、酒石酸麥角胺、雌二醇、非諾貝特、灰黃霉素、氫氯噻嗪、氫化可的松、異山梨醇、美羅孕酮、羥保泰松、潑尼松龍、潑尼松、多噻嗪、黃體酮、螺內(nèi)酯、甲苯磺丁脲、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)-庚烯-5-甲酰胺、5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-甲酰胺、魚油和它們的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中疏水性藥物選自雷洛昔芬、帕羅西汀、格列美脲、阿那格雷和莫達(dá)非尼。
10.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中聚乙二醇具有式HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，其中n為20-204。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中聚乙二醇具有約950至約20,000的平均分子量。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中聚乙二醇具有約2700至約9000的平均分子量。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任意一項所述的組合物，其中聚乙二醇選自PEG 1000、PEG 1500、PEG 1540、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。
14.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其基本不含表面活性劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項所述的組合物，其還包含表面活性劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中表面活性劑選自天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯或琥珀酸二[2-乙基己基]酯、磷脂類、丙二醇單-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、生育酚酯、多庫酯鹽和它們的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中表面活性劑是聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯選自聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19中任意一項所述的組合物，其中表面活性劑存在的量為組合物總重量的約0.01重量％至約20重量％。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的組合物，其中表面活性劑存在的量為組合物總重量的約1重量％至約5重量％。
22.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其還包含至少一種賦形劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中賦形劑選自腸溶包衣劑、稀釋劑、粘合劑、防結(jié)塊劑、氨基酸、纖維、增溶劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、乳化劑、矯味劑、溶劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、著色劑、染料、抗氧化劑、抗粘劑、防腐劑、電解質(zhì)、助流劑、載體材料和它們的組合。
24.根據(jù)以上任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其為選自片劑、棒、塊、圓盤、膠囊、膠囊形片劑、粉末和顆粒的形式。
25.制備以上任意一項權(quán)利要求所述的藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將聚乙二醇與藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(b)向步驟(a)中所形成的預(yù)混合物中加入溶劑和任選地表面活性劑，形成濕顆粒；和(c)將濕顆粒干燥，形成藥物組合物。
26.制備權(quán)利要求1至24中任意一項所述的藥物組合物的方法，所述方法包括(a’)將藥物和任選地一種或多種賦形劑相結(jié)合，形成預(yù)混合物；(b’)向步驟(a’)中所形成的預(yù)混合物中加入包含溶劑、聚乙二醇和任選地表面活性劑的混合物，形成濕顆粒；和(c’)將濕顆粒干燥，形成藥物組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中步驟(c)或(c’)還分別包括形成干燥的顆粒、將其任選地研磨并與至少一種賦形劑混合以形成藥物組合物。
28.制備權(quán)利要求1至24中任意一項所述的藥物組合物的方法，所述方法包括(a”)將藥物與熔化的聚乙二醇和任選地表面活性劑相結(jié)合，形成漿液；和(b”)將步驟(a”)中所形成的漿液冷卻，形成固體；(c”)將步驟(b”)中所形成的固體進(jìn)行研磨，形成顆粒，和(d”)將至少一種賦形劑與顆?；旌?，形成藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含藥物和聚乙二醇的藥物組合物，其中聚乙二醇與藥物的重量比為約0.2∶1至約10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔點(diǎn)。在與生理學(xué)溶劑如水、唾液或胃腸液接觸時，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出迅速溶出。
文檔編號A61K9/20GK1856297SQ200480019303
公開日2006年11月1日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者A·K·拉伊, I·南迪, S·帕蘭尼斯韋米, P·達(dá)維拉, A·H·沃拉 申請人:桑多斯股份公司