專利名稱：硅化合物和它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物和它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
促性腺激素釋放激素(GnRH)在生殖的生物學(xué)中起關(guān)鍵作用。GnRH亦稱為黃體生成素釋放激素(LH-RH)。
GnRH十肽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH2或p-EHWSYGLRPG-NH2)是在內(nèi)側(cè)基底下丘腦的神經(jīng)元中由較大的前體經(jīng)酶催加工而形成的。所述肽是以脈動方式釋放入垂體門脈循環(huán)系統(tǒng)中，其中GnRH與位于腦基部的垂體前葉腺中的高親和性受體(7-跨膜G蛋白偶聯(lián)受體)相互作用。在這里，GnRH引發(fā)促黃體生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的釋放，兩者都是促性腺激素(促性腺激素)。LH刺激睪丸和卵巢分別產(chǎn)生睪酮和雌二醇，而FSH刺激女性的毛囊生長和男性的精子形成。當(dāng)正確發(fā)揮作用時，GnRH的脈動釋放和濃度水平對保持性腺的類固醇生成以及對與生長和性發(fā)育有關(guān)的正常生殖功能是關(guān)鍵的。
垂體對GnRH的響應(yīng)在一生中變化很大。GnRH和促性腺激素首先出現(xiàn)在大約妊娠十周的胎兒中。對GnRH的敏感性降低，直到青春期開始為止。然而，在出生以后的最初三個月期間，其存在短暫的升高。在青春期之前，F(xiàn)SH對GnRH的響應(yīng)大于LH對GnRH的響應(yīng)。一旦青春期開始，對GnRH的敏感性提高，并且接著發(fā)生脈動的LH分泌。在青春期后期和整個生殖年齡，GnRH的脈動釋放整天發(fā)生，同時對LH的響應(yīng)大于對FSH的響應(yīng)。脈動的GnRH釋放導(dǎo)致脈動的LH和FSH釋放，并由此從性腺中釋放睪酮和雌二醇。絕經(jīng)期后，F(xiàn)SH和LH的濃度升高，并且絕經(jīng)后的FSH水平比LH的水平高。
長期給予GnRH激動劑和拮抗劑會導(dǎo)致LH和FSH的循環(huán)水平降低。GnRH激動劑是模擬內(nèi)原性GnRH刺激垂體腺上的受體，導(dǎo)致LH和FSH釋放的化合物。性激素產(chǎn)生短暫升高(“爆發(fā)”應(yīng)答)以后，長期給予GnRH激動劑會導(dǎo)致GnRH受體的下調(diào)。這種下調(diào)和去敏作用導(dǎo)致LH和FSH的循環(huán)水平降低。盡管經(jīng)歷有癥狀加重性激素爆發(fā)，但GnRH激動劑一直是性類甾醇依賴性病理生理學(xué)的優(yōu)選治療。已經(jīng)將GnRH激動劑用于降低睪酮產(chǎn)生，從而降低良性前列腺增生(BPH)中的前列腺體積并在前列腺癌中使腫瘤生長緩慢。這類化合物也被用于治療乳房和卵巢癌。
近年來，GnRH拮抗劑的臨床評估已經(jīng)變得可行，并已經(jīng)顯示對垂體具有即時效應(yīng)，然而沒有觀察到與激動劑有關(guān)的爆發(fā)。已經(jīng)報(bào)道了GnRH拮抗劑用于治療卵巢癌、乳房癌和前列腺癌的用途。
拮抗劑的其它用途包括子宮內(nèi)膜異位(包括伴隨著疼痛的子宮內(nèi)膜異位)、子宮肌瘤、卵巢和乳房囊性疾病(包括多囊性卵巢疾病)、前列腺肥大、經(jīng)閉(例如繼發(fā)性經(jīng)閉)和早熟青春期。這些化合物也可以適用于經(jīng)前期綜合征(PMS)的癥狀減輕。拮抗劑也適用于調(diào)節(jié)雄性哺乳動物中的促性腺激素的分泌，以延滯精子生成(例如男性避孕用品)，并用于治療男子性犯罪。GnRH拮抗劑和激動劑已經(jīng)在治療中顯示具有實(shí)用性，其中可逆抑制垂體-性腺軸是期望的。
在垂體前葉細(xì)胞和若干腫瘤細(xì)胞類型上GnRH受體的存在，提供了開發(fā)藥物的機(jī)會，該藥物對受體起作用，以治療激素-依賴性癌和激素非依賴性癌。
通常，雄激素喪失是治療前列腺的轉(zhuǎn)移癌最有效的全身性治療。前列腺的正常生長、保持與功能需要雄激素。然而，前列腺癌和良性前列腺增生，在男性中很常見，并在持續(xù)接觸雄激素的環(huán)境中發(fā)展。利用GnRH拮抗劑來阻斷垂體-性腺軸，降低了雄激素產(chǎn)生，并導(dǎo)致腫瘤生長調(diào)節(jié)。
GnRH拮抗劑通過阻斷腫瘤細(xì)胞上的受體而對腫瘤生長具有直接作用。至于那些對性激素和GnRH二者都直接響應(yīng)的癌類型，拮抗劑通過兩種機(jī)制在減緩腫瘤生長方面應(yīng)該有效。由于在許多前列腺和乳腺癌細(xì)胞上存在GnRH受體，所以近來認(rèn)為GnRH拮抗劑在治療非激素依賴性腫瘤中也可能是有效的。最近的文獻(xiàn)例子顯示，在許多癌細(xì)胞系上存在GnRH受體。尤其是，前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌(見例如Montagnani等人，Arch.Ital，Urol.Androl.1997，69(4)，257-263；Jungwirth等人，Prostate 1997，32(3)，164-172；Srkalovic等人，Int.J.Oncol.1998，12(3)，489-498；Kottler等人，Int.J.Cancer1997，71(4)，595-599。
適用的GnRH拮抗劑主要是GnRH的肽類似物(見，例如，WO93/03058)。肽激素的肽拮抗劑具有一些效價，但是使用現(xiàn)行的肽拮抗劑常常伴有問題，因?yàn)殡谋簧砻附到猓⒊３Ｔ谒委煹纳矬w內(nèi)分布不好。由此作為藥物它們具有有限的效果。
WO00/20358公開了GnRH的非肽類似物。
藥物的硅雜-取代(C/Si-交換)是尋找具有有益的生物學(xué)特性的有機(jī)硅化合物的相對新的方法。該方法包括用硅取代化合物中的特定碳原子，并監(jiān)測化合物的生物學(xué)特性是如何變化的。該方法的綜述提供于Tacke和Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)中。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一個方面是式(I)或式(II)的化合物
其中D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-，-CH(Rb)CH(Rb)-；E任選存在并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n；J任選存在并且是-O-，-N(Rc)C(＝X)-，-C(＝X)N(Rc)-，-S(O)m-，-N(Rc)S(O)m-，-S(O)mN(Rc)-或-N(Re)-；K任選存在并且是任選被Rb取代的亞烷基；或K是亞環(huán)烷基、亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或亞雜芳基，其中任何一個任選被Ra取代；L是氫、鹵素、-N(Rf)2、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中的任何一個任選被Ra、-C(＝X)ORd、-OH、-ORc、-C(＝X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)或-CN取代；每個Ra是相同或不同的，且是氫，鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，-烷氧基-(CH2)nC(O)2Rb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)2，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；每個Rb是相同或不同的，且是氫或烷基；每個Rc是相同的或不同的，且是烷基、環(huán)烷基、-烷基-芳基、-烷基-環(huán)烷基或芳基，其任選被Ra取代；每個Rd是相同或不同的，且是氫、烷基或芳基，其任選被Ra取代；
每個Re是相同或不同的，且是氫，烷基；或Re是芳基或雜芳基，其中的任一個任選被Ra取代；每個Rf是相同或不同的，且是氫或烷基；或Rf-N-Rf一起形成雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基或雜芳基；每個X是相同或不同的，且是氧或硫；Y和Z是相同或不同的，且每個是氫，鹵素，烷基，羥基，烷氧基，-CN，-N(Rd)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)(Rd)，-S(O)m-Rc，-N(Rc)(Rd)S(O)2，-S(O)2N(Rc)(Rd)，-N(Re)2，-Si(Rc)3，-烷基-Si(Rc)3，任選被Ra取代的芳基或任選被Ra取代的-O-芳基；環(huán)1和2是相同或不同的，且每個是亞芳基或亞雜芳基，其中的任一個任選被Ra取代；每個m是相同或不同的，且是0，1或2；和每個n是相同或不同的，且是0，1，2或3；條件是Y和Z中的至少一個包括硅原子，且所述化合物不包含N-N單鍵；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可以作為GnRH拮抗劑起作用，并因此可能在癌治療或在治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、閉經(jīng)、早熟青春期、經(jīng)前期綜合征、性類甾醇-依賴性病理生理學(xué)、良性前列腺增生、阿爾茨海默氏病、HIV感染、AIDS或由甲狀腺機(jī)能失調(diào)所引起的疾病或延滯精子生成中具有實(shí)用性。
因此，本發(fā)明的第二個方面是本發(fā)明的化合物制備用于癌治療或用于治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、閉經(jīng)、早熟青春期、經(jīng)前期綜合征、性類甾醇-依賴性病理生理學(xué)、良性前列腺增生、阿爾茨海默氏病、HIV感染、AIDS或由甲狀腺機(jī)能失調(diào)所引起的疾病或延滯精子生成的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個方面是藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
發(fā)明描述優(yōu)選某些化合物和取代基的組合；具體見從屬權(quán)利要求。
本文中使用的術(shù)語“烷基”是指具有一至六個碳原子的任選被取代的直鏈或支鏈烷基部分。該術(shù)語包括，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等等。在每次發(fā)生中取代基可以是相同或不同的，并選自鹵素等等?！癈1-6烷基”具有相同的含義?！皝喭榛笔侵割愃频亩r基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指包含一至六個碳原子的任選被取代的直鏈或支鏈烷氧基。該術(shù)語包括，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等等。在每次發(fā)生中取代基可以是相同或不同的，并選自鹵素等等?！癈1-6烷氧基”具有相同的含義。
本文中所使用的術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br、或I。
本文中使用的術(shù)語“芳基”是指包含六至十個環(huán)原子的任選被取代的芳香環(huán)系統(tǒng)，和具有兩個或多個環(huán)(其中至少一個是芳族)的任選被取代的多環(huán)系統(tǒng)。該術(shù)語包括，例如，苯基和萘基?；鶊F(tuán)可以任選被取代基取代，在每次發(fā)生中取代基可以是相同或不同的，并選自Ra等等?！皝喎蓟笔侵割愃频亩r基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有三個至六個碳原子的飽和脂環(huán)族部分。該術(shù)語包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等等。該基團(tuán)可以任選被本文中描述的任意取代基取代?！皝啳h(huán)烷基”是指類似的二價基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有三個至六個碳原子且具有至少一個雙鍵的脂環(huán)族部分。該術(shù)語包括，例如，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等等。該基團(tuán)可以任選被本文中描述的任意取代基取代?！皝啳h(huán)烯基”是指類似的二價基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指具有三個至七個碳原子和一個或多個選自N、O、S、P和Si雜原子的飽和雜環(huán)部分。該術(shù)語包括，例如，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基等等。該基團(tuán)可以任選被本文中描述的任意取代基取代?！皝嗠s環(huán)烷基”是指類似的二價基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指五至十個原子，其中至少一個原子選自O(shè)、N和S的芳香環(huán)系統(tǒng)。該術(shù)語包括，例如，呋喃基，噻吩基(thiophenyl)，吡啶基，吲哚基，喹啉基等等。該基團(tuán)可以任選被Ra等取代?！皝嗠s芳基”是指類似的二價基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有三個至七個碳原子和一個或多個選自N、O、S、P和Si雜原子的飽和或不飽和的雜環(huán)部分。該術(shù)語包括，例如，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基等等?；鶊F(tuán)可以是多環(huán)的(例如稠環(huán)系統(tǒng))，基團(tuán)包含兩個或更多個環(huán)，其中至少一個包含雜原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(3-嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-]3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-4-苯氧基5-(三甲基甲硅烷基)苯硫基]-N-[4，6-二甲氧基-(2-苯基氨基)-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯-3-甲酰胺；5-[2-甲氧基-4-(二甲基苯基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(乙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[4-氯-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[4-氯-2-甲氧基-6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(丙基二甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(3-甲氧基羰基丙基氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{[2-(2-(丙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；
5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲基-4-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲基-4-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4，5-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；其相應(yīng)的結(jié)構(gòu)分別如下所示(左到右的順序)






本發(fā)明的化合物可以是手性的。它們可以是單一對映體或非對映體或外消旋體的形式。
本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域?qū)⒗斫獾木唧w合成或拆分法以外消旋形式制備，或以單獨(dú)的對映體形式制備。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與光學(xué)活性的酸形成鹽而形成非對映體對，而后進(jìn)行分級結(jié)晶和游離堿的再生，例如可以將化合物拆分為它們的對映體。或者，新穎化合物的對映體可以使用手性柱、通過HPLC分離。
所述式的一些化合物可以存在不同的互變異構(gòu)形式，其也屬于本本發(fā)明的化合物可以呈保護(hù)的氨基、或保護(hù)的羥基或保護(hù)的羧基形式。本文中使用的術(shù)語“保護(hù)的氨基”、“保護(hù)的羥基”和“保護(hù)的羧基”是指以本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式保護(hù)的氨基、羥基和羧基。例如，氨基可以通過芐氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基或類似的基團(tuán)保護(hù)，或以苯二酰亞氨基或類似的基團(tuán)形式。羧基可以以容易斷開的酯例如甲基、乙基、芐基或叔丁基酯的形式保護(hù)。
所述式的一些化合物可以以溶劑化物的形式，例如水合物存在，其也屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明的化合物可以呈藥學(xué)上可接受的鹽的形式，例如無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽。這種無機(jī)酸加成鹽包括例如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸和硫酸的鹽。有機(jī)酸加成鹽包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、N-乙醇酰阿散酸、4-己基間苯二酚、馬尿酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳糖酸、正-十二烷基硫酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸酸、甲基硫酸、粘酸、2-萘磺酸、雙羥萘酸酸、泛酸、苯膦酸(phosphanilic acid)((4-氨基苯基)膦酸)、苦味酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸、10-十一碳烯酸等等的鹽。
將理解這類鹽可以用于治療中，只要它們是藥學(xué)上可接受的。這類鹽可以用傳統(tǒng)的方式，通過使化合物與合適的酸反應(yīng)來制備。
本發(fā)明的化合物可以通過任何本領(lǐng)域已知的合適方法和/或通過下列方法來制備方案1
方案2 方案3
方案4
將理解，上面詳述的方法完全為了舉例說明本發(fā)明的目的，不應(yīng)該將其看作是限制。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相似或類似試劑和/或條件的方法也可以用來獲得本發(fā)明的化合物。
所獲得的最終產(chǎn)品或中間體的任何混合物，可以基于組分的物理化學(xué)差別，用已知的方式分離為純的最終產(chǎn)品或中間體，例如通過色譜法、蒸餾、分級結(jié)晶，或如果在這此情況下是合適的或可能的話，可以通過形成鹽來分離。
化合物的活性和選擇性可以通過任何本領(lǐng)域已知的合適試驗(yàn)來測定。
本發(fā)明的化合物可以用于治療許多病痛、病癥和疾病，包括但不局限于癌、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、閉經(jīng)、早熟青春期、經(jīng)前期綜合征、性類甾醇依賴性病理生理學(xué)、良性前列腺增生、阿爾茨海默氏病、HIV感染、AIDS和由甲狀腺機(jī)能失調(diào)所引起的疾病、或用于延滯精子生成。
本文中使用的術(shù)語“癌”是指以細(xì)胞不受控制的異常生長為特征的任何疾病或病癥，包括所有已知類型的癌，例如膀胱癌、乳房癌、結(jié)腸癌、腦癌、骨癌、頭癌、血液癌、眼癌、頸癌、皮膚癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌；消化道癌、胃腸癌、子宮內(nèi)膜癌、血液學(xué)癌、AIDS有關(guān)的癌、肌骨骼癌、神經(jīng)學(xué)和婦科學(xué)癌；淋巴瘤、黑素瘤和白血病。
在治療用途中，活性化合物可以通過口服、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、吸入(肺遞送)、局部、眼部、鼻部、或頰腔給予。優(yōu)選口服給藥。由此本發(fā)明的治療的組合物可以采取這種給予方法的任何已知的藥物組合物形式?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式配制組合物，以便得到可控制的釋放，例如快速釋放或持續(xù)釋放本發(fā)明的化合物。適合用于這種組合物中的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。本發(fā)明的組合物可以包含0.1-99％重量的活性化合物。本發(fā)明的組合物一般以單位劑型制備。優(yōu)選，單位劑量包含活性組分1-500mg的量。用于組合物制備中的賦形劑是本領(lǐng)域已知的賦形劑。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適方法來測定合適的劑量水平。然而還將了解，對于任一具體患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時間、給藥途徑、排泄速度、藥物組合和所進(jìn)行治療疾病的嚴(yán)重程度。
用于口服的組合物是本發(fā)明的優(yōu)選組合物，并且存在用于這種給藥的已知藥物形式，例如片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿和水或油狀懸浮液。包含活性組分的藥物組合物可以呈適合于口服使用的形式，例如，以片劑，錠劑，糖錠，水或油狀懸浮液，可分散性粉劑或顆粒劑，乳狀液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。為口服使用而設(shè)計(jì)的組合物，可以按照藥物組合物制備領(lǐng)域的任何已知的方法來制備，且為了提供藥物精美的和適口的制劑，這種組合物可以包含一種或多種選自下列的試劑甜味劑、香味劑、著色劑和防腐劑。片劑含有與無毒的、藥學(xué)上可接受的、適合于制備片劑的賦形劑混合物的活性組分。這些賦形劑可以是，例如，惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉明膠，阿拉伯膠，微晶纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；和潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的，或可以通過已知的技術(shù)進(jìn)行包衣，以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而在比較長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制劑還可以以硬明膠膠囊的形式提供，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟膠囊的形式提供，其中將活性組分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水懸浮液含有與適合于制備水懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這類賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙基酯或正丙基酯，一種或多種著色劑，一種或多種香味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油狀懸浮液可以通過將活性組分懸浮在植物油比如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油、或礦物油比如液體石蠟中加以配制。油性的懸浮液可以含有增稠劑比如蜂蠟，硬石蠟，或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳缟厦媪谐龅哪切?，和香味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
適合于通過加入水制備水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑，提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。也可以存在合適的甜味劑、香味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以呈水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，比如液體石蠟，或這些的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠比如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂類比如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，去水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和香味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。這樣的制劑還可以含有緩和劑，防腐劑，調(diào)味劑和著色劑。藥物組合物可以以無菌的可注射的水或油脂性的懸浮液的形式。該懸浮液可以按照已知的技術(shù)，使用如上所述的適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何品牌的固定油包括合成的單-或二酸甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸在制備注射劑方面得到應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物還可以以直腸給藥的栓劑的形式給予。這些組合物可以通過將藥物與適宜的無刺激性的的賦形劑混合制備，該賦形劑在常溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化釋放出藥物。這類物質(zhì)是可可脂和聚乙二醇。
用于局部給藥的組合物也適合用于本發(fā)明中。可以將藥學(xué)活性化合物分散在藥學(xué)上可接受的霜劑、軟膏或凝膠劑中。合適的霜劑可以通過將活性化合物摻入到局部賦形劑例如輕液狀石蠟中來制備，局部賦形劑用表面活性劑分散在含水介質(zhì)中。軟膏可以通過將活性化合物與局部賦形劑例如礦物油或石蠟混合來制備。凝膠劑可以通過將活性化合物與包含膠凝劑的局部賦形劑混合來制備。為了透皮給予化合物，可局部給予的組合物也可以包括基質(zhì)，本發(fā)明的藥學(xué)活性化合物分散在基質(zhì)中，以使化合物與皮膚接觸。
下列實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明。
在實(shí)施例中，所有的合成是在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行的。按照標(biāo)準(zhǔn)方法干燥和純化四氫呋喃(THF)、二乙醚、二氯甲烷、甲苯和間二甲苯，并在氮?dú)鈼l件下儲存。石油醚是指具有沸點(diǎn)40-60℃的餾份。薄層色譜法(TLC)是在二氧化硅(SiO2)板上進(jìn)行的。1H NMR譜是在400MHz處、在CDCl3中產(chǎn)生的，除非另有說明。
中間體15-溴-2-甲酚在0℃下，向5-氨基-2-甲酚(10g，81.2mmol)的氫溴酸(40毫升，48％溶液)和水(50毫升)的溶液中加入亞硝酸鈉(5.6克，81.2mmol)的水(15毫升)溶液，并在此溫度下攪拌混合物30分鐘。向其中加入溴化銅(I)(11.6g，81.2mmol)的氫溴酸(15毫升，48％溶液)溶液，并隨后在回流下將反應(yīng)加熱2小時。當(dāng)冷卻至室溫時，將得到的混合物用乙酸乙酯(2×200mL)提取，并將合并的有機(jī)提取物用氫氧化鉀水溶液(～1M，200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將粗產(chǎn)品通過柱色譜法[SiO2；石油醚至4∶1石油醚-乙酸乙酯]純化，得到標(biāo)題化合物無色油，將其放置過夜結(jié)晶，得到細(xì)小的無色針狀結(jié)晶(4g，26％)。Rf＝0.26[4∶1石油醚-乙酸乙酯]。1H NMR δ2.21(3H，s)，4.89-4.95(1H，br，s)，6.96-6.97(1H，br，m)，6.99-7.00(2H，m)。
中間體22-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷在-78℃下，向5-溴-2-甲酚(中間體1，3.6克，19.3mmol)的THF(150毫升)溶液中加入正丁基鋰(30毫升，1.6M溶液，在己烷中，48.1mmol)，并在此溫度下攪拌反應(yīng)30分鐘。然后加入三甲基甲硅烷基氯(6.1mL，48.1mmol)，并在-78℃攪拌溶液1.5小時。使反應(yīng)升溫至室溫，并加入水(75mL)。用二乙醚(2×75mL)提取混合物，并將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，得到2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷(5g)黃色油。1H NMR δH0.26(9H，s)，0.29(9H，s)，2.20(3H，s)，6.93(1H，d，J＝1.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.1Hz)，7.16(1H，d，J＝7.4Hz)。
中間體35-三甲基甲硅烷基-2-甲酚在室溫下，向2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷(中間體2；5克)的二乙醚(40毫升)溶液中加入氟化四丁銨(TBAF；19.3毫升，1.0M溶液，19.3mmol)。在此溫度下將反應(yīng)攪拌5分鐘，然后加入水(40mL)。用二乙醚(2×40mL)提取混合物，并將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，通過柱色譜法(SiO2；石油醚至9∶1石油醚-二乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物無色油(1.9g，56％)。Rf＝0.32(9∶1石油醚-二乙醚)。NMR δH0.26(9H，s)，2.27(3H，s)，4.62(1H，s)，6.93(1H，d，J＝1.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)。
中間體45-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯向5-三甲基甲硅烷基-2-甲酚(中間體3；653毫克，3.6mmol)的THF溶液中加入叔丁醇鉀(407毫克，3.6mmol)，并將在回流下加熱1.5小時。使所得溶液冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物溶解在二甲基亞砜(10mL)中，用5-溴-2-糠酸甲基酯(632mg，3.1mmol)處理，并在85℃加熱18小時。使暗褐色混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，然后加入鹽酸(1M)進(jìn)行酸化。用二乙醚(3×30mL)提取混合物，并將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，通過柱色譜法(SiO2；石油醚至95∶5石油醚-二乙醚)純化，得到標(biāo)題化合物無色油(534mg，57％)。Rf＝0.21(9∶1石油醚-二乙醚)。LCMS Rt＝4.9分鐘，m/z＝305(MH+)。
中間體55-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸在室溫下，向5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯(中間體4；217毫克，0.71mmol)的甲醇(3毫升)溶液中加入氫氧化鈉(126mg)水(1mL)溶液，并攪拌反應(yīng)18小時。將得到的混合物減壓濃縮，將殘余物溶解在水中并提取到二乙醚(1×20mL)中。將水層用鹽酸(1M)酸化，并用乙酸乙酯(2×25ml)提取。將有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物無色粉末(181mg，87％)。Rf＝0.21(9∶1，二氯甲烷-甲醇)。LCMS Rt＝4.33分鐘，m/z＝291(MH+)。
用于偶合所需要的胺是可商業(yè)購買的?；蛘撸梢允褂萌绫疚姆桨?列出的，WO-A-02/098363中所描述的方法獲得它們。
中間體62-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)酚。
在-78℃下，向4-溴-2-甲酚(1.5克，8.02mmol)的THF(16毫升)溶液中加入正丁基鋰(12.5毫升，1.6M溶液，在己烷中，20.05mmol)，并在此溫度下將反應(yīng)攪拌30分鐘。然后加入三甲基甲硅烷基氯(2.5mL，20.05mmol)，并在-78℃將得到的混合物進(jìn)一步攪拌1.5小時。使反應(yīng)升溫至室溫，并加入飽和氯化銨溶液(10mL)。用二乙醚(2×20mL)提取混合物，并將合并的有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮，得到中間體2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基三甲硅烷淺黃色油(1.6g)。然后將該中間體用THF(3mL)稀釋，并在室溫下用TBAF(6.3mL，1.0M溶液，在THF中，6.33mmol)處理。在此溫度下將反應(yīng)攪拌5分鐘，并傾倒入水(10mL)中。然后用乙醚(3×5mL)提取水部分，并將合并的有機(jī)提取物洗滌(飽和鹽水)，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將得到的油狀殘余物預(yù)先吸附到二氧化硅上，并通過柱色譜法(SiO2；石油醚至7∶3石油醚-二乙醚)分離得到2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)酚的淺黃色油(0.78g，68％)。Rf＝0.65(7∶3石油醚-二乙醚，二氧化硅)。1HNMR(DMSO-d6)δH0.17(9H，s)，2.1(3H，s)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(1H，s)，9.36(1H，s)。
一般方法A在-30℃下，向胺或胺鹽酸鹽(2當(dāng)量)的甲苯懸浮液中滴加入三甲基鋁(2.0M溶液，在甲苯中，2至8當(dāng)量)。用30分鐘使反應(yīng)升溫至-20℃，然后再用30分鐘升溫至室溫。然后在0℃下，將此溶液加入到5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸甲基酯(中間體4；1當(dāng)量)的二氯甲烷溶液中。使混合物升溫至室溫，然后進(jìn)一步升溫至～40℃并攪拌，直到通過TLC分析表明完全反應(yīng)為止。將反應(yīng)冷卻到室溫，并通過滴加入飽和乙酸銨水溶液將反應(yīng)猝滅。過濾除去得到的沉淀，用若干份的乙酸乙酯洗滌。將濾液用水洗滌，并將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮并純化，得到所需要的酰胺。
一般方法B向5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]呋喃-2-羧酸(中間體5；1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；每1.4mmol底物～5毫升)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl；2當(dāng)量)、苯胺(1當(dāng)量)和三乙胺(3當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)，直到通過TLC分析表明完全轉(zhuǎn)化為止。減壓濃縮溶液，然后溶解在乙酸乙酯中，并用鹽酸(1M溶液)洗滌、然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)提取物干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，純化得到所需要的酰胺。
實(shí)施例15-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A制備的。Rf＝0.10(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS Rt＝4.7分鐘，m/z＝456(MH+)。
實(shí)施例25-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A制備的。Rf＝0.26(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS Rt＝4.98分鐘，m/z＝458(MH+)實(shí)施例35-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A和B制備的。Rf＝0.21(1∶1石油醚-乙酸乙酯)。LCMS Rt＝4.69分鐘，m/z＝457(MH+)。
實(shí)施例45-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(3-嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A和B制備的。Rf＝0.43(9∶1二氯甲烷-甲醇)。LCMS Rt＝4.59分鐘，m/z＝570(MH+)。
實(shí)施例55-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A和B制備的。Rf＝0.20(9∶1二氯甲烷-甲醇，含有1％ 0.880氨溶液)。LCMS Rt＝4.61分鐘，m/z＝583(MH+)。
實(shí)施例65-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A制備的。Rf＝0.40(9∶1二氯甲烷-甲醇，含有1％0.880氨溶液)。LCMS Rt＝5.36分鐘，m/z＝528(MH+)。
實(shí)施例75-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺該化合物是按照一般方法A和B制備的。
權(quán)利要求
1.式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中D是-(CH2)n-，-C(＝X)-，-O-，-S(O)m-，-C(＝X)N(Re)-，-C(Rb)2-，-C(Rb)＝C(Rb)-，-CH(Rb)CH(Rb)-；E任選存在并且是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n-；F是-C(＝X)-或-N(Rd)-；G是-(CH2)n-，-N(Rd)-，-(CH2)nN(Rd)-或-N(Rd)(CH2)n；J任選存在并且是-O-，-N(Rc)C(＝X)-，-C(＝X)N(Rc)-，-S(O)m-，-N(Rc)S(O)m-，-S(O)mN(Rc)-或-N(Re)-；K任選存在并且是任選被Rb取代的亞烷基；或K是亞環(huán)烷基、亞環(huán)烯基、亞芳基、亞雜環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基或亞雜芳基，其中的任何一個任選被Ra取代；L是氫、鹵素、-N(Rf)2、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中的任何一個任選被Ra、-C(＝X)ORd、-OH、-ORc、-C(＝X)N(Rb)(Rc)、-S(O)mN(Rb)(Rc)或-CN取代；每個Ra是相同或不同的，且是氫，鹵素，烷基，芳基，羥基，烷氧基，-烷氧基-(CH2)nC(O)2Rb，-O-芳基，-C(＝X)Rc，-NO2，-CN，-N(Rc)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)2，-S(O)2N(Rc)2或-N(Re)2；每個Rb是相同或不同的，且是氫或烷基；每個Rc是相同的或不同的，且是烷基、環(huán)烷基、-烷基-芳基、-烷基-環(huán)烷基或芳基，其任選被Ra取代；每個Rd是相同或不同的，且是氫、烷基或芳基，其任選被Ra取代；每個Re是相同或不同的，且是氫，烷基；或Re是芳基或雜芳基，其中的任一個任選被Ra取代；每個Rf是相同或不同的，且是氫或烷基；或Rf-N-Rf一起形成雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基或雜芳基；每個X是相同或不同的，且是氧或硫；Y和Z是相同或不同的，且每個是氫，鹵素，烷基，羥基，烷氧基，-CN，-N(Rd)C(＝X)Rc，-C(＝X)N(Rc)(Rd)，-S(O)m-Rc，-N(Rc)(Rd)S(O)2，-S(O)2N(Rc)(Rd)，-N(Re)2，-Si(Rc)3，-烷基-Si(Rc)3，任選被Ra取代的芳基或任選被Ra取代的-O-芳基；環(huán)1和環(huán)2是相同或不同的，且每個是亞芳基或亞雜芳基，其中的任一個任選被Ra取代；每個m是相同或不同的，且是0，1或2；和每個n是相同或不同的，且是0，1，2或3；條件是Y和Z中的至少一個包含硅原子且所述化合物不包含N-N單鍵。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-Si(Rc)3，-烷基-Si(Rc)3或氫。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中每個Rc是相同或不同的且是烷基。
4.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Z是氫、-Si(Rc)3、-烷基-Si(Rc)3、-O-芳基、鹵素或烷氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中每個Rc是相同或不同的且是烷基或苯基。
6.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Ra是烷基、鹵素或烷氧基。
7.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中D是-O-、-S-或-CH2-。
8.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中E不存在。
9.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中F是-C(O)-。
10.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中G是-N(Rd)-。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中Rd是氫。
12.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中J和K不存在，L是氫或-N(Rf)2。
13.按照權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的化合物，其中J是-NH-，K是亞烷基且L是雜環(huán)烷基。
14.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)1是亞雜芳基。
15.按照權(quán)利要求14的化合物，其中環(huán)1是亞呋喃基。
16.按照權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)1是亞苯基。
17.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)2是亞苯基，亞嘧啶基或亞吡啶基，其中任何一個是任選被取代的。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中環(huán)2被取代1、2或3次，在每次發(fā)生中取代基是相同或不同的，并選自烷氧基和鹵素。
19.按照權(quán)利要求1的化合物，它選自5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[5-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基)-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{5-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-2-甲基苯氧基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]甲基}-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-4-苯氧基5-(三甲基甲硅烷基)苯硫基]-N-[4，6-二甲氧基-(2-苯基氨基)-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲氧基-5-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-{[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯-3-甲酰胺；5-[2-甲氧基-4-(二甲基苯基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(乙氨基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[4-氯-2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[4-氯-2-甲氧基-6-甲基-3-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(丙基二甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(N-叔丁氧基羰基哌啶基-4’-氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-[2-(3-甲氧基羰基丙基氨基)-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基]呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{[2-(2-(丙氨基)乙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[(2-氨乙基)丙氨基)]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-溴-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-氯-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲基-4-[(2，2-二甲丙基)二甲基甲硅烷基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-{2-甲基-4-[1，1-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯氧基}-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4，5-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2，4，6-三甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-(2-甲基氨基-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(嗎啉-4-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺；5-[2-氯-5-(三甲基甲硅烷基)苯氧基]-N-{2-[3-(1，3-咪唑-1-基)丙氨基]-4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶-5-基}呋喃-2-甲酰胺。
20.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其呈單一對映體或非對映體或互變異構(gòu)體的形式。
21.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，用于治療的用途。
22.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
23.按照權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)的化合物用于制備用于癌癥治療的藥物的用途。
24.權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房囊性病、前列腺肥大、閉經(jīng)、早熟青春期、經(jīng)前期綜合征、性-類甾醇依賴性病理生理學(xué)或良性前列腺增生或延滯精子生成的藥物。
25.按照權(quán)利要求24的用途，用于治療或預(yù)防伴有疼痛的子宮內(nèi)膜異位、多囊性卵巢疾病或繼發(fā)性經(jīng)閉。
25.權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病的藥物。
26.權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防HIV感染或AIDS的藥物。
27.權(quán)利要求1到20任一項(xiàng)化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防由胸腺機(jī)能失調(diào)所引起疾病的藥物。
28.按照權(quán)利要求27的用途，用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或1型糖尿病。
全文摘要
一種式(I)或式(II)的化合物，其中變量如權(quán)利要求中所定義。
文檔編號A61P9/00GK1823076SQ200480019856
公開日2006年8月23日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月10日
發(fā)明者D·J·米勒, P·K·魯普拉赫, G·A·肖維爾, L·M·沃爾什 申請人:派樂迪姆治療有限公司