專(zhuān)利名稱(chēng)：2－甲氧基甲基－3－(3,4－二氯苯基)－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽，諸如L-酒石酸鹽單水合物及無(wú)水物。此鹽類(lèi)可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。
在另一方面中，本發(fā)明涉及這些鹽類(lèi)在治療方法上的用途以及涉及包含本發(fā)明鹽類(lèi)的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
化合物(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷公開(kāi)于WO 97/30997(NeuroSearch A/S)。其中，制備了檸檬酸鹽(實(shí)施例15)。
然而，就商業(yè)用途而言，擁有一種具有穩(wěn)定性、溶解度、非吸濕性、生物可利用性與諸如良好限定的熔點(diǎn)和可再生性的結(jié)晶形式的優(yōu)良操作性質(zhì)最佳組合的生理上可接受鹽是很重要的。
發(fā)明概述在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種選自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽的無(wú)水及水合形式的鹽類(lèi)。
在其第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的本發(fā)明鹽類(lèi)，以及至少一種藥物上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
在進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明鹽類(lèi)的用途，其用于制備治療、預(yù)防或緩解包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，其中疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制作用有應(yīng)答。
在更進(jìn)一步的方面中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體的疾病或障礙或病癥的方法，其中疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制作用有應(yīng)答，該方法是包含給予有此需要的此種活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明鹽類(lèi)的步驟。
本發(fā)明其他目的將由以下詳細(xì)敘述及實(shí)例而明示于本領(lǐng)域技術(shù)人員。
發(fā)明詳述(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽在本發(fā)明的第一個(gè)方面中，其提供了一種選自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽的無(wú)水及水合形式的鹽類(lèi)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所述鹽類(lèi)選自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽的無(wú)水及水合形式。
在第二個(gè)實(shí)施方式中，所述鹽類(lèi)是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鹽類(lèi)是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽的無(wú)水形式。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鹽類(lèi)是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式II)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下所示主要峰

在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述鹽類(lèi)是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式III)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰

在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，鹽類(lèi)是(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式IV)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰

如上述兩個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的任何組合被視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
水合形式本發(fā)明的鹽類(lèi)可以無(wú)水形式或水合形式來(lái)提供。水合形式包括單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。
標(biāo)記化合物本發(fā)明的化合物可以它們的標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明范圍內(nèi)，“標(biāo)記”代表將標(biāo)記物結(jié)合至感興趣的鹽類(lèi)，從而使該鹽類(lèi)的定量檢測(cè)容易。
本發(fā)明的標(biāo)記的鹽類(lèi)可以用作多種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測(cè)劑，并用于體內(nèi)受體成像。
本發(fā)明的標(biāo)記的鹽類(lèi)優(yōu)選包含至少一個(gè)放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素是所有用途候選物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。
制備方法本發(fā)明的化合物可以通過(guò)用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過(guò)常規(guī)方法由可商購(gòu)得到的化學(xué)物質(zhì)制備。
還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種鹽轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種鹽。
本文所述的反應(yīng)終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜處理等來(lái)分離。
生物活性可以測(cè)試本發(fā)明鹽類(lèi)抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和五羥色胺的再攝取的能力，如在WO97/30997中所述。根據(jù)這些試驗(yàn)中觀察到的平衡活性，認(rèn)為本發(fā)明的鹽類(lèi)可用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，認(rèn)為本發(fā)明的鹽類(lèi)可用于治療、預(yù)防或緩解情緒障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、情緒惡劣、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)性氣質(zhì)障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情緒障礙、物質(zhì)導(dǎo)致的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫方面與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意力缺陷活動(dòng)過(guò)多癥、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、老化性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記憶機(jī)能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、中風(fēng)后疼痛、藥物導(dǎo)致的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、啞癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡眠、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損害、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害或杜雷特癥。
目前考慮活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約100mg API/天，更優(yōu)選大約0.1至大約10mg API/天，最優(yōu)選大約0.5至大約5mg API/天，但它取們于確切的給藥方式、給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、對(duì)象并特別是所涉及對(duì)象的體重以及進(jìn)一步地，主管內(nèi)科醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
藥物組合物在另一方面，本發(fā)明提供包含治療有效量的本發(fā)明鹽的新的藥物組合物。
雖然用于治療的本發(fā)明的鹽可以原始鹽的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分和一種或多種助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)藥物助劑一起引入藥物組合物中。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以及任選的本領(lǐng)域中已知和使用的其它治療和/或預(yù)防成分的藥物組合物。該載體必須是“可接受的”的含義是與制劑的其它成分相容，并對(duì)其接受者無(wú)害。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于口、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、大腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或者是適于通過(guò)吸入或吹入給藥、包括粉末或液體氣溶膠給藥或通過(guò)持續(xù)釋放系統(tǒng)給藥的形式。適宜的持續(xù)釋放系統(tǒng)的實(shí)例包括包含本發(fā)明鹽的固體疏水聚合物的半滲透性基質(zhì)，所述基質(zhì)可以是成形物品形式，例如薄膜或微囊。
可以將本發(fā)明鹽與常規(guī)的助劑、載體或稀釋劑一起放入藥物組合物或其單位劑量的形式內(nèi)。這些形式包括固體，特別是片劑、填充膠囊、粉末和丸劑形式，以及液體，特別是水溶液或非水溶液、懸浮液、乳液、酏劑和填充同樣物質(zhì)的膠囊(它們都用于口服)、用于直腸給藥的栓劑和用于腸胃外應(yīng)用的無(wú)菌注射溶液。這種藥物組合物及其單位劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，并含有或不含有附加的活性化合物或成分，而且這種單位劑型可以包含任何適宜的與期望使用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)挠行Я康幕钚猿煞帧?br> 本發(fā)明的鹽可以多種口服和腸胃外劑型給藥。
為由本發(fā)明的鹽制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、錠劑、栓劑或可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。
在粉末中，載體可以是細(xì)分的固體，它與細(xì)分的活性成分的混合。
在片劑中，活性成分與適量的具有必要粘合能力的載體混合，并壓成目標(biāo)形狀和大小。
粉末和片劑優(yōu)選包含5或10％至大約70％的活性化合物。適宜的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”意指包括含有包囊材料作為載體的活性化合物的制劑從而提供膠囊，其中用載體包圍含有或不含有載體的所述活性成分，由此使其結(jié)合。類(lèi)似地，本發(fā)明包括錠劑和糖錠。片劑、粉末、膠囊、丸劑、錠劑和糖錠可以用作適于口服給藥的固體劑型。
為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油或可可油的混合物熔化，并通過(guò)攪拌將活性組分均勻地分散于其中。然后將熔化的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模具，使其冷卻，從而使其凝固。
適于陰道給藥的組合物可以作為包含活性成分和本領(lǐng)域中已知的適宜載體的陰道栓、棉球、霜?jiǎng)?、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑提供。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，本發(fā)明的鹽可制備用于腸胃外給藥(例如通過(guò)注射，如一次性推注或連接灌輸)，并可以在安瓿、預(yù)填充的注射、含加入的防腐劑的小體積輸注或多劑量容器的單位劑型提供。該組合物可以是栓劑、溶液或者在油或賦形劑中的乳液的形式，并可以包含制劑試劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分粉末。作為可替代的選擇，活性成分可以通過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)凍干溶液獲得的粉末形式，用于在使用前與適宜的賦形劑如無(wú)菌、不含熱原的水組合。
如果需要，適于口用的水溶液可以通過(guò)將活性成分溶于水，并加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適于口用的水懸浮液可以通過(guò)將細(xì)分的活性組分溶于含粘性物質(zhì)、例如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的助懸劑的水中來(lái)制備。
本發(fā)明還包括意在使用前短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)化成用于口服的液體制劑的固體劑型。這些液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。除了活性組分之外，這些制劑可以包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和合成增甜劑、分粉末、增稠劑、助溶劑等。
為對(duì)表皮進(jìn)行局部給藥，可以將本發(fā)明的化合物制成軟膏、霜?jiǎng)┗蛳匆海蛘咧瞥赏钙べN劑。例如，軟膏和霜?jiǎng)┛梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)，并加入適宜的增稠和/或膠凝試劑來(lái)制備。洗液可以用水性或油性基質(zhì)制備，并一般還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。
適于在口中進(jìn)行局部給藥的組合物包括含有在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性試劑的錠劑；包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑(pastilles)；和包含在適宜的液體載體中的活性成分的嗽口水。
通過(guò)常規(guī)方法，例如用滴管、吸管或噴霧將溶液或懸浮液直接應(yīng)用于鼻腔。所述組合物可以單一或多劑量形式提供。
呼吸道給藥還可以通過(guò)氣溶劑制劑來(lái)完成，其中在含有適宜的推進(jìn)劑，例如含氯氟烴(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體的壓力包裝中提供。所述氣溶膠還可以便利地包含表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過(guò)提供計(jì)量閥來(lái)控制。
作為可替代的選擇，活性成分可以無(wú)水粉末，例如在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的鹽的粉末混合物的形式提供。常規(guī)的粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。該粉末組合物可以單元?jiǎng)┬吞峁?，例如在明膠膠囊或藥筒中，或者在可以通過(guò)吸入器施用粉末的泡罩包裝中。
在欲用于對(duì)呼吸道給藥的組合物、包括鼻內(nèi)組合物中，該化合物一般具有小粒徑，例如粒徑數(shù)量級(jí)(order)為5微米或更小。這種粒徑可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法獲得，例如通過(guò)微粉化獲得。
如果需要的話，可以使用適于持續(xù)釋放活性成分的組合物。
該藥物制劑優(yōu)選為單元?jiǎng)┬?。在這種劑型中，將制劑細(xì)分成包含適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單位劑型可以為包裝制劑，包含分離數(shù)量的制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數(shù)量的任何這些包裝形式。
用于口服的片劑或膠囊以及用于靜脈內(nèi)給藥和連續(xù)輸注的液體是優(yōu)選的組合物。
涉及制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可以見(jiàn)于Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)的最新版本。
治療有效劑量指緩解癥狀或病癥的活性成分的數(shù)量。治療效力和毒性，例如ED50和LD50可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物藥理學(xué)方法來(lái)確定。治療作用和毒性作用之間的劑量比是治療指數(shù)，它可以用比率LD50/ED50表示。優(yōu)選表現(xiàn)大治療指數(shù)的藥物組合物。
給藥劑量當(dāng)然必須根據(jù)治療個(gè)體的年齡、重量和病癥和給藥途徑、劑型和方案以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，而確切的劑量應(yīng)該由執(zhí)業(yè)醫(yī)生確定。
實(shí)際的劑量取決于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并在內(nèi)科醫(yī)師的判斷力范圍內(nèi)，并且可以根據(jù)本發(fā)明的特定情況滴定劑量來(lái)改變，以產(chǎn)生目標(biāo)治療效果。但是，目前認(rèn)為包含大約0.1至大約10mg的活性成分/單獨(dú)劑量，優(yōu)選大約0.5至大約5mg的藥物組合物是適于治療的。
活性成分可以每天一或幾個(gè)劑量給藥。在某些情況下，可以在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o的劑量下獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。目前劑量范圍的上限為大約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o。優(yōu)選的范圍為大約0.1μg/kg至大約10mg/kg/天i.v.，以及大約1μg/kg至大約100mg/kg/天p.o。
治療方法在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，而所述方法包括給有此需要的活動(dòng)物體、包括人施用有效量的本發(fā)明的鹽。
目前認(rèn)為，適宜的劑量范圍通常取決于確切的給藥方式、給藥劑型、給藥針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及的受試者、涉及的受試者的體重，以及進(jìn)一步地，主管內(nèi)科醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好與經(jīng)驗(yàn)。
實(shí)施例進(jìn)一步參考以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例不意在以任何方式限定要求專(zhuān)利保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷檸檬酸鹽(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的檸檬酸鹽是如WO 97/30997(實(shí)施例15)所述而合成。
(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷自由堿獲自將檸檬酸鹽溶解于水中并用含水堿調(diào)整pH到10-13，接著以甲苯萃取。收集甲苯相，干燥并蒸發(fā)至干。留下呈油狀的自由堿。
實(shí)施例2(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物(形式I)。
向經(jīng)加熱的含水乙醇中的(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(自由堿)的溶液中添加L-酒石酸。將溫?zé)峄旌衔镉没罨钚蕴刻幚聿⑦^(guò)濾。將過(guò)濾物冷卻并分離(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，其為L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物。
形式I的特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下所示主要峰

實(shí)施例3(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物(形式II)此形式通過(guò)熱脫水作用制備。將(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷為L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物(形式I)在TGA AlO2坩堝中加熱到125℃，10℃/分鐘。在打開(kāi)TGA加熱爐前使鹽類(lèi)冷卻。在加熱及冷卻期間，用50毫升/分鐘干燥氮?dú)獯祾呒訜釥t。
形式II的特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下所示主要峰

實(shí)施例4(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物(形式III)此形式通過(guò)熱脫水作用制備。將(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷為L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物(形式I)在TGA AlO2坩堝中加熱到160℃，10℃/分鐘。在打開(kāi)TGA加熱前使鹽類(lèi)冷卻。在加熱及冷卻期間，用50毫升/分鐘干燥氮?dú)獯祾叩募訜釥t。
形式III的特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰

實(shí)施例5
(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物(形式IV)此形式是將新鮮制備的形式II懸浮于無(wú)乙醇水中而制備的。24小時(shí)后分離所述的懸浮物，接著在真空干燥。
形式IV還可通過(guò)使用與形式II所述相同的方法由形式III的懸浮液而獲得。
明顯地，形式IV是物理性亞穩(wěn)態(tài)的。連續(xù)制備形式IV得到形式IV和形式III的混合物，表明制備形式IV的困難性。
形式IV的特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下所示主要峰

權(quán)利要求
1.一種鹽類(lèi)，選自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽的無(wú)水及水合形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽類(lèi)，選自(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽的無(wú)水及水合形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽類(lèi)，其為(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽單水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽類(lèi)，其為(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽的無(wú)水形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的鹽類(lèi)，其為(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式II)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰
6.根據(jù)權(quán)利要求4的鹽類(lèi)，其為(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式III)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰
7.根據(jù)權(quán)利要求4的鹽類(lèi)，其為(1R，2R，3S，5S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷L(zhǎng)-酒石酸鹽無(wú)水物的多晶型形式(形式IV)，其特征在于其X-射線粉末衍射圖樣中具有以下主要峰
8.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的鹽類(lèi)以及至少一種藥物上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的鹽類(lèi)用于制備藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，用于制備治療、預(yù)防或緩解包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥的藥物藥物組合物，其中的疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用有應(yīng)答。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中的疾病、障礙或病癥是情緒障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、情緒惡劣、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)性氣質(zhì)障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的情緒障礙、物質(zhì)導(dǎo)致的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫方面與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意力缺陷活動(dòng)過(guò)多癥、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、老化性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆復(fù)合征、老化性記憶機(jī)能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、中風(fēng)后疼痛、藥物導(dǎo)致的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、夜間尿失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、啞癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡眠、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損害、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害或杜雷特癥。
12.治療、預(yù)防或緩解包括人的活的動(dòng)物體的疾病或障礙或病癥的方法，其中的疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用有應(yīng)答，該方法包含給予有此需要的此種活的動(dòng)物體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的鹽類(lèi)的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎(1R，2R，3S，5S)－2－甲氧基甲基－3－(3，4－二氯苯基)－8－氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷酒石酸鹽，諸如L－酒石酸鹽單水合物及無(wú)水物。所述鹽類(lèi)可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。在另一方面中，本發(fā)明涉及這些鹽類(lèi)在治療方法上的用途以及涉及包含本發(fā)明鹽類(lèi)的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1822837SQ200480019895
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者B·弗勒斯特魯普, F·沃特詹恩, K·S·詹森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司