專利名稱：新的2－氧代－雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的2-氧代-雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物的新用途。
背景技術(shù)：
癌癥的特征在于由非正常的、失去控制的細(xì)胞生長引起的稱為腫瘤的細(xì)胞群形成、滲透進(jìn)入鄰近組織并且向其他器官嚴(yán)重地轉(zhuǎn)移，這個過程稱為腫瘤形成。在世界上每年有超過2千萬人患癌癥，其中每年6百萬人死于這種疾病。癌癥的起源分為例如遺傳因子、免疫因子等的內(nèi)因和例如各種化學(xué)物質(zhì)、射線、病毒等的外因。當(dāng)癌基因與腫瘤抑制基因之間的平衡被上述因子破壞時就可能導(dǎo)致癌癥。
組蛋白是一種與核DNA結(jié)合的核蛋白，組蛋白的可逆的乙?；饔冒l(fā)生在具有可逆性的帶正電荷的賴氨酸尾的ε-氨基基團(tuán)。由于該反應(yīng)與染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)的形成相關(guān)，據(jù)報道其與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)和伴隨非組蛋白的基因表達(dá)相關(guān)。
乙?；癄顟B(tài)的平衡由二個酶復(fù)合物--組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferase HAT)和組蛋白脫乙?；?HDAC)維持，并且據(jù)報道乙?；饔盟降母淖儗嵸|(zhì)上是基因表達(dá)的改變。因此，組蛋白的乙?；癄顟B(tài)可以通過抑制HDAC活性的化合物來調(diào)節(jié)，這些化合物可以依據(jù)這樣的結(jié)構(gòu)，例如(1)具有短鏈脂肪酸結(jié)構(gòu)的丁酸鹽(Newmark et al.，Cancer Lett.78，pp1-5，1994)，(2)具有羥氨酸結(jié)構(gòu)的制滴菌素A、suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和oxamflatin(Tsuji et al.，J.Antibiot.(Tokyo)29，pp1-6，1976，Richon etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，pp3003-3007，1998，Kim et al.，Oncogene 18，pp2461-2470，1999)，(3)包括2-氨基-8-氧代-9，10-環(huán)氧-癸?；?AOE)的環(huán)四肽結(jié)構(gòu)；trapoxin A(Kijima et al.，J.Biol.Chem.268，22429-22435，1993)，(4)包括AOE的環(huán)四肽結(jié)構(gòu)；FR 901228和apicidin(Nakjima et al.，Exp.Cell Res.241，pp126-33，1998；Darkin-Rattray et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93，pp13143-13147，1996)，(5)苯甲酰胺結(jié)構(gòu)；MS-27-275(Saito et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，pp4592-4597，1999)。
已知這些化合物抑制HDAC酶，誘導(dǎo)組蛋白的超乙?；饔茫瑢?dǎo)致例如腫瘤抑制因子的特定的蛋白家族的過量表達(dá)并且抑制癌細(xì)胞生長導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。因此，選擇性抑制HDAC的化合物可以發(fā)展成抑制癌細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的有前途的候選藥物。
但是，在任何上述引用的文獻(xiàn)中都沒有關(guān)于新的氧代哌啶(oxopiperidine)化合物顯示出可能的HDAC活性的抑制作用和抗癌活性的報道和公開，這些公開的文獻(xiàn)通過引用結(jié)合進(jìn)來。
為了研究顯示出有效的HDAC抑制活性和抗癌活性的具有氧代哌啶骨架的新化合物，本發(fā)明的發(fā)明人集中地進(jìn)行了有關(guān)HDAC酶抑制作用的體外實驗。作為研究結(jié)果，通過證實了本發(fā)明的新化合物抑制HDAC酶并且可以作為抗癌劑使用，本發(fā)明人最終完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新的2-氧代-雜環(huán)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和預(yù)防癌癥疾病藥物中的用途。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含治療和預(yù)防癌癥疾病有效量的新型2-氧代-雜環(huán)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
因此，本發(fā)明提供了由以下通式(I)表示的化合物和其可藥用鹽或其異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的新用途 其中
X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 A為氫、Al基團(tuán)或 Al為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基，優(yōu)選地，該基團(tuán)選自噻吩基(thiopenyl)、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基，Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺酰基團(tuán)，M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基，在A2殘基中，m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；p為整數(shù)0、1或2；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明也提供了由以下通式(II)表示的化合物，其可藥用鹽或異構(gòu)體的新用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺酰基團(tuán)；M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基；m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
通式(II)的優(yōu)選化合物選自下述化合物3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙酰胺，3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(4-溴-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-[1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸，N-{4-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺，N-羥基-3-{2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-乙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-乙酰胺，2-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-N-羥基-乙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，
3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(2-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，3-{1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-對甲苯基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-鄰甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-間甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-異丙基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-{1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，
N-羥基-3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明也提供了由以下通式(III)表示的化合物，其可藥用鹽或異構(gòu)體的在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基，優(yōu)選地，基團(tuán)選自噻吩基、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
通式(III)的優(yōu)選的化合物選自下述的那些化合物N-羥基-3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，3-(1-烯丙基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-萘-2-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(3-聯(lián)苯基-4-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-萘-2-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明也提供了由以下通式(IV)表示的化合物，其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途
其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺?；鶊F(tuán)；M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基；m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
通式(IV)的優(yōu)選的化合物為選自下述的那些；3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]N-羥基丙酰胺，N-羥基-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，
N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-芐氧基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-4-[5-(2-羥基氨基甲酰基-乙基)-6-氧代-3，6-二氫-2-吡啶-1-基-甲基]-苯基-苯甲酰胺，N-羥基-3-[1-(4-二甲基磺酰氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，3-[1-(4-乙酰基氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，3-2-氧代-1-[4-(甲苯4-磺酰氨基)-芐基]-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-丙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸，(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-乙酸，
4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丁基酰胺，4-(1-苯乙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丁基酰胺，N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺，N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明也提供了由以下通式(V)表示的化合物，其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基，優(yōu)選地，基團(tuán)選自噻吩基、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
通式(V)的優(yōu)選的化合物為選自下述的那些；3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，N-芐氧基-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-(1-(萘-2-基-甲基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明也提供用于制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物的由以下通式(VI)表示的化合物，其可藥用鹽或異構(gòu)體及其用途
其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R獨立地代表氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C4碳原子的苯基基團(tuán)取代的低級烯丙基，苯基基團(tuán)可被鹵素原子或低級烷基取代；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
通式(V)的優(yōu)選的化合物為選自下述的那些；N-3-(1-卞基-2-氧代-2，，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-N-羥基-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-乙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺。
本發(fā)明的另一個目的是提供藥物組合物，其包含有效量的通式(I)-(VI)表示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分，其量可有效地治療或預(yù)防癌癥疾病，還包含可藥用載體或稀釋劑。
通過本發(fā)明技術(shù)人員公知的方法，由通式(I)-(VI)表示的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成它們的可藥用鹽和溶劑化物。通過其可藥用酸形成的其酸加成鹽是有用的，可通過常規(guī)方法制備。例如，將化合物溶解于過量的酸溶液中，通過水不混溶有機(jī)溶劑可將鹽沉淀，有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，從而制成其酸加成鹽，進(jìn)而，將等當(dāng)量的化合物與稀酸與水或醇如乙二醇單甲基醚的混合物進(jìn)行加熱，隨后通過蒸發(fā)干燥或減壓過濾，獲得干燥的鹽。
作為上述方法的游離酸，可采用有機(jī)酸或無機(jī)酸。例如，有機(jī)酸例如為甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、乳酸、羥基乙酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、羰基(carbonylic)酸、香草酸、氫碘酸等，無機(jī)酸例如為鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。
進(jìn)而，可采用堿制備本發(fā)明化合物的可藥用鹽形式。其堿金屬或堿土金屬鹽可通過常規(guī)方法制備，例如，將化合物溶解于過量的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，濾出不溶性鹽，將剩余的濾液進(jìn)行蒸發(fā)和干燥，得到其金屬鹽。作為本發(fā)明的鹽，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽均是可藥用的，相應(yīng)的銀鹽可通過使堿金屬鹽或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)制備。
如果沒有特別指明，由通式(I)-(VI)表示的化合物的可藥用鹽包括可以化合物存在的所有酸式鹽或堿式鹽。例如，本發(fā)明的可藥用鹽包括羥基的鹽，如其鈉、鈣和鉀鹽；氨基的鹽，例如其溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等，它們均可按照現(xiàn)有技術(shù)中公知的常規(guī)方法制備。
由于由通式(I)-(VI)表示的化合物具有不對稱中心，所以存在不同旋光性的非對映體，從而本發(fā)明的化合物包括所有的旋光異構(gòu)體、R或S立體異構(gòu)體和其混合物。本發(fā)明也包括外消旋混合物、多于一種旋光異構(gòu)體或其混合物的用途，以及現(xiàn)有技術(shù)中公知的非對映異構(gòu)體的制備或分離方法。
本發(fā)明式(I)-(VI)的化合物可通過以下反應(yīng)路線所解釋的方法進(jìn)行化學(xué)合成，這些方法僅僅是解釋性的，并非對本發(fā)明的限制。反應(yīng)路線顯示了制備本發(fā)明代表性化合物的步驟，其它化合物可由下述步驟生產(chǎn)，只是適當(dāng)改變試劑和原料，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想象的。
一般合成過程反應(yīng)路線1
如以上反應(yīng)路線1所示，該反應(yīng)路線解釋了制備羥基酰胺化合物(e)的方法，由4個步驟組成；第1步，使化合物(a)與1-溴-3-丁烯反應(yīng)，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中在Hung堿存在下進(jìn)行，合成化合物(b)。在該步驟中，優(yōu)選有機(jī)溶劑例如乙腈，二氯甲烷等，二乙基異丙基胺可用作Hung堿，其用量為2-3當(dāng)量的化合物(a)。優(yōu)選反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
第2步，將步驟1獲得的化合物(b)與一元酸反應(yīng)，反應(yīng)在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDC)存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，合成化合物(c)。在該步驟中，優(yōu)選有機(jī)溶劑例如二氯甲烷，THF等，一元酸例如2-亞甲基-戊二酸-5-甲酯，優(yōu)選其用量為1-1.2當(dāng)量的化合物(b)。優(yōu)選反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
第3步，將步驟2獲得的化合物(c)轉(zhuǎn)化成化合物(d)，該反應(yīng)在Grubb’s(I)催化劑例如釕催化劑存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在該步驟中，優(yōu)選催化劑的用量為0.02-0.1當(dāng)量的化合物(c)，反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
第4步，將步驟3獲得的化合物(d)與胺鹽反應(yīng)，合成羥基酰胺化合物(e)，其中，在通式I化合物中X為NHOH。在該步驟中，優(yōu)選羥基酰胺鉀(KONH2)的用量為2-3當(dāng)量的化合物(d)，反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)路線2
如以上反應(yīng)路線2所示，酯化合物(d)與氫氧化物金屬鹽反應(yīng)，反應(yīng)在有機(jī)溶劑例如THF中進(jìn)行，合成羧酸(f)。在該反應(yīng)中，優(yōu)選LiOH的用量為2-3當(dāng)量的化合物(d)，反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)路線3 如以上反應(yīng)路線3所示，將反應(yīng)路線2中獲得的羧酸化合物(f)與芐氧基胺(BnONH2)，吡啶基胺或二氨基苯反應(yīng)，反應(yīng)在1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(EDC)存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，合成酰胺化合物，其中X為芐氧基胺(BnONH2)，吡啶基胺或二氨基苯基。在反應(yīng)中，優(yōu)選芐氧基胺(BnONH2)，吡啶基胺或二氨基苯的用量為1-1.5當(dāng)量的化合物(f)，反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)路線4
如以上反應(yīng)路線4所示，由酯化合物(d)按照下述過程制備酰胺化合物(j)和羧酸化合物(k)第1步，將反應(yīng)路線2制備的化合物(d)與鋅在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，合成化合物(h)。在該步驟中，優(yōu)選鋅的用量為2-5當(dāng)量的化合物(h)。
第2步，將步驟1獲得的化合物(h)與(AcO)2O，PhCOCl，MsCl或TsCL反應(yīng)，合成化合物(i)。在該反應(yīng)中，優(yōu)選(AcO)2O，PhCOCl，MsCl或TsCL的用量為1-3當(dāng)量的化合物(h)。
第3步，將步驟2獲得的化合物(i)與胺鹽在有機(jī)溶劑例如甲醇中反應(yīng)，產(chǎn)生羥基酰胺化合物(j)，即，通式I化合物，其中X為NHOH，而胺鹽的用量優(yōu)選為2-3當(dāng)量的化合物(i)，或與金屬氫氧化物鹽例如LiOH在有機(jī)溶劑例如THF中進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生羧酸化合物(k)，即，通式I化合物，其中X為OH，而金屬鹽的用量優(yōu)選為2-3當(dāng)量的化合物(i)。
反應(yīng)路線5
如反應(yīng)路線5所示，通過與鈀-碳(Pd/C)反應(yīng)，將1，2，5，6-二氫吡啶化合物(d)還原為哌啶化合物(l)，反應(yīng)在醇溶劑中進(jìn)行，鈀-碳(Pd/C)的用量為0.1-0.2當(dāng)量的化合物(d)，進(jìn)而，使哌啶化合物(l)與KONH2在MeOH中反應(yīng)，合成化合物(m)。在該反應(yīng)中，胺鹽的用量優(yōu)選為2-3當(dāng)量的化合物(m)，反應(yīng)在0℃至室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)路線6 如反應(yīng)路線6所示，將芐基化合物(d)與三乙基硅烷(TES)在TFA溶液中反應(yīng)，三乙基硅烷(TES)的用量為1-1.5當(dāng)量的化合物(d)，產(chǎn)生化合物(l)。進(jìn)一步使化合物(l)與六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉(NaHMDS)在THF溶劑中反應(yīng)，隨后與R-X(R烯丙基，甲基等，X鹵原子)反應(yīng)，產(chǎn)生化合物(m)。在該反應(yīng)中，優(yōu)選NaHMDS的用量為1-1.5當(dāng)量的化合物(l)。
反應(yīng)路線7
如反應(yīng)路線7所示，作為原料的化合物(b)按照下述過程制備第1步，將常規(guī)市售或由化學(xué)公司生產(chǎn)的化合物(z)與Wittig試劑在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，合成化合物(aa)。在該步驟中，優(yōu)選Wittig試劑的用量為1.5-2當(dāng)量的化合物(z)，反應(yīng)在60-70℃下進(jìn)行。
第2步，將步驟1獲得的化合物(aa)與Pd/C在乙基醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，Pd/C的用量為0.1-0.2當(dāng)量的化合物(aa)，合成化合物(ab)。
第3步，將步驟2獲得的化合物(ab)與氫化鋁鋰(LAH)在有機(jī)溶劑例如THF中在0℃下反應(yīng)，產(chǎn)生化合物(ac)。
第4步，將化合物(ac)與對甲苯磺酰氯，二異丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶在0.1-0.2當(dāng)量的化合物(aa)的用量，在乙基醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，合成化合物(ab)。
第5步，將烯丙基胺和Hunig堿，即，二異丙基乙基胺加至溶解于乙腈中的化合物(ad)中，在80℃下混合和攪拌，產(chǎn)生化合物(ae)，化合物(b)中的一種。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，包含有效量的通式(I)-(VI)表示的化合物或其可藥用鹽作為活性成分，其量可有效地治療或預(yù)防炎性疾病，還包含可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明式(I)-(VI)的化合物可以為包含可藥用載體、助劑或稀釋劑的藥物組合物。例如，可將本發(fā)明的化合物溶解于油、丙二醇或其它常規(guī)用于生產(chǎn)注射劑的溶劑中。載體的適宜的實例包括生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸異丙酯等，但并不限于它們。對于局部給藥來說，本發(fā)明的化合物可配制成軟膏和霜。
包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可用于治療和預(yù)防癌癥疾病，例如，肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內(nèi)的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌或肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦產(chǎn)科癌(例如子宮肉瘤、輸卵管的癌癥、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌或陰戶癌)、何杰金氏病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥(例如，甲狀腺癌、副甲狀腺或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細(xì)胞減少(lymphocytic lymphonas)、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)、或中樞神經(jīng)系的腫瘤(例如原發(fā)的CNS淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體瘤)。
本發(fā)明的化合物具有有效的抗癌活性，因此本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療或預(yù)防癌癥疾病。
本發(fā)明也提供了一種預(yù)防或治療癌癥疾病的方法，該方法包括向需要進(jìn)行這種預(yù)防或治療的患者給藥選自式(I)-(VI)的化合物或其可藥用鹽，給藥有效量的作為抗癌劑的鹽或其可藥用水合物。
以下的配制方法和賦形劑均僅為舉例性的，無論如何并不意味著對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的化合物的藥物劑型可以其可藥用鹽的形式使用，也可以單獨使用或以適宜的組合使用，以及和其它藥物活性化合物結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物可配制成注射劑，即將化合物溶解、懸浮或乳化于含水溶劑如標(biāo)準(zhǔn)鹽水、5％葡萄糖中，或者非水溶劑如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸或丙二醇的酯。制劑可包括常規(guī)添加劑，如增溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
本發(fā)明理想的劑型取決于患者的身體狀況和體重、疾病的嚴(yán)重程度、藥物形式、給藥的途徑和給藥時間，是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行選擇的。但是，為了獲得理想的效果，通常推薦的給藥量為0.0001-100mg/kg，優(yōu)選0.001-100mg/kg體重/天本發(fā)明的化合物。每天可給藥一次或分成幾次給藥。在藥物組合物中，化合物的量應(yīng)為0.0001-10重量％，優(yōu)選0.0001-1重量％，以組合物總重量計。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過各種途徑給藥于受治療的動物，如哺乳動物(大鼠、小鼠、，家畜或人類)?？梢钥紤]所有的給藥方式，例如通過以下方式給藥口服給藥、直腸給藥或靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、硬膜外或大腦室內(nèi)注射給藥。
通過以下實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
本發(fā)明的最佳實施方式本領(lǐng)域的技術(shù)人員非常清楚，在不背離本發(fā)明的精神或范圍的前提下，可對本發(fā)明的組合物、用途及制劑進(jìn)行各種改進(jìn)和變化。
更具體地，通過以下實施例解釋本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，無論如何本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例以下的參考例、實施例和實驗例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明的限制。
實施例1.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙酰胺(1e) 步驟1.制備烯丙基-(2，4-二甲氧基芐基)胺(1b)在攪拌下，將0.32ml烯丙基溴(3.66mM)和0.7ml二異丙基乙基胺(3.99mM)加至包含溶解于二氯甲烷中的500mg 2，4-二甲氧基芐基胺(3.33mM)的反應(yīng)溶液中，將溶液在室溫下單獨放置。在將反應(yīng)混合物用10％ NaOH溶液中和后，將混合物用氯仿萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到276mg烯丙基-(2，4-二甲氧基芐基)胺(1b)(收率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44-6.39(m，2H)，5.99-5.86(m，1H)，5.21-5.09(m，2H)，3.79(d，J＝6.0Hz，6H)，3.74(s，2H)，3.23(d，J＝6.0Hz，2H)步驟2.制備4-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-戊-4-烯酸甲酯(1c)將253mg 2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯(1.6mM)，331mg[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(1.73mM)和48mg 4-(二甲基氨基)吡啶(0.39mM)加至0.5M的反應(yīng)溶液中，所述反應(yīng)溶液是將上述步驟1制備的化合物(1b)溶解于二氯甲烷中獲得的，將混合物在室溫下攪拌10小時。將形成的混合物用5％ HCl溶液(10ml)洗滌，將混合物用乙酸乙酯萃取，用NaCl洗滌。然后，將萃取液用飽和10ml NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc和己烷(1∶2)的溶劑混合物作為洗脫劑，得到324mg 4-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲酰基]-戊-4-烯酸甲酯(1c)(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.44(d，2H)，5.72(s，1H)，5.12(s，4H)，4.56-4.81(m 2H)，3.91-3.83(m，2H)，3.78(d，J＝5.3Hz，6H)，3.65(d，J＝1.4Hz，3H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(t，J＝5.4Hz，2H)步驟3.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(1d)將上述步驟2制備的324mg化合物(1c)(0.933mM)加至溶解于93mlCH2Cl274mg中的釕(0.09mM)的催化劑溶液中。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到268mg 3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(1d)(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.61(br t，1H)，6.43(s，1H)，6.40(d，J＝2.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.78(d，J＝5.4Hz，9H)，3.65(s，2H)，2.61(s，4H)
步驟4.制備3-[1-(2，4-二甲氫基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(1e)將上述步驟3制備的100mg化合物(d)溶解于甲醇溶液(0.313mM)，然后，在0℃下向其中加入包含NH2OK(0.27ml，0.47mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌4小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到50mg 3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(1e)(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.53-6.44(m，2H)，4.54(s，2H)，3.81(t，J＝2.0Hz，6H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，1.9(s，3H)實施例2.制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺(2e)用類似于上述實施例1所述的方法制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺(2e)(參見表1)。
實施例3.制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(3e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(3e)(參見表1)。
實施例4.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(4e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(4e)(參見表1)。
實施例5.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(5e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(5e)(參見表1)。
實施例6.制備N-羥基-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(6e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(6e)(參見表1)。
實施例7.制備N-羥基-3-[1-(3-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(7e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(3-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(7e)(參見表1)。
實施例8.制備N-羥基-3-[1-(4-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(8e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(4-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(8e)(參見表1)。
實施例9.制備N-羥基-3-[1-(2-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(9e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(2-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(9e)(參見表1)。
實施例10.制備N-羥基-3-[1-(3-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯3-基]-丙酰胺(10e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(3-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(10e)(參見表1)。
實施例11.制備N-羥基-3-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(11e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(11e)(參見表1)。
實施例12.制備3-[1-(4-溴-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(12e)用類似于上述實施例1所述的方法制備3-[1-(4-溴-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(12e)(參見表1)。
實施例13.制備3-[1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(13e)用類似于上述實施例1所述的方法制備3-[1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(13e)(參見表1)。
實施例14.制備3-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(14e)用類似于上述實施例1所述的方法制備3-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(14e)(參見表1)。
實施例15.制備N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(15e)用類似于上述實施例1所述的方法制備N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(15e)(參見表1)。
實施例16.制備3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸(16f)
在0℃下，將10.8mg LiOH·H2O溶液(0.25mM)滴加至包含55mg3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(0.17mM)的0.86ml THF溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，將5％HCl加至混合物中調(diào)節(jié)pH至1。然后，將混合物用10ml乙酸乙酯萃取三次，將有機(jī)層用15ml飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到41mg 3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸(16f)(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(br t，1H)，6.41(ab，J＝6.5Hz，1.1Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.81-3.76(m，8H)，2.63(s，4H)實施例17.制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸(17f)3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸(17f)以與上述實施例16所述類似的方法制備(參見表2)。
實施例18.制備N-{4-[3-(2-羥基氨基甲酰基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺(18j)
步驟1.制備3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(h)在室溫下，將90mg 3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(0.3mM)溶解于甲醇溶液中。然后，向其中加入290mg Zn(4.44mM)和0.02ml乙酸(0.3mM)，將混合物在室溫下攪拌48小時。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到20mg 3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(h)(收率25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝1.8Hz，2H)，6.60(br t，1H)4.48(s，2H)，3.68(d，J＝1.2Hz，3H)，3.65(s，4H)，2.66-2.58(m，4H)步驟2.制備3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(i)在室溫下，將上述步驟1制備的10mg 3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(h)溶解于二氯甲烷溶液(0.04mM)。然后，向其中加入8.5μl苯甲酰氯(0.07mM)和19.1μl二異丙基胺(0.11mM)，將混合物在0℃下攪拌2小時。加入甲醇使反應(yīng)停止，將混合物用10ml乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到12mg 3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(i)(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，3H)，7.62-7.47(m，6H)，6.68(brt，1H)，4.62(S，2H)，3.75(d，2H)，3.68(s，3H)，2.67-2.64(m，4H)步驟3.制備N-{4-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺(i)將上述步驟2制備的7mg化合物(i)溶解于甲醇溶液(0.02mM)，然后，在0℃下，向其中加入包含NH2OK(0.4ml，0.68mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌8小時。將形成的混合物用0.01ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到3.2mg N-{4-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺(j)(收率46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.39(m，4H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(br t，1H)，4.57(s，2H)，3.77(s，2H)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)實施例19.制備N-羥基-3-{2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(19j)用類似于上述實施例18所述的方法制備N-羥基-3-{2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(19j)(參見表3)。
實施例20.制備2-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-乙酰胺(20q)步驟1.制備3-(烯丙基-芐基-氨基甲?；?-丁-3-烯酸甲酯(o)將587mg 2-亞甲基-琥珀酸4-甲酯(4.07mM)，781mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(4.07mM)和75mg 4-(二甲基氨基)吡啶(0.61mM)加至反應(yīng)溶液中，所述反應(yīng)溶液包含溶解于二氯甲烷溶液(0.5M)中的300mg烯丙基芐基胺(2.04mM)，在室溫下攪拌10小時。將形成的混合物用5％HCl溶液(10ml)洗滌，將混合物用乙酸乙酯稀釋，用由混合飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液形成的10ml溶液混合物洗滌，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到272mg 3-(烯丙基-芐基-氨基甲?；?-丁-3-烯酸甲酯(o)(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，5H)，5.84-5.71(m，1H)，5.37-5.15(m，4H)，4.75-4.65(m，2H)，4.02(s，2H)，3.63(s，3H)，3.48(s，2H)
步驟2.制備(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酸甲酯(p)在氮氣氛下，將上述步驟1制備的234mg 3-(烯丙基-芐基-氨基甲?；?-丁-3-烯酸甲酯(o)(0.1mM)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含36mg Grubb’s(I)催化劑(0.04mM)，如釕溶解于CH2Cl2。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到180mg(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酸甲酯(p)(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(m，5H)，6.94(t，J＝1.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.79(d，J＝0.7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.37(d，J＝1.5Hz，2H)步驟3.制備2-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-乙酰胺(q)將上述步驟2制備的24mg(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酸甲酯(p)溶解于甲醇溶液(0.1mM)。然后，在0℃下，向其中加入包含NH2OK(0.4ml，0.68mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌4小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到12mg 2-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-乙酰胺(q)(收率48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，7.05(br t，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，2H)，3.30(t，J＝1.5Hz，1H)，3.13(s，2H)實施例21.制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺(21q)2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺(21q)以與上述實施例20所述類似的方法制備(參見表4)。
實施例22.制備N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酰胺(22q)用類似于上述實施例20所述的方法制備N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酰胺(22q)(參見表4)。
實施例23.制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-乙酰胺(23q)用類似于上述實施例20所述的方法制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-乙酰胺(23q)(參見表4)。
實施例24.制備2-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺(24q)用類似于上述實施例20所述的方法制備2-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺(24q)(參見表4)。
實施例25.制備2-(1-芐基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-N-羥基-乙酰胺(25s)
步驟1.制備(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯(25r)在氮氣氛下，將30mg(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酸甲酯溶解于甲醇溶液(0.12mM)。然后，向其中加入2.6mg Pd-C(0.02mM)，在氫氣氛下在室溫下氫化1-2小時。將反應(yīng)混合物過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用EtOAc和己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯(25r)(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，5H)，4.44(ab，J＝19.8Hz，7.4Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.21-3.16(m，2H)，2.96(m，2H)，2.43(dd，J＝8.7Hz，7.9Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)步驟2.制備2-(1-芐基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-N-羥基-乙酰胺(25s)將上述步驟1制備的12mg(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酸甲酯(25r)溶解于甲醇溶液(0.04mM)。然后，在0℃下，向其中加入包含NH2OK(0.07ml，0.12mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌4小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到1.6mg 2-(1-芐基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-N-羥基-乙酰胺(25s)(收率8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.19(m，5H)，4.46(d，J＝8.1Hz，2H)，3.35-3.20(m，2H)，3.01-2.71(m，2H)，2.66-2.44(m，2H)，2.35-2.22(m，2H)，1.81-1.58(m，2H)實施例26.制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-N-羥基-乙酰胺(26s)用類似于上述實施例25所述的方法制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-N-羥基-乙酰胺(26s)(參見表5)。
實施例27.制備N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(27s)用類似于上述實施例25所述的方法制備N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(27s)(參見表5)。
實施例28.制備3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(28y) 步驟1.制備甲苯-4-磺酸-2-(2-氟-苯基)-乙酯(u)將1.02g對甲苯磺酰氯(5.35mM)，1.24ml二異丙基乙基胺(7.13mM)和86mg 4-(二甲基氨基)吡啶(0.71mM)加至反應(yīng)溶液(3.57mM)中，反應(yīng)溶液包含溶解于二氯甲烷溶液中的500mg 2-(2-氟-苯基)-乙醇(3.57mM)，在氬氣氛下在0℃下攪拌6小時，然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。將形成的混合物用氯化銨中和，用乙酸乙酯萃取和用飽和NaCl溶液洗滌，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶7)作為洗脫劑，得到740mg甲苯-4-磺酸-2-(2-氟-苯基)-乙酯(u)(收率70％)。
步驟2.制備烯丙基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(v)將0.89ml烯丙基胺(11.89mM)和0.31ml二異丙基乙基胺(1.78mM)加至反應(yīng)溶液(1.19mM)中，所述反應(yīng)溶液包含溶解于乙腈溶液中的350mg上述步驟1制備的甲苯-4-磺酸-2-(2-氟-苯基)-乙酯(u)，在80℃下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物用10％ NaOH溶液中和，將混合物用氯仿萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到141mg烯丙基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(v)(收率66％)。
步驟3.制備4-{烯丙基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-戊-4-烯酸甲酯(w)將106mg 2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯(0.67mM)，139mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(0.73mM)和20mg 4-(二甲基氨基)吡啶(0.17mM)加至反應(yīng)溶液(0.56mM)中，所述反應(yīng)溶液是將上述步驟2制備的100mg烯丙基-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-胺(v)溶解于二氯甲烷形成的，將混合物在室溫下攪拌10小時。將形成的混合物用5％HCl溶液(10ml)洗滌，混合物用乙酸乙酯萃取，用NaCl洗滌。然后，將萃取液用10ml飽和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到128mg 4-{烯丙基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-戊-4-烯酸甲酯(w)(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.09(m，1H)，7.04-6.94(m，3H)，5.84-5.57(m，1H)，5.13(t，J＝10.7Hz，4H)，5.06-4.94(m，2H)，3.79(s，2H)，3.62(s，4H)，3.53(d，J＝5.4Hz，3H)，2.89(d，J＝6.0Hz，3H)步驟4.制備3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酸甲酯(x)在氬氣氛下，將上述步驟3制備的100mg 4-{烯丙基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲?；鶀-戊-4-烯酸甲酯(w)(0.31mM)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含溶解于31.3ml CH2Cl2的27mg釕催化劑(0.03mM)。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到69mg 3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酸甲酯(x)(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.59(brt，1H)，3.67-3.65(m，4H)，3.62(s，3H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.56(s，4H)步驟5.制備3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氧-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(28y)將上述步驟4制備的38mg 3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酸甲酯(x)溶解于甲醇溶液(0.13mM)，然后，在0℃，向其中加入包含NH2OK(0.38ml，0.65mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌8小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到25mg 3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(28y)(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.08(m，2H)，7.02-6.92(m，2H)，6.69(brt，1H)，3.69(s，2H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(t，J＝7.3Hz，2H)實施例29.制備3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(29y)用類似于上述實施例28所述的方法制備3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(29y)(參見表6)。
實施例30.制備3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(30y)用類似于上述實施例25所述的方法制備3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(30y)(參見表6)。
實施例31.制備N-羥基-3-{1-[2-(2-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(31y)用類似于上述實施例25所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(2-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(31y)(參見表6)。
實施例32.制備N-羥基-3-{1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(32y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(32y)(參見表6)。
實施例33.制備N-羥基-3-{1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(33y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(33y)(參見表6)。
實施例34.制備3-{1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(34y)用類似于上述實施例28所述的方法制備3-{1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(34y)(參見表6)。
實施例35.制備3-{1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(35y)用類似于上述實施例28所述的方法制備3-{1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(35y)(參見表6)。
實施例36.制備N-羥基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(36y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(36y)(參見表6)。
實施例37.制備N-羥基-3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(37y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(37y)(參見表6)。
實施例38.制備N-羥基-3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(38y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(38y)(參見表6)。
實施例39.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-對甲苯基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(39y)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-對甲苯基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(39y)(參見表6)。
實施例40.制備N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(40ah)步驟1.制備3-對甲苯基-丙烯酸甲酯(40aa)將1g對甲苯甲醛(8.3mM)和4.16g三苯基苯膦(phosphanyliden)-乙酸甲酯(12.45mM)溶解于二氯甲烷，將反應(yīng)溶液在90℃下攪拌過夜。將形成的混合物減壓濃縮，向其中加入EtOAc和己烷(1∶7)的溶劑混合物，攪拌1小時。然后，過濾除去白色固體，將殘余物過濾和減壓濃縮，得到1.39g 3-對甲苯基-丙烯酸甲酯(40aa)(收率95％)。
步驟2.制備3-對甲苯基-丙酸甲酯(40ab)在氮氣氛下，將上述步驟1制備的1.39g 3-對甲苯基-丙烯酸甲酯(40aa)溶解于甲醇溶液(7.9mM)。然后，向其中加入Pd-C，在氫氣氛下在室溫下氫化1-2小時。將反應(yīng)混合物過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用EtOAc與己烷的溶劑混合物(1∶10)作為洗脫劑，得到1.24g 3-對甲苯基-丙酸甲酯(40ab)(收率95％)。
步驟3.制備3-對甲苯基-丙-1-醇(40ac)在氬氣氛下，將上述步驟2制備的1.24g 3-對甲苯基-丙酸甲酯(40ab)溶解于100ml四氫呋喃。然后，向其中加入27ml氫化鋁鋰，在0℃下攪拌2小時。按順序向反應(yīng)混合物中加入3ml去離子水，3ml NaOH(1N)和9ml去離子水，將混合物攪拌30分鐘和在玻璃過濾器中用硅藻土過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到971mg3-對甲苯基-丙-1-醇(40ac)(收率93％)。
步驟4.制備甲苯-4-磺酸-3-對甲苯基-丙酯(40ad)將2.46g甲苯磺酰氯(13mM)，3.4ml二異丙基胺(19.4mM)和158mg4-(二甲基氨基)吡啶(1.29mM)加至反應(yīng)溶液(6.46mM)中，反應(yīng)溶液是在0℃下在氬氣氛下將上述步驟3制備的971mg 3-對甲苯基-丙-1-醇(40ac)溶解于二氯甲烷攪拌6小時得到的，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用氯化銨中和后，將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶7)作為洗脫劑，得到1.3g甲苯-4-磺酸-3-對甲苯基-丙酯(40ad)(收率70％)。
步驟5.制備烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-胺(40ae)將1.6ml烯丙基胺(21.4mM)和0.97ml二異丙基乙基胺(5.5mM)加至反應(yīng)溶液(4.27mM)中，反應(yīng)溶液包含溶解于乙腈溶液中的上述步驟4制備的1.3g烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-胺(40ae)，在100℃下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物用10％ NaOH溶液中和，將混合物用氯仿萃取，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到687mg烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-胺(40ae)(收率85％)。
步驟6.制備4-[烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-氨基甲酰基]-戊-4-烯酸甲酯(40af)
將683mg 2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯(4.3mM)，902mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(4.7mM)和133mg 4-(二甲基氨基)吡啶(1.09mM)加至反應(yīng)溶液(3.62mM)中，反應(yīng)溶液是在氬氣氛下，將上述步驟5制備的687mg烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-胺(40ae)溶解于0.5M二氯甲烷溶液中，將混合物在室溫下攪拌10小時。將形成的混合物用5％ HCl溶液(10ml)洗滌，混合物用乙酸乙酯萃取，用NaCl洗滌。然后，將萃取液用飽和10ml NaHCO3溶液和NaCl溶液洗滌，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到797mg 4-[烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-戊-4-烯酸甲酯(40af)(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(s，4H)，5.70(s，1H)，5.16-5.07(m，4H)，3.94(s，2H)，3.64(t，J＝3.3Hz，3H)，3.36(s，2H)，2.67-2.51(m，6H)，2.28(s，3H)，1.83(t，J＝7.7Hz，2H)步驟7.制備3-[2-氧代-1-(3-對甲苯基-丙基)-25-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(40ag)在氬氣氛下，將上述步驟6制備的797mg 4-[烯丙基-(3-對甲苯基-丙基)-氨基甲?；鵠-戊-4-烯酸甲酯(40af)(2.6mM)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含溶解于200ml CH2Cl2的180mg釕催化劑(0.1mM)。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到391mg 3-[2-氧代-1-(3-對甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(40ag)(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(s，4H)，6.56(s，1H)，3.67(s，2H)，3.55(s，3H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝8.2Hz，6H)，2.19(s，3H)，1.76(t，J＝7.6Hz，2H)步驟8.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-對甲苯基-丙基)-25-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(40ah)將上述步驟7制備的100mg 3-[2-氧代-1-(3-對甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(40ag)溶解于甲醇溶液(0.33mM)。然后，在0℃下，向其中加入包含NH2OK(0.82ml，5.0mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌8小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶9)作為洗脫劑，得到50mg N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-對甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(40ah)(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(s，4H)，6.95(s，1H)，3.96(s，2H)，3.60(s，2H)，2.72(s，5H)，2.45(s，3H)，1.99(s，2H)實施例41.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-鄰甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(41ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-鄰甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(41ah)(參見表7)。
實施例42.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-間甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(42ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-間甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(42ah)(參見表7)。
實施例43.制備N-羥基-3-{1-[3-(4-異丙基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(43ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-{1-[3-(4-異丙基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(43ah)(參見表7)。
實施例44.制備3-{1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(44ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備3-{1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(44ah)(參見表7)。
實施例45.制備3-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(45ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備3-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺(45ah)(參見表7)。
實施例46.制備N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(46ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(46ah)(參見表7)。
實施例47.制備N-羥基-3-{1-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(47ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-{1-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(47ah)(參見表7)。
實施例48.制備N-羥基-3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(48ah)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺(48ah)(參見表7)。
實施例49.制備N-羥基-3-(1-萘-2-基甲基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(1e’)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(1e’)(參見表8)。

實施例50.制備N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(2h’) 步驟1.制備3-(2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2f)將0.1ml三乙基硅烷(0.63mM)加至反應(yīng)溶液中，反應(yīng)溶液包含在0℃下溶解于0.7ml三氟乙酸溶液的200mg 3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸甲酯(0.63mM)。將反應(yīng)混合物加熱1小時，將混合物過濾和減壓濃縮，除去溶劑。然后，將形成的混合物溶解于20ml氯仿溶液，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用5ml飽和NaHCO3溶液和5ml飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(19∶1)作為洗脫劑，得到50mg 3-(2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2f)(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(br t，1H)，3.89(d，J＝1.3Hz，2H)，3.63(t，J＝1.9Hz，3H)，2.58(s，4H)步驟2.制備3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氧-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2g)在-79℃下，將0.33ml NaHMDS溶液(1.0M THF溶液，0.33mM)滴加至0.6ml THF溶液中，所述THF溶液包含上述步驟1制備的50mg 3-(2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2f)(0.295mM)，攪拌30分鐘。向其中加入0.3ml二甲基硫(0.359mM)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時。然后，將形成的混合物溶解于2ml飽和NH4Cl溶液和用7ml乙酸乙酯萃取，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用2ml飽和NaHCO3溶液和2ml飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用EtOAc作為洗脫劑，得到18mg 3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2g)(收率33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(br t，1H)，3.81(s，1H)，3.64(s，3H)，3.01(s，3H)，2.60(t，4H)。
步驟3.制備N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(2h)將上述步驟2制備的18mg 3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸甲酯(2g)溶解于甲醇溶液(0.1mM)。然后，在0℃下向其中加入包含NH2OK(0.09ml，0.15mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌1小時。將形成的混合物用0.03ml乙酸中和，用10％甲醇/氯仿溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc和甲醇的溶劑混合物(5∶2)作為洗脫劑，得到11mg N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺(2h)(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(br t，1H)，3.84(s，2H)，3.00(s，3H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)實施例51.制備3-(1-烯丙基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺(3h’)用類似于上述實施例50所述的方法制備3-(1-烯丙基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺(3h’)(參見表9)。
實施例52.制備N-羥基-3-[1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(4n’)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-[1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(4n’)(參見表10)。
實施例53.制備N-羥基-3-[1-(2-萘-2-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(5n’)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-[1-(2-萘-2-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(5n’)(參見表10)。
實施例54.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(6n’)用類似于上述實施例28所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(6n’)(參見表10)。
實施例55.制備3-[1-(3-聯(lián)苯基-4-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(7w’)用類似于上述實施例40所述的方法制備3-[1-(3-聯(lián)苯基-4-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺(7w’)(參見表11)。
實施例56.制備N-羥基-3-[1-(3-萘-2-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(8w’)用類似于上述實施例40所述的方法制備N-羥基-3-[1-(3-萘-2-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺(8w’)(參見表11)。
實施例57.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]N-羥基丙酰胺(e1)步驟1.制備丁-3-烯基-(2，4-二甲氧基芐基)胺(b)將0.5ml1-溴-3-丁烯(4.926mM)和0.94ml二異丙基乙基胺(5.396mM)加至反應(yīng)溶液中，反應(yīng)溶液包含攪拌下溶解于二氯甲烷中的0.74ml 2，4-二甲氧基芐基胺(a)(4.926mM)，將溶液在室溫下放置攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用EtOAc溶劑作為洗脫劑，得到436mg純標(biāo)題化合物(b)(收率40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41(m，2H)，5.75(m，1H)，5.01(m，2H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.70(s，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(m，2H)步驟2.制備4-[丁-3-烯基-(2，4-二甲氧基芐基)-氨基甲酰基]-戊-4-烯酸甲酯(c)將714mg 2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯(4.519mM)，953mg EDC(4.971mM)和110mg DMAP(0.9mM)加至0.5M的反應(yīng)溶液中，反應(yīng)溶液是將上述步驟1制備的化合物(b)溶解于二氯甲烷，將混合物在室溫下攪拌5小時。將形成的混合物用乙酸乙酯稀釋和用5％HCl溶液(10ml)和10ml飽和NaHCO3溶液洗滌，分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶2)作為洗脫劑，得到1.39g 4-[丁-3-烯基-(2，4-二甲氧基芐基)-氨基甲酰基]-戊-4-烯酸甲酯(c)(收率40％)。
步驟3.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(d)將上述步驟2制備的130mg化合物(c)(0.360mM)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含溶解于CH2Cl2中的20mg釕(0.024mM)。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶10)溶劑混合物作為洗脫劑，得到108mg標(biāo)題化合物(d)(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，6.41(m，2H)，6.26(t，J＝4.3Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.28(t，J＝7.1Hz，2H)，2.61-2.47(m，4H)，2.22(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，164.8，160.2，158.5，134.2，133.9，130.4，118.0，104.1，98.3，55.2，51.3，45.0，44.3，33.3，26.6，23.9步驟4.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丙酰胺(e1)將上述步驟3制備的46mg化合物(d)溶解于甲醇溶液(0.138mM)，然后，在0℃下向其中加入包含NH2OK(0.122ml，0.207mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌3小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10ml乙酸乙酯溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶10)溶劑混合物作為洗脫劑，得到32mg標(biāo)題化合物(e1)(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.122(d，J＝9.0Hz，1H)，6.415-6.331(m，3H)，4.505(s，2H)，3.750(s，3H)，3.744(s，3H)，3.271(t，J＝6.9Hz，2H)，2.552(m，2H)，2.381(m，2H)，2.220(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，165.4，160.2，158.5，135.8，133.5，130.4，117.5，104.2，98.3，55.3，44.9，44.6，32.8，27.1，23.8實施例58.制備N-羥基-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(e2)用類似于上述實施例57所述的方法制備N-羥基-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(e2)以與上述實施例57所述類似的方法制備(參見表12)。
實施例59.制備N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(e3)用類似于上述實施例57所述的方法制備N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(e3)(參見表12)。
實施例60.制備3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基丙酰胺(e4)用類似于上述實施例57所述的方法制備3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基丙酰胺(e4)(參見表12)。
實施例61.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(e5)用類似于上述實施例57所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(e5)(參見表12)。
實施例62.制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(e6)用類似于上述實施例57所述的方法制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(e6)(參見表12)。
實施例63.制備3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f1) 在0℃下，將11mg LiOH·H2O溶液(0.262mM)滴加至包含58mg3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]-丙酸甲酯(d)(0.174mM)的0.75ml THF溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，在室溫下攪拌1小時，然后將5％ HCl加至混合物中至pH 2。然后，將混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶10)溶劑混合物作為洗脫劑，得到44mg標(biāo)題化合物(f1)(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝8.9Hz，1H)，6.42(m，2H)，6.29(t，J＝4.3Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.76(s，3H)，3.76(s，3H)，3.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，4H)，2.22(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ177.7，165.1，160.1，158.5，134.6，133.9，130.5，117.7，104.1，98.3，55.2，44.9，44.5，33.5，26.3，23.8實施例64.制備3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f2)用類似于上述實施例63所述的方法制備3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f2)(參見表13)。
實施例65.制備3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f3)用類似于上述實施例57所述的方法制備3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(f3)(參見表13)。
實施例66.制備3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f4)用類似于上述實施例57所述的方法制備3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(f4)(參見表13)。
實施例67.制備3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f5)用類似于上述實施例57所述的方法制備3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(f5)(參見表13)。
實施例68.制備3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f6)用類似于上述實施例57所述的方法制備3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(f6)(參見表13)。

實施例69.制備3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(g1) 將吡啶基胺加至溶解30mg 3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(0.12mM)于EDC中的有機(jī)溶劑中。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶20)溶劑混合物作為洗脫劑，得到16mg標(biāo)題化合物(g1)(收率39％)。
實施例70.制備N-(2-氨基-苯基)-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(g2) 將40mg 1，2-苯二胺(0.37M)，77mg EDC(0.4M)和1mg DMAP(3M％)加至反應(yīng)溶液中，反應(yīng)溶液是在氬氣氛下溶解上述實施例8制備的3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸于1ml二氯甲烷中形成的。在將混合物在室溫下攪拌13小時后，將形成的混合物用乙酸乙酯稀釋和用10％ NaOH溶液(10ml)洗滌。然后，將殘余物用50ml氯仿萃取，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇和氯仿的溶劑混合物(1∶20)作為洗脫劑，得到96mg N-(2-氨基-苯基)-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(g2)(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.29-7.19(m，5H)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)，6.99-6.94(m，1H)，6.68(t，2H，J＝7.9Hz)，6.37(t，1H，J＝8.4Hz)，4.57(t，2H，J＝7.4Hz)，3.88(s，2H)，3.29-3.21(m，2H)，2.68(t，2H，J＝6.5Hz)，2.59(t，2H，6.5Hz)，2.26-2.217(m，2H)實施例71.制備N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(g3)用類似于上述實施例69和70所述的方法制備N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(g3)(參見表14)。
實施例72.制備N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(g4)用類似于上述實施例69和70所述的方法制備N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(g4)(參見表14)。

實施例73.制備N-芐氧基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(g5) 將芐氧基胺加至溶解上述實施例12制備的30mg 3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(0.15mM)于EDC中的有機(jī)溶劑。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯/氯仿(1∶1)溶劑混合物作為洗脫劑，得到41mg的N-芐氧基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(g5)(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.15(m，1H)，6.34(br t，1H)，4.88(s，2H)，3.58(t，J＝7.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.53(t，J＝6.8Hz，2H)，2.26(br s，1H)，2.19(dd，J＝11.4，7.1Hz，2H)實施例74.制備3-[1-(4-乙酰基氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺(j1)步驟1.制備3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(h)在室溫下，將上述實施例1步驟3制備的50mg 3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(d)(0.16mM)溶解于甲醇溶液中。然后，向其中加入154mg Zn(2.36mM)和0.01ml乙酸(0.16mM)，將混合物在80℃下攪拌20小時。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到43mg 3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(h)(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H，J＝8.5Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(t，2H，J＝8.3Hz)，6.33(t，1H，J＝4.3Hz)，4.66(d，2H，J＝7.5Hz)，3.63(s，3H)，3.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.63(t，2H，J＝6.9Hz)，2.54(t，2H，J＝6.6Hz)，2.28(t，2H，J＝4.2Hz)步驟2.制備3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(i)將上述步驟1制備的17.5mg 3-[1-(4-氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(h)溶解于二氯甲烷溶液(0.06mM)。然后，向其中加入6μl(AcO)2O(0.07mM)，0.01ml三乙胺(0.08mM)和1.0mg DMAP(0.008mM)，將混合物在0℃下攪拌3小時。通過加入甲醇使反應(yīng)停止，將混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到46mg 3-[1-(4-乙酰基氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(i)(收率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.29(t，1H，J＝4.2Hz)，4.50(s，2H)，3.61(s，3H)，3.22(t，2H，J＝7.1Hz)，2.59(t，2H，J＝7.1Hz)，2.51(d，2H，J＝6.6Hz)，2.22(dd，2H，J＝6.9Hz)，2.09(s，3H)步驟3.制備3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺(j1)
將溶解于有機(jī)溶劑如甲醇的上述步驟2制備的3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(i)與胺鹽反應(yīng)，得到3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺(j1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d J＝8.0Hz 2H)，7.23(d J＝8.0Hz 2H)，6.44(br t 1H)，4.57(S 2H)，3.33(t，J＝6.5Hz，6H)2.57(br t，2H)2.30-2.26(m，4H)2.10(s，2H)實施例75.制備N-4-[5-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-6-氧代-3，6-二氫-2-吡啶-1-基-甲基]-苯基-苯甲酰胺(j2)用類似于上述實施例74所述的方法制備N-4-[5-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-6-氧代-3，6-二氫-2-吡啶-1-基-甲基]-苯基-苯甲酰胺(j2)(參見表15)。
實施例76.制備N-羥基-3-[1-(4-二甲基磺酰氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(j3)用類似于上述實施例74所述的方法制備N-羥基-3-[1-(4-二甲基磺酰氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(j3)(參見表15)。
實施例77.制備N-羥基-3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(j4)用類似于上述實施例74所述的方法制備N-羥基-3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺(j4)(參見表15)。
實施例78.制備3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k) 將溶解于有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中的上述實施例18步驟2制備的3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(i)與LiOH反應(yīng)，得到3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dJ＝8.0Hz 2H)，7.23(d J＝8.6Hz 2H)，6.45(t J＝4.5Hz 1H)，4.58(S 2H)，3.32(t，J＝7.5Hz，3H)2.57(t，J＝7.5Hz，2H)2.46(t，J＝7.5Hz，2H)實施例79.制備3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k2)
用類似于上述實施例78所述的方法制備3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k2)(參見表16)。
實施例80.制備3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k3)用類似于上述實施例78所述的方法制備3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(k3)(參見表16)。
實施例81.制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-丙酰胺(m)步驟1.制備[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(l)在氮氣氛下，將3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯溶解于醇溶劑中。然后，向其中加入Pd-C，將混合物在氫氣氛下在室溫下氫化1-2小時。將反應(yīng)混合物過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，采用溶劑混合物EtOAc/己烷(1∶1)作為洗脫劑，得到[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(1)(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.42(d，2H，J＝7.2Hz)，4.51(ab，2H，J＝32.9，7.4Hz)，3.76(s，6H)，3.66(s，3H)，3.24-3.18(m，2H)，2.93-2.72(m，2H)，2.56-2.43(m，1H)，1.98-1.55(m，4H)步驟2.制備N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-丙酰胺(m)
將上述步驟1制備的[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(l)與胺鹽反應(yīng)，得到N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-丙酰胺(m)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.17(m 5H)，3.61-3.44(m 2H)3.08-2.83(m 4H)，2.56-2.16(m 4H)實施例82.制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p1)步驟1.制備3-(芐基-丁-3-烯基-氨基甲?；?-丁-3-烯酸甲酯(n)將2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯，EDC和DMAP加至反應(yīng)溶液中，所述反應(yīng)溶液是將上述實施例1步驟1制備的丁-3-烯基-(2，4-二甲氧基芐基)胺(b)溶解于二氯甲烷得到的。將混合物在室溫下攪拌5小時，得到3-(芐基-丁-3-烯基-氨基甲酰基)-丁-3-烯酸甲酯(n)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.19(m，5H)，5.69(br t，1H)，5.23(s，2H)，5.00(t，2H，J＝12.6Hz)，4.74(s，2H)，3.61(s，3H)，3.42(s，4H)，2.30(q，2H，J＝7.2Hz)步驟2.制備[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(o)將上述步驟1制備的3-(芐基-丁-3-烯基-氨基甲?；?-丁-3-烯酸甲酯(n)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含溶解于有機(jī)溶劑如CH2Cl2中的Grubb’s(I)催化劑例如釕，得到[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(o)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝6.2Hz)，6.42-6.36(m，3H)，4.54(s，2H)，3.76(d，6H，J＝3.0Hz)，3.66(s，3H)，3.35(t，2H，J＝6.9)，3.28(s，2H)，2.29(ab，2H，J＝11.3，3.4Hz)步驟3.制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p1)
將溶解于醇溶劑的上述步驟2制備的[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(o)與胺鹽反應(yīng)，得到2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(brt，1H)6.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.55(s，2H)，3.78(s，6H)，3.41-3.32(m，2H)，3.20(s，2H)，2.0(d，J＝4.5Hz，2H)實施例83.制備2-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺(p2)用類似于上述實施例82所述的方法制備2-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺(p2)(參見表17)。
實施例84.制備N-羥基-2-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p3)用類似于上述實施例82所述的方法制備N-羥基-2-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p3)以與上述實施例82所述類似的方法制備(參見表17)。
實施例85.制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p4)用類似于上述實施例82所述的方法制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p4)(參見表17)。
實施例86.制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p5)
用類似于上述實施例82所述的方法制備N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(p5)(參見表17)。
實施例87.制備[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q1) 將溶解于TFA中實施例26步驟2制備的[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(o)與LiOH反應(yīng)，得到[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(t，J＝4.3Hz，1H)，6.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.60(s，2H)，3.79(s，6H)3.39(t，J＝7.3Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.32(ab，J＝11.7Hz，3.6Hz，2H)
實施例88.制備(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸(q2)用類似于上述實施例87所述的方法制備(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸(q2)(參見表18)。
實施例89.制備(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸(q3)用類似于上述實施例87所述的方法制備(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸(q3)(參見表18)。
實施例90.制備[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q4)用類似于上述實施例87所述的方法制備[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q4)(參見表18)。
實施例91.制備[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q5)用類似于上述實施例87所述的方法制備[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸(q5)(參見表18)。
實施例92.制備2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(s1)步驟1.制備[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(r)在氬氣氛下，將26mg[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(o)(0.08mM)溶解于甲醇溶液，向其中加入1.7mg 10％ Pd-C，將混合物在氫氣氛下氫化。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，過濾和真空濃縮。將形成的化合物用硅膠柱色譜純化，得到25mg[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(r)(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.4Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.51(dd，J＝32.7，14.9Hz，2H)，3.76(s，6H)，3.66(s，3H)，3.22(dd，J＝7.5，4.6Hz，2H)，2.90(dd，J＝15.9，5.1Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.52(dd，J＝16.2，7.5Hz，2H)，1.98-1.55(m，4H)步驟2.制備[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(s1)
將步驟1制備的[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-乙酸甲酯(r)與胺鹽反應(yīng)，得到[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(s1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.46(t，J＝4.65，2H)，4.56(q，J＝7.2Hz，23.7Hz，2H)，3.79(s，6H)，3.31-3.19(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，2.41(d，J＝14.1Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)實施例93.制備(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺(s2)用類似于上述實施例92所述的方法制備(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-乙酸(s2)(參見表19)。
實施例94.制備[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺(s3)用類似于上述實施例92所述的方法制備[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-乙酸(s3)(參見表19)。
實施例95.制備4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丁基酰胺(v1)步驟1.制備5-[(4-甲氧基-芐基)-丁-3-烯基-氨基甲?；鵠-己-5-烯酸甲酯(t)將2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯，EDC和DMAP加至反應(yīng)溶液中，反應(yīng)溶液是將上述實施例1步驟1制備的丁-3-烯基-(2，4-二甲氧基芐基)胺(b)溶解于二氯甲烷溶液中得到的，將混合物在室溫下攪拌5小時，得到5-[(4-甲氧基-芐基)-丁-3-烯基-氨基甲酰基]-己-5-烯酸甲酯(t)。
步驟2.制備4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁酸甲酯(u)將上述步驟1制備的5-[(4-甲氧基-芐基)-丁-3-烯基-氨基甲酰基]-己-5-烯酸甲酯(t)加至催化劑溶液中，催化劑溶液包含溶解于有機(jī)溶劑例如CH2Cl2中的Grubb’s(I)催化劑例如釕，得到4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁酸甲酯(u)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.25(t，J＝4.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.77(s，3H)，3.65(s，3H)，3.25(t，J＝6.9Hz，2H)2.33(t，J＝7.3Hz，4H)，2.24(q，J＝4.5Hz，2H)，1.80(t，J＝7.2Hz，2H)1.56(s，2H)步驟3.制備4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丁基酰胺(v1) 將溶解于醇溶劑中步驟2制備的4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁酸甲酯(u)與胺鹽反應(yīng)，得到4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丁基酰胺(v1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.15(m，2H)，6.83(d，J＝7.8Hz，2H)，6.28(br t，1H)，4.53(s，2H)，3.76(s，3H)，3.25(dt，JA＝7.5Hz，JB＝1.8Hz，2H)，2.38-2.23(m，6H)，1.85-1.76(m，2H)實施例96.制備4-(1-苯乙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丁基酰胺(v2)用類似于上述實施例95所述的方法制備4-(1-苯乙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丁基酰胺(v2)(參見表20)。
實施例97.制備N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺(v3)用類似于上述實施例95所述的方法制備N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺(v3)(參見表20)。
實施例98.制備N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺(v4)用類似于上述實施例95所述的方法制備N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺(v4)(參見表20)。
實施例99.制備3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(g) 將50mg的3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸(0.157mM)溶解于1ml三氟乙酸溶液。然后，向其中加入0.074ml(0.465mmol)的三乙基硅烷，將混合物于80℃下加熱20分鐘。真空除去溶劑，將剩余的殘余物用甲醇和乙基醋酸鹽的混合物重結(jié)晶獲得13mg的3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ6.51(m，1H)，3.31(m，2H)，2.50(m，4H)，2.32(m，2H)13C-NMR(75MHz，CD3OD)，δ176.7，168.6，138.4，134.5，40.3，34.1，27.1，25.0實施例100.制備N-芐氧基-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(h)
將29mg 3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸(g)溶解于0.5ml DMF溶液(0.171mM)。向其中加入30mg BnONH2·HCl(0.188mM)，0.033ml二異丙基甲基胺(0.189mM)，43mg EDC(0.224mM)和5mg DMAP(0.041mM)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用7ml乙酸乙酯稀釋和用5％ HCl(1ml)和1ml飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶20)溶劑混合物作為洗脫劑，得到126mg(收率55％)標(biāo)題化合物(h)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(s，br，1H)，7.35(m，5H)，6.45(s，br，1H)，5.70(s，br，1H)，4.87(s，2H)，3.47(s，br，2H)，2.53(m，2H)，2.27(m，4H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ170.1，166.9，137.8，135.6，133.0，129.1，128.5，78.0，39.7，32.8，26.9，24.1實施例101.制備3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺(j1)步驟1.制備3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(f)將310mg 3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(d)(0.93mM)溶解于3ml三氟乙酸溶液。然后，向其中加入0.222ml三乙基硅烷(1.395mmol)，將混合物在80℃下加熱20分鐘。真空除去溶劑，將剩余的殘余物用20ml氯仿稀釋。將有機(jī)層用5ml飽和NaHCO3溶液和5ml飽和NaCl溶液洗滌。然后，將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc溶劑作為洗脫劑，得到126mg(收率55％)標(biāo)題化合物(f)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.64(s，br，1H)，6.35(t，J＝3.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.31(m，2H)，2.48(m，4H)，2.26(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.4，166.8，136.1，133.5，51.4，39.5，33.1，26.0，24.0
步驟2.制備3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(i1)在-79℃下，將0.220ml NaHMDS溶液(1.0M THF溶液，0.22mM)滴加至0.5ml THF溶液中，所述THF溶液包含步驟1制備的40mg 3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(0.218mM)在-79℃下攪拌30分鐘。將0.028ml烯丙基溴(0.327mM)加至反應(yīng)混合物中，將混合物在0℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用2ml飽和NH4Cl溶液停止反應(yīng)。然后，將有機(jī)層用7ml乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)層用2ml飽和NH4Cl溶液和2ml飽和NaCl溶液洗滌。然后，將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc/己烷(1∶2)溶劑混合物作為洗脫劑，得到36mg(收率74％)標(biāo)題化合物(i1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.28(m，1H)，5.74(m，1H)，5.14(m，2H)，3.99(d，J＝5.7Hz 2H)，3.61(s，3H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.27(m，2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ173.6，164.6，134.3，134.1，133.3，117.1，51.4，49.0，44.6，33.3，26.6，23.8步驟3.制備3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺(j1) 將上述步驟2制備的24mg 3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(i1)溶解于甲醇溶液(0.11mM)，然后，在0℃下向其中加入0.122ml1.7M NH2OK懸浮液(0.207mM)，并在室溫下攪拌3小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10ml乙酸乙酯溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶10)溶劑混合物作為洗脫劑，得到11mg(收率48％)標(biāo)題化合物(j 1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(br t，1H)，5.78-5.67(m，1H)，5.17(d，J＝5.4Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.98(d，J＝5.4Hz，2H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54-2.28(m，6H)實施例102.制備N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(j2)步驟1.制備3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(i2)在-79℃下，將0.22ml 1.0M NaHMDS的THF(0.22mM)溶液滴加至包含實施例3步驟1制備的80mg 3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(f)(0.44mM)的0.5ml THF中，然后，攪拌30分鐘。將0.48ml甲基溴(0.48mM)加至反應(yīng)混合物中，將溶液在0℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用2ml飽和NH4Cl溶液使反應(yīng)停止。然后，將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取(7ml)。將合并后的有機(jī)層依次用2ml飽和NH4Cl溶液(2ml)和2ml飽和NaCl溶液洗滌。然后，將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc溶劑作為洗脫劑，得到62mg(收率72％)標(biāo)題化合物(i2)。
步驟2.制備N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺(j2) 將上述步驟1制備的50mg 3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸甲酯溶解于甲醇(0.25mM)，然后，在0℃下向其中加入0.122ml 1.7MNH2OK的甲醇(0.207mM)懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌3小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10ml乙酸乙酯稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶20)溶劑混合物作為洗脫劑，得到19mg(收率35％)標(biāo)題化合物(j2)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ6.15(t，J＝4.3Hz，1H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.22(t，J＝7.5Hz，2H)實施例103.制備N-羥基-3-(1-(萘-2-基-甲基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺將70mg 3-[1-(萘基-2-基)甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯溶解于甲醇溶液(0.22mM)，然后，在0℃下向其中加入0.64ml 1.7M NH2OK的甲醇(1.08mM)懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌5小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和并真空濃縮。將形成的固體用10％甲醇/氯仿溶劑混合物過濾，真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶9)溶劑混合物作為洗脫劑，得到61mg(收率95％)標(biāo)題化合物(參見表21)。
實施例104.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺將60mg 3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基)乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸甲酯溶解于甲醇成為0.20mM溶液，然后，在0℃下向其中加入0.6ml 1.7MNH2OK的甲醇(1.02mM)懸浮液，將形成的混合物攪拌在室溫下5小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和并真空濃縮。將形成的固體用10％甲醇/氯仿溶劑混合物過濾，真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用甲醇/氯仿(1∶9)溶劑混合物作為洗脫劑，得到44mg(收率73％)標(biāo)題化合物(參見表21)。
實施例105制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-N-羥基-丙酰胺(e1)
步驟1 制備芐基-戊-4-烯基-胺(b)將0.397ml(3.35mmol)的5-溴-1-戊烯和0.67ml(3.96mmol)的二異丙基乙胺攪拌加入含溶解于乙腈中的0.74ml(4.93mmol)的芐胺(a)的反應(yīng)溶液中，將混合物于室溫下攪拌過夜。用飽和NaCl溶液洗反應(yīng)混合物，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。用硅膠柱層析以EtOAc溶劑為洗脫液純化獲得的化合物，得到236mg的純標(biāo)題化合物(b)(收率44％).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，5H)，5.92-5.78(m，1H)，5.09-4.98(m，2H)，3.80(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.41(br，1H)步驟2 制備4-(芐基-戊-4-烯基-氨基甲酰基)-戊-4-烯酸甲酯(c)將320mg 2-亞甲基-戊烷脫水樟腦酸-5-甲酯(2.02mM)、340mgEDC(2.02mmol)和50mgDMAP(0.405mmol)加至0.5M的反應(yīng)溶液中，所述反應(yīng)溶液是將上述步驟1制備的化合物(b)溶解于二氯甲烷中獲得的，將混合物在室溫下攪拌5小時。將獲得的混合物用乙酸乙酯稀釋，用5％ HCl(10ml)和10ml飽和NaHCO3溶液洗滌以分成有機(jī)層和水層。將有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用EtOAc和己烷(1∶2)的溶劑混合物作為洗脫劑，得到150mg 4-(芐基-戊-4-烯基-氨基甲?；?-戊-4-烯酸甲酯(c)(收率35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，5H)，5.81-5.64(m，1H)5.12(s，1H)，5.04-4.97(m，3H)，3.65(s，2H)，3.56-3.46(m，3H)，3.42-3.36(m，1H)，3.33-3.31(m，1H)，2.85(d，J＝3Hz，2H)，2.65-2.45(m，4H)，2.07-2.01(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)步驟3 制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-丙酸甲酯(d)將上述步驟2制備的150mg化合物(c)(0.476mmol)加至溶解于CH2Cl2中的釕(0.047mmol)的催化劑溶液中。然后，將混合物在室溫下攪拌24小時，過濾和真空濃縮。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯與己烷的溶劑混合物(1∶1)作為洗脫劑，得到108mg的3-(1-芐基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-丙酸甲酯(d)(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.26(m，5H)，5.99-5.94(m，1H)，4.63(s，2H)，3.60(S，2H)，3.21(t，J＝6Hz 2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(t，J＝6.9Hz，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)步驟4 制備3-(1-芐基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-N-羥基-丙酰胺(e1)將上述步驟3制備的108mg化合物(d)溶解于甲醇溶液(0.376mM)，然后，在0℃下向其中加入包含NH2OK(1.315ml，2.63mM)的1.7M甲醇懸浮液，將形成的混合物在室溫下攪拌3小時。將形成的混合物用0.02ml乙酸中和，用10ml乙酸乙酯溶液稀釋，過濾和真空濃縮。將形成的化合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用甲醇/氯仿的溶劑混合物(1∶10)作為洗脫劑，得到46mg 3-(1-芐基-2-氧代-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-N-羥基-丙酰胺(e1)(收率43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.24(m，5H)，6.20-6.02(m，2H)，4.65(s，2H)，3.26(d，J＝3Hz，2H)，2.66-2.52(m，4H)，2.08-2.05(m，2H)，1.65-1.64(m，2H)實施例106.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-乙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(2e)用類似于上述實施例105所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-乙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(2e)(參見表22)。
實施例107.N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(3e)用類似于上述實施例105所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(3e)(參見表22)。
實施例108.制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(4e)用類似于上述實施例105所述的方法制備N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺(4e)(參見表22)。


實驗例1.本發(fā)明化合物對HDAC的作用為測試上述實施例1-108制備的化合物對組蛋白脫乙?；傅囊种谱饔?，用HeLa細(xì)胞的核提取物作為HDAC來源使用HDAC熒光活性分析/藥物發(fā)現(xiàn)試劑盒(Biomol，USA)，用熒光組蛋白脫乙?；纲嚢滨５孜镒鳛镠DAC的底物，測試是基于被HDAC活性除去的乙?；鶎?dǎo)致底物在360nm至460nm的范圍內(nèi)產(chǎn)生emmition波長。
從0.01至10μM的各種濃度的本發(fā)明化合物在25℃與HDAC酶反應(yīng)20分鐘，然后向其中加入等體積的顯影劑。用熒光分光計在350至460nm的波長范圍內(nèi)檢測熒光信號，IC50值被定義為將最大熒光降至一半所需的樣品濃度，結(jié)果顯示于表2。
如表2所示，證實了本發(fā)明化合物對HDAC酶活性顯示出有效的抑制作用。
實驗例2.本發(fā)明化合物對腫瘤細(xì)胞生長的作用在RMPI1640補(bǔ)加10％胎牛血清中培養(yǎng)PC-3細(xì)胞(ATCC，US)，人前列腺癌細(xì)胞系。
將適當(dāng)濃度的在RMPI1640補(bǔ)加5％胎牛血清中培養(yǎng)的細(xì)胞(5×104細(xì)胞/ml)放入96孔板并于37℃ 5％ CO2中培養(yǎng)。培養(yǎng)后的那天，加入50μ/孔的50％三氯乙酸將PC-3細(xì)胞固定于零時(Time zero)(T0)板上，通過固定細(xì)胞將細(xì)胞濃度設(shè)定為零點。在用測試樣品處理細(xì)胞中，在固定細(xì)胞48小時后對每一孔加入50％ TCA 50μl/孔。加入的測試化合物的終濃度分別為0.01、0.03、0.1、0.3、1μg/ml。然后，將每個固定的平板洗滌，干燥并向其中加入100μl/孔的0.4％的含溶解于0.1％乙酸中的sulforhodamine B(SRB)試劑的反應(yīng)溶液以染色細(xì)胞，30分鐘后，用0.1％乙酸洗細(xì)胞，室溫干燥，向其中加入10mM的TRIS堿(pH10.5)以溶解染色試劑。最后，測定540nm處的吸收并將該值與對照組相比換算成百分?jǐn)?shù)。從該數(shù)據(jù)中計算出IC50(μg/ml)，抑制癌細(xì)胞生長至50％的需要的組的濃度(AAIC50’s＜1，AIC50’s＜5，BIC50’s＜10和CIC50’s＞10)。而且，按照實驗例的效力將細(xì)胞生長的抑制活性表示為各種符號，例如，與作為陽性對照組的阿霉素相比，AA接近相同(1～2倍)，A較弱(3～5倍)，B弱(5～10倍)，C很弱(超過10倍)。
結(jié)果如表23所示。
如表23所示，證實了本發(fā)明的化合物直接抑制HDAC并顯示出有效的對癌細(xì)胞特別是PC-3癌細(xì)胞的抑制活性。




實驗例3.毒性實驗方法采用實施例80的化合物用ICR小鼠(平均體重25±5g)和Sprague-Dawley大鼠(235±10g，Jung-Ang Lab Animal Inc.)進(jìn)行急性毒性實驗。對由10只小鼠或大鼠組成的四個組進(jìn)行口服給藥，分別為4mg/kg，40mg/kg，400mg/kg和4,000mg/kg實驗樣品或溶劑(0.2ml，i.p.)，觀察2星期。
結(jié)果結(jié)果表明，在任一組或任何性別下，在死亡率、臨床癥狀、體重變化和總體表現(xiàn)上并不存在與治療相關(guān)的影響。這些結(jié)果說明，本發(fā)明制備的提取物是有效且安全的。
以下描述配制方式和各種賦形劑，但本發(fā)明并不限于此。下面描述代表性的制劑實施例。
制備散劑實施例80的化合物50mg乳糖100mg滑石粉 10mg將上述組分混合并填充于密封的包裝中制得散劑。
制備片劑實施例80的化合物 50mg玉米淀粉 100mg乳糖 100mg硬脂酸鎂 2mg將上述組分混合并壓片制得片劑。
制備膠囊實施例80的化合物 50mg玉米淀粉 100mg乳糖 100mg硬脂酸鎂 2mg將上述組分混合，并采用常規(guī)明膠制備方法填充明膠膠囊，制得片劑。
制備注射液實施例80的化合物 50mg注射用蒸餾水 適量PH控制劑 適量將活性成分溶解，控制pH值在約7.5，然后將所有成分填充于2ml的安瓿中，采用常規(guī)注射制備方法滅菌，制得注射液。
制備液體實施例80的化合物 0.1～80g糖 5～10g檸檬酸 0.05～0.3％焦糖 0.005～0.02％維生素C 0.1～1％蒸餾水 79～94％CO2氣體 0.5～0.82％將活性成分溶解，將所有成分填充，采用常規(guī)注射制備方法滅菌，制得液體。
從而，如本發(fā)明所描述的那樣，明顯可以許多方式進(jìn)行變化。這種變化并不認(rèn)為背離本發(fā)明的精神和范圍，所有這些變化對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言均很明顯包括本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。
工業(yè)實用性如本發(fā)明所述，本發(fā)明的2-氧代-環(huán)狀化合物，具有有效的抗癌活性，從而，其可用作治療和預(yù)防癌癥疾病的治療方法，這些疾病包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內(nèi)的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌或肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦產(chǎn)科癌、何杰金氏病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細(xì)胞減少(lymphocytic lymphonas)、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥、或中樞神經(jīng)系的腫瘤。
權(quán)利要求
1.由以下通式(I)表示的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 A為氫、A1基團(tuán)或 A1為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基，優(yōu)選地，該基團(tuán)選自噻吩基(thiopenyl)、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基，Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺酰基團(tuán)，M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基，m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；p為整數(shù)0、1或2；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
2.由以下通式(II)表示的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺酰基團(tuán)；M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基；m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述的化合物選自下述的那些化合物3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基丙酰胺，3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-甲基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(4-溴-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-[1-(4-氯-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酸，N-{4-[3-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-甲基]-苯基}-苯甲酰胺，N-羥基-3-{2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-乙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-乙酰胺，2-[1-(4-芐氧基-芐基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-乙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-N-羥基-乙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-(2-氧代-1-苯乙基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，3-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(2-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，3-{1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-對甲苯基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-鄰甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-間甲苯基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-異丙基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-{1-[3-(4-溴-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，3-{1-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺，N-羥基-3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基}-丙酰胺。
4.由以下通式(III)表示的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的R選自下述基團(tuán)噻吩基、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述的化合物選自下述的那些化合物N-羥基-3-(1-萘-2-基甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-丙酰胺，3-(1-烯丙基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-萘-1-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(2-萘-2-基-乙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺，3-[1-(3-聯(lián)苯基-4-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-[1-(3-萘-2-基-丙基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-丙酰胺。
7.由以下通式(IV)表示的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 Y為低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、胺、乙酰胺、碳酰胺或氨磺酰基團(tuán)；M為低級烷基或被R’取代的苯基，其中，R’為氫、低級烷基或低級烷氧基；m和r彼此獨立地為整數(shù)1-5；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述的化合物選自下述的那些化合物3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基]N-羥基丙酰胺，N-羥基-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，N-羥基-3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-3-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(2-甲基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-芐氧基-3-(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-[1-(4-乙酰基氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-4-[5-(2-羥基氨基甲?；?乙基)-6-氧代-3，6-二氫-2-吡啶-1-基-甲基]-苯基-苯甲酰胺，N-羥基-3-[1-(4-二甲基磺酰氨基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，N-羥基-3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺，3-[1-(4-乙?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，3-[1-(4-苯甲?；被?芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，3-2-氧代-1-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-芐基]-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酸，N-羥基-3-(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-丙酰胺，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，2-(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[1-(4-硝基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，N-羥基-2-[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-乙酸，(1-芐基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，(2-氧代-1-苯乙基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(4-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-乙酸，2-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-2-氧代-哌啶-3-基]-N-羥基-乙酰胺，(2-氧代-1-苯乙基-哌啶-3-基)-乙酸，[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-3-基]-乙酸，4-[1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-N-羥基-丁基酰胺，4-(1-苯乙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丁基酰胺，N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺，N-羥基-4-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丁基酰胺。
9.由以下通式(V)表示的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物組合物中的用途 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R為低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C5碳原子的低級烯丙基、雜環(huán)基團(tuán)或芳族芳基，優(yōu)選地，基團(tuán)選自噻吩基、萘基、吡咯基、呋喃基和聯(lián)苯基；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述的化合物選自下述的那些化合物3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酸，N-芐氧基-3-(2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，3-(1-烯丙基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-N-羥基-丙酰胺，N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-(1-(萘-2-基-甲基)-2-氧代-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-丙酰胺，N-羥基-3-[2-氧代-1-(2-噻吩-2-基-乙基)-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基]-丙酰胺。
11.一種由通式(VI)表示的新化合物、其可藥用的鹽或異構(gòu)體 其中X為羥基、-NHOH、-NHOCH2Ph、 或 R獨立地代表氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、具有C1-C4碳原子的苯基基團(tuán)取代的低級烯丙基，苯基基團(tuán)可被鹵素原子或低級烷基取代；n為整數(shù)1-5；虛線(…)指單鍵或雙鍵。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述化合物選自下述化合物N-3-(1-卞基-2-氧代-2，，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基)-N-羥基-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-乙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丙基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺；N-羥基-3-[2-氧代-1-(3-苯基-丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-氮雜卓-3-基]-丙酰胺。
13.權(quán)利要求12所述的通式(VI)的化合物或其可藥用的鹽的用途，以治療或預(yù)防癌癥疾病有效量的該化合物作為活性成分加上藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11和13的任一項所述的用途，其中所述的癌癥疾病包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內(nèi)的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌或肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦產(chǎn)科癌、何杰金氏病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細(xì)胞減少、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥、或中樞神經(jīng)系的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的2－氧代－環(huán)狀化合物的新用途，其制備方法和包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防和治療癌癥疾病的藥物組合物，包括肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內(nèi)的黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌或肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦產(chǎn)科癌、何杰金氏病、食管癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌癥、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實體瘤、淋巴細(xì)胞減少、膀胱癌、腎或輸尿管的癌癥、或中樞神經(jīng)系的腫瘤。從而，其可在治療和預(yù)防癌癥疾病中用作治療方法。
文檔編號A61K31/4462GK1822832SQ200480020193
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日
發(fā)明者金恒默, 韓均熙, 樸成圭, 李昌雨, 韓相配, 李奇勛, 高永熹, 梁鎮(zhèn)赫, 樸范雨, 李香雨, 韓正煥, 柳東圭, 李真河, 千泰奎, 金容基, 李熙允, 李峰鏞, 金點熔, 金知德, 劉景雅, 金宣憐 申請人:韓國生命工學(xué)研究院, 大熊制藥株式會社