專(zhuān)利名稱(chēng)：用作鉀通道抑制劑的噻吩并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為鉀通道抑制劑的噻吩并嘧啶化合物。本發(fā)明也提供了包含所述化合物的藥物組合物和它們?cè)谥委熜穆墒СＶ械挠猛尽?br> 背景技術(shù)：
離子通道是跨越細(xì)胞膜脂雙層的蛋白質(zhì)，它們提供了含水通路，通過(guò)該含水通路，特定的離子諸如Na+、K+、Ca2+和Cl-能夠穿過(guò)(Herbert，1998)。鉀通道是離子通道中最龐大且最多樣化的亞組，它們?cè)谡{(diào)節(jié)膜電位和控制細(xì)胞興奮性(cellularexcitability)中發(fā)揮首要的作用(Armstrong&Hille，1998)。根據(jù)鉀通道的氨基酸序列和它們的生物物理學(xué)特性，鉀通道已經(jīng)被分類(lèi)成多個(gè)基因家族(對(duì)各個(gè)基因家族的命名，參見(jiàn)Gutman et al.，2003)。
調(diào)節(jié)鉀通道的化合物在若干疾病領(lǐng)域具有多種治療應(yīng)用，這些疾病包括心血管疾病、神經(jīng)疾病、聽(tīng)覺(jué)疾病、腎臟疾病、代謝疾病和細(xì)胞增殖性疾病(Shieh et al.，2000；Ford et al.，2002)。更具體地，鉀通道諸如Kv4.3、Kir2.1、hERG、KCNQ1/minK和Kv1.5與心臟肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極化相(repolarisation phase)密切相關(guān)。這些鉀通道亞型與心血管疾病和障礙有關(guān)，心血管疾病和障礙包括QT間期延長(zhǎng)綜合癥(long QT syndrome)、肥大癥、心室纖維性顫動(dòng)和心房纖維性顫動(dòng)，所有這些心血管疾病和障礙都會(huì)引起心臟衰竭和死亡(Marban，2002)。
人的延遲整流電壓門(mén)控鉀通道亞基(human delayed rectifier voltage gatedpotassium channel subunit)Kv1.5，專(zhuān)門(mén)在心房肌細(xì)胞中表達(dá)，并被認(rèn)為為控制心房纖維性顫動(dòng)提供了治療機(jī)會(huì)(參見(jiàn)Brendel and Peukert，2002的綜述)，理由有若干(i)有證據(jù)表明，基于類(lèi)似的生物物理學(xué)和藥理學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)Kv1.5是人心臟超速延時(shí)整流(Kv(ur))生理電流的基礎(chǔ)(Wang et al.，1993；和Fedida et al.，1993)。這已經(jīng)得到Kv1.5的反義寡核苷酸的支持，已經(jīng)表明Kv1.5的反義寡核苷酸可以降低人心房肌細(xì)胞的Kv(ur)幅度(Feng et al.，1997)；(ii)電生理學(xué)記錄已經(jīng)顯示，Kv(ur)選擇性地出現(xiàn)在心房肌細(xì)胞中，因此通過(guò)干擾心室復(fù)極化，可避免誘導(dǎo)潛在致命的心室心率失常(Amos et al.，1996；Li et al.，1996；和Nattel，2002)；(iii)相比起正常健康人的心房肌細(xì)胞，抑制心房纖顫型人心房肌細(xì)胞中的Kv(ur)可延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(Courtemanche et al.，1999)；(iv)相比起傳統(tǒng)的III類(lèi)抗心律失常藥，通過(guò)延長(zhǎng)心房不應(yīng)期而保持心室不應(yīng)性不變，選擇性地抑制Kv1.5來(lái)延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程可以提供更為安全的藥理學(xué)干擾作用，從而預(yù)防心房折返型心律失常，諸如心房纖顫和心房撲動(dòng)(Nattel et al.，1999，Knobloch et al.，2002；和Wirth et al.，2003)。已經(jīng)廣泛報(bào)道，III類(lèi)抗心律失常藥是治療心臟心律失常的優(yōu)選方法(Colatsky et al.，1990)。
已經(jīng)報(bào)道，傳統(tǒng)的和新型的III類(lèi)抗心律失常鉀通道阻斷劑(blocker)具有直接調(diào)節(jié)Kv1.5或Kv(ur)的作用機(jī)理。已經(jīng)報(bào)道，已知的III類(lèi)抗心律失常藥氨巴利特(Feng et al.，1997)、奎尼丁(Wang et al.，1995)、氯非銨(Malayev et al.，1995)和柏托沙米(Godreau et al.，2002)都是人心房肌細(xì)胞Kv(ur)的鉀通道阻斷劑。新型的苯并吡喃衍生物NIP-142，在犬體內(nèi)模型中，封阻Kv1.5通道，延長(zhǎng)心房不應(yīng)期，并終止心房纖顫和撲動(dòng)(Matsuda et al.，2001)；S9947抑制Kv1.5在蟾蜍卵母細(xì)胞和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的穩(wěn)定表達(dá)，S9947也抑制在土生鼠和人心臟肌細(xì)胞中的Kv(ur)(Bachmann et al.，2001)。此外，已經(jīng)描述了靶向Kv1.5或Kv(ur)的其他新型鉀通道調(diào)節(jié)劑在治療心臟心律失常中的應(yīng)用，這些調(diào)節(jié)劑包括聯(lián)苯類(lèi)化合物(Peukert et al 2003)；噻吩羧酸酰胺類(lèi)化合物(WO0248131)；雙芳基衍生物(WO0244137，WO0246162)；碳酰胺衍生物(WO0100573，WO0125189)；鄰氨基苯甲酸酰胺類(lèi)化合物(WO2002100825，WO02088073，WO02087568)；二氫嘧啶類(lèi)化合物(WO0140231)；環(huán)烷基衍生物(WO03063797)；茚滿(mǎn)衍生物(WO0146155，WO9804521)；萘滿(mǎn)苯并環(huán)庚烷衍生物(WO9937607)；噻唑烷酮和間噻嗪烷酮(metathiazanone)衍生物(WO9962891)；苯甲酰胺衍生物(WO0025774)；異喹啉衍生物(WO0224655)；噠嗪酮衍生物(WO9818475，WO9818476)；色滿(mǎn)衍生物(WO9804542)；苯并吡喃衍生物(WO0121610，WO03000675，WO0121609，WO0125224，WO02064581)；苯并噁嗪衍生物(WO0012492)，以及從海洋物質(zhì)中純化得到的新型化合物A1998(Xu&Xu，2000)。
已經(jīng)報(bào)道，噻吩并嘧啶可以與其他藥劑一起用作抗炎癥、抗真菌、抗骨質(zhì)疏松和抗微生物藥劑。盡管也已經(jīng)報(bào)道噻吩并嘧啶是心血管藥劑(通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸二酯酶類(lèi)酶或通過(guò)調(diào)節(jié)鈉/質(zhì)子交換系統(tǒng)來(lái)起作用)，但之前還沒(méi)有報(bào)道過(guò)噻吩并嘧啶是調(diào)節(jié)離子通道的有用藥劑。
在4-位置用任選地取代的芐胺或苯乙胺部分(moiety)取代的、在5-位置用甲基基團(tuán)取代的噻吩并[2，3-d]-嘧啶可以用作抗炎癥或抗骨質(zhì)疏松劑(Katada et al.，1999)。此類(lèi)化合物顯示能夠調(diào)節(jié)若干細(xì)胞類(lèi)型的活性，包括由骨髓中的造血祖細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞。白細(xì)胞活性的增加能夠?qū)е庐a(chǎn)生各種炎癥性疾病；因此對(duì)白細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的化合物能夠發(fā)揮抗炎癥藥物的功能。此類(lèi)化合物被認(rèn)為是通過(guò)結(jié)合到白細(xì)胞表面上的整聯(lián)蛋白，并阻斷下游細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制細(xì)胞活性。在4-位置用雜芳基硫醇、芳基硫醇、芳基甲基硫醇、雜芳胺、芐胺、羥基和氯基團(tuán)取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶也可以用作抗炎藥(Stewart et al.，2001)。該系列的化合物顯示出能夠抑制細(xì)胞粘附分子在血管內(nèi)皮腔表面上的誘導(dǎo)型表達(dá)，因而阻止白細(xì)胞在炎癥位置的粘附。
下列物質(zhì)都已表明具有抗微生物活性在4-位置上帶有取代的肼并在5位置帶有苯基基團(tuán)的噻吩并[2，3-d]嘧啶(Hozien et al.，1996)；四氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶(Ismail et al.，1995)；在2-位置上帶有氫、氯、肼、雜環(huán)、氨基、甲基、乙基或苯基基團(tuán)，在4-位置上帶有烷基氨基、烷芳基氨基、氨基、二烷基氨基或肼取代基，在5-位置上帶有氫或甲基基團(tuán)，在6-位置上帶有氫、甲基乙酰胺或苯基基團(tuán)，或在5，6-位置上帶有四亞甲基的噻吩并[2，3-d]嘧啶(GB7549025)；在2-位置上帶有甲基或苯基，在4-位置上帶有烷基氨基或芳基氨基的一系列5-苯基-和5，6-四亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(Konno et al.，1989)。在4-位置上帶有2-氧代-3-吡咯烷基亞甲基-肼部分的四氫苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶對(duì)絨葉(velvet leaf)顯示出一些除草活性(Ram et al.，1981)。也已報(bào)道，4-氯四氫苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶具有除草性；在4-位置帶有硫醇、肼、2-氟苯胺、3-氟苯胺或4-二乙苯胺取代基的四氫苯并噻吩并-[2，3-d]嘧啶對(duì)糞便鏈球菌(Streptococcus fecales)具有殺菌性；在4-位置帶有2，4-二氯芐基氨基或2-氟苯胺取代基的四氫苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶對(duì)腐霉菌(Pythium)具有殺真菌特性(Ram，1979)。已經(jīng)報(bào)道，在2-位置帶有氫、羥基、硫醇、鹵素或氰基，在4-位置帶有烷基氨基、芳基烷基氨基或羥基烷基氨基基團(tuán)，在5-和/或6-位置帶有氫、烷基或鹵素，或在5，6-位置帶有亞烷基的噻吩并[2，3-d]嘧啶是蜱抑制劑(tick-control agents)(AU 521790)。
此外，四氫苯并[b]噻吩并[2，3-d]嘧啶顯示出抗腫瘤活性(Shehata et al.，1996)和阿司匹林一半的止痛活性(Moneer et al.，1994)；一系列帶有4-烷基氨基或芳基氨基、5-H或5-甲基、6-甲基或5，6-四亞甲基的噻吩并[2，3-d]嘧啶顯示具有抗細(xì)胞分裂素的潛能(Jordis et al.，1986)；一系列的5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶和5，6-四亞甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶——兩者都在2-位置用芳胺或雜環(huán)胺取代并在4-位置用芳胺取代——顯示出血小板凝集抑制特性(DD 226893)；4-位置用氨基、丁胺、苯胺、環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺和2-羥乙胺取代的吡喃并-和噻喃并[3，4-b]噻吩并[5，4-d]嘧啶據(jù)報(bào)道具有抗痙攣活性(Noravyan et al.，1977)；4-[(苯并-2，1，3-噻二唑-4)氨基]-5，6，7，8-四氫苯并噻吩并-(2，3-d)-嘧啶據(jù)報(bào)道在幼蟲(chóng)泡球蚴病(larval alveolarechinococcosis)中具有驅(qū)蟲(chóng)活性(RU 2116309)。
在4-位置上帶有取代的氨基基團(tuán)，在5和6-位置上帶有氫、烷基或鹵素取代基，和在2-位置帶有烷基鏈的噻吩并[2，3-d]嘧啶據(jù)說(shuō)是磷酸二酯酶V的抑制劑，并可以用于治療心血管疾病和效能障礙(disturbances in potency)(DE10104802)。
此外，發(fā)現(xiàn)在4-位置上具有哌嗪取代基的5-烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶是鈉/質(zhì)子交換蛋白(sodium/proton exchanger)的抑制劑，并可以用于治療各種心血管病癥，包括心絞痛和心律失常(WO 01/27107)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，帶有5-苯硫基取代基和2-甲基取代基的4-[(苯基)氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶具有殺軟體動(dòng)物活性(Hosni et al，Acta Poloniae Pharmaceutica，1999，56(1)，49-56)。
最近已經(jīng)報(bào)道，噻吩并嘧啶是強(qiáng)效VEGFR抑制劑(Munch hof，2004)。
若干公開(kāi)出版物公開(kāi)了可作用于鉀通道的化合物。對(duì)此，US6531495公開(kāi)了2′-氨基甲基聯(lián)苯基-2-甲酰胺，WO2002/100825公開(kāi)了鄰氨基苯甲酸酰胺作為抗心律失常劑，WO2002/036556公開(kāi)了?；被榛交酋０?acylaminoalkylbenzenesulfonamides)作為心血管藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了作為鉀通道抑制劑的化合物。這些化合物對(duì)于抑制鉀通道Kv1.5或Kv(ur)特別有用，鉀通道Kv1.5或Kv(ur)對(duì)于治療心房心律失常諸如心房纖顫動(dòng)來(lái)說(shuō)是已知的靶標(biāo)(Nattel et al.，1999；Wang et al.，1993)。本發(fā)明不限于治療心臟心律失常，本發(fā)明化合物也可用于治療需要對(duì)鉀通道進(jìn)行抑制的疾病(例如Shieh et al.，2000；Ford et al.，2002)。因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、C(O)NR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以還任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；
X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基(tetrahydrofurayl)、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基或被甲基取代的苯基；并且其中，該化合物不是N-丁基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(吡啶-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(2-環(huán)己-1-烯(en)-1-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-呋喃甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-甲基苯基)N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-呋喃甲基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)N-(四氫呋喃-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(四氫呋喃-2-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-溴苯基)N-(吡啶-3-基-甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；1-(2-{[5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基)四氫咪唑(imidazolidin)-2-酮；和N-(2-呋喃甲基)-5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
如本文中所使用地，烷基基團(tuán)或烷基部分通常是直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或烷基部分，其含有1至6個(gè)碳原子，諸如C1-C4烷基基團(tuán)或烷基部分，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。烷基基團(tuán)或烷基部分可以是未取代的，或可以在任何位置被取代。通常，它是未取代的，或帶有一個(gè)或兩個(gè)取代基。合適的取代基包括鹵素、氰基、硝基、NR9R10、烷氧基、羥基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR910。
如本文中所使用的，芳基基團(tuán)通常是C6-C10芳基基團(tuán)，諸如苯基或萘基。優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基。芳基基團(tuán)可以是未取代的，或可以在任何位置被取代。通常，它帶有1、2、3或4個(gè)取代基。合適的取代基包括氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、烷硫基、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10和羥基。
如本文中所使用的，雜環(huán)基團(tuán)是雜芳基基團(tuán)，通常是5至10元芳香環(huán)，諸如5或6元環(huán)，其含有選自O(shè)、S和N的至少一個(gè)雜原子。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基和吡唑基基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)是呋喃基、噻吩基和吡啶基。多環(huán)雜環(huán)(polycyclic heterocycles)的例子包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。也包括非芳基的雜環(huán)基團(tuán)，諸如四氫呋喃基和或吡咯烷基。雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的，或可以是在任何位置被取代的。合適的取代基包括氰基、硝基、鹵素、烷基、烷硫基、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10和羥基。
R9和R10可以是相同或不同的，可以選自H、未取代的烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的環(huán)烷基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、羥基乙基、烷氧基乙基，或R9和R10可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)。
當(dāng)R4和R5，或R9和R10一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)時(shí)，環(huán)還可以任選地包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子。
如本文中所使用的，烷氧基指C1-3烷氧基，環(huán)烷基指C3-6環(huán)烷基，鹵素指Cl、F、Br或I，優(yōu)選Cl、F或Br。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
更優(yōu)選地，式I化合物是這樣一些化合物其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是雜芳基。優(yōu)選Y是呋喃基、噻吩基或吡啶基。更優(yōu)選地，Y是可任選地取代的呋喃-2-基，或可任選地取代的吡啶-2-基。
優(yōu)選的化合物包括2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇；2-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；吡啶-2-基甲基-(5-p-甲苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇；2-((2-羥基-乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇；2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙醇；[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(2-甲氧基-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；[5-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2，N2-二甲基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；吡啶-2-基甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(1H-吲哚-6-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇；3-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，2-二醇；N-甲基-2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺；或6-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物——其中R3是H、烷基或三氟烷基——是通過(guò)式II化合物與合適的親核試劑X-L-Y的反應(yīng)而合成得到，親核試劑中的X、Y和L在本文中作了定義，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在的條件下進(jìn)行，可任選地在高溫中或施用微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)是醇類(lèi)，優(yōu)選是乙醇，堿是具有空間位阻的含氮堿(hindered nitrogen base)，諸如三乙胺。如果溶劑存在，反應(yīng)則在溶劑的回流溫度(reflux temperature)中進(jìn)行，或在密閉條件下，于120-160℃的溫度中施用微波輻射進(jìn)行。
式II化合物可以通過(guò)式III化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯(phenylphosphonicdichloride)或氯氧化磷(phosphorous oxychloride)反應(yīng)而得到，反應(yīng)在合適的溶劑中或在無(wú)溶劑的條件下，加熱進(jìn)行。優(yōu)選地，氯化劑是氯氧化磷，反應(yīng)在回流溫度，在無(wú)額外的溶劑的條件下實(shí)施。
式III化合物可以通過(guò)式IV化合物與合適的取代或未取代的式V脒或其鹽等同物反應(yīng)，而制備得到。反應(yīng)可以在合適的溶劑存在的條件下，在高溫中實(shí)施。優(yōu)選地，溶劑是乙醇，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。
在式III化合物的另一種合成方法中——也適用于R3是烷基基團(tuán)的那些實(shí)施例，式VI化合物的反應(yīng)在合適的溶劑中，在堿性條件下進(jìn)行。合適的堿包括堿金屬醇鹽諸如甲醇鈉。合適的溶劑包括醇類(lèi)諸如甲醇。
VI化合物可以在?；瘲l件下，例如在?；群蛪A存在的條件下，通過(guò)式VII化合物的反應(yīng)制備而得。?；鹊睦影ㄒ阴Ｂ?。合適的堿包括含氮堿(nitrogenous bases)諸如三乙胺和吡啶。
式VII化合物可從一般的商業(yè)渠道廣泛獲得，或可以由式IV化合物，通過(guò)簡(jiǎn)單的功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化獲得。
式V化合物可從一般的商業(yè)渠道廣泛獲得，或可以通過(guò)常規(guī)的有機(jī)化學(xué)方法合成而得。
式IV化合物可通過(guò)式VIII化合物與硫粉的反應(yīng)制備而得，反應(yīng)在堿性條件下、在合適的溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選地，堿是二乙胺，反應(yīng)在25至65℃進(jìn)行。溶劑可以是醇，優(yōu)選乙醇。
式VIII化合物可以通過(guò)在酸和醋酸銨存在的條件下、在合適的溶劑中，加熱式IX化合物與氰基乙酸乙酯(NCCH2CO2Et)制備而得，可任選地除去共沸水(azeotropic water)。優(yōu)選地，酸是醋酸。
式IX化合物可從商業(yè)渠道廣泛獲得，或可以容易地用標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成方法合成而得。
或者，式I化合物——其中R3不是H、烷基和三氟烷基——可以通過(guò)用合適的親核物質(zhì)置換2-氯取代基，由式X化合物制備而得。此反應(yīng)通過(guò)加熱或微波輻射來(lái)進(jìn)行。
式X化合物容易通過(guò)與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)，由式XI化合物合成而得，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在的條件下進(jìn)行，并且可任選地在高溫中進(jìn)行或施用微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)是醇類(lèi)，優(yōu)選是2-丙醇(propan-2-ol)，堿是受阻含氮堿，諸如三乙胺。反應(yīng)在環(huán)境溫度中進(jìn)行。
式XI化合物可以通過(guò)式XII化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反應(yīng)合成。
式XII化合物可由式IV化合物與堿金屬氰酸鹽反應(yīng)制備而得，堿金屬氰酸鹽優(yōu)選氰酸鉀。
可替代地，式I化合物——其中R3是酯取代的烷基基團(tuán)，特別是乙酸酯——可以通過(guò)式XIII化合物的反應(yīng)制備而得，通過(guò)與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)制備而得，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在的條件下進(jìn)行，并且可任選地在高溫中或施以微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)是醇，優(yōu)選乙醇，堿是受阻氮堿諸如三乙胺。如果溶劑存在，反應(yīng)在溶劑的回流溫度中進(jìn)行，或在密封條件下于120-160℃的溫度中，施用微波輻射進(jìn)行。
式XIII化合物可以通過(guò)與式XIV化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反應(yīng)，合成得到。
式XIV化合物通過(guò)式IV化合物與氰基乙酸乙酯反應(yīng)制備而得，反應(yīng)在酸性條件中在溶劑存在或不存在的條件下進(jìn)行。合適的酸包括氣態(tài)氯化氫。
應(yīng)該理解，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，式I化合物——其中R3是乙氧羰基(carboethoxy group)——的酯部分可以進(jìn)行功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化。在優(yōu)選的例子中，通過(guò)與烷基或二烷基胺反應(yīng)，此類(lèi)化合物可以進(jìn)行酰胺化作用。在另一優(yōu)選例子中，式I化合物——其中R3是1-羥基乙基基團(tuán)——可以通過(guò)與還原劑諸如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰反應(yīng)制備而得。在一個(gè)例子中，式I化合物——其中R3是乙氧羰基——可以在堿性條件下與二烷基碳酸鹽(dialkyl carbonate)反應(yīng)，得到其中R3是二烷基丙二?；鶊F(tuán)(dialkylmalonyl group)的式I化合物。此類(lèi)化合物可以被還原，優(yōu)選用還原劑諸如氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰還原，從而給出其中R3是丙二醇基團(tuán)的式I化合物。
式I化合物——其中R3是氯甲基基團(tuán)——可以通過(guò)式XV化合物與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)制備而得，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在下進(jìn)行，并且可任選地在高溫中，或施以微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)是醇，優(yōu)選2-丙醇，堿是受阻氮堿諸如三乙胺。反應(yīng)在環(huán)境溫度中進(jìn)行。

式化合物XV通過(guò)式XVI化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反應(yīng)，由式化合物XVI合成。
式XVI化合物可以通過(guò)在酸性條件下、在合適的溶劑中，由式IV化合物與氯乙腈反應(yīng)合成得到。合適的酸包括氣態(tài)氯化氫。合適的溶劑包括烷基酯諸如1，4-二噁烷。
應(yīng)該理解，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，式I化合物——其中R3是氯甲基基團(tuán)——的氯甲基部分可以進(jìn)行常規(guī)的功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化。在優(yōu)選的例子中，進(jìn)行與親核基團(tuán)的反應(yīng)。合適的親核試劑可以包括烷基或二烷基胺、醇或硫醇，或其陰離子衍生物。
在式I化合物的其它合成方法中——特別適用于那些其中R1包括芳基或雜芳基基團(tuán)的實(shí)施例，式XVII化合物與芳基或雜芳基硼酸反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在偶聯(lián)條件下進(jìn)行，諸如存在鈀(O)催化劑，優(yōu)選四(三苯基膦)合鈀(O)，該鈀(O)催化劑可以在原位產(chǎn)生或附著于聚合物樹(shù)脂?？商娲呐悸?lián)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。如果溶劑存在，反應(yīng)在溶劑的回流溫度中進(jìn)行，或在密閉條件下，于120-160℃的溫度中施以微波輻射進(jìn)行。
式XVII化合物可以通過(guò)式XVIII化合物與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)，由式XVIII化合物合成而得，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在的條件下進(jìn)行，可任選地在高溫中進(jìn)行或施用微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)優(yōu)選是醇類(lèi)，優(yōu)選是乙醇，堿是受阻氮堿，諸如三乙胺。如果溶劑存在，反應(yīng)在溶劑的回流溫度中進(jìn)行，或在密閉條件下，于120-160℃的溫度中施以微波輻射進(jìn)行。
式XVIII化合物——其中R2是H——可以通過(guò)式XIX化合物的反應(yīng)合成，反應(yīng)在堿性條件下、在降低的溫度中、于合適的溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選地，堿是烷基鋰，在最優(yōu)選的例子中是二異丙基酰胺鋰(lithium diisopropyl amide)，溶劑是烷基醚，在最優(yōu)選的例子中是四氫呋喃。反應(yīng)可以在-80℃至環(huán)境溫度中進(jìn)行。
式XIX化合物可以通過(guò)式XX化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反應(yīng)獲得，反應(yīng)在合適的溶劑中或在沒(méi)有溶劑的情況下，加熱進(jìn)行。優(yōu)選地，氯化劑是氯氧化磷，反應(yīng)在回流溫度中，在沒(méi)有額外的溶劑的情況下進(jìn)行。
式XX化合物可以通過(guò)式III化合物——其中R1是H和R2是H——與親電子鹵化劑優(yōu)選溴，在合適的溶劑優(yōu)選冰醋酸中反應(yīng)而合成。
可替代地，式XVIII化合物——其中R3不是H、烷基和三氟烷基，R2不是氫——可以通過(guò)用合適的親核物質(zhì)置換2-氯取代基，由式XXI化合物制備而得。此反應(yīng)通過(guò)加熱或微波輻射來(lái)進(jìn)行。

式XXI化合物通過(guò)式XXII化合物與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)，容易合成得到，反應(yīng)可任選地在溶劑和堿存在下進(jìn)行，可任選地在高溫中進(jìn)行或施用微波輻射進(jìn)行。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)優(yōu)選是醇類(lèi)，優(yōu)選是乙醇，堿是受阻氮堿，諸如三乙胺。

式XXII化合物可以通過(guò)式XXIII化合物與氯化劑諸如苯膦酰二氯或氯氧化磷反應(yīng)合成。

式XXIII化合物可以通過(guò)式XII化合物——其中R1是H，R2是烷基——與親電子鹵化劑優(yōu)選溴，在合適的溶劑優(yōu)選冰醋酸中反應(yīng)而合成。
在上述反應(yīng)中提及的起始物質(zhì)可以從商業(yè)渠道獲得，或可以用參考文獻(xiàn)中引用的方法制備而得。合成方法也可以參見(jiàn)各綜述文獻(xiàn)；例如噻吩可以參見(jiàn)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.R.，(4)，863-934和Comprehensive Heterocyclic Chemistry(II)，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V，(2).607-678中引用的文獻(xiàn)。
合適的起始物質(zhì)包括


如上所述，本發(fā)明的化合物能用于治療各種癥狀。因此，在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，該藥物制劑包括至少一種化合物，和可任選地包括一種或多種賦形劑、載體或稀釋劑；其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、C(O)NR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基和被甲基取代的苯基。
優(yōu)選地，化合物是在第一方面中描述的化合物。
本發(fā)明的組合物可以以單位劑量形式(unit dose forms)提供，其中每劑藥物組合物含有預(yù)先確定數(shù)量的每一種活性組分。可以對(duì)這樣的單位進(jìn)行調(diào)整，以提供5-100mg/天的化合物，優(yōu)選地是5-15mg/天、10-30mg/天、25-50mg/天、40-80mg/天或者60-100mg/天。對(duì)于式I化合物，提供在100-1000mg/天范圍內(nèi)的劑量，優(yōu)選地是100-400mg/天、300-600mg/天或者500-1000mg/天。這樣的劑量可以以單個(gè)劑量(single dose)提供，或以多個(gè)分立劑量(discrete dose)提供。最終劑量將取決于待治療的癥狀、給藥途徑、以及患者年齡、體重和狀況，并將由醫(yī)生判斷。
本發(fā)明組合物可以進(jìn)行調(diào)整，以便通過(guò)任何合適的途徑給藥，例如口服途徑(包括口腔或舌下途徑)，直腸、鼻、局部途徑(包括口腔、舌下或經(jīng)皮途徑)，陰道或腸胃外途徑(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi)途徑)。這樣的制劑可以用制藥領(lǐng)域任何已知的方法制備，例如通過(guò)將活性組分與載體或賦形劑結(jié)合起來(lái)制備。
用于口服給藥的藥物制劑可以以分立的單位(discrete units)提供，諸如膠囊或片劑；粉末或顆粒；含水或非水溶液或懸浮液；可食用的泡沫或泡劑(whips)；或水包油液體乳狀液或油包水液體乳狀液。
用于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以是分立的膏貼，以便長(zhǎng)時(shí)間地與接受者的皮膚保持緊密接觸。例如，活性組分可以通過(guò)離子電滲方法由膏貼傳遞出來(lái)，參見(jiàn)Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的描述。
用于局部給藥的藥物制劑可以配制成膏劑、乳劑、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊劑、膠、噴霧劑、氣霧劑或油。
如果是用于眼睛或其他外部組織，例如嘴或皮膚，制劑優(yōu)選是局部用軟膏或乳劑。當(dāng)配制成軟膏時(shí)，活性組分可以與石蠟基質(zhì)配合使用，或者可以與容易與水混合的軟膏基質(zhì)配合使用。可替代地，活性組分可以與水包油乳狀基質(zhì)或油包水基質(zhì)配制成乳劑。
用于局部給藥于眼睛的藥物制劑包括眼藥水，其中活性試劑溶于或懸浮在合適的載體中，特別是含水溶劑中。
用于在嘴中局部給藥的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和洗嘴劑。
用于直腸投藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式提供。
用于鼻內(nèi)給藥的藥物制劑——其中載體是固體——包括粗粉末，該粗粉末具有例如20至500微米范圍內(nèi)的顆粒尺寸，該粗粉末以鼻吸的方式(snuff)給藥，也就是說(shuō)從裝粉末的容器通過(guò)鼻道快速吸入給藥，容器固定在靠近鼻子的地方。用作鼻內(nèi)噴霧給藥或滴鼻劑給藥的合適的制劑——其中載體是液體——包括活性組分的水或油溶液。
用于吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)顆粒(fine particle dusts)或霧，其利用各種類(lèi)型的計(jì)量式劑量加壓氣霧產(chǎn)生器(metered dose pressurised aerosols)、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
用于陰道給藥的藥物制劑可以作為陰道栓劑、棉球、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑來(lái)提供。
用于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水和非含水無(wú)菌注射溶液，該溶液可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質(zhì)，其使得制劑與目標(biāo)接受者的血液具有等滲性；用于腸胃外給藥的藥物制劑還包括含水和非含水無(wú)菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以保存在單位劑量或多劑量容器中，容器例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷凍-干燥(凍干)條件中，只需要在使用前即刻加入無(wú)菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)調(diào)配的注射溶液和懸浮液可以由無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備而得。
優(yōu)選的單位劑量制劑含有如上面所描述的日劑量或子劑量(sub-dose)的活性組分，或含有合適的等分劑量的活性組分。
應(yīng)該理解，除了上面特別提到的組分之外，制劑也可以包括本領(lǐng)域常規(guī)的、與討論的制劑類(lèi)型有關(guān)的其他試劑，例如那些適合口服給藥的制劑可以包括風(fēng)味劑。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了化合物或藥物組合物，其包括具有醫(yī)學(xué)用途的所述化合物，其中所述化合物具有式 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；
R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基或被甲基取代的苯基；優(yōu)選地，化合物是在第一方面中描述的化合物。
本發(fā)明組合物可以用于治療需要抑制鉀通道的癥狀，例如用于治療心律失常。因此，在還有一個(gè)方面，本發(fā)明提供了(i)治療或預(yù)防需要抑制鉀通道的病癥例如心律失常的方法，包括給予對(duì)象有效數(shù)量的至少一種化合物或包含所述至少一種化合物的藥物組合物，該藥物組合物可任選地包括一種或多種賦形劑、稀釋劑和/或載體，其中所述化合物具有式 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；
或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)本發(fā)明的化合物在制備用于抑制鉀通道的藥物中的用途；其中化合物具有式 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5可以是相同的或不同的，可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；特別地，所述藥物用于治療或預(yù)防心律失常。
優(yōu)選地，所述化合物是在第一方面中描述的化合物。
實(shí)施例使用本文中描述的信息，可以合成下述化合物，其僅通過(guò)實(shí)施例的方式給出。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特性可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)評(píng)，諸如本文中舉例的和Ford et al.，2002中詳細(xì)描述的那些方法和技術(shù)。
實(shí)施例1.
2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯(2-Cyano-3-phenyl-but-2-enoic acid ethyl ester)將乙酰苯(180g，1.5mol)、氰乙酸乙酯(170g，1.3mol)、醋酸銨(23.1g)、醋酸(72g)和甲苯(300ml)的攪拌混合物回流下加熱18小時(shí)，同時(shí)通過(guò)共沸蒸餾的方法除去反應(yīng)中的水。使混合物冷卻到環(huán)境溫度，加入甲苯(100ml)，然后用水(3×100ml)洗滌化合物。將合并的水相洗滌物(combined aqueous washings)與甲苯(50ml)一起振蕩，然后將合并的甲苯溶液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑。在減壓下蒸餾殘留的油，得到油2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯，其無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例2至18使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例1中描述的方法同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例192-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧酸乙酯在環(huán)境溫度中，將2-氰基-3-苯基-2-丁烯酸乙酯(513.25g，2.3mol)加入到激烈攪拌的硫粉(76g，2.3mols)的乙醇(500ml)懸浮液中。在20分鐘內(nèi)分批加入二乙胺(200ml)，在這段時(shí)期間，反應(yīng)的溫度升高到62℃。使混合物冷卻到36℃，然后加熱到50℃，在50℃攪拌持續(xù)1小時(shí)。在這時(shí)，停止攪拌，通過(guò)傾析法(decantation)，將熱溶液與未反應(yīng)的硫分開(kāi)，然后使它冷卻環(huán)境溫度。過(guò)濾收集所得到的溶液，用少量冷乙醇洗滌，真空中干燥，得到橙色固體2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯，無(wú)需進(jìn)一步純化便可使用。
實(shí)施例20至36使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例19中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例375-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.535mol)、醋酸甲脒(799.13g，7.7mol)和乙醇(1500ml)的攪拌混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。過(guò)濾收集所得固體，用少量乙醇洗滌，然后從乙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到黃色固體5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例38至54使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例37中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例552-甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-酮將2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.54mol)、鹽酸乙脒(725.13g，7.676mol)和乙醇(1500ml)的攪拌混合物回流下加熱18小時(shí)，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。過(guò)濾收集所得固體，用少量乙醇洗滌，然后從乙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到黃色固體2-甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-酮，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例56使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例55中描述的方法同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例574-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺將2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸酰胺(3.0g，13.8mmol)和無(wú)水吡啶(12ml)的混合物用丙酰氯(1.32ml，15.2mmol)處理，在環(huán)境溫度中攪拌3小時(shí)。在真空中去除過(guò)量的吡啶，得到殘留物，殘留物用乙醇(50ml)和甲醇鈉(2.24g，41.4mmol)處理，在回流下加熱所得的混合物18小時(shí)。然后冷卻的混合物用水(300ml)稀釋?zhuān)脻恹}酸酸化。過(guò)濾收集所得固體，用水洗滌，真空中干燥，得到4-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺。
實(shí)施例582-乙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將固體4-苯基-2-丙酰氨基噻吩-3-羧酰胺加入到乙醇(50ml)和甲醇鈉(2.24g)的混合物中，在回流下攪拌加熱所得混合物18小時(shí)。冷卻的混合物用水(300ml)稀釋?zhuān)脻恹}酸酸化。過(guò)濾收集所產(chǎn)生的固體，用水洗滌，再用乙腈洗滌，真空中干燥，得到2-乙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2.38g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例595-苯基-2-三氟甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.535mol)、三氟甲基鹽酸乙脒(1167.36g，7.676mol)和乙醇(1500ml)的攪拌混合物回流下加熱18小時(shí)，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。過(guò)濾收集所得固體，用少量乙醇洗滌，然后從乙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到黃色固體5-苯基-2-三氟甲基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例602-異丙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(350.43g，1.54mol)、異丙基鹽酸乙脒(958.75g，7.7mol)和乙醇(1500ml)的攪拌混合物回流下加熱18小時(shí)，然后使其冷卻到環(huán)境溫度。過(guò)濾收集所得固體，用少量冷乙醇洗滌，然后從乙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到黃色固體2-異丙基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例614-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶將5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(294.6g，1.29mol)分批加入到攪拌的磷酰氯(1000ml)，然后將攪拌過(guò)的懸浮液溫和加溫到回流溫度，在回流下加熱4小時(shí)，并使其在環(huán)境溫度中保持18小時(shí)。通過(guò)傾析的方法，將固體殘留物與所產(chǎn)生的黑色溶液分開(kāi)，在真空中濃縮黑色溶液，得到粘性固體。合并兩固體，并加入到碎冰(crushed ice)(1000ml)中。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(3×500ml)中，然后用水(2×300ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)洗滌合并的萃取物，干燥并脫色(MgSO4+炭)。真空中除去溶劑，得到黃色/橙色固體4-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例62至82使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例61中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例83呋喃-2-基-甲基-(5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(2.2g，0.009mol)、糠胺(1.26g，0.013mol)、三乙胺(1.3g)和乙醇(20ml)的攪拌混合物回流下加熱2小時(shí)，然后使其冷卻到環(huán)境溫度，傾倒入水(50ml)中。過(guò)濾收集所得固體，用水(30ml)洗滌，真空中干燥，然后從己烷和甲苯的混合物中結(jié)晶出來(lái)，得到淺黃色固體呋喃-2-基-甲基-(5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，m.pt.77-79℃。
實(shí)施例84至100使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例83中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例1012-甲基-N-(2-吡啶基)甲基1-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺在10ml玻璃管中，放置2-甲基-4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.076g，0.293mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(0.0364g，0.03mmol)和乙醇(2.5ml)。將容器用膜(septum)密封，并放置于微波室(microwave cavity)中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到150℃。一旦到達(dá)150℃，將反應(yīng)混合物保留在該溫度10分鐘。冷卻到室溫之后，加入水(4ml)，將混合物攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾收集所得到的固體，用水洗滌，真空中干燥，得到白色固體2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.084g)，m.pt.110-112℃。
實(shí)施例102至167
使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例101中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。



實(shí)施例1685-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮將在冰醋酸(20ml)中的2-氨基-4-苯基-噻吩-3-羧酸乙酯(2.0g，8.1mmol)和氰酸鉀(2.0g，24.3mmol)的混合物在環(huán)境溫度中攪拌72小時(shí)。過(guò)濾出所得到的固體物質(zhì)。過(guò)濾物用水(50ml)稀釋?zhuān)瑢⒊恋淼墓腆w過(guò)濾出。將兩固體混合，懸浮在水(100ml)中，通過(guò)加入濃氫氧化鈉使得變?yōu)閴A性。將獲得的懸浮液在100℃攪拌加熱2小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度，通過(guò)加入冰醋酸進(jìn)行酸化作用。過(guò)濾收集所得的固體，得到白色固體5-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(1.1g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例169至174使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例168中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例1752，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶將5-苯基-1，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(1.07g，4.39mmol)和苯膦酰二氯(10ml)的攪拌混合物在150℃加熱7小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度，并在環(huán)境溫度中保持18小時(shí)。將所得的黑色溶液傾倒入冰水中，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將合并的萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)洗滌，并干燥(MgSO4)。真空中去除溶劑，用40-60℃汽油將油狀殘留物弄碎，得到淺黃色固體2，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.82g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例176至180使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例175中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例181(2-氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺將2，4-二氯-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.82g，2.92mmol)、2-(氨基甲基)吡啶(0.35g，3.21mmol)、三乙胺(0.32g，0.45ml，3.21mmol)和2-丙醇(propan-2-ol)(20ml)的混合物在環(huán)境溫度中攪拌72小時(shí)。將水(50ml)加入到反應(yīng)混合物中，有機(jī)相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取物用水洗滌，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶劑，得到白色固體2-氯-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.0g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例182至187使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例181中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例188N2-環(huán)丙基甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺在10ml玻璃管中，放置2-氯-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺(0.03g，0.0852mmol)和環(huán)丙基甲基胺(0.5ml)。將容器用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到200℃。一旦到達(dá)200℃，將反應(yīng)混合物保留在該溫度40分鐘。冷卻到室溫之后，加入水(4ml)，將混合物攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾收集所得到的固體，用水洗滌，減壓下干燥，得到黃色固體N2-環(huán)丙基甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺(0.025g)，m.p.t.109-111℃。
實(shí)施例189至224使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例188中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。



實(shí)施例225(4-氧代-5-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯將氯化氫氣體在含有2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(4.94g，0.02mol)的氰乙酸乙酯(50ml)的攪拌反應(yīng)混合物中鼓泡(bubble)2小時(shí)。溫和加溫，最初形成的稠懸浮液緩慢溶解。將混合物在環(huán)境溫度中保持18小時(shí)。通過(guò)將氮在反應(yīng)混合物中鼓泡，除去過(guò)量的氯化氫，在減壓下，蒸餾掉大部分過(guò)量的氰乙酸乙酯。將固體殘留物從乙醇中結(jié)晶出來(lái)，得到(4-氧代-5-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(3.64g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便施用。
實(shí)施例226至230使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例225中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例231(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶基-2-基)乙酸乙酯將(4-氧-5-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.0g，3.185mmol)、磷酰氯(15ml)和N，N-二甲基苯胺(4.8ml)的攪拌溶液回流下加熱6小時(shí)，然后在環(huán)境溫度中放置18小時(shí)。在真空中除去過(guò)量的磷酰氯，得到黑色殘留物，將殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后用水(2×50ml)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷和40°-60°石油醚(3∶1)洗脫，得到淺黃色固體(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.86g)。
實(shí)施例232至236使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例231中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例237{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯將(4-氯-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.36g，1.08mmol)、2-氨基甲基吡啶(0.12ml，1.19mmol)、三乙胺(0.17ml，1.19mmol)和乙醇(8ml)的攪拌混合物回流下加熱4小時(shí)。然后將溶液冷卻到環(huán)境溫度，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶2)洗脫，得到無(wú)色膠{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.41g)。
實(shí)施例238至249使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例237中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。


實(shí)施例2502-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇將{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.10g，0.248mmol)的無(wú)水四氫呋喃(1ml)攪拌溶液在冰浴中冷卻，在氮?dú)夥罩校脷浠惗』X(1M溶液，于己烷中，1.04ml，1.04mmol)處理約15分鐘。將反應(yīng)混合物加溫，在環(huán)境溫度中攪拌3小時(shí)。然后將獲得的混合物在冰浴中冷卻，然后通過(guò)緩慢加入甲醇(0.5ml)，再加入水(1ml)使反應(yīng)猝滅。然后用2M氫氧化鈉溶液(10ml)稀釋混合物，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)相萃取物干燥(MgSO4)，在真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(4∶1)洗脫，得到灰白色固體2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇(0.05g)，m.p.90°-92℃。
實(shí)施例251至262使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例250中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。


實(shí)施例2632-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯將氫化鈉(60％，分散于油中，4mg，1.59mmol)用{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(0.43g，1.06mmol)的碳酸二乙酯(2.5ml)溶液處理。將所得的懸浮液在環(huán)境溫度中攪拌5小時(shí)，并放置18小時(shí)。然后混合物用氯化銨水溶液(50ml)猝滅，用二乙醚(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空中除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷洗脫，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到無(wú)色膠2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯(0.32g)。
實(shí)施例264至274使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例263中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例2752-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇將2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙二酸二乙酯(0.32g，0.672mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)攪拌溶液在冰浴中冷卻，在氮?dú)夥罩?，用氫化二異丁基鋁(1M溶液，于己烷中，5.52ml，5.52mmol)處理15分鐘。將反應(yīng)混合物加溫，在環(huán)境溫度中攪拌3小時(shí)。然后將產(chǎn)生的混合物在冰浴中冷卻，并通過(guò)緩慢加入甲醇(5ml)，再加入水(10ml)猝滅?；旌衔锶缓笥?M氫氧化鈉溶液(50ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?3×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物進(jìn)行干燥(MgS04)，真空去除溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到淺黃色固體2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙烷-1，3-二醇(0.08g)，m.p.137-139℃。
實(shí)施例276至286使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例275中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例287N-甲基-2-{5-苯基-4-[{吡啶-2-基甲基}氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺在10ml玻璃管中，放置{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯(35mg，0.088mmol)和甲胺的飽和乙醇溶液(2.0ml)。將管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到100℃。一旦到達(dá)100℃，將反應(yīng)混合物保留在該溫度30分鐘。然后將溫度猛升到150℃，然后將反應(yīng)混合物保留在該溫度30分鐘。所得到的混合物用水(50ml)稀釋?zhuān)枚燃淄?3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶劑，得到殘留物，殘留物用急驟層析(硅石)純化，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到N-甲基-2-{5-苯基-4-[{吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺(2mg)。
實(shí)施例288至298使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例287中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例2992-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將氯化氫氣體在2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸乙酯(4.94g，0.02mol)和氯乙腈(1.4ml，0.022mol)的無(wú)水1，4-二噁烷(60ml)攪拌溶液中鼓泡4小時(shí)。最初形成的稠懸浮液緩慢溶解。將混合物在環(huán)境溫度中攪拌18小時(shí)，然后倒入水(250ml)中，加入碳酸氫鈉進(jìn)行堿化(pH8)。然后倒掉上清液，得到膠狀固體，該膠狀固體用無(wú)水乙醇弄碎，得到黃色固體2-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(3.70g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例3004-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶2-氯甲基-5-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1.5g，5.42mmol)和磷酰氯(23ml)的攪拌懸浮液回流下加熱7小時(shí)，然后在環(huán)境溫度中保持18小時(shí)。真空中去除過(guò)量的磷酰氯，得到黑色殘留物，將殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后用水(2×100ml)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷洗脫，得到淺黃色固體4-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.42g)。
實(shí)施例301(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺將4-氯-2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.50g，1.69mmol)、2-氨基甲基吡啶(0.17ml，1.69mmol)、三乙胺(0.26ml，1.86mmol)和2-丙醇(15ml)的反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度中攪拌4天。然后將溶液注入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04)，真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶4)洗脫，得到黃色固體(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.17g)，m.p.97°-99℃。
實(shí)施例302(2-二甲基氨基甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(50mg，0.136mmol)和二甲胺的飽和乙醇(2.0ml)溶液。將管用隔膜密封，并放置下微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到150℃。一旦溫度達(dá)到150℃，反應(yīng)混合物在該溫度保持10分鐘。將產(chǎn)生的混合物用水(50ml)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用含有4％三乙胺的乙酸乙酯洗脫，得到黃色膠(2-二甲基氨基甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基-甲基胺(36mg)。
實(shí)施例303至304使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例302中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例305(2-甲氧基甲基-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置無(wú)水甲醇(1ml)。將其在冰浴中冷卻，用氫化鈉(60％，分散于油中，6mg，0.147mmol)處理。攪拌約10分鐘之后，加入(2-氯甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(36mg，0.098mmol)。將管用隔膜密封，并放置下微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到150℃。一旦溫度達(dá)到150℃，反應(yīng)混合物在該溫度保持10分鐘。將產(chǎn)生的混合物用水(50ml)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶劑得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(3∶2)洗脫，得到淡棕色膠(2-甲氧基甲基-5-苯基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(1mg)。
實(shí)施例3066-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮將3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(7.68g，0.056mol)在冰醋酸(75ml)中的懸浮液用溴(7.5ml)處理，在環(huán)境溫度中攪拌4小時(shí)。過(guò)濾收集所得的固體，用水洗滌，真空中干燥，得到淺棕色固體6-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(11.64g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例307使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例306中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例3086-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶將6-溴-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(11.64g，0.05mol)分批加入到磷酰氯(220ml)中，將所得的混合物在回流下加熱6小時(shí)。然后，真空中去除過(guò)量的磷酰氯，將得到的殘留物溶解在二氯甲烷(250ml)中，然后用水洗滌(2×100ml)，再用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。然后干燥有機(jī)層(MgSO4)，真空中去除溶劑得到黃色固體6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(9.06g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例309使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例308中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例3105-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶將在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的6-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(4.0g，0.016mol)的攪拌溶液在干冰/丙酮浴中冷卻，并在氮?dú)夥罩?，用二異丙基氨基?1.8M溶液，在四氫呋喃中，9.0ml，0.016mol)處理約20分鐘。將所得黑色溶液在冷溫中攪拌1小時(shí)，然后用水(5ml)和四氫呋喃(20ml)的混合物處理約20分鐘。將混合物加溫至約0℃，然后注入水(250ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，并在真空去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷洗脫，得到淡棕色固體5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(3.8g)。
實(shí)施例311(5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺將5-溴-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(3.8g，15.2mmol)、乙醇(250ml)、三乙胺(2.32ml，16.7mmol)和2-氨基甲基吡啶(1.72ml，16.7mmol)的攪拌混合物在回流下加熱2.5小時(shí)。然后將溶液冷卻到環(huán)境溫度，注入水(300ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空去除溶劑得到粗產(chǎn)物。通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(1∶1)洗脫，得到黃色固體(5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(3.12g)，m.pt.127°-129℃。
實(shí)施例312[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-基甲基胺在10ml玻璃管中，放置5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(47mg，0.146mmol)、N-甲基吲哚-5-硼酸(51mg，0.294mmol)、聚合物結(jié)合的三苯基膦-Pd(O)(Argonaut PS-PPh3-Pd，0.13mmol/g，146mg，0.0146mmol)、碳酸鈉(46mg，0.440mmol)、二甲氧基乙烷(0.75ml)、乙醇(0.75ml)和水(0.5ml)。將管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到150℃。一旦達(dá)到150℃，將反應(yīng)混合物在該溫度保持1小時(shí)。將獲得的混合物通過(guò)Kieselguhr過(guò)濾，過(guò)濾得到的固體用水和二氯甲烷洗滌。然后將過(guò)濾物用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥有機(jī)萃取物(MgSO4)。真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過(guò)急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯和40°-60°石油醚(2∶1)洗脫，得到黃色固體[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]吡啶-2-基甲基胺(25mg)，m.pt.184-185℃。
實(shí)施例313至333使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例312中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例3345-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮在棕色圓底玻璃瓶中裝入6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.70g，14.8mmol)和冰醋酸(30ml)。加入溴(2.70ml)，混合物在環(huán)境溫度中攪拌4小時(shí)。所得的混合物用水(30ml)稀釋?zhuān)^(guò)濾收集固體，用水充分洗滌，然后在真空中干燥，得到棕色固體5-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.43g)，無(wú)需進(jìn)一步純化便使用。
實(shí)施例3355-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶5-溴-6-甲基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.43g，9.3mmol)和苯膦酰二氯(15ml)的攪拌混合物在150℃的溫度中，在容器中加熱6小時(shí)，用氯化鈣干燥管進(jìn)行保護(hù)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，并注入冰水(250ml)中。攪拌45分鐘之后，所得的混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水(100ml)洗滌，再用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，并干燥(MgSO4)。真空中去除溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷洗脫，得到2.02g黃色固體5-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
實(shí)施例336(5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲胺將5-溴-2，4-二氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.0g，3.35mmol)、乙醇(40ml)、2-氨基甲基吡啶(0.40ml，3.69mmol)和三乙胺(0.50ml，3.69mmol)的攪拌混合物在60℃的溫度中加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用水(100ml)稀釋?zhuān)枚燃淄?3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，得到殘留物。殘留物利用急驟層析(硅石)純化，用二氯甲烷洗脫，再用含有5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，得到白色固體(5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.99g)。
實(shí)施例337使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例336中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例3382-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羥基乙基)氨基]乙醇在10ml玻璃管中，放置5-溴-2-氯-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶基-4-基)吡啶-2-基甲基胺(0.10g，0.27mmol)和二乙醇胺(0.80ml)。將管用隔膜密封，并放置于微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到200℃。一旦到達(dá)200℃，將反應(yīng)混合物保留在該溫度30分鐘。冷卻到室溫之后，加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，真空中去除溶劑，得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物從二氯甲烷中重結(jié)晶出來(lái)，得到白色固體2-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羥基乙基)氨基]乙醇(0.71g)，m.pt.152℃。
實(shí)施例339至341使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例338中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例3422-((2-羥基乙基)-{6-甲基-5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)乙醇在10ml玻璃管中，放置2-[{5-溴-6-甲基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-(2-羥基乙基)氨基]乙醇(32mg，0.073mmol)、苯基硼酸(20mg，0.166mmol)、碳酸鈉(26mg，0.249mmol)、三苯基膦(7mg，0.025mmol)、醋酸鈀(II)(2mg，0.008mmol)、二甲氧基乙烷(0.75ml)和水(0.25ml)。將管用隔膜密封，并放置在微波室中。施用200W的微波輻射，溫度由室溫猛升到150℃。一旦溫度達(dá)到150℃，將反應(yīng)混合物在該溫度保持1小時(shí)。所得的混合物用水(50ml)稀釋?zhuān)腿∪攵燃淄?3×50ml)，將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)。真空中去除溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用急驟層析(硅石)純化，用乙酸乙酯洗脫，再用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到棕色膠2-((2-羥基乙基)-{6-甲基-5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}氨基)乙醇(7mg)。
實(shí)施例343至353使用合適的起始物質(zhì)，按與實(shí)施例342中描述的同樣的方法，制備下面列出的化合物。

實(shí)施例354上述實(shí)施例中的代表性化合物的分析數(shù)據(jù)顯示在下表中。





實(shí)施例355生物分析-Kv1.5Rb+流量分析(Efflux Assay)鉀通道的孔對(duì)其他單價(jià)陽(yáng)離子諸如Rb+和Tl+具有可透性。通過(guò)對(duì)鉀通道可透性離子的細(xì)胞流量進(jìn)行的分析，能夠直接監(jiān)控鉀通道活性。將用人Kv1.5的cDNA(已插入到pEF6::VA-His-TOPO中)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)在DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco’s Modified Eagle media(DMEM))α中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)、20μl/ml青霉素(5000U/ml)、鏈霉素(5000μg/ml)、10μl/ml[100×]谷氨酰胺和殺稻瘟素(blasticidin)(7.5μg/ml)。將細(xì)胞分配到96孔Cellstar TC板中，讓細(xì)胞生長(zhǎng)，直到看見(jiàn)匯合的單層。在一輪測(cè)定的開(kāi)始時(shí)，冷的培養(yǎng)基用TECAN洗板機(jī)吸走，使用Shallow-Well Matrix Platemate，將含有2μtCi/ml(37kBq/ml)86Rb+的50μl培養(yǎng)基(media spike)加入到含有細(xì)胞的每一個(gè)孔中。在37℃，將板放置于溫育箱中最少3個(gè)小時(shí)。吸走“熱”培養(yǎng)基中未加載的86Rb+，每一個(gè)孔用4×250μl的Earls Balanced Salt Solution(EBSS)洗滌，EBSS含有5mM KCl、140mM NaCl、2mM CaCl2、1mM MgSO4、10mM HEPES和5mM葡萄糖，pH 7.4，290-300mOsm。然后，在室溫中，用50μl的EBSS+/-測(cè)試化合物預(yù)溫育這些細(xì)胞10分鐘。溫育10分鐘之后，加入50μl的改性EBSS，改性EBSS含有145mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgSO4、10mM HEPES、5mM葡萄糖，pH 7.4，290-300mOsm，然后在室溫中再溫育這些細(xì)胞10分鐘。用高KCl的EBSS將細(xì)胞去極化至膜電位，該電位將激活Kv1.5通道。最終的溫育之后，將80μl/100μl的反應(yīng)物從每一個(gè)孔轉(zhuǎn)移到Packard“Optiplate”白96孔板中的對(duì)應(yīng)孔內(nèi)，并利用Cerenkov發(fā)射在PackardTopCount液體閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。采用2.5mM的4氨基-吡啶對(duì)Kv1.5的對(duì)照阻斷作用作為校準(zhǔn)基準(zhǔn)，計(jì)算出通過(guò)Kv1.5的86Rb+流量的抑制百分比?？商娲?，細(xì)胞裝載85Rb+，并通過(guò)原子吸收光譜法進(jìn)行定量。使用上述方法，由10個(gè)點(diǎn)的濃度響應(yīng)曲線n＝2(10point concentration response curves n＝2)測(cè)定出IC50。使用Graphpad Prism(V3.02)軟件，數(shù)據(jù)按照變量斜率S形曲線擬合(variable slopesigmoidal fit)來(lái)進(jìn)行擬合。






實(shí)施例356Kv1.5 Autopatch電生理學(xué)方法(Autopatch Electrophysiology Method)外部浴液(bather solution)含有(mM)150NaCl、10KCl、100葡萄糖酸鉀、3MgCl2、1CaCl2、10HEPES，pH 7.4。膜片吸管(Patch pipettes)充滿(mǎn)電極溶液，其組成為(mM)160KCl、0.5MgCl2、10HEPES、1EGTA，pH 7.4，用KOH調(diào)節(jié)。
將化合物溶解在DMSO(100％)中，在外部浴槽(external bather)中配置成1μM的濃度。所有實(shí)驗(yàn)在室溫(22-24℃)中進(jìn)行。
在使用之前約1小時(shí)，將密度為100,000個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸浮液(10ml)等份裝入15ml離心管中，并轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)箱(37℃，5％CO2)中。溫育60分鐘之后，取出離心管，在室溫中，以1000rpm的轉(zhuǎn)速離心4分鐘。棄掉9.5ml的上清夜，在管底留有細(xì)胞沉淀。然后用100μl冷的(4℃)、過(guò)濾的(0.22μm)、0.2％的BSA/浴液(0.02g BSA/10ml浴液)重新懸浮該細(xì)胞沉淀。手動(dòng)溫和攪拌管底，直到溶液與細(xì)胞混和。然后，將100μl細(xì)胞重懸浮溶液保存在工作臺(tái)上，溫度為4℃(使用基于珀?duì)柼?Peltier)的溫度控制裝置)，直到使用。
將一定長(zhǎng)度的毛細(xì)管玻璃(1B150F-4，WPI)浸在細(xì)胞懸浮液中，這樣，通過(guò)毛細(xì)管作用吸上～3cm體積的液體。將Ag/AgCl金屬絲伸入毛細(xì)管的未浸端中。將毛細(xì)管充滿(mǎn)溶液一端的外部進(jìn)行干燥，并將毛細(xì)管裝載入AutoPatchTM。使用DMZ吸管拉伸器(Zeitz Instruments)牽拉硼硅酸鹽玻璃膜片吸管(來(lái)自1.Smm OD，薄壁絲化GC150-TF毛細(xì)管玻璃，Harvard)，用內(nèi)部吸管溶液回填，小心不要將氣泡留在吸管尖端或管內(nèi)。膜片吸管通常具有2.3-3.5MΩ的電阻。充滿(mǎn)之后，將吸管尖端和一部分的管身(～15mm)浸入Sigmacote(Sigma)中。然后將記錄吸管(recordingpipette)裝入AutoPatchTM。由操作員啟動(dòng)自動(dòng)化膜片鉗，如果預(yù)設(shè)的條件和標(biāo)準(zhǔn)令人滿(mǎn)意的話，隨后由AutoPatch.exe繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。
全細(xì)胞膜片鉗記錄在室溫(22-24℃)中使用AutoPatchTM設(shè)備獲得，AutoPatchTM設(shè)備整合有由脈沖軟件(Pulse software)(v8.54，HEKA，Germany)控制的EPC9放大器(HEKA，Germany)、具有2個(gè)翻譯器的運(yùn)動(dòng)控制器(Newport，UK)、閥控制器(VFl)和c-級(jí)抽吸裝置(c-level suction device)。該設(shè)備完全在AutoPatch-exe控制下進(jìn)行，僅當(dāng)需要對(duì)藥劑容器進(jìn)行再充滿(mǎn)時(shí)，或防止由于技術(shù)故障引起的細(xì)胞損失時(shí)，才需要操作人員介入。Rseries大于18MΩ的細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)中扣除。
在灌輸和藥物應(yīng)用之前，質(zhì)量鑒定步驟確保被觀測(cè)的電流滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。只有IK＞500pA的那些細(xì)胞才可以用于實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞持續(xù)用外部溶液以1.8-2ml/分鐘的流速進(jìn)行灌注。灌注室的工作容量為80-85μl，并允許藥物溶液的快速交換。借助于AutoPatchTM軟件，在應(yīng)用化合物期間，對(duì)hKv1.5電流進(jìn)行在線分析。按常規(guī)電生理學(xué)中描述的方法，實(shí)施電壓階方案(Voltage-step protocols)和數(shù)據(jù)分析。
電生理學(xué)電壓階方案和數(shù)據(jù)分析按下述方法進(jìn)行數(shù)據(jù)在5kHz時(shí)被取樣，并以2.5kHz的-3dB帶寬濾過(guò)。細(xì)胞保持在電壓-80mV。每5秒0mV，將電流激發(fā)至持續(xù)時(shí)間為1000ms的電壓階躍。電流用Pulsefit software(v8.54，HEKA，Germany)分析，在整個(gè)電壓階躍期間測(cè)量總荷。所有其它的圖都用Igor Pro(WaveMetrics)產(chǎn)生。








縮寫(xiě)Kv(ur)心臟超速延遲整流(Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier)CHO 中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(Chinese Hamster Ovary Cells)DMEM杜伯科氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco’s Modified Eagle media)FCS 胎牛血清(Fetal CalfSerum)EBSSEarls平衡鹽溶液(Earls Balanced Salt Solution)WCPC全細(xì)胞膜片鉗(Whole-Cell Patch-Clamp)
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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，為H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或者R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基和被甲基取代的苯基；并且其中所述化合物不是N-丁基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-呋喃甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-甲基苯基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(2-呋喃甲基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氟苯基)N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-烯丙基-5-(4-氯苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-氯苯基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-苯基N-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；5-(4-溴苯基)N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；1-(2-{[5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基)四氫咪唑-2-酮；和N-(2-呋喃甲基)-5-(4-甲基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，和Y是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，和Y是雜芳基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是任選地取代的呋喃-2-基，或是任選地取代的吡啶-2-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-丙烷-1，3-二醇；2-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；吡啶-2-基甲基-(5-p-甲苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-乙醇；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙醇；2-((2-羥基-乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇；2-甲基-N-(2-吡啶基)甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙醇；[2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(2-甲氧基-5-苯基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；[5-(4-二甲基氨基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；5-(4-氟苯基)-N2，N2-二甲基-N4-吡啶-2-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺；吡啶-2-基甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(1H-吲哚-6-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺；2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇；3-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，2-二醇；N-甲基-2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酰胺；或6-甲基-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
7.制備權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，包括(i)將式II化合物與合適的親核試劑X-L-Y反應(yīng)，所述反應(yīng)任選地在溶劑和堿存在的條件下進(jìn)行，并且任選地在高溫中或施用微波輻射進(jìn)行； 或(ii)通過(guò)置換2-氯取代基，將式X化合物與合適的親核物質(zhì)反應(yīng)； 或(iii)將式XVII化合物與芳基或雜芳基硼酸反應(yīng)，所述反應(yīng)任選地在鈀催化劑存在的條件下進(jìn)行，并且任選地在高溫下或施用微波輻射進(jìn)行
8.藥物組合物，其包括至少一種化合物，以及任選的一種或多種賦形劑、稀釋劑和/或載體，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，為H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或者R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基和被甲基取代的苯基。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物。
10.化合物或包含所述化合物的藥物組合物，其用于醫(yī)學(xué)用途，其中所述化合物具有下式 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，為H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或者R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；其前提是，當(dāng)Y是苯基、被Cl或甲氧基單取代的苯基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧啶基、吡咯烷基或1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基時(shí)，R1不是苯基、被鹵素單取代的苯基和被甲基取代的苯基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或藥物組合物，其中所述化合物是權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物。
12.治療或預(yù)防需要抑制鉀通道的病癥的方法，所述方法包括給予對(duì)象有效數(shù)量的至少一種化合物或藥物組合物，所述藥物組合物包含所述至少一種化合物，并且任選地包含一種或多種賦形劑、稀釋劑和/或載體，其中所述化合物具有下式 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，為H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或者R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是心律失常。
14.具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制鉀通道的藥物中的用途 其中，R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈基或烷氧基；R4和R5是相同的或不同的，為H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或者R4和R5可以一起形成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)還可以任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、O或S；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團(tuán)、烷基、烯基或環(huán)烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防心律失常。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為鉀通道抑制劑的噻吩并嘧啶化合物。本發(fā)明也提供了包括所述化合物的藥物組合物，和它們?cè)谥委熜穆墒СＶ械挠猛尽?br> 文檔編號(hào)A61P9/00GK1823071SQ200480020195
公開(kāi)日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月11日
發(fā)明者J·福特, N·J·帕默, J·F·加塞羅爾, D·J·馬奇, B·謝伯恩, M·布什費(fèi)爾得, E·B·史蒂文斯 申請(qǐng)人:潤(rùn)生開(kāi)發(fā)有限公司