專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療肥胖癥的鄰苯二酚丁烷的釋放的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有鄰苯二酚丁烷(catecholicbutane)的試劑盒、方法和組合物，以用于釋放這些物質(zhì)至超重的受試者(subjects)諸如用于肥胖癥的治療。本發(fā)明還涉及制備上述組合物的方法。在某些實(shí)施方案中，一種或多種鄰苯二酚丁烷通過(guò)不同于直接注射進(jìn)染病組織，以及不同于局部(topical)應(yīng)用到皮膚上的釋放途徑對(duì)受試者給藥。本發(fā)明還涉及包括被適當(dāng)?shù)嘏渲瞥捎糜谠撝委煹囊环N或多種鄰苯二酚丁烷的組合物。
背景技術(shù)：
：盡管治療肥胖癥的新藥已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，但是很多這些藥物都有反面作用，而且這些藥物中的幾個(gè)由于嚴(yán)重的副作用包括一些受治療的受試者的死亡，已經(jīng)在美國(guó)食品藥物監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)后從市場(chǎng)上被取消。Khandwala等在美國(guó)專(zhuān)利5,827,898中以及Reed.M.J.等(1999)描述了去甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiareticacid，“NDGA”)在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中降低血清葡萄糖、血清甘油三酯，以及血清非酯化脂肪酸的作用。Mowri，M.S.等(1999)公開(kāi)了NDGA降低高血壓的作用。NDGA在這些疾病或狀況中的作用機(jī)理不為人知。鄰苯二酚丁烷，包括去甲二氫愈創(chuàng)木酸(“NDGA”)及其衍生物，已經(jīng)在某些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中用于抑制腫瘤的生長(zhǎng)。例如，Jordan等在美國(guó)專(zhuān)利5,008,294中描述了對(duì)在無(wú)胸腺裸NCr鼠(athymicnudeNCrmice)中的一個(gè)乳腺癌MX-1異種移植物使用單一劑量的NDGA。在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在一14mg的人乳腺腫瘤碎片被皮下植入小鼠的腋窩一天以后，NDGA被注射進(jìn)該腫瘤中。Jordan等還描述了將人乳腺癌植入到無(wú)胸腺裸鼠第23天后，NDGA的局部應(yīng)用。在這些實(shí)驗(yàn)中觀察到了一些腫瘤抑制的證據(jù)，但不清楚該抗腫瘤作用是否持久。Huang等在美國(guó)專(zhuān)利6,417,234和美國(guó)專(zhuān)利6,214,874中描述了一種叫做4-O-甲基-NDGA或M4N，以及另一種NDGA衍生物，叫做G4N的NDGA衍生物分別或一起注射進(jìn)植有HPV-16轉(zhuǎn)化的無(wú)限生長(zhǎng)分化的小鼠上皮細(xì)胞(C3)的小鼠中的腫瘤內(nèi)(intratumor)注射。黃等還發(fā)現(xiàn)一些這些NDGA衍生物抑制腫瘤生長(zhǎng)的證據(jù)。不知道諸如這些NDGA衍生物的化合物能否安全地用于其他動(dòng)物，諸如人。人們希望可以發(fā)現(xiàn)用于治療肥胖癥以及治療超重受試者的新的組合物或方法。
發(fā)明內(nèi)容因而，本發(fā)明的目的之一是提供用于預(yù)防或治療超重受試者的方法和成分，諸如用于治療需要該治療的受試者的肥胖癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種或多種如上所述的對(duì)預(yù)防或治療肥胖癥有效的鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物的給藥方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是在適合于治療肥胖癥的配方中提供含有一種或多種鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物的成分。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)目的，提供了一種用于治療在需要該治療的受試者的肥胖癥的藥物組合物，該受試者為一種動(dòng)物，例如，人，其中該組合物包含少一種鄰苯二酚丁烷和一種制藥學(xué)上可接受的載體(carrier)或賦形劑(excipient)，其中該組合物被制備且其以不同于直接注射進(jìn)染病組織或局部應(yīng)用到染病組織上的方法給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上成分，其中該組合物被制備成用于鼻內(nèi)給藥，口服給藥，包括通過(guò)緩釋或快速釋放膠囊，用于吸入，用于皮下給藥，用于透皮給藥，用于動(dòng)脈內(nèi)給藥，用于脂內(nèi)(intradipose)給藥(例如，進(jìn)入脂肪)，局部給藥(topicaladministration)，靜脈給藥，口腔含化給藥，腹膜內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥，中央靜脈給藥，肌肉給藥或用于植入。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上成分，其中該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括二甲基亞砜(DMSO)，磷酸緩沖液(PBS)，鹽水，一種油諸如，蓖麻油或玉米油，聚乙氧基蓖麻油(CremaphorEL)，以及乙醇。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上成分，其中該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種基于脂質(zhì)的配方(lipidbasedformulation)，一種脂質(zhì)體(liposomal)配方，一種納米顆粒(nanoparticle)配方，一種膠束配方，一種水溶性配方，一種聚乙氧基蓖麻油/乙醇/鹽水配方或在一可生物降解聚合物中的任何上述物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上成分，其中鄰苯二酚丁烷具有如下的結(jié)構(gòu)式其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)酰基，一種亞烴基或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4，R5，R6，R10，R11，R12，R13是獨(dú)立的-H或一種低級(jí)烷基；R7，R8，R9是獨(dú)立的-H，-OH，一種低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)酰氧基，或任何兩個(gè)相鄰的在一起(together)可以是一個(gè)亞烴基二氧基(alkyenedioxy)的基團(tuán)或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)?；?，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4是獨(dú)立的一種低級(jí)烷基；R5，R6，R10，R11，R12和R13是獨(dú)立的-H；而R7，R8，R9是獨(dú)立的-H，-OH，一種低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)酰氧基，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)?；蛞环N氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4是獨(dú)立的一種低級(jí)烷基；R5，R6，R7，R10，R11，R12和R13是獨(dú)立的-H；而R8，R9是獨(dú)立的-OH，一種低級(jí)烷氧基，低級(jí)酰氧基，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或一種其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R8和R9是獨(dú)立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或一種其鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或-(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-而R8和R9是獨(dú)立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或-O(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-H或-CH3而R8和R9是獨(dú)立的-OH或-OCH3，條件是該鄰苯二酚丁烷不是NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3而R8和R9是獨(dú)立的-OCH3。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中該鄰苯二酚丁烷是NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上鄰苯二酚丁烷，其中該鄰苯二酚丁烷不同于NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種制備含有一種鄰苯二酚丁烷的藥物組合物的方法，其中該方法包括提供一個(gè)如上的鄰苯二酚丁烷以及一種如上制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，以及該鄰苯二酚丁烷和制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種在一個(gè)需要治療的受試者上治療肥胖癥的方法，包括給該受試者用任何一種上述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上的治療方法，其中該組合物的配方用于鼻內(nèi)給藥，口服給藥，包括通過(guò)緩釋或快速釋放膠囊，用于吸入，用于皮下給藥，用于透皮給藥，用于脂內(nèi)給藥，局部給藥，靜脈給藥，口腔含化給藥(buccaladministration)，腹膜內(nèi)給藥，眼內(nèi)給藥，中央靜脈給藥，肌肉給藥或用于植入。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括二甲基亞砜(DMSO)，磷酸緩沖液(PBS)，鹽水，一種油諸如，蓖麻油或玉米油，聚乙氧基蓖麻油，以及乙醇。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種基于脂質(zhì)的配方，一種脂質(zhì)體配方，一種非顆粒配方，一種膠束配方，一種水溶液配方，一種聚乙氧基蓖麻油/乙醇/鹽水配方或在一可生物降解聚合物中的任何上述物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷具有如上給出的結(jié)構(gòu)式。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷是4-O-甲基-NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷是4-二甲基甘氨酰NDGA(tetra-dimethylglycinylNDGA)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷是3-O-甲基-NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷是NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷不同于NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該方法包括以至少兩種鄰苯二酚丁烷給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該兩種鄰苯二酚丁烷基本同時(shí)給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該兩種鄰苯二酚丁烷在不同時(shí)間給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該兩種鄰苯二酚丁烷選自由4-O-甲基-NDGA、3-O-甲基-NDGA和4-二甲基甘氨酰NDGA組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該納米顆粒配方包含至少一種選自由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(Poly(DL-lactide-co-glycolide))、聚乙烯醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)-單甲氧基-聚(聚乙二醇)組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該脂質(zhì)體配方包括至少一種選自由磷脂酰膽堿/膽固醇/PEG-DPPE、二硬脂酰卵磷脂(distearoylphosphatidylcholine)/膽固醇/PEG-DPPE，以及1-2-二油酰-順-甘油基-3-磷酸膽堿/1-2-棕櫚酰-順-甘油基-3-磷酸基-消旋(rac)-(1-甘油)鈉鹽/膽固醇/三油精/三辛酸甘油酯組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該方法包括對(duì)該組合物用藥不止一次。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑是一種水制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括一種疏水制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該疏水制劑包括一種基于脂質(zhì)的賦形劑(vehicle)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括至少一種選自由蓖麻油、花生油、二甲基亞砜，以及其他食用脂肪或油組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物以一種選自由一種藥片、一種粉末、一種凝膠膠囊，以及一種液體組成的組的形式配制。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括一種聚合物配方。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該聚合物配方是一種可生物降解的聚合物配方。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑允許高局部藥物濃度和在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該聚合物配方包括至少一種選自由1，3-二(p-羧基苯氧基)丙烷(1，3-bis(p-carboxyphenoxy)propane)、癸二酸、聚乙烯醋酸乙酯(ploy(ethylene-co-vinylacetate))，以及聚丙交酯-乙交酯組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷在用藥之前被溶解鹽水、DMSO或乙醇中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物是至少一種選自由一種粉末、一種氣溶膠、一種含水配方、一種脂質(zhì)體配方、一種納米顆粒配方，以及一種疏水性配方組成的組。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物在一特定的時(shí)間段內(nèi)每天給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物是間歇地給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷被注射進(jìn)受試者。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷是一種水溶性的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷是一種疏水性化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷配制為一種液體，一種氣溶膠，一種懸浮液，一種藥片，一種粉末或一種凝膠膠囊。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該鄰苯二酚丁烷對(duì)人的用藥量為每劑量在大約大于10mg/kg而小于375mg/kg的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約250mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約200mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約150mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約100mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約75mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約50mg/kg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物是靜脈給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中該組合物是口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一種如上治療的方法，其中鄰苯二酚丁烷是3-O-NDGA或4-O-甲基NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療肥胖癥的試劑盒，該試劑盒包括一種上述的藥物組合物和該組合物給藥的用法說(shuō)明。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑是一種油，諸如，例如，蓖麻油或玉米油。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該組合物存在于一種可食用的混合物中。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該組合物在一段時(shí)間內(nèi)每日給藥，例如，1周內(nèi)5天或更多天每天給藥，2周內(nèi)5天或更多天每天給藥，3周內(nèi)5天或更多天每天給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該4-O-甲基NDGA以至少30mg每劑量給藥，或可選地，至少90mg每劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該4-O-甲基NDGA的在組合物中的濃度是20mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括聚乙氧基蓖麻油、乙醇和鹽水，其中該組合物中聚乙氧基蓖麻油存在的濃度可以是大約6％，乙醇存在的濃度可以是大約6％，鹽水存在的濃度可以是大約88％，舉例來(lái)說(shuō)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中給藥到受試者的該組合物每劑量包括至少2mg4-O-甲基NDGA。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該組合物以靜脈或腹膜內(nèi)給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)目的，提供了一個(gè)治療如上肥胖癥的方法，其中該組合物以比在一段時(shí)間內(nèi)每6天一次更頻繁地給藥，或可選地，比在一段時(shí)間內(nèi)每2天一次更頻繁地給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說(shuō)明書(shū)后將明顯得知本發(fā)明的進(jìn)一步的目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。該其他的目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)也被認(rèn)為被本發(fā)明所包含。圖1是NDGA衍生物釋放至組織以治療肥胖癥的不同模式的實(shí)施例的圖示。M4N代表一種親水性的NDGA而G4N代表一種親脂性的NDGA。SC代表皮下給藥。IP代表腹膜內(nèi)給藥。IM代表肌肉給藥。實(shí)施方案本發(fā)明在此公開(kāi)了具有如下結(jié)構(gòu)式的鄰苯二酚丁烷其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)?；?，一種亞烴基或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4，R5，R6，R10，R11，R12，R13是獨(dú)立的-H或一種低級(jí)烷基；R7，R8，R9是獨(dú)立的-H，-OH，一種低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)酰氧基，或任何兩個(gè)相鄰的在一起可以是一個(gè)亞烴基二氧基的基團(tuán)或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽，對(duì)于治療肥胖癥有用。該鄰苯二酚丁烷可以和制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑組合，以生產(chǎn)可以配制成用于非常多種類(lèi)的釋放途徑的藥物組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該鄰苯二酚丁烷具有如上的結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)?；蛞环N氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4是獨(dú)立的一種低級(jí)烷基；R5，R6，R10，R11，R12和R13是獨(dú)立的-H；而R7，R8，R9是獨(dú)立的-H，-OH，一種低級(jí)烷氧基，一種低級(jí)酰氧基，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-H，一種低級(jí)烷基，一種低級(jí)?；?，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽；R3，R4是獨(dú)立的一種低級(jí)烷基；R5，R6，R7，R10，R11，R12和R13是獨(dú)立的-H；而R8，R9是獨(dú)立的-OH，一種低級(jí)烷氧基，低級(jí)酰氧基，或一種氨基酸殘基或其取代基或其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或一種其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R8和R9是獨(dú)立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或一種其鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或-(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-而R8和R9是獨(dú)立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或-O(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-H或-CH3而R8和R9是獨(dú)立的-OH或-OCH3，條件是該鄰苯二酚丁烷不是NDGA。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物具有如上結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2是獨(dú)立的-CH3而R8和R9是獨(dú)立的-OCH3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該鄰苯二酚丁烷是NDGA，在一個(gè)可選實(shí)施方案中，該鄰苯二酚丁烷不同于NDGA。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)一種含有一種基本上純的至少一種NDGA衍生物制劑(preperation)的成分對(duì)于肥胖癥的治療有效。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是偶然的而且確實(shí)很令人驚訝，因?yàn)镹DGA化合物起初被用作其他用途，而體重減輕是一個(gè)意料不到的副作用。該NDGA化合物在此具有如上提出的結(jié)構(gòu)式，其中R1，R2，R3和R4獨(dú)立地代表-OH，一種低級(jí)烷氧基，例如，-OCH3，一種低級(jí)酰氧基，例如-O(C＝O)CH3，或一種氨基酸殘基，或一種取代基或其鹽但不同時(shí)為-OH；而R5，R6獨(dú)立地代表-H或一種烷基，諸如一種低級(jí)烷基，例如，-CH3或-CH2CH3。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6可以同時(shí)是-H，-CH3或-CH2CH3。本鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物，在一種適合的配方中可以安全地給一個(gè)或多個(gè)需要該治療的受試者通過(guò)鼻內(nèi)釋放給藥。任選地，這些鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物可以通過(guò)吸入給藥。進(jìn)一步任選地，這些鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物可以通過(guò)口服給藥，諸如通過(guò)和食物混合，例如，或者通過(guò)口腔含化給藥，或者通過(guò)眼內(nèi)給藥。而且，該鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物可以被配制為脂質(zhì)體配方，納米顆粒配方，或膠束配方，還可以安全地全身給藥，諸如通過(guò)靜脈，諸如通過(guò)注射進(jìn)入中央靜脈，或通過(guò)腹膜內(nèi)的給藥，通過(guò)間質(zhì)(interstitial)給藥，皮下給藥，透皮給藥，肌肉給藥，脂內(nèi)給藥，或局部給藥。此外，該鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物在脂質(zhì)體配方，納米顆粒配方，或膠束配方中的時(shí)候，可以被包埋進(jìn)一種可生物降解聚合物配方中而安全地給藥，諸如通過(guò)皮下植入。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，為此處目的的給藥途徑非腸胃外給藥(parenteraladministration)，其中此處的腸胃外給藥意思是靜脈內(nèi)、肌肉、皮下、透皮和腹膜內(nèi)給藥。本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)在于，一種含有用于治療肥胖癥的鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物的藥物組合物，其中配制該組合物以用于上述藥物釋放或給藥，例如以一種藥片，一種不是親水就是疏水的液體，一種諸如一種由凍干法制備的粉末，一種氣溶膠的形式，或形式為一種含水的水溶性組合物，一種疏水組合物，一種脂質(zhì)體組合物，一種膠束組合物，諸如基于吐溫(Tween)80或雙嵌段共聚物(diblockcopolymer)，一種納米顆粒組合物，一種聚合物組合物，一種環(huán)式糊精錯(cuò)合物(complex)組合物，乳化液，叫做“脂核(lipocores)”的基于脂質(zhì)的納米顆粒。本發(fā)明的進(jìn)一步的特點(diǎn)在于，一種生產(chǎn)本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括制備或提供以基本上純的形式的該鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物，將該成分與一種制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑組合，且以和適用的給藥模式相適合的方式配置該組合物。本發(fā)明還額外提供了用于治療肥胖癥的包含如上成分或配方的試劑盒，其中該成分被配制成用如上釋放方式給藥，包括但不限于鼻內(nèi)給藥，吸入，口服，脂內(nèi)給藥，局部給藥，靜脈給藥，腹膜內(nèi)給藥，和其他腸胃外給藥，并提供了這些給藥的用法說(shuō)明。除非另外限定，在此使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)和本領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解具有相同的含義。還可根據(jù)如下的特定含義更好地理解本發(fā)明。定義術(shù)語(yǔ)“活性劑”、“化合物”、和“藥物”在此指的是一種或多種鄰苯二酚丁烷，包括NDGA和NDGA衍生物。此處使用的術(shù)語(yǔ)“亞烴基二氧基(alkylenedioxy)”指的是亞甲基(或取代的亞甲基)二氧基(methylenedioxy)，或乙烯基(或取代的乙烯基)二氧基(ethylenedioxy)。術(shù)語(yǔ)“氨基酸殘基或其取代基或其鹽”指的是鄰苯二酚丁烷的結(jié)構(gòu)式中的其中一個(gè)R基團(tuán)是氨基酸殘基或一種取代的氨基酸殘基或一種氨基酸殘基或取代的氨基酸殘基的鹽，包括但不限于丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴(lài)氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，纈氨酸，5-羥賴(lài)氨酸，4-羥脯氨酸，甲狀腺氨酸，3-甲基組氨酸，ε-N-甲基賴(lài)氨酸，ε-N，N，N-三甲基賴(lài)氨酸，氨基己二酸，γ-羧基谷氨酸，磷酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，N-甲基精氨酸，N-乙酰賴(lài)氨酸，和一種N，N-二甲基-取代的氨基酸殘基或一種其鹽。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是C1-C6烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)?；敝傅氖荂1-C6酰基。術(shù)語(yǔ)“NDGA化合物”指的是NDGA和/或NDGA衍生物，分開(kāi)的或一起的。術(shù)語(yǔ)“NDGA衍生物”指的是一種或多種化合物，其每一種都具有如下結(jié)構(gòu)式其中R1，R2，R3和R4是獨(dú)立的-OH，低級(jí)烷氧基，低級(jí)酰氧基，或一種氨基酸殘基，或取代基或其鹽但每一種不同時(shí)為-OH；而R5，R6是獨(dú)立的-H或一種烷基，諸如一種低級(jí)烷基。該術(shù)語(yǔ)包括，例如，一種化合物，其中R1，R2，R3和R4各自是-OCH3，或各自是-O(C＝O)CH3；而R5，R6各自是-H或各自是一種低級(jí)烷基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5和R6可各自是-CH3或-CH2CH3。關(guān)于鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物的一種“基本上純化的”化合物在此指的是一種基本上不含除了本發(fā)明的鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物的化合物(此后，稱(chēng)之為“非NDGA物質(zhì)”)。但是基本上不含指的是至少50％，優(yōu)選地至少70％，更優(yōu)選地至少80％，還更優(yōu)選地至少90％地不含非NDGA物質(zhì)。在此適用的“緩沖液”包括任何本領(lǐng)域的常規(guī)緩沖液，諸如，例如，Tris，磷酸緩沖液，咪唑緩沖液，以及碳酸氫鹽緩沖液。在此適用的術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”，“治(treating)”，以及類(lèi)似的術(shù)語(yǔ)指的是獲得一種需要的藥學(xué)和/或生理作用。該作用可以是根據(jù)完全或部分阻止一種其狀況或疾病或癥狀的預(yù)防，和/或可以是根據(jù)一種部分或完全的治愈一種狀況或疾病和/或該狀況或疾病引起的不良影響的治療性作用。因而，“治療(treatment)”，例如，涵蓋了任何對(duì)一種哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)的狀況或疾病的治療，且包括(a)如果該受試者有該狀況或疾病的傾向，但還未被確診患病，則預(yù)防該狀況或疾病的發(fā)生；(b)抑制該狀況或疾病，諸如，阻止其發(fā)展；以及(c)減輕、緩和或改善該狀況或疾病，諸如，例如，導(dǎo)致該狀況或疾病的消退。一種“制藥學(xué)上可接受的載體(carrier)”指的是任何常規(guī)類(lèi)型的一種無(wú)毒固體，半固體或流體填料，稀釋液，膠囊物質(zhì)或配方輔劑?！爸扑帉W(xué)上可接受的載體”在使用的劑量和濃度下對(duì)受者無(wú)毒性，且和其他配方成分相容。例如，一種含有本鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物的配方的載體，優(yōu)選地不包括氧化劑和其他已知對(duì)此有害的化合物。適用的載體包括，但不限于，水，葡萄糖，甘油，鹽水，乙醇，緩沖液，二甲基亞砜，聚乙氧基蓖麻油，及其組合物。該載體可以含有額外的物質(zhì)諸如潤(rùn)濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。其他材料諸如抗氧化劑，保濕劑，粘度穩(wěn)定劑，以及類(lèi)似的物質(zhì)可以在需要的時(shí)候添加。此處制藥學(xué)可接受的鹽包括加酸鹽(acidadditionsalt)(由多肽的自由氨基基團(tuán)形成)和由無(wú)機(jī)酸形成的鹽，諸如，例如，鹽酸或磷酸，或諸如乙酸，苦杏仁酸，草酸，和酒石酸的有機(jī)酸。由自由羧基形成的鹽也可得自無(wú)機(jī)堿諸如，例如，鈉，鉀，銨，鈣，或氫氧化鐵，以及諸如異丙基胺，三甲基胺，2-乙胺醇，和組氨酸的有機(jī)堿。術(shù)語(yǔ)“制藥學(xué)上可接受的賦形劑(excipient)”包括賦形劑(vehicles)，佐劑，或稀釋液或其他輔助物質(zhì)，諸如本領(lǐng)域常規(guī)物質(zhì)，這些物質(zhì)公眾可輕易得到。例如，制藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)包括pH調(diào)節(jié)和緩沖劑，浸透壓調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑以及類(lèi)似的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“受試者”，“宿主”和“患者”在此可以互換地使用，指的是一個(gè)被用本組合物治療的動(dòng)物，包括，但不限于，猿，人，貓，犬，馬，嚙齒動(dòng)物，牛，豬，綿羊，山羊，哺乳類(lèi)農(nóng)畜，哺乳類(lèi)運(yùn)動(dòng)動(dòng)物，以及哺乳類(lèi)寵物。此處使用的術(shù)語(yǔ)“肥胖癥”或“超重”意思是超過(guò)骨骼和身體需要限制的體重的增加，由體內(nèi)過(guò)量的脂肪積累引起。因而，該術(shù)語(yǔ)意在涵蓋超過(guò)理想體重大約5％，諸如大約10％，例如，大約15％的，諸如大于20％等等的體重。在本發(fā)明進(jìn)一步描述之前，應(yīng)該知道，本發(fā)明不限于所描述的特定的實(shí)施方案，因?yàn)檫@些實(shí)施方案理所當(dāng)然地可以變化。也應(yīng)該懂得，此處使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定的實(shí)施方案，而不是意在限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅被附加的權(quán)利要求所限定。提供任何一個(gè)范圍的值的時(shí)候，應(yīng)該知道，每一中間值，除了本文另外明確規(guī)定，至下限單位的十分之一，在該范圍的上下限之間以及任何其他敘述的或在該敘述的范圍內(nèi)的任何中間值，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些較小范圍的上下限可以獨(dú)立地被包括在較小的范圍內(nèi)，也被包含在本發(fā)明的內(nèi)，除非是在所述的范圍內(nèi)的任何特定排除的界限。當(dāng)所述的范圍包括一個(gè)或同時(shí)兩個(gè)界限的時(shí)候，排除那些包括的界限其一或兩者的范圍也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在此提及的所有出版物，包括專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)，和雜志論文其內(nèi)容的全部均作為參考文件列入此處，包括其引用的參考文獻(xiàn)，這些參考文獻(xiàn)也均作為參考文件列入此處。必須注意，當(dāng)在此使用的時(shí)候單數(shù)形式的“一(a)”、“一(an)”，以及“該(the)”包括多個(gè)指示物，除非其上下文明顯地顯示是其他含義。因而，例如，涉及“一化合物”包括多個(gè)這類(lèi)化合物，而涉及“該NDGA化合物”包括指一種或多種NDGA化合物及其為本領(lǐng)域人員知曉的同等物(equivalents)。在此討論的出版物僅提供了在本申請(qǐng)申請(qǐng)日以前公開(kāi)的部分。沒(méi)有任何在此的敘述可以被解釋為承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)由于在先申請(qǐng)而居先于這種出版物。此外，提供的出版日期可能不同于實(shí)際出版日期，可能需要單獨(dú)確認(rèn)。下文描述的本發(fā)明僅通過(guò)實(shí)施例給出，但不能以任何方式解釋為限制本發(fā)明。鄰苯二酚丁烷的制備本發(fā)明的鄰苯二酚丁烷可以任何常規(guī)的方法制備。例如，這些化合物可以如美國(guó)專(zhuān)利5,008,294所述的方法制備。NDGA化合物的制備N(xiāo)DGA化合物及其配方可以由任何本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。例如，NDGA化合物可以由美國(guó)專(zhuān)利5,008,294(Jordan等，1991年4月16日領(lǐng)證(issue))；美國(guó)專(zhuān)利6,291,524(Huang等，2001年9月18日領(lǐng)證)；Hwu，J.R等(1998)；或McDonald，R.W.等(2001)所述的方法制備。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，一種NDGA化合物，4-O-甲基NDGA，也被稱(chēng)之為內(nèi)消旋-1，4-二(3，4-二甲氧苯基)-2，3-二甲基丁烷(meso-1，4-bis(3，4-dimethoxyphenyl)-2，3-dimethylbutane)，或M4N由如下方法制備在一個(gè)反應(yīng)瓶中制備一種在甲醇中的含有NDGA和氫氧化鉀的溶液。然后在反應(yīng)瓶中加入硫酸二甲酯，以允許反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。最后用水驟冷反應(yīng)，是產(chǎn)物沉淀下來(lái)。該沉淀通過(guò)過(guò)濾分離，并在一個(gè)真空電爐中干燥。所得化合物然后溶解在一種二氯甲烷和甲苯的溶液中，隨后通過(guò)一個(gè)氧化鋁柱純化。溶劑通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，而固體在異丙醇中重懸并過(guò)濾分離。在一個(gè)真空電爐中干燥濾餅(filtercake)。所得的4-O-甲基NDGA(M4N)通過(guò)在異丙醇中回流濾餅，以及通過(guò)過(guò)濾重新分離結(jié)晶而結(jié)晶。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的某些NDGA化合物，諸如G4N，也被稱(chēng)之為內(nèi)消旋-1，4-二[3，4-(二甲氧氨基乙酸基)苯基]-(2R，3S)-二甲基丁烷(meso-1，4-bis[3，4-dimethylaminoacetoxy]phenyl)-(2R，3S)-dimethylbutane)或4-二甲基甘氨酰NDGA(tetra-dimethyglycinylNDGA)，或有時(shí)被稱(chēng)為四甘氨酰NDGA(tetraglycinalNDGA)，或一種其鹽酸鹽和具有氨基酸取代基的類(lèi)似化合物，也可根據(jù)常規(guī)方法制備，例如，在美國(guó)專(zhuān)利6,417,234中所述的方法。組合物本發(fā)明還提供了組合物，包括藥物組合物，其包含包括該NDGA化合物的該鄰苯二酚丁烷和制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。這些組合物包括一種緩沖液，該緩沖液根據(jù)該鄰苯二酚丁烷或NDGA化合物的合適的使用選擇，也可包括其他適合于預(yù)期用途的其他物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇一種合適的緩沖液，這些緩沖液中的許多都在本領(lǐng)域已知，且適用于一個(gè)預(yù)期用途。在某些情況下，該成分可包括一種制藥學(xué)上可接受的賦形劑，這些賦形劑許多都在本領(lǐng)域已知。許多出版物描述了此處使用的制藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括，例如A.Gennaro，(1995)；Ansel，H.C.等(1999)；以及Kibbe，A.H(2000)。此處的組合物根據(jù)潛在的用藥方式配制。因而，如果該組合物打算以鼻內(nèi)或吸入方式給藥，例如，該組合物可以被轉(zhuǎn)化成一種粉末或氣溶膠的形式，和用作這種目的的常規(guī)方法一樣。其他配方，諸如口服或者腸胃外用藥物釋放，也按本領(lǐng)域常規(guī)方法使用。此處給藥的組合物可以形成溶液，懸浮液，藥片，藥丸，膠囊，持續(xù)釋放配方或粉末。治療方法在某人希望對(duì)一個(gè)患肥胖癥的受試者提供一種治療的情況下，該鄰苯二酚丁烷包括本主題發(fā)明的該NDGA化合物成分可用于治療的藥劑。根據(jù)該主題方法，可以治療大量的動(dòng)物宿主，包括人和非人動(dòng)物。通常這些宿主是“哺乳動(dòng)物”或“哺乳類(lèi)”，其中這些術(shù)語(yǔ)被廣泛用于描述在哺乳動(dòng)物綱的生物體，包括食肉動(dòng)物目(例如，狗和貓)，嚙齒目(例如，豚鼠，以及大鼠)，以及其他哺乳動(dòng)物，包括牛，山羊，馬，綿羊，兔，豬和靈長(zhǎng)類(lèi)(例如，人，黑猩猩，以及猴子)。在許多實(shí)施方案中，該宿主是人。實(shí)驗(yàn)研究所關(guān)心的是動(dòng)物模型，諸如提供一種治療人類(lèi)疾病的模型。此外，本發(fā)明也可用于獸醫(yī)護(hù)理。配方，劑量，以及給藥途徑如上提及的，給宿主施加有效量的活性劑，其中“有效量”意思是一種足以產(chǎn)生所需結(jié)果的劑量。在一些實(shí)施方案中，該所需結(jié)果是至少減少體重或減少體重的增加。通常，本發(fā)明的組合物包含從小于大約1％至大約99％的活性成分，即，此處的鄰苯二酚丁烷包括該NDGA化合物；可選地，本發(fā)明包含大約5％至大約90％的活性成分。給藥的合適劑量依賴(lài)于所治療的受試者，諸如受試者的總體健康狀況，受試者的年齡，疾病或狀況的情形，受試者的體重。通常，對(duì)小孩可給藥大約0.1mg至大約500mg或更少，對(duì)成人可給藥大約0.1mg至大約5g或更少。該活性劑可以在一個(gè)劑量，或更通常的情況下，多個(gè)劑量給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)不同的方法可輕易確定對(duì)某一給定的藥劑的優(yōu)選劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)的試驗(yàn)建立劑量反應(yīng)曲線可輕易地確定其他有效劑量。當(dāng)然，藥劑量將根據(jù)使用的特定藥劑而變化?；钚詣┑慕o藥頻率，和劑量一樣，可以被護(hù)理者通過(guò)年齡，體重，疾病狀況，健康狀況以及病人的反應(yīng)確定。這樣，該藥劑可以每天、每周、每月、或常規(guī)方法確定的適合的時(shí)間給藥一次或多次。該藥劑可以間歇性給藥，諸如給藥幾天，幾周或幾月，然后直到過(guò)了一段時(shí)間，諸如3個(gè)或6個(gè)月不再給藥，然后再次給藥幾天、幾周或幾月。本發(fā)明的鄰苯二酚丁烷或活性劑可以并到各種不同的配方中，以用于治療性給藥。尤其是，本發(fā)明的鄰苯二酚丁烷可以通過(guò)和適合的、制藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組合配制進(jìn)藥物組合物中，還可配制進(jìn)如固體，半固體，液體或氣體形式，諸如藥片，膠囊，粉末，氣溶膠，脂質(zhì)體，納米顆粒，細(xì)粒，藥膏，溶液，栓劑，注射劑，吸入劑和煙霧劑的制劑中。同樣地，這些活性劑的給藥可以以不同的方式實(shí)現(xiàn)，諸如，口服給藥，口腔含化給藥，直腸給藥，鼻內(nèi)給藥，靜脈給藥，脂內(nèi)給藥，氣管內(nèi)管(intra-tracheal)給藥，局部給藥，間質(zhì)給藥，皮下給藥，等等，或通過(guò)吸入或植入給藥。特別地，納米顆粒、膠束、脂質(zhì)體制劑，還可以全身地給藥，包括腸胃外用藥或鼻內(nèi)用藥，以及間質(zhì)給藥，口服用藥，局部用藥，透皮用藥，通過(guò)吸入或植入給藥，諸如靶向藥物給藥，提高藥物的生物利用度以及保護(hù)藥物的生物活性和穩(wěn)定性。此處的納米顆粒束縛藥物可望能達(dá)到更長(zhǎng)的體內(nèi)藥物存留時(shí)間。在藥物劑型下，該活性劑可以以制藥學(xué)可接受的鹽的形式給藥，或者它們可以單獨(dú)使用或和其他制藥學(xué)活性化合物適當(dāng)聯(lián)合以及組合使用。以下的方法和賦形劑僅僅是舉例說(shuō)明，而決無(wú)限制之意。對(duì)于口腔制劑，該活性劑可以單獨(dú)使用或和其他適合的添加劑組合使用，以制備藥片，粉末，細(xì)?；蚰z囊，例如，和常規(guī)的添加劑，諸如乳糖，甘露醇，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；和粘結(jié)劑，諸如結(jié)晶纖維素，纖維素衍生物，阿拉伯樹(shù)膠，玉米淀粉或白明膠；和分解劑(disintegrator)，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉；和潤(rùn)滑劑，諸如滑石，硬脂酸鎂；以及如果需要的話，和稀釋劑，緩沖劑，潤(rùn)濕劑，防腐劑和調(diào)味劑。該制藥學(xué)可接受的賦形劑，諸如賦形劑，輔佐劑，載體或稀釋劑，在本領(lǐng)域是常規(guī)物質(zhì)。適用的賦形劑媒介物是，例如，水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇，或類(lèi)似物，及其組合。此外，如果需要的話，該賦形劑可以包括少量的輔助物質(zhì)諸如pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，浸透壓調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑或乳化劑。制備這些藥劑形式的實(shí)際方法是公知的，或?qū)?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。參見(jiàn)，例如，1985年的雷明頓的(Remington’s)《制藥學(xué)》第17版，麥克(Mack)出版公司，宜思頓(Easton)，賓夕法尼亞州。該將給藥的成分或配方在任何情況下，都包含足以在被治療的受試者中達(dá)到所需狀態(tài)的一定量的藥劑該活性劑可以通過(guò)在水或非水溶劑中溶解，懸浮或乳化它們而配制進(jìn)注射制劑中，這些溶劑有，諸如，植物或其他類(lèi)似的油，包括玉米油，蓖麻油，合成脂肪族酸甘油酯，更高級(jí)脂肪酸或丙二醇的酯；以及如果需要，和常規(guī)的添加劑諸如增溶劑，等滲劑，懸浮劑，乳化劑，穩(wěn)定劑和防腐劑一起使用。該活性劑可以在通過(guò)吸入給藥的氣溶膠配方中使用。本發(fā)明的化合物可以配制進(jìn)壓力可接受的推進(jìn)劑諸如二氯二氟甲烷，丙烷，氮?dú)庖约邦?lèi)似的物質(zhì)。此外，該活性劑可以通過(guò)和不同的基底(base)諸如乳化基底或水溶基底混合而制備進(jìn)栓劑中。本發(fā)明化合物可以通過(guò)栓劑直腸給藥。該栓劑包括賦形劑諸如可可油，聚乙二醇(carbowax)和聚氧乙烯，這些物質(zhì)能在體溫下融化，而在室溫下凝固?？商峁┛诜蛑蹦c給藥的單位劑型，諸如糖漿，酏劑，以及懸浮液，其中每一劑量單元，例如一茶匙的量、一大湯匙的量、藥片或栓劑，含有一預(yù)定量的含有一種或多種抑制劑的該組合物。類(lèi)似地，注射或靜脈給藥的單位劑型可以包括在一種組合物中的抑制劑，如一種在無(wú)菌水，普通鹽水或另一種制藥學(xué)可接受的載體中的溶液。此處使用的術(shù)語(yǔ)“單位劑型”，指的是適合于人和動(dòng)物受試者單次劑量的物理不連續(xù)的單位，每一單位含有一預(yù)定量的的本發(fā)明化合物，該化合物已被計(jì)算成在一個(gè)在和一種制藥學(xué)接受的稀釋劑、載體或媒介物一起使用時(shí)足以產(chǎn)生需要的作用的量。本發(fā)明的新單位劑型的規(guī)格依賴(lài)于使用的特定化合物和需要達(dá)到的效果，以及宿主中每一化合物相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)。本發(fā)明包括具有多次或單位劑量的活性劑的試劑盒。在這種試劑盒中，除了包含多次或單位劑量的含NDGA衍生物的組合物的容器外，還有一指示的包裝插頁(yè)，該插頁(yè)上具有描述治療相關(guān)的病理情況的藥物的使用和附帶益處的說(shuō)明。納米顆粒(“NP”)的制備本發(fā)明包括鄰苯二酚丁烷的配方，包括在一種NP制劑中的NDGA化合物。依據(jù)不同的釋放方法，在此可以使用一些不同的NP配方。該NP配方可以根據(jù)需要的藥物釋放分布(drugreleaseprofile)而不同，通過(guò)控制分子量，共聚物比例，藥物填充量，微顆粒大小和孔隙率和制造條件。該NP配方也可根據(jù)制造工藝中使用的聚合物、穩(wěn)定劑和表面活性劑而不同。不同的賦形劑也可對(duì)藥物吸收、藥物在身體中的分布以及藥物在血漿中的持續(xù)性具有不同的影響。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定所需的屬性和特點(diǎn)，以及相應(yīng)地確定要使用的合適的NP配方。NP的聚合物基質(zhì)必須滿足生物相容性、生物利用度、機(jī)械強(qiáng)度以及易于加工性的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)該用途的最為人熟悉的聚合物是可生物降解的聚丙交酯-共-乙交酯(“PLGAs”)。此處的NP可以本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，該NP可以由所述的物質(zhì)制備，例如，Lockman，P.R.等(2002)。制造方法類(lèi)型包括，例如，乳化液聚合，界面聚合，反溶劑化蒸發(fā)和溶劑沉積。此處制備N(xiāo)P的乳化液聚合方法中，該聚合方法包括從一單個(gè)單體單元上構(gòu)建一聚合物鏈，如，例如Kreuter，J.(1994)的描述。通過(guò)自由基或離子形成的方法，諸如通過(guò)使用高能輻射，紫外光，或羥基離子啟動(dòng)后，聚合化在室溫下同時(shí)發(fā)生。一旦聚合化反應(yīng)完成，過(guò)濾并中和該溶液。聚合物形成膠束且其微滴由從大約100至107個(gè)聚合物分子組成。本方法通常不需要表面活性劑和穩(wěn)定劑。同樣，本方法可以在一有機(jī)相而不是一水相中完成。此處NP也可以由一種界面聚合方法制備，例如Khouri，A.I.(1986)的描述。在這個(gè)方法中，使用單體制備聚合物，且聚合反應(yīng)發(fā)生在當(dāng)一種水相和有機(jī)相通過(guò)在高力矩機(jī)械攪拌下均質(zhì)，乳化，或微流態(tài)化(microfluidization)而混合的時(shí)候。例如，聚氰基丙烯酸烷酯(alkylcyanoacrylate)納米膠囊含有該鄰苯二酚丁烷，諸如該NDGA化合物，可以由將該親脂性NDGA化合物和該單體組合在一有機(jī)相中，在油中溶解該組合物，以及在不斷攪拌下通過(guò)一個(gè)小管緩慢地將該混合物加入到一水相中而制備。然后該單體通過(guò)陰離子聚合化自發(fā)形成200-300nm的膠囊。本方法的一個(gè)變體包括將苯甲酸芐酯，丙酮和磷脂的溶劑混合物加入到含有該單體和藥物的該有機(jī)相中，例如Fessi，H.等(1989)的描述。這創(chuàng)造了一種配方，其中該藥物被封裝且抗降解直至該藥物達(dá)到靶組織。在NP制備的油變性和反溶劑化過(guò)程中可以使用諸如清蛋白和明膠的大分子。在油乳化液變性過(guò)程中，大分子通過(guò)均質(zhì)化被包埋在一有機(jī)相中。一旦被包埋，該大分子就被在不斷攪拌下緩慢地導(dǎo)入一水相中。然后該通過(guò)導(dǎo)入兩不混溶相形成的該納米顆?？赏ㄟ^(guò)諸如與一種醛交聯(lián)或通過(guò)熱變性而硬化?；蛘?，大分子可以通過(guò)“反溶劑化”形成NP。在該反溶劑化過(guò)程中，大分子被溶解在一種溶劑中，其中該大分子以一種溶漲的、卷曲的形狀存在。然后通過(guò)改變環(huán)境，諸如pH，電荷，或者通過(guò)使用一種反溶劑物質(zhì)諸如乙醇的方法，誘導(dǎo)該溶漲的大分子成卷曲狀態(tài)。然后該大分子通過(guò)與一種醛交聯(lián)而固定并硬化。在交聯(lián)之前，該NDGA化合物可以被該大分子吸收或束縛，以便于該衍生物被包埋在新形成的顆粒中。固體脂NP可以通過(guò)高壓均質(zhì)制備。固體脂NP具有可以被滅菌和高壓蒸汽處理且具有一提供一種受控釋放的固體基質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還包括具有不同藥物填充方法的NP。該NP可以是具有該藥物均勻分散在其中的固體膠質(zhì)NP。該NP可以是具有該藥物連接在表面的固體膠質(zhì)NP，諸如通過(guò)吸附。該NP可以是具有藥物包埋在其中的納米膠囊。該NP還可以是具有該藥物均勻分散在其中并且同時(shí)具有一種用于定向輸送至合適的組織的細(xì)胞表面配體的固體膠質(zhì)NP。對(duì)于一種特定的釋放方式，該NP的大小可以和其效果相關(guān)。該NP通常為大約10nm至大約1000nm；任選地，NP可以為大約30至大約800nm；更典型地，從大約60至大約270nm；更進(jìn)一步典型地，從大約80至大約260nm；或從大約90至大約230nm，或從大約100至大約195nm。幾個(gè)因素可以影響NP的大小，所有的這些因素都可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)整，諸如，例如，在聚合過(guò)程中使用的溶液的pH值，啟始觸發(fā)器(諸如熱或輻射等)的量以及單體單元的濃度。NP的大小可以用光散射通過(guò)光子相關(guān)光譜測(cè)量。此處的NP，諸如聚糖NP或清蛋白NP，可選地可以涂敷一層脂質(zhì)層。例如，聚糖NP可以和磷酸鹽(陰離子)和四元銨(陽(yáng)離子)配體相交聯(lián)，帶或不帶一脂雙層，諸如含有二棕櫚酰磷脂酰膽堿和膽固醇的涂層。其他聚合物/穩(wěn)定劑包括，但不限于大豆油；麥芽糖糊精；聚氰基丙烯酸正丁酯；氰基丙烯酸正丁酯/葡聚糖70kDa，聚山梨醇酯-85；聚氰基丙烯酸正丁酯/葡聚糖70kDa，聚山梨醇酯-85；硬脂酸；聚甲基甲基丙烯酸脂。該包含鄰苯二酚丁烷的NP制劑，諸如NDGA化合物，諸如通過(guò)吸附到NP上，可以靜脈給藥用于治療肥胖癥。為了避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)這些NP制劑的有害的吸收，該NP可以用表面活性劑涂敷，或制有一種磁響應(yīng)材料。因而，可選地，一種表面活性劑可用于連接到該NP上。例如，聚氰基丙烯酸正丁酯NP可以和一種葡聚糖-70,000穩(wěn)定劑和作為一種表面活性劑的聚山梨醇酯-80一起使用。其他表面活性劑包括，但不限于聚山梨醇酯-20、40或60；泊洛沙姆(Poloxamer)188；脂包衣(coating)---二棕櫚酰磷脂酰膽堿；大豆磷脂(Epikuron200)；泊洛沙姆338；保麗視明(Poloxamine)908；泊洛沙姆407。例如，保麗視明908可用于一種表面活性劑以降低肝、脾、肺以及骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)對(duì)于NP的攝入。該磁響應(yīng)材料可以是可并入制備N(xiāo)P成分中的磁鐵礦(Fe3O4)。這些磁響應(yīng)NP可以通過(guò)一磁體外部引導(dǎo)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，此處的NP可以由入Mu，L和Feng，S.S.(2003)所述的方法制備，使用一種聚丙交酯-共-乙交酯(“PLGAs”)以及d-α-生育酚聚乙二醇(d-α-tocopherylpolyethyleneglycol)1000琥珀酸酯(維生素ETPGS或TPGS)的混合物。后者除了可作為一種基質(zhì)材料外，也可用作乳化劑。膠束形成載體的制備本發(fā)明包括鄰苯二酚丁烷，包括配制到膠束形成載體中的該NDGA化合物，其中該膠束由常規(guī)的方法制備。這些實(shí)施例在，例如，Liggins，R.T.和Burt，H.M.(2002)；Zhang，X.等(1996)；以及Churchill，J.R.和Hutchinson，F(xiàn).G.(1998)。在這種方法中的一種中，聚醚-聚酯嵌段共聚物被用作膠束形成載體，其中該嵌段共聚物是具有親水(聚醚)和親脂(聚酯)部分的親水脂聚合物。另一類(lèi)型的膠束是，例如，由同時(shí)具有親水和親脂部分的AB型嵌段共聚物形成的，這由于其兩親特征而在含水媒介中能形成膠束結(jié)構(gòu)是公知的，就如在，例如，Tuzar，Z和Kratochvil，P.(1976)；和Wilhelm，M等(1991)所描述的。盡管在這些膠束內(nèi)核中并入了高含量的疏水性藥物，這些聚合膠束還能保持令人滿意的水穩(wěn)定性。這些膠束在大約＜200nm大小的范圍內(nèi)的時(shí)候，能有效地降低非選擇性RES清除并提高滲透性和保持力。另外，例如，聚(D，L-丙交酯)-b-甲氧基聚乙二醇(MePEGPDLLA)二嵌段共聚物可以用MePEG1900和5000制備。使用辛酸亞錫(0.25％)作為催化劑，該反應(yīng)可以允許在160℃進(jìn)行3hr。然而，如果反應(yīng)被允許進(jìn)行大約6hr，可以用低達(dá)130℃的一個(gè)溫度，或者如果反應(yīng)僅進(jìn)行大約2hr，可用高達(dá)190℃的溫度。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用Kohori，F(xiàn).等(1998)的方法，N-異丙基丙烯酰胺(“IPAAm”)(可井(Kohjin)，東京，日本)和二甲基丙稀酰胺(“DMAAm”)(瓦可(Wako)純化學(xué)，東京，日本)可在一種自由基聚合過(guò)程中用于制備羥基端聚(IPAAm-co-DMAAm)。獲得的共聚物可溶于冷水中，并通過(guò)10,000和20,000截留分子量(molecularweightcut-off)的兩種超濾膜過(guò)濾。該聚合物溶液首先通過(guò)20,000截留分子量膜過(guò)濾。然后濾出液再次通過(guò)10,000截留分子量膜過(guò)濾。最后可得三種分子量部分，一種低分子量，一種中間分子量，以及一種高分子量部分。然后一種嵌段共聚物可以通過(guò)從中間分子量部分的聚(IPAAm-co-DMAAm)的終端羥基基團(tuán)的D，L-丙交酯的開(kāi)環(huán)共聚反應(yīng)合成。所得的聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)共聚物可以由如Kohori，F(xiàn).等(1999)描述的方法純化。該鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物，可以被填充進(jìn)膠束的內(nèi)核以及通過(guò)一個(gè)透析方法同時(shí)制備的膠束中。例如，可以在N，N-二甲基乙酰胺(“DMAC”)中溶解一種NDGA化合物的氯鹽，并加入三乙胺(“TEA”)。該聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)嵌段共聚物可溶于DMAC中，且可加入蒸餾水。該NDGA化合物溶液和該嵌段共聚物溶液可以在室溫下混合，隨后在25℃下，用12,000-14,000截留分子量的透析膜(范圍/泊(Spectra/Por)2，光譜醫(yī)學(xué)工業(yè)(spectrumMedicalIndus.)，加州，美國(guó))對(duì)蒸餾水透析。如Kohori，F(xiàn).等(1999)所描述的，結(jié)合有NDGA化合物的聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)膠束可以用一種20nm孔徑的微濾膜(安東迪斯科(ANODISC)TM，懷特曼國(guó)際(WhatmanInternational))過(guò)濾純化。含有NDGA化合物的多囊脂質(zhì)體(MultivesicularLiposome)的制備多囊脂質(zhì)體(“MVL”)可以由任何本領(lǐng)域常規(guī)方法制備，諸如，例如，如Mantripragada，S(2002)描述的雙重乳化方法。簡(jiǎn)要地，在該雙重乳化方法中，首先制備一種“油包水”乳化液，其步驟是，通過(guò)在一種或多種揮發(fā)性有機(jī)溶劑中溶解兩親脂質(zhì)，該兩親脂質(zhì)可以是諸如一種含有至少一中性脂質(zhì)，諸如一種甘油三酯的磷脂，然后在此脂質(zhì)組合物中加入一種不混溶的第一水成分和一種親水鄰苯二酚丁烷，諸如一種疏水NDGA化合物。然后乳化該混合物以形成一種油包水乳化液，然后和一種第二不混溶水成分混合，隨后加以機(jī)械混合，以形成懸浮在第二水成分中的溶劑顆粒，形成一種水包油包水乳化液。該溶劑顆粒將含有帶有溶解在其中的鄰苯二酚丁烷，諸如該NDGA化合物的多個(gè)水微滴。然后該有機(jī)溶劑被從該顆粒中除去，通常用蒸發(fā)、降壓或在懸浮液上方或在懸浮液中通過(guò)一種氣體蒸汽的方法。當(dāng)溶劑被完全除去的時(shí)候，該顆粒成為MVL，諸如儲(chǔ)庫(kù)泡沫(DepoForm)顆粒。當(dāng)該過(guò)程的中性脂質(zhì)被省略的時(shí)候，將形成常規(guī)的多層微脂粒(multilamellarvesicle)或單層微脂粒而不是MVL。用于口服的鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物的配方一些鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物是水溶性的、親水性的化合物，諸如G4N。本發(fā)明包括在制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑中的親水化合物的配方，以及諸如口服配方的釋放，諸如采用該化合物的含水液體溶液形式，或該化合物可被凍干并作為一種粉末、或制進(jìn)藥片、或可以膠囊化(encapsulate)該化合物而釋放。此處的該藥片可以是腸溶片(entericcoatedtablets)。此處的配方可以是持續(xù)釋放，或者緩慢釋放或者快速釋放配方。該需要包括在口服配方中鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物的量可以依據(jù)將要給受試者的需要的用藥劑量而調(diào)整。這種調(diào)整對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是常規(guī)方法。一些鄰苯二酚丁烷，包括一些NDGA化合物，是疏水性或親脂性化合物，諸如M4N。親脂性化合物在內(nèi)臟中的吸收可以通過(guò)使用可以增加化合物在含水的腸液中溶解程度或速率的制藥學(xué)可接受載體而提高。脂質(zhì)載體在本領(lǐng)域是公知的，如Stuchlik，M.和Zak，S.(2001)描述的。此處的配方可以作為口服脂質(zhì)釋放，或者可以膠囊化進(jìn)不同類(lèi)型的膠囊中。本發(fā)明包括，在一個(gè)實(shí)施方案中，一種含親脂性NDGA化合物的配方，通過(guò)將這些化合物溶解在甘油三酯中，該配方被配制成用作口服釋放，然后該配方被膠囊化以用于口服釋放。甘油三酯是長(zhǎng)鏈和/或中鏈脂肪酸和一個(gè)甘油分子相連形成的分子。該長(zhǎng)鏈脂肪酸從C14至C24，可以在普通的脂肪中找到。中鏈脂肪酸從大約C6至C12，可以在椰子油或棕櫚仁油中找到。此處適于使用的甘油三酯包括結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，該結(jié)構(gòu)脂質(zhì)包括以下物質(zhì)的混合物在相同的甘油分子上的酯化的短鏈或中鏈脂肪酸或兩者。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可在鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物以及脂質(zhì)載體的混合物中加入一種或多種表面活性劑，以使藥物以微小的油/表面活性劑混合物微滴存在。該表面活性劑可以起在胃腸道流體中分散該稀釋的油性配方的作用。本發(fā)明還包括一種用于口腔釋放的以一種由親水表面活性劑和油組成的微乳化液(micro-emulsion)的形式存在的鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物的配方。該微乳化液顆?？梢允呛腥芑挠秃退幬锏谋砻婊钚詣┠z束。鄰苯二酚丁烷，包括NDGA化合物在固體脂質(zhì)納米顆粒制劑中的配方也可適用于口服給藥。固體脂質(zhì)納米顆粒可以由任何本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備，例如由Stuchlik，M.和Zak，S.(2001)描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該固體脂質(zhì)納米顆粒可以在一個(gè)通過(guò)在高溫下均質(zhì)融化的脂質(zhì)的熱均質(zhì)過(guò)程中制備。在這個(gè)過(guò)程中，融化固體脂質(zhì)，然后在融化的脂質(zhì)中溶解鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物。然后將一種預(yù)熱的分散介質(zhì)與填充藥物的脂質(zhì)融化物混合，該組合物用一個(gè)均質(zhì)器混合形成一種粗預(yù)乳化液(coarsepre-emulsion)。然后在高于脂質(zhì)融化點(diǎn)的溫度下進(jìn)行高壓均質(zhì)，以制備一種油/水-納米乳化液。冷卻該納米乳化液至室溫，形成固體納米顆粒。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該固體脂質(zhì)納米顆粒可以在一個(gè)冷均質(zhì)過(guò)程中制備。在這個(gè)過(guò)程中，融化脂質(zhì)，然后在融化的脂質(zhì)中溶解鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物。然后將該填充藥物的脂質(zhì)在液氮或干冰中凝固。在一個(gè)粉末碾磨器中將該固體藥物-脂質(zhì)碾磨成50-100μm顆粒。然后該脂質(zhì)顆粒被分散進(jìn)冷的含水分散介質(zhì)中，并在室溫或更低溫度下均質(zhì)形成固體脂質(zhì)納米顆粒。本發(fā)明還包括在用于口服釋放的脂質(zhì)體或微束中的親脂性鄰苯二酚丁烷，諸如NDGA化合物的配方。這些配方可以由任何本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。微束通常是脂質(zhì)單層微脂粒(monolayervesicle)，其中該疏水藥物和該單層上的疏水區(qū)相連。脂質(zhì)體通常是磷脂雙層微脂粒。該親脂性鄰苯二酚丁烷，諸如親脂性NDGA化合物，通常位于這些微脂粒的中心。鼻內(nèi)釋放的NDGA化合物的配方本發(fā)明包括用于鼻內(nèi)釋放的以NDGA化合物為例的鄰苯二酚丁烷的配方以及其鼻內(nèi)釋放方法。鼻內(nèi)釋放能有利地比靜脈給藥建立一種更高的在腦中的活性劑濃度。同樣，這種藥物釋放方法避免了接受該藥物的受試者的內(nèi)臟和肝臟中的首渡代謝(first-passmetabolism)問(wèn)題?？晌盏幕钚詣┑牧坎糠忠蕾?lài)于藥物在粘液—一種由血清蛋白、糖蛋白、脂質(zhì)以及電解質(zhì)的95％水溶液組成的組合物中的溶解度。通常，當(dāng)此活性劑的親脂性增加時(shí)，藥物在CSF中的濃度也增加。參見(jiàn)，例如，Minn，A.等(2002)。該親脂性NDGA化合物可以溶解在一種制藥學(xué)上可接受的載體諸如鹽水、磷酸緩沖液、或磷酸緩沖鹽水中。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種pH7.4的0.05M磷酸緩沖液可用作該載體，如Kao，H.D.等(2000)所描述的。本藥劑的鼻內(nèi)釋放可通過(guò)調(diào)整給藥時(shí)受試者的位置而最優(yōu)化。例如，患者的頭部可以不同地位于垂直-90°，仰臥-90°，仰臥-45°，或仰臥-70°以達(dá)到最好的效果。NDGA化合物組合物的載體可以是制藥學(xué)上可接受的以及和組合物的活性劑相容的任何物質(zhì)。當(dāng)載體是液體時(shí)，它可以對(duì)于鼻流體是低滲或等滲，且在大約4.5至7.5的pH范圍內(nèi)。當(dāng)載體時(shí)粉末形式的時(shí)候，它也在一個(gè)可接受的pH范圍內(nèi)。用于鼻內(nèi)藥物釋放的載體組合物可以任選地含有能提高活性劑跨鼻膜，并通過(guò)嗅覺(jué)神經(jīng)通道進(jìn)入腦的吸收的親脂性物質(zhì)。這些親脂性物質(zhì)的實(shí)施例包括，但不限于，神經(jīng)節(jié)苷脂和磷脂酰絲氨酸。該組合物中可包括一種或多種親脂性佐劑，諸如，以膠束的形式。為給受試者治療肥胖癥的鼻內(nèi)藥物釋放的活性劑的藥物組合物可以用本領(lǐng)域常規(guī)的方法配制，例如美國(guó)專(zhuān)利6,180,603所描述。例如，此處的組合物可以配制為一種粉末、細(xì)粒、溶液、氣溶膠、滴劑、納米顆粒，或脂質(zhì)體的形式。除了活性劑，該組合物可以包括合適的佐劑、緩沖劑、防腐劑、鹽。諸如鼻滴劑的溶液可含有抗氧化劑、緩沖液，以及類(lèi)似物。通過(guò)植入的藥物釋放此處的以NDGA化合物為例的鄰苯二酚丁烷，可以通過(guò)手術(shù)植入對(duì)治療的受試者釋放藥物，諸如皮下植入一種含有NDGA化合物的可生物降解聚合物。該治療可以和除去手術(shù)或除了手術(shù)外的其他常規(guī)療法組合使用。因而，此處的可生物降解聚合物可以為溶于腸道流體、對(duì)宿主組織無(wú)任何毒性或反作用的任何聚合物或共聚物。優(yōu)選地，該聚合物或合成該聚合物的單體由食品藥物監(jiān)督局批準(zhǔn)用于投藥給人。一種具有不同的溶解特性的單體的共聚物也優(yōu)選以用于控制降解的動(dòng)力學(xué)，如增加一種單體對(duì)于另一種單體的比例以控制分解的速率。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物是一種1，3-二-(p-羧基苯氧基)丙烷和癸二酸[p(CPP∶SA)]的共聚物，如FlemingA.B.和Saltzman，W.M.，于2002年在臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Clin.Pharmacokinet)41403-419的論文，“卡氯芥植入的藥物(代謝)動(dòng)力學(xué)”；以及Brem，H.和Gabikian，P.(2001)所描述的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物是一種聚乙二醇(“PEG”)和癸二酸的共聚物，如Fu，J.等(2002)所描述。聚合物釋放系統(tǒng)可用于釋放此處的疏水和親水NDGA化合物兩者。該NDGA化合物和可生物降解聚合物組合并用手術(shù)植入。一些聚合物成分也可用于此處的靜脈或吸入療法。通過(guò)吸入釋放此處的以NDGA化合物為例的鄰苯二酚丁烷，可以通過(guò)吸入肺的給藥而全身地和/或局部地釋放。藥物的吸入釋放作為一種在肺組織中達(dá)到高藥物濃度而不導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的全身毒性的方法，以及實(shí)現(xiàn)藥物的全身循環(huán)的方法而被很好的接受。該用于制備這類(lèi)配方的方法在本領(lǐng)域是常規(guī)的。用該方法釋放疏水或親水NDGA化合物的任一種都可以看到對(duì)肺部疾病的功效。對(duì)通過(guò)吸入的肺部釋放，此處的NDGA化合物可以配制成干粉末、水溶液、脂質(zhì)體、納米顆粒，或聚合物的形式，而用例如，氣溶膠的形式給藥。親水性配方也可以通過(guò)肺泡表面攝入并進(jìn)入血液循環(huán)以用于全身性應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含活性劑的此處的聚合物由如Fu，J.等(2002)所述的方法制備和使用。例如，此處的聚合物可以是癸二酸和聚乙二醇(“PEG”)的聚合物，或者可以是聚丙交酯-共-乙交酯(“PLGA”)，或聚乙烯亞胺(“PEI”)和聚-L-賴(lài)氨酸(“PLL”)的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該用于吸入釋放的NDGA化合物在霧化和給藥之前可以溶解在鹽水或乙醇中，如Choi，W.S.等(2001)所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，此處的藥劑當(dāng)用常規(guī)方法制備成干燥粉末釋放的時(shí)候也有效，例如，Patton，J.S等在1999年“高級(jí)藥物釋放評(píng)論”(Adv.DrugDeliv.Rev.)35235-247的論文“吸入的胰島素”所述。本發(fā)明包括NDGA化合物在微處理器植入的藥物釋放裝置的幫助下的釋放，諸如，Gonda，I.等(1998)所描述的例如，聰明霧(SmartMist)TM和艾爾克斯(AERx)TM。在閱讀本公開(kāi)的發(fā)明后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到可以用本發(fā)明的配方給藥而治療和/或緩和的其他疾病狀況和/或癥狀。實(shí)施例下述實(shí)施例是為了給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供一個(gè)有關(guān)如何進(jìn)行和使用本發(fā)明的完全的公開(kāi)和描述而提出，而不是意在限制發(fā)明人認(rèn)為是其發(fā)明的范圍，也不是意在表現(xiàn)下述實(shí)驗(yàn)是完成的所有或僅有的實(shí)驗(yàn)。對(duì)于使用的數(shù)據(jù)(例如，數(shù)量，溫度等)已經(jīng)做過(guò)努力使其保持精確，但是應(yīng)該說(shuō)明的是會(huì)有一些實(shí)驗(yàn)的誤差和偏差。除非另外說(shuō)明，份是重量份，分子量是重量平均分子量，溫度是攝氏度，而壓力是或接近大氣壓。實(shí)施例1.4-O-甲基-NDGA的預(yù)備批次的制備4-O-甲基-NDGA，在此稱(chēng)之為M4N，通過(guò)在堿，諸如氫氧化鉀的存在下，NDGA和過(guò)量的硫酸二甲酯反應(yīng)而合成。產(chǎn)物通過(guò)添加水使產(chǎn)物沉淀而分離。該反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)一個(gè)堿性礬土塞子，以除去痕量的酚雜質(zhì)，主要是不同種類(lèi)的2-O-甲基和3-O-甲基取代的NDGA。在該反應(yīng)混合物的溶液通過(guò)該礬土塞子時(shí)，在一個(gè)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，形成固體產(chǎn)物。該產(chǎn)物和2-丙醇一起粉碎，過(guò)濾并在一個(gè)真空爐中干燥，形成粗4-O-甲基NDGA。從2-丙醇中結(jié)晶將得到純度大于或等于99.66％的4-O-甲基NDGA。步驟14-O-甲基-NDGA的粗制劑的合成在一個(gè)用作冷卻浴的水浴盆中設(shè)立一個(gè)裝有一個(gè)機(jī)械攪拌器、冷凝器和用于惰性氣圈的入口的22L長(zhǎng)頸瓶。該長(zhǎng)頸瓶被放在一個(gè)氬氣氣圈中，且裝有484.3克NDGA(西部工程和研究公司，德克薩斯州厄爾巴索市(E1Paso))，以及4850mL甲醇，并攪拌。在攪拌后的漿液中加入在1210mL去離子水中的387.5克氫氧化鉀溶液。用冰浴冷卻含有該反應(yīng)混合物的長(zhǎng)頸瓶，并緩慢(逐滴地)加入硫酸二甲酯(1210mL)。控制該添加以避免放熱(exotherm)。在添加結(jié)束的時(shí)候，溫度大約為13℃。監(jiān)控反應(yīng)的pH值，且整天逐份添加50％KOH溶液，以維持堿性pH；共添加1400mL50％KOH溶液。PH指示條顯示，該具有過(guò)量堿的反應(yīng)混合物的pH值大約為12。該溶液在堿性pH下呈黑色，但在中性或酸性pH下變淺色。在該天結(jié)束的時(shí)候，添加額外的600mL硫酸二甲酯，且該反應(yīng)混合物被允許過(guò)夜攪拌。次日上午，反應(yīng)仍為堿性，并已經(jīng)進(jìn)行至大約90％。該反應(yīng)混合物通過(guò)加入4850mL去離子水抑制(quench)，并使產(chǎn)物沉淀下來(lái)。該產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，該濾餅用水徹底清洗，產(chǎn)物在50℃真空爐中干燥大約65hr，產(chǎn)生539.5g粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物在750mL二氯甲烷中溶解，并在該溶液中加入375mL甲苯。該溶液通過(guò)以含有2215g堿性礬土的短柱。該礬土用12,000mL二氯甲烷/甲苯溶液(2∶1)洗脫。在一個(gè)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在真空中去除溶劑后，得到一種固體剩余物。該物質(zhì)在1L2-丙醇中被粉碎。過(guò)濾所得漿液以分離該固體產(chǎn)物。該物質(zhì)在一個(gè)真空爐中、在高真空、于50℃干燥大約21hr，產(chǎn)生426.7g(74％產(chǎn)量)粗4-O-甲基-NDGA。步驟24-O-甲基-NDGA的結(jié)晶在一個(gè)加熱罩(heatingmantle)中設(shè)置一帶有機(jī)械攪拌器、冷凝器以及入口的3L長(zhǎng)頸瓶，并裝入415.4g產(chǎn)物。該長(zhǎng)頸瓶裝有1245mL的2-丙醇，且加熱該攪拌的混合物，產(chǎn)生一種溫和的逆流；獲得一種溶液。停止加熱，允許該混合物過(guò)夜冷卻。該晶體產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，并用200mL冷2-丙醇洗滌該濾餅。該產(chǎn)物在真空爐中、于50℃下、在高度真空中干燥至為404.7g(從NDGA的70.5％總產(chǎn)量)的恒重。實(shí)施例2含有NDGA化合物的PLGA納米顆粒的制備該NDGA化合物可以用本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備為一種納米顆粒制劑。例如，該納米顆粒可以如Lamprecht，A.等(2001a)、Lamprecht，A.等(2001b)及如下所述的方法制備。可生物降解的聚合物聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)50/50(PLGA)(mol.wt.5,000或20,000)可以從瓦可(Wako)(日本大阪)購(gòu)買(mǎi)。大約40mg的一種NDGA化合物可以溶于含有250mg聚合物聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)50/50(分子量5,000或20,000)的4ml二氯丙烷中。然后該溶液可以被倒入8ml含水的聚乙烯醇溶液(1％)并用超聲波降解器(ultrasonifier)(超聲破裂器UR-200P；托米精工(TomySeiko)株式會(huì)社，日本東京)在冰浴中均質(zhì)3min。二氯乙烯可以在減壓下蒸發(fā)，并沉淀聚合物。該納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)離心(14,000g離心5min)從非膠囊化的藥物和自由表面活性劑中分離出來(lái)。在凍干前，納米顆?？梢栽谡麴s水中再分散和離心3次。在口服前，該納米顆粒可以在pH6.8的磷酸緩沖液中再分散。可以分別用豐達(dá)(Photal)激光粒度分析儀LPA3100(大琢電子(OtsukaElectronics)，日本大阪)和澤塔粒度儀(Zetasizer)II(馬爾文儀器(MalvernInstruments)，英國(guó)伍斯特郡)分析納米顆粒的大小分布和其表面電勢(shì)。納米顆粒的外表形狀可以用日本電子株式會(huì)社(JEOL)的JSM-T330A掃描顯微鏡(日本東京)分析。實(shí)施例3.含NDGA化合物的PLGA/維生素ETPGS納米顆粒的制備含PLGA和另一種基質(zhì)材料，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS或TPGS)的NP，可以由如Mu，L.和Feng，S.S.(2003)所述的，一種修飾的水包油的單乳化液溶劑蒸發(fā)/萃取的方法制備。在該方法中，在二氯甲烷中加入已知質(zhì)量的聚合物和NDGA化合物。該聚合物，例如，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA；L/G＝50/50，MW40,000-75,000；L/G＝75/25，MW90,000-120,000；L/G＝85/15，MW90,000-120,000；)，可以從西格瑪(Sigma)(美國(guó))購(gòu)買(mǎi)。維生素ETPGS可以從美國(guó)伊斯曼化學(xué)(EastmanChemical)獲得。攪拌該混合物，以使所有的物質(zhì)都溶解。然后將該有機(jī)相溶液緩慢倒入該攪拌后的水溶液中，用或不用乳化劑和同時(shí)的在50W脈沖模式的超聲處理(美沙尼克(Misonix)，美國(guó))。形成的o/w乳化液可以在室溫下(22℃)用一個(gè)磁力攪拌器輕柔攪拌過(guò)夜，以蒸發(fā)該有機(jī)溶劑。所得的樣品可以通過(guò)離心收集，諸如在10,000rpm下，16℃，10min(愛(ài)本德(eppendorf)5810R型，愛(ài)本德，德國(guó)漢堡)，并對(duì)某些樣品用去離子水洗滌一次或二次。所得的懸浮液可以冷凍干燥(阿爾法-2，馬丁·克里斯特冷凍干燥機(jī)有限公司，德國(guó))以獲得一種納米顆粒的精細(xì)粉末，該粉末可以放置和保存在一個(gè)真空干燥器中。實(shí)施例4.含有NDGA化合物的脂質(zhì)體的制備該NDGA化合物，諸如該親脂性藥物，可以用本領(lǐng)域常規(guī)方法被膠囊化進(jìn)長(zhǎng)久作用的脂質(zhì)體中。一種這類(lèi)方法如Sharma，U.S.等(1997)所述。長(zhǎng)久作用的脂質(zhì)體具有延長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。它們通常包括高相轉(zhuǎn)變Tm脂質(zhì)、高膽固醇含量，以及一種諸如磷脂酰肌醇、單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)，或具有一個(gè)聚乙二醇(PEG)首基(headgroup)的合成的磷脂的成分，該首基提供了一防止血漿(plasma)蛋白進(jìn)入脂質(zhì)體表面的空間位阻。在一個(gè)實(shí)施例中，可以制備包括摩爾比為9∶5∶1的磷脂酰膽堿(“PC”)膽固醇(“Chol”)連接到二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dipalmitoylphosphatidylethanolamine)上的聚乙二醇(“PEG-DPPE”)的脂質(zhì)體。該脂質(zhì)首先在氯仿中混合，然后通過(guò)蒸發(fā)溶劑可以產(chǎn)生一薄層脂質(zhì)膜。然后在由NaCl(145mM)、Tris[羥甲基]-2-氨基乙烷-磺酸(TES10mM)以及乙二胺四乙酸(EDTA0.1mM)緩沖液、pH7.2組成的緩沖液中水合該脂質(zhì)。然后該脂質(zhì)體可以通過(guò)0.08μm聚碳酸酯濾膜被擠出數(shù)次。在另一個(gè)實(shí)施例中，由二硬脂酰磷脂酰膽堿(“DSPC”)∶Chol∶PEG-DSPE以摩爾比9∶5∶1組成的脂質(zhì)體可用一種“遠(yuǎn)距離填充(remoteloading)”方法制備，如在Madden，T.D.等(1990)中所述。該遠(yuǎn)距離填充法允許在脂質(zhì)體含水核心內(nèi)膠囊化高濃度的NDGA化合物。簡(jiǎn)要地說(shuō)，一薄的脂質(zhì)膜可以在硫酸銨(250mM，pH5.5)中水合。該液體懸浮液可以在60℃通過(guò)0.08μm聚碳酸酯濾膜擠出，并用等滲蔗糖透析，以除去游離的硫酸銨。親水NDGA化合物可以在10％(w/v)蔗糖中水合，并和預(yù)先形成的脂質(zhì)體一起在65℃孵育1hr。該制劑可以用等滲蔗糖透析，以除去少量殘留的未膠囊化的藥物的部分。該方法產(chǎn)生的膠囊化效率可大于或等于90％的起始NDGA化合物。不同摩爾比的聚(丙交酯--共-乙交酯)-單甲氧基-聚(聚乙二醇)(PLGA-mPEG)共聚物可以通過(guò)一個(gè)融化聚合過(guò)程在真空下用辛酸亞錫作催化劑制備，如Beletsi，A等(1999)以及Avgoustakis，K.等(2002)所述。實(shí)施例5.NDGA化合物的鼻內(nèi)配方的制備該NDGA化合物可以作為用于鼻內(nèi)釋放的一種干粉末或一種氣溶膠用本領(lǐng)域任何常規(guī)的方法，如Marttin，E.等(1997)所述的方法來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，可將該NDGA化合物配制為一種溶液，該溶液具有在MQ水中任意的甲基化的β-環(huán)式糊精(“RAMEB”)(取代程度1.8)(德國(guó)布格豪森(Wacker，Burghausen))，甘露醇或葡萄糖，MQ水是由一種米里泊(Millipore)(荷蘭安特羅(Etten-Leur))公司生產(chǎn)的Mili-QUF加超純水系統(tǒng)過(guò)濾的水。該配方可以作為噴霧或滴劑給藥。該在脂質(zhì)配方中的NDGA化合物的劑量可以從大約1mg/ml至大約1500mg/ml，或可選地從大約10mg/ml至大約1200mg/ml，或更可選地從大約100mg/ml至大約1000mg/ml，或更可選地從大約200mg/ml至大約800mg/ml，或任何落在這些范圍內(nèi)的值。這些脂質(zhì)配方可以噴進(jìn)鼻孔或用作滴劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括NDGA化合物的凍干粉配方，由在MQ水中溶解該NDGA化合物和不同量的RAMEB、乳糖、或甘露醇，以及凍干該混合物，諸如，例如，過(guò)夜的方法制備。實(shí)施例6.可生物降解聚合物植入物的生產(chǎn)此處的該NDGA化合物可以并入一種可生物降解的用于植入的聚合物中。這些可生物降解的聚合物可以由任何本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備，諸如Fleming，A.B.和Saltzman，W.M.(2002)所述。一種或多種此可生物降解的聚合物薄片(wafers)可以依據(jù)所需的化合物劑量一次植入。該可生物降解的聚合物基質(zhì)可由聚苯丙生(Polifeprosan)20制成，聚苯丙生是一種由1，3-二-(p-羧基苯氧基)丙烷和癸二酸[p(CCP∶SA)]以20∶80摩爾比的共聚物。為制備用于植入的聚合物，p(CCP∶SA)和此處的一種化合物可以在二氯甲烷中一起溶解，并噴霧干燥形成大小在大約1至大約20μm范圍內(nèi)的球形顆粒。所得的“微球”被壓縮鑄造成人任何所需大小的薄片，例如大約14mm的直徑和大約1mm的厚度。該薄片可具有一種由小間隙包圍的致密包裝的微球組成的一種均質(zhì)結(jié)構(gòu)。該NDGA化合物的濃度可以是適于要治療的病人的任何量，例如3.8％活性化合物。實(shí)施例7.PLGA-MPEG納米顆粒的制備含有該NDGA化合物的PLGA-mPEG納米顆?？梢杂蒙晕⑿薷牡娜鏢ongC.X.等(1997)描述的雙重乳化液方法制備。這里，該NDGA化合物的水溶液可以在二氯甲烷中被乳化，其中該共聚物用探針超聲處理(probesonication)(生物塊(Bioblock)科學(xué)，75038型)被溶解。該水/油乳化液可以轉(zhuǎn)移至一膽酸鈉的水溶液中，并該混合物可以用探針超聲處理。所得的水/油/水乳化液可以在室溫下輕柔攪拌直至有機(jī)相揮發(fā)完畢。本方法制備的納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)離心純化，并用去離子蒸餾水再造(reconstituted)。然后該納米顆?？杀贿^(guò)濾，諸如通過(guò)一1.2-μm過(guò)濾器(米里克斯(Millex)AP，米里泊)。實(shí)施例8.含NDGA化合物的普流尼克(Pluronic)膠束的制備普流尼克是一種三嵌段PEO-PPO-PEO共聚物，其中PEO代表聚氧乙烯，而PPO代表聚氧丙烯。疏水中心PPO嵌段形成膠束核心，而側(cè)翼PEO嵌段形成保護(hù)膠束免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(“RES”)識(shí)別的外殼(shell)或冠(corona)。普流尼克共聚物可以從巴斯夫(BASF)公司和ICI公司商業(yè)獲得。該NDGA化合物可以用任何本領(lǐng)域常規(guī)的方法導(dǎo)入該普流尼克膠束，如Rapoport，N.Y.等(1999)所述。簡(jiǎn)要地，該NDGA化合物，諸如G4N，例如，可以在PBS或RPMI培養(yǎng)基中溶解，然后在一個(gè)在67kHz下操作的超聲浴中超聲處理一小段時(shí)間，諸如15sec。該溶液可以在37℃下保存大約2hr，其中不溶的藥物可以通過(guò)一1000D截留分子量的膜在37℃下透析大約12hr，而從PBS或RPMI培養(yǎng)基中去除(僅為10和20wt％普流尼克溶液透析)。實(shí)施例9.通過(guò)吸入釋放在乙醇中的NDGA化合物此處的NDGA化合物可以用任何本領(lǐng)域常規(guī)的配方通過(guò)吸入而釋放，包括作為干燥粉末或作為水溶液。前者有穩(wěn)定性、對(duì)微生物生長(zhǎng)的低感藥性以及每噴的高質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)。水溶液提供了更好的可重復(fù)性并避開(kāi)了團(tuán)塊組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，某些NDGA化合物可以依據(jù)如Choi，W.S.等(2001)所述的方法釋放。根據(jù)特定的化合物及其溶解度，該化合物可以配制成乙醇中的一個(gè)合適的濃度，例如在大約1mg/ml至大約1000mg/ml的范圍內(nèi)，或在其間的任何中間值，例如在大約2mg/ml和大約800mg/ml之間，或在大約4mg/ml和大約100mg/ml之間，或在大約5mg/ml至大約50mg/ml之間。為獲得最大深度肺釋放，可產(chǎn)生1-3μm大小的氣溶膠顆粒。為獲得在乙醇中的更好的溶解性，此處的化合物可以首先被凍干，然后如果必要或想要的話，用諸如H3PO4酸化。所得產(chǎn)物的pH值可以用NaOH調(diào)節(jié)，如果想要的化，諸如調(diào)至pH7.4。然后所得組合物可以被凍干，在乙醇中懸浮，超聲處理并攪拌以產(chǎn)生合適的亞微米大小的顆粒。然后該氣溶膠化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)噴霧器給藥，諸如一個(gè)壓縮器(空氣噴射)或一超聲類(lèi)型的，或一個(gè)計(jì)量的劑量吸入器。一個(gè)實(shí)施例是一種和一個(gè)帕里·帕羅內(nèi)博(PARIPRONEB)壓縮器相連的帕里(PARI)LCJet+噴霧器(帕里呼吸設(shè)備公司(PARIRispiratoryEquipment)，加州蒙特里)噴霧器的貯器可以裝入最多大約9ml，且能?chē)婌F最大大約10min。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于吸入的配方可以如Wang，D.L.等(2000)所述的方法制備。例如粉末狀的NDGA化合物可以溶于10∶90(v/v)的聚乙二醇300∶100％含有0.5％(w/v)的抗壞血酸和0.5％(w/v)磷脂酰膽堿的乙醇中。然后在藥物配方可以用一個(gè)帕里(Pari)LC-加噴霧器(帕里，弗吉尼亞州里士滿(Richmond))氣溶膠化，并待治療的受試者可以依據(jù)配方的劑量和想要達(dá)到的濃度，在產(chǎn)生的氣溶膠中暴露不同長(zhǎng)度的時(shí)間。這種時(shí)間段可以是大約5分鐘、10分鐘、15分鐘或更長(zhǎng)。實(shí)施例10.用特殊設(shè)計(jì)的吸入器對(duì)NDGA化合物的釋放該用于吸入用途的NDGA化合物也可以在幾個(gè)其他制藥學(xué)上可接受的載體中配制。在這個(gè)實(shí)施例中，此處的某些化合物可以根據(jù)Enk，A.H.等(2000)的方法釋放。這些化合物可以在含有大約5％葡萄糖和2％人清蛋白的溶液中溶解。然后可以用一種特殊設(shè)計(jì)的吸入器進(jìn)行吸入。(Jatair，F(xiàn)a.Hoyer，德國(guó))。實(shí)施例11.用NDGA衍生物治療肥胖癥NDGA衍生物可以用于治療肥胖癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該NDGA衍生物，G4N，可以配制為一種無(wú)菌溶液，例如，1mg/ml在150mM氯化鈉和40mM磷酸鈉(pH7.4)中。對(duì)于靜脈給藥，該藥物還可進(jìn)一步稀釋于10ml/kg(最大大約100ml)生理鹽水(normalsaline)。每次治療由一段時(shí)間的一連續(xù)的輸注組成，該時(shí)間決定于特定NDGA衍生物的半衰期，例如，在用標(biāo)準(zhǔn)劑量的苯海拉明(diphenhydramine)[苯那君(Benadryl)]和對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)[泰諾(Tylenol)]預(yù)治療15-20分鐘后，給予1-hr輸注。患者被治療一或兩個(gè)療程，每一療程包括10天連續(xù)治療或三周每周連續(xù)3天共9劑藥劑。這些藥劑根據(jù)患者的特點(diǎn)和疾病的狀態(tài)決定，可以是例如，0.1mg/kg/天，或0.18mg/kg/天，或0.32mg/kg/天或更高的一種。實(shí)施例12.在全身或口服給藥M4N后小鼠的體重減輕下述實(shí)驗(yàn)本來(lái)是為了確定M4N對(duì)腫瘤的影響而進(jìn)行的。然而，結(jié)果令人驚奇地顯示，不僅M4N對(duì)腫瘤的治療有效，M4N還能引起小鼠的體重減輕。這些結(jié)果純屬偶然，它表明此處的化合物對(duì)于治療肥胖癥有用。小鼠雌性ICR小鼠，年齡6-8周，從哈蘭·斯帕拉格道利(HarlanSpragueDawley)公司購(gòu)買(mǎi)(印第安納州，印第安納玻利斯)。C57b1/6小鼠從查爾斯河實(shí)驗(yàn)室(CharlesRiverLaboratories)(麻薩諸塞州，威名頓(wilmington))購(gòu)買(mǎi)。無(wú)胸腺(thy-/thy-)裸鼠，5-6周年齡的雄性和雌性，購(gòu)自查爾斯河實(shí)驗(yàn)室，并根據(jù)動(dòng)物關(guān)懷與應(yīng)用指南(institutionalanimalcareanduseguidelines)在受控的溫度和濕度下在一個(gè)無(wú)病菌房間中飼養(yǎng)。具有C3細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤的C57b1/6小鼠如Kim，E.H.等(2004)所述制備。配方將M4N溶解于6％聚乙氧基蓖麻油，6％乙醇，88％鹽水中，如Loganzo等(2003)所述。小鼠接受為期3周的含有2mgM4N的一單獨(dú)地每日100μLi.p.注射。對(duì)照小鼠接受一等體積量的賦形劑。每7天測(cè)量一次腫瘤兩個(gè)垂直尺寸(L和W)，腫瘤體積根據(jù)下述公式計(jì)算V＝(L×W/2)3×π/6。從各個(gè)小鼠得到的結(jié)構(gòu)作成平均腫瘤體積比時(shí)間的圖。腫瘤體積的均差的統(tǒng)計(jì)顯著性由學(xué)生t-檢驗(yàn)(Student′st-test)確定。在實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)，收集腫瘤活組織切片用作cdc2免疫組織學(xué)分析和生存素(Survivin)表達(dá)。使用3H-M4N進(jìn)行M4N組織分布研究通過(guò)尾靜脈或腹膜內(nèi)給哈蘭(Harlan)ICR小鼠或具有C3細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤的C57b1/6小鼠注射含100μCi(微居里)氚示蹤M4N和60mM冷M4N的Cremaphor-乙醇基溶劑100μL。在注射后的特定時(shí)間，殺死小鼠，收集其器官和血液，稱(chēng)重，并在4M異硫氰酸胍鹽(Guanidineisothiocyanae，GITC)中過(guò)夜溶解。然后將不溶顆粒進(jìn)一步用EtOH提取。GITC抽提物和EtOH抽提物的氚含量用派卡德(Packard)閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量，而每一器官的M4N量根據(jù)接種物的比活度(specificactivity)計(jì)算。短期和長(zhǎng)期口喂食后的組織分布和毒性分析在短期喂食實(shí)驗(yàn)中，對(duì)6只小鼠每只口服喂食30mg溶解在300μL蓖麻油中的M4N。在給藥后的2h，4h和8h時(shí)間點(diǎn)，殺死2只小鼠，收集其器官和血液，M4N由如下方法提取和定量。在長(zhǎng)期喂食實(shí)驗(yàn)中，給小鼠喂食由溶解在玉米油中的M4N以及基本混合物(BasalMix)(哈蘭·泰克拉(HarlanTeklad)；威斯康星州麥迪遜；產(chǎn)品目錄號(hào)(Cat.)#TD02273)組成的食物小球14周。食物小球重9g每個(gè)含有242mgM4N。兩個(gè)小鼠，一只雄性一只雌性，被用作長(zhǎng)期藥物存留研究而保留；14只小鼠，有雄性和雌性，用作長(zhǎng)期藥物毒性研究。在喂食結(jié)束時(shí)，殺死小鼠，收集器官和血液，M4N由如下所述的方法提取和定量?？谖故澈驧4N的提取和HPLC分析從M4N喂食的小鼠上獲取器官和血液，然后在-80℃過(guò)夜冷凍。在冷凍之前，將腸胃器官(胃、小腸、結(jié)腸)縱向切開(kāi)，并用PBS徹底清洗，除去任何內(nèi)含物。次日，將器官用剃刀刀片在干冰上切成小碎片，在一個(gè)真空離心蒸發(fā)濃縮器(Speed-vac)中干燥，然后用研缽和杵壓碾成粗粉末。樣品在100％乙醇中搖晃過(guò)夜抽提。離心樣品，收集上清液。沉淀在100％乙醇中再過(guò)夜搖晃抽提兩次。匯集的乙醇抽提物在工作臺(tái)上蒸發(fā)數(shù)天，然后用乙酸乙酯重提，并在真空離心蒸發(fā)濃縮器中徹底干燥。然后干燥樣品用HPLC定量分析，M4N用純M4N作標(biāo)準(zhǔn)品通過(guò)質(zhì)譜鑒定。對(duì)于來(lái)自短期喂養(yǎng)的小鼠的樣品，進(jìn)行透析以進(jìn)一步從組織提取物中純化M4N。在1.5mL100％EtOH中溶解干燥的乙醇抽提物，并離心5min。收集上清液，沉淀在0.4mL乙醇中重懸，并再次離心。上清液和以前的上清液匯集在一起，然后用150mL100％EtOH過(guò)夜透析。該透析液在工作臺(tái)上以及在一個(gè)真空離心蒸發(fā)濃縮器中干燥，然后用HPLC分析。HPLC定量M4N將在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從一單個(gè)小鼠獲得的樣品送至KP制藥(印地安那州伯明頓(Bloomington))進(jìn)行HPLC分析。HPLC條件如下所述35％∶0.1％水中的TFA，65％＝“CAN.”該M4N標(biāo)準(zhǔn)品通過(guò)在100mLCAN中稀釋10.01mgM4N，然后超聲處理5min制備。(2002ng/注射)。樣品由加入400uLEtOH并超聲處理2min或直至達(dá)到完全溶解而制備。樣品的注射體積是100uL。實(shí)驗(yàn)結(jié)果腹膜內(nèi)、靜脈以及口服給藥后，M4N被全身地分布到不同組織且檢測(cè)不到毒性a.在一單一腹膜內(nèi)或靜脈給藥后M4N的全身分布將氚示蹤冷M4N混合物溶解在6％聚乙氧基蓖麻油、6％乙醇、88％鹽水溶劑中，然后腹膜內(nèi)(i.p.)注射或通過(guò)尾靜脈靜脈(i.v.)注射進(jìn)小鼠中。注射后3小時(shí)，獲取其器官和血液并稱(chēng)重，提取M4N。來(lái)自每一器官的提取物的氚含量用一個(gè)派卡德閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量，而每一器官的M4N量根據(jù)接種物的比活度計(jì)算。在通過(guò)i.p.和i.v.兩種給藥途徑注射3小時(shí)后，M4N被成功地分布至不同的的器官。有趣的是，盡管是不同的給藥途徑，但獲得的組織分布曲線圖非常相似，因而表明一種非隨機(jī)、可能是受調(diào)節(jié)的藥物分散機(jī)制。與此確證的是，用如下所述的口服給藥途徑觀察到了非常相似的分布曲線圖。大部分回收的放射性位于腸胃道器官胃、小腸、盲腸和大腸，在3μg至20μgM4N每克組織的范圍內(nèi)。大量的M4N也存在于肝和脂肪中，而在腦、腎和脾中檢測(cè)到了在150至400ng每克組織范圍內(nèi)的更低濃度。然而，極少或沒(méi)有M4N，在注射后3小時(shí)的心臟或血液中檢測(cè)到。總之，M4N可以通過(guò)i.p.或i.v.注射全身地用藥到不同的特定組織中。前述實(shí)驗(yàn)表明M4N可以在一單個(gè)時(shí)間點(diǎn)上全身地和相對(duì)快速地被釋放至不同的組織。為了確定在一單次運(yùn)用后M4N在不同時(shí)間在組織中的分布，同時(shí)也為了評(píng)估將M4N釋放至一個(gè)遠(yuǎn)處的腫瘤的能力，將6只具有C3細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤的小鼠(A-F)用如上的方法用3H-M4N通過(guò)i.p.處理。在注射后的4小時(shí)、6小時(shí)、18小時(shí)和6天，測(cè)量不同組織和腫瘤中的3H-M4N量。其結(jié)果確認(rèn)了全身分布M4N的能力，大部分的M4N再次位于GI(腸胃)道器官、脂肪和肝，更少量在腦和腎中檢測(cè)到。有趣的是，盡管在以前的3小時(shí)注射中不明顯，在4小時(shí)至6小時(shí)之間，脂肪和脾顯示了M4N量的快速增加。注射后6小時(shí)，在腫瘤中測(cè)量到了顯著的、盡管相對(duì)低含量的M4N，為294ngM4N每克濕腫瘤。最初用藥后M4N的組織分布變化顯示了從0至6小時(shí)這些組織中M4N水平的增加，并在大約6小時(shí)有一個(gè)峰。在18小時(shí)，M4N水平大大降低，在注射后6天，盡管在大部分組織中還能檢測(cè)到顯著的M4N水平，M4N水平已經(jīng)降至在6小時(shí)時(shí)看到的水平的5-10％。(b)在短期和長(zhǎng)期口喂食后的全身組織分布和體內(nèi)毒性評(píng)估。預(yù)期的全身化學(xué)治療藥劑的毒性非常重要，因?yàn)樗ǔＪ窃谥委熢S多癌癥中的主要限制性因素。為了評(píng)估用M4N進(jìn)行長(zhǎng)期腹膜內(nèi)全身治療的毒性，也為了確定下述異種移植實(shí)驗(yàn)的安全劑量，進(jìn)行了下述的毒性試驗(yàn)。將12只小鼠分成3組，每組4只，進(jìn)行為期2周的如下治療組1接受一單一每日i.p.注射溶于100毫升6％聚乙氧基蓖麻油、6％乙醇、和88％鹽水(20mg/mL是可溶于該溶劑中的最大M4N量)中的2mgM4N；組2接受一每天i.p.僅注射賦形劑；組3沒(méi)有接受治療。通過(guò)在治療過(guò)程之間的活動(dòng)和總體重的每日評(píng)估而確定，在任何小鼠中均沒(méi)有觀察到毒性。前面的實(shí)驗(yàn)表明M4N可以通過(guò)IP和IV注射被全身地在體內(nèi)分散，而沒(méi)有明顯的毒性。然而，口服給藥的便利和輕松，尤其是在長(zhǎng)期的手術(shù)后輔助治療中，將大大便利于患者的給藥并提高患者的生活質(zhì)量。因而，除了IP和IV給藥，也研究了M4N口服給藥的全身分散能力。在短期(＜8小時(shí))喂食實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期(14周)喂食實(shí)驗(yàn)兩者中，評(píng)估了不同組織中的M4N水平以及它們的在體內(nèi)的毒性。在短期實(shí)驗(yàn)中，給小鼠喂食溶解在蓖麻油(100mgM4N/mL蓖麻油)中的30mgM4N，在喂食后的2、4和8小時(shí)，用HPLC確定不同組織中存在的M4N含量。在喂食后2小時(shí)，在每一組織中發(fā)現(xiàn)一相對(duì)非常低含量的M4N(＜2ng每克組織)。在喂食后2小時(shí)和4小時(shí)之間，包括肝、胰腺、腎、精囊、小腸、胃、大腸、盲腸以及血液在內(nèi)的大部分器官都顯示了M4N水平的大量增加。在4小時(shí)時(shí)，如同在IP和IV給藥中看到的那樣，大部分M4N位于胃腸道器官，在4ng至45ngM4N每克組織的范圍內(nèi)。大量的M4N也存在于胰腺中，在0.1ng至2ng每克組織范圍內(nèi)的更低的濃度也在心臟、肝、精囊、血液以及膀胱中檢測(cè)到。在喂食后8小時(shí)，M4N水平在幾乎大部分的器官中降低，且在大部分器官中已不存在M4N。總之，M4N在一單次口服30mgM4N后被短暫地分散到不同的器官。M4N水平在大約喂食后4小時(shí)達(dá)到峰值，且M4N濃度大大低于IP和IV給藥中觀察到的濃度。長(zhǎng)期喂食實(shí)驗(yàn)的目的是測(cè)量在連續(xù)口服14周后M4N在不同小鼠器官中的穩(wěn)定態(tài)水平。給野生型小鼠連續(xù)14周喂食含有大約280mgM4N、重約9g的食物小球。一單個(gè)9g食物小球被一單個(gè)小鼠在大約3天內(nèi)吃完，轉(zhuǎn)化為每天吃或給藥93.9mg。HPLC定量顯示口服給藥已經(jīng)全身地將M4N分散至分析的所有器官；且令人驚奇地在所有器官中積累至大大超過(guò)那些以前IP、IV以及口服一次給藥觀察到的濃度。在GI道器官和脾中測(cè)量到了在350μg和900μgM4N每克組織之間的濃度；在肺、胰腺、精囊、血液和脂肪中測(cè)量到15μg/g至30μg/gM4N；在心臟、肝、腎和膀胱中測(cè)量到5μg/g至13μg/gM4N。令人驚奇的是，盡管小鼠在試驗(yàn)過(guò)程中保持健康，在治療中觀察到的體重表明M4N對(duì)治療肥胖癥有效。尤其是，體重的測(cè)量是在每?jī)芍芑蛎吭禄A(chǔ)上的。表1顯示所有25只小鼠的體重變化，以及當(dāng)應(yīng)用的時(shí)候，在整個(gè)治療期間內(nèi)M4N的消耗量。然而，為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期藥物毒性，僅比較那些治療時(shí)間大于20周的小鼠。共有14只小鼠治療時(shí)間超過(guò)20周，6只是M4N治療的而8只是對(duì)照小鼠。由于雌性通常吃的比雄性要少，且體重更輕，對(duì)比是根據(jù)同性的小鼠之間進(jìn)行的。對(duì)于雌性的對(duì)照和藥物治療小鼠的平均體重百分比變化是相似的，甚至在對(duì)照雌鼠的平均食物消耗量顯著更高的時(shí)候(表2)。這個(gè)觀察結(jié)果暗示M4N對(duì)雌性小鼠沒(méi)有毒性作用。對(duì)于雄性組，對(duì)照小鼠的平均體重變化是72％，而藥物治療的小鼠的平均體重變化僅為21％。這個(gè)巨大的平均體重百分比變化歸因于這樣一個(gè)事實(shí)，即對(duì)照雄性小鼠消耗了顯著更高量的食物(藥物治療的225g，而對(duì)照357g)。雄性和雌性的對(duì)照小鼠消耗了比M4N治療的小鼠大的多的食物表明在對(duì)照受試者中的更大的食物偏好。因此，看來(lái)M4N既減少了雄性小鼠的食欲又減少了雌性小鼠的食欲。表1表2分離的器官的凈重在表3中給出。由于受試的數(shù)量小，盡管不能對(duì)大部分器官作出確定的結(jié)論，然而在喂食含有M4N的富含脂肪的食物為期20周后，脂肪細(xì)胞的重量的降低卻是顯著(0.84g對(duì)0.196g)的。尤其是，從兩只用無(wú)M4N的富含脂肪的食物喂食的對(duì)照小鼠(C24和C25)上分離脂肪組織，并用CREM溶液或用加M4N的CREM溶液孵育共6天時(shí)間(72小時(shí)第一次提取，又一72小時(shí)后第二次提取)。測(cè)量在CREM溶液和不含M4N的CREM溶液中孵育0時(shí)間、第三天和第六天的時(shí)候的脂肪細(xì)胞的重量。結(jié)果在表4中顯示。表3表4**溶劑0.6mlCREM0.6ml乙醇±21.4mgM4N，70℃，2min然后用8.8ml0.15MNaCl稀釋實(shí)施例13.在14天靜脈注射M4N后的小獵兔犬(BeagleDog)的安全性研究在這個(gè)實(shí)施例中，確定了兩種不同的M4N配方[Cremaphor-乙醇(CET)或二甲基亞砜(DMSO)]對(duì)雄性和雌性小獵兔犬的最大耐受劑量(MTD)。這個(gè)實(shí)施例顯示了M4N在4小時(shí)在CET賦形劑(vehicle)中以劑量達(dá)10mg/kg，在DMSO賦形劑中以劑量達(dá)100mg/kg通過(guò)靜脈注射進(jìn)小獵兔犬被安全地給藥。這些配方達(dá)到了達(dá)14,000ng/mlM4N的血液水平而只有極小毒性。M4N-CET組的血管通路端口(VascularAccessPort(VAP))植入手術(shù)將VAP植入小獵兔犬，并使輸入導(dǎo)管(catheter)的末端位于上腔靜脈(superiorvenacava)的水平上。狗在手術(shù)當(dāng)天用止痛劑和抗生素以及在手術(shù)后用抗生素和/或止痛劑預(yù)防性治療(根據(jù)適當(dāng)?shù)幕蜻壿?GeneLogic)公司SOP號(hào)324.0.2，325.0.1和326.0.2)。根據(jù)主管獸醫(yī)(staffveterinarian)的推薦提供其他治療。在術(shù)后恢復(fù)期，用鹽水以研究主管認(rèn)為合適的頻率沖洗導(dǎo)管管線。盡管VAP被植入被指定要接受M4N-DMSO注入的小獵兔犬，然而，發(fā)現(xiàn)DMSO和動(dòng)物體內(nèi)的VAP相連的注入導(dǎo)管不相容。因而，該M4N-DMSO組動(dòng)物的M4N-DMSO給藥是通過(guò)在非VAP頸靜脈內(nèi)、在4小時(shí)期間內(nèi)每30分鐘一次進(jìn)行8次靜脈注射進(jìn)行的。該釋放頻率模擬了使用注射泵的測(cè)試物質(zhì)(testarticle)的藥物釋放方式。表5.組指定和劑量水平a每30分鐘一次、為期4小時(shí)進(jìn)行8次靜脈注射b用于確定潛在毒性的額外動(dòng)物，雄性動(dòng)物接受3次注射，雌性動(dòng)物接受2次注射在整個(gè)注射期間以及在注射結(jié)束后至少一小時(shí)觀察了來(lái)自該CET組的動(dòng)物。在整個(gè)頸靜脈注射期間和在最后(第8次)注射后至少一小時(shí)觀察了DMSO組的狗。用于毒物動(dòng)力學(xué)(TK)分析的血液樣品收集在研究日(SD)1、SD3、SD6和SD8的下述時(shí)間點(diǎn)給藥前(predose)、大約4小時(shí)注射完成后的0.25、0.5、1、2、4、8以及16小時(shí)通過(guò)頸靜脈收集來(lái)自CET組的動(dòng)物的血液樣品。在SD1、SD3、SD6和SD8的下述時(shí)間點(diǎn)給藥前(predose)、M4N-DMSO的最后注射劑量后的0.25、0.5、1、2、4、8以及16小時(shí)通過(guò)頭靜脈收集從DMSO組動(dòng)物的血液樣品。從兩組動(dòng)物收集的血液樣品經(jīng)過(guò)處理取得其用于TK分析的血漿和血清。TK分析將該血漿和血清樣品送至藥拓(MedTox)實(shí)驗(yàn)室—主辦人指定的用于TK分析的實(shí)驗(yàn)室。用一種藥拓實(shí)驗(yàn)室的已驗(yàn)證的方法(validatedmethod)(M200406)進(jìn)行M4N血漿和血清藥時(shí)數(shù)據(jù)(concentration-timedata)的TK分析，并通過(guò)非室(noncompartmental)方法分析以獲得毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估計(jì)值，但不一定限于，Cmax，Tmax和AUC。研究日1(SD1)a)M4N-CET組雄狗在第一個(gè)半小時(shí)內(nèi)對(duì)CET注入的反應(yīng)是紅斑，麻疹，癢，嘔吐，腹瀉以及通常的懶散。在次之后開(kāi)始恢復(fù)，開(kāi)始到處走動(dòng)，喝水。在注入結(jié)束后不久行動(dòng)正常。雌狗除了沒(méi)有嘔吐和腹瀉外和雄狗反應(yīng)相似。其過(guò)敏反應(yīng)液比雄性更不嚴(yán)重。在注入結(jié)束后不久行動(dòng)正常。b)M4N-DMSO組雄狗對(duì)DMSO的反應(yīng)是輕微的紅斑，微癢，其它正常。在最后一次注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。雌狗和雄狗反應(yīng)相似。在最后一次注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。研究日3(SD3)a)M4N-CET組雄狗對(duì)注射M4N-CET(1mg/kg)的反應(yīng)是輕微的紅斑，麻疹，癢。這天的反應(yīng)比SD1要輕微。尤其是，動(dòng)物們沒(méi)有嘔吐，腹瀉，或懶散，它比SD1更警覺(jué)。在注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。雌狗它在注射日對(duì)M4N-CET(1mg/kg)的反應(yīng)比在SD1觀察到的還要輕微。其過(guò)敏反應(yīng)包括輕微紅斑和癢，但它在整個(gè)4小時(shí)的注射期間內(nèi)通常相當(dāng)警覺(jué)。在最后一次注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。b)M4N-DMSO組雄狗這只狗沒(méi)有顯示出不良臨床反應(yīng)。如預(yù)料的那樣，在沿頸靜脈的注射點(diǎn)上有一些發(fā)炎。雌狗這只狗沒(méi)有顯示出不良臨床反應(yīng)。如預(yù)料的那樣，在沿頸靜脈的注射點(diǎn)上有一些發(fā)炎。研究日6(SD6)a)M4N-CET組雄狗和前兩個(gè)用藥日相似，該動(dòng)物對(duì)注射的反應(yīng)是輕微的紅斑、麻疹和癢。反應(yīng)強(qiáng)度當(dāng)然只是SD3的反應(yīng)。它不嘔吐或腹瀉，通常在整個(gè)注入期間保持警覺(jué)。在注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。雌狗和它對(duì)以前給藥的反應(yīng)一致，它和雄狗相比，更好地忍受了今天的注射，它還是有輕微的紅斑和癢，但它相當(dāng)警覺(jué)。在注射結(jié)束后不久行動(dòng)正常。b)M4N-DMSO組雄狗該狗在第一3用藥間隔(在給藥之間1/2hr)通過(guò)非VAP頸靜脈成功地靜脈注射了M4N-DMSO。和以前的用藥日一樣，該狗對(duì)每一次注射后均沒(méi)有顯示出任何不良的臨床跡象或癥狀。在第4次注射前，技術(shù)人員注意到在注射點(diǎn)周?chē)幸粋€(gè)“雞蛋大小的”腫脹。皮下的誤給藥可以被排除，因?yàn)樵诘?次注射期間可以輕易的檢測(cè)到它。最有可能的是一個(gè)血腫，是由于血液通過(guò)注射點(diǎn)緩慢外滲的結(jié)果。該動(dòng)物在第三次注射后沒(méi)有接受更多的給藥，然而，收集了血樣，在第三次注射后的血液收集的準(zhǔn)確時(shí)間點(diǎn)被清楚的記載了下來(lái)。該血腫在兩小時(shí)內(nèi)消退且在注射點(diǎn)區(qū)的輕柔按摩沒(méi)有使動(dòng)物發(fā)炎(irritate)。雌狗該狗在4小時(shí)內(nèi)成功地8次重復(fù)注射了M4N-DMSO。和以前的給藥日相似，該狗沒(méi)有顯示任何不良的臨床跡象或癥狀。研究日8(SD8)a)M4N-CET組雄性和雌性狗都接受完全劑量。它們對(duì)該高劑量的反應(yīng)和它們?cè)谝郧暗慕o藥天中相似，包括紅斑、麻疹以及癢。沒(méi)有觀察到有嘔吐和腹瀉。動(dòng)物們?cè)谧⑸浣Y(jié)束后不久行動(dòng)正常。b)M4N-DMSO組雄性和雌性狗都接受完全劑量。它們對(duì)該高劑量的反應(yīng)和它們?cè)谝郧暗慕o藥天中相似?？雌饋?lái)有更大胃腸刺激(G.I.irritation)，如兩類(lèi)狗都表現(xiàn)出一些不嘔吐的惡心的反應(yīng)，它們比平常更懶散。然而，兩類(lèi)狗都在全劑量給藥治療下存活了下來(lái)，且看來(lái)在給藥結(jié)束后得到恢復(fù)。M4N-DMSO組的額外劑量(200mg/kg)由于服用了100mg/kg的M4N-DMSO的動(dòng)物沒(méi)有顯示不良的臨床跡象或癥狀，給兩只剩下的狗(1雄1雌)服用200mg/kgM4N-DMSO。在200mg/kg時(shí)，雌狗在8劑量的第一劑后就經(jīng)歷了呼吸困難(鼻子起泡)，不久昏倒但還是能恢復(fù)進(jìn)行第二次給藥。在第二次給藥后，其反應(yīng)相似但更為嚴(yán)重。因而主管獸醫(yī)建議給該雌狗施以安樂(lè)死。雄狗稍微更能忍受但是顯示了相似的呼吸困難跡象和昏倒癥狀。它接受了共3劑，然后主管獸醫(yī)建議停止進(jìn)一步給藥。對(duì)于這個(gè)額外給藥，沒(méi)有進(jìn)行給藥后TK分析，在該天收集的所有給藥前的血樣都被丟棄。TK分析a)M4N-CET組表6M4N-CET-血清結(jié)果(ng/mL)通常，為期4小時(shí)的不同劑量水平下的M4N-CET靜脈注射導(dǎo)致在早期時(shí)間點(diǎn)上非常高的血清濃度且在注射結(jié)束30分鐘后達(dá)到峰值(表7)。測(cè)試物質(zhì)的血清濃度在下一15小時(shí)中降低。b)M4N-DMSO組表7M4N-DMSO-血清結(jié)果(ng/mL)通常，為期4小時(shí)的不同劑量水平下的M4N-DMSO的重復(fù)靜脈注射導(dǎo)致極高的血清濃度。表9報(bào)告的血清濃度數(shù)據(jù)是對(duì)血清全身稀釋以滿足檢測(cè)范圍要求后的結(jié)果。結(jié)果顯示，大體上，M4N-DMSO的血清濃度在早期時(shí)間點(diǎn)上高且在最后的注射結(jié)束30分鐘后達(dá)到峰值。測(cè)試物質(zhì)的血清濃度在下一15小時(shí)中降低?；谶@組的血清濃度，當(dāng)用重復(fù)的靜脈注射給藥時(shí)，M4N-DMSO的半衰期大約為1.5至2小時(shí)。值得注意的是，從該MTD期的過(guò)程中的M4N-DMSO的預(yù)劑量血清濃度來(lái)看，在血液中測(cè)試物質(zhì)有少量的積累，但是該滯留通常小于最高血清濃度的0.3％。本研究的MTD期(phase)的目的是為了確定M4N的兩種配方(Cremaphor-乙醇和二甲基亞砜)對(duì)于雄性和雌性小獵兔犬的最大耐受劑量。接受M4N-CET的動(dòng)物組的反應(yīng)是癢、紅斑、麻疹以及想睡；臨床跡象和癥狀和Crsmaphor-乙醇的作用一致。在100mg/kg下接受重復(fù)的M4N-DMSO注射的動(dòng)物顯示了在注射點(diǎn)的一些發(fā)炎和輕微的惡心。不過(guò)，兩種動(dòng)物在2或3次200mg/kg的M4N-DMSO注射后都昏倒。該組的TK分析暗示M4N-DMSO的半衰期在1.5至2小時(shí)的范圍內(nèi)。從該MTD期的過(guò)程中測(cè)試物質(zhì)有少量的積累，但是該滯留僅為小于最高血清濃度的0.3％?？傊?，本研究的MTD期是成功的，因?yàn)榇_定了導(dǎo)致顯著的不良臨床跡象和癥狀的劑量水平，這樣本階段的目的達(dá)到了。這樣，治療肥胖癥的方法已被描述。盡管本主題的發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案已經(jīng)被一定程度地詳細(xì)的描述，應(yīng)該知道，可以作出明顯的變化而沒(méi)有偏離所附的權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的精神和范圍。參考文獻(xiàn)安塞爾(Ansel)，H.C.等(1999)，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystemseds.(藥物劑型和藥物釋放系統(tǒng)，編)。第7版，力皮那可特，威廉和維爾金斯出版社(Lippinoctt，Williams，&Wilkins)。阿芙古斯塔基斯(Avgoustakis)，K.等(2002)，PLGA-mPEGnanoparticlesofcisplatininvitronanoparticledegradation，invitrodrugreleaseandinvivodrugresidenceinbloodproperties(順鉑的PLGA-mPEG納米顆粒關(guān)于血液特性的體外納米顆粒分解，體外藥物釋放以及體內(nèi)藥物存留)。受控釋放雜志(J.ControlledRelease)，79123-135。倍樂(lè)茨(Beletsi)，A等(1999)，EffectofpreparativevariablesonthepropertiesofPlGA-mPEGcopolymersrelatedtotheirapplicationincontrolleddrugdelivery(制備變數(shù)對(duì)PLGA-mPEG共聚物在受控藥物釋放中應(yīng)用的PLGA-mPEG共聚物的影響)。國(guó)際制藥學(xué)雜志(Int.J.Pharm)182187-197。布朗奇(Branchi)，A.等(1999)，Loweringeffectsoffourdifferentstatinsonserumtriglyerideleve(四種不同的斯達(dá)汀對(duì)血清甘油三酯水平的降低的影響)。歐洲臨床制藥雜志(Eur.J.Clin.Pharmacol)55499-502。博萊姆(Brem)，H.和嘉比倩(Gabikian)，P.(20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藥。38.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物口服給藥。39.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物吸入給藥。40.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物皮下給藥。41.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物透皮給藥。42.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物脂內(nèi)給藥。43.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物局部給藥。44.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物靜脈給藥。45.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物口腔含化給藥。46.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物腹膜內(nèi)給藥。47.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物肌肉給藥。47.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物通過(guò)植入給藥。48.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物通過(guò)中央靜脈給藥。49.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括二甲基亞砜(DMSO)。50.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括磷酸緩沖液。51.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括鹽水。52.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種基于脂質(zhì)的配方。53.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種脂質(zhì)體配方。54.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種納米顆粒配方。55.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種膠束配方。56.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種水溶性配方。57.如權(quán)利要求36-48之任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括一種可生物降解聚合物。58.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷具有權(quán)利要求25-34之任一權(quán)利要求給出的結(jié)構(gòu)式。59.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是4-O-甲基NDGA。60.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是四甘氨酰NDGA或4-二甲基甘氨酰NDGA。61.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是3-O-甲基NDGA62.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是NDGA。63.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷不同于NDGA。64.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括給藥至少兩種鄰苯二酚丁烷。65.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于該兩種鄰苯二酚丁烷基本上同時(shí)給藥。66.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于該兩種鄰苯二酚丁烷在不同時(shí)間給藥。67.如權(quán)利要求64所述的方法，其特征在于該兩種鄰苯二酚丁烷選自由3-O-甲基NDGA、4-O-甲基NDGA和四甘氨酰NDGA、4-二甲基甘氨酰NDGA組成的組。68.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于該納米顆粒配方包含至少一種選自由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙烯醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)-單甲氧基-聚(聚乙二醇)組成的組。69.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于該脂質(zhì)體配方包含至少一種選自由磷脂酰膽堿/膽固醇/PEG-DPPE、二硬脂酰卵磷脂/膽固醇/PEG-DPPE，以及1-2-二油酰-順-甘油基-3-磷酸膽堿/1-2-棕櫚酰-順-甘油基-3-磷酸基-消旋-(1-甘油)鈉鹽/膽固醇/三油精/三辛酸甘油酯組成的組。70.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該方法包括對(duì)該組合物用藥不止一次。71.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑是一種水制劑。72.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括一種疏水制劑。73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于該疏水制劑包括一種基于脂質(zhì)的賦形劑。74.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括至少一種選自由蓖麻油、花生油、二甲基亞砜，以及其他食用脂肪或油組成的組。75.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該組合物以一種選自由一種藥片、一種粉末、一種凝膠膠囊，以及一種液體組成的組的形式配制。76.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括一種聚合物配方。77.如權(quán)利要求76所述的方法，其特征在于該聚合物配方是一種可生物降解的聚合物配方。78.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑允許高局部藥物濃度和在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。79.如權(quán)利要求76所述的方法，其特征在于該聚合物配方包括至少一種選自由1，3-二(p-羧基苯氧基)丙烷、癸二酸、聚(乙烯-共-醋酸乙酯)、以及聚(丙交酯-共-乙交酯)組成的組。80.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷在給藥之前被溶解鹽水、DMSO或乙醇中。81.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該組合物是至少一種選自由一種粉末、一種氣溶膠、一種含水配方、一種脂質(zhì)體配方、一種納米顆粒配方，以及一種疏水性配方組成的組。82.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該組合物在一特定的時(shí)間段內(nèi)每天給藥。83.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該組合物是間歇地給藥。84.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷被注射進(jìn)受試者。85.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是一種水溶性的化合物。86.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是一種疏水性化合物。87.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷配制為一種液體，一種氣溶膠，一種懸浮液，一種藥片，一種粉末或一種凝膠膠囊。88.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷對(duì)人的用藥量在每劑量大約大于10mg/kg而小于375mg/kg的范圍內(nèi)。89.如權(quán)利要求88所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約250mg/kg每劑量。90.如權(quán)利要求89所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約200mg/kg每劑量。91.如權(quán)利要求90所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約150mg/kg每劑量。92.如權(quán)利要求91所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約100mg/kg每劑量。93.如權(quán)利要求92所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約75mg/kg每劑量。94.如權(quán)利要求93所述的方法，其特征在于該范圍是大約大于10mg/kg而小于大約50mg/kg每劑量。95.如權(quán)利要求88-94之任何權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該組合物是靜脈給藥。96.如權(quán)利要求88-94之任何權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該鄰苯二酚丁烷是3-O-NDGA或4-O-甲基NDGA。97.一種用于治療肥胖癥的試劑盒，該試劑盒包括權(quán)利要求1所述的藥物組合物和該組合物給藥的用法說(shuō)明。98.一種用于在需要治療的受試者上治療肥胖癥的方法，包括如下步驟(a)提供一種包括4-O-甲基NDGA和一種制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合物；以及(b)將給組合物給受試者給藥。99.如權(quán)利要求98所述的方法，其特征在于該組合物是口服給藥。100.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑是一種油。101.如權(quán)利要求100所述的方法，其特征在于該油是蓖麻油或玉米油。102.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于該組合物存在于一種可食用的混合物中。103.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于該組合物在一段時(shí)間內(nèi)每日給藥。104.如權(quán)利要求103所述的方法，其特征在于該組合物以1周內(nèi)5天或更多天每天給藥。105.如權(quán)利要求103所述的方法，其特征在于該組合物以2周內(nèi)5天或更多天每天給藥。106.如權(quán)利要求103所述的方法，其特征在于該組合物以3周內(nèi)5天或更多天每天給藥。107.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于4-O-甲基NDGA以至少每劑量30mg給藥。108.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于4-O-甲基NDGA以至少每劑量90mg給藥。109.如權(quán)利要求99所述的方法，其特征在于該4-O-甲基NDGA的在組合物中的濃度是20mg/ml。110.如權(quán)利要求98所述的方法，其特征在于該制藥學(xué)可接受的載體或賦形劑包括聚乙氧基蓖麻油、乙醇和鹽水。111.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該聚乙氧基蓖麻油的濃度是6％。112.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該乙醇的濃度是6％。113.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該鹽水的濃度是88％。114.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該給受試者服用的組合物包括至少每劑量2mg4-O-甲基NDGA。115.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該組合物是靜脈給藥。116.如權(quán)利要求110所述的方法，其特征在于該組合物是腹膜內(nèi)給藥。117.如權(quán)利要求115或116所述的方法，其特征在于組合物以比在一段時(shí)間內(nèi)每6天一次更頻繁地給藥。118.如權(quán)利要求117所述的方法，其特征在于組合物以比在一段時(shí)間內(nèi)每2天一次更頻繁地給藥。全文摘要本發(fā)明提供了用于治療肥胖癥的試劑盒、方法和組合物。此處的該組合物含有一種基本上純的至少一種鄰苯二酚丁烷，包括，例如在一種制藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑中的NDGA化合物的制劑。該鄰苯二酚丁烷諸如NDGA或其衍生物被給藥至一名或多名需要治療的受試者。文檔編號(hào)A61K9/127GK1852705SQ200480021054公開(kāi)日2006年10月25日申請(qǐng)日期2004年5月20日優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日發(fā)明者喬納森·赫勒,尼爾·弗雷澤,張智川,伊萊恩·林,茹智·C·黃申請(qǐng)人:埃里莫斯醫(yī)藥品有限公司,約翰霍普金斯大學(xué)