專利名稱：改進(jìn)的磷酸鈣骨水泥的制作方法
一方面，本發(fā)明涉及一種可注射的、凝固時(shí)機(jī)械強(qiáng)度高的改進(jìn)的自凝固磷酸鈣水泥。第二方面，本發(fā)明涉及一種耐儲(chǔ)存的酸性凝固水泥粉。
由于其易于使用、臨床性能以及舒適性，自凝固磷酸鈣水泥(CPC)在臨床上的主要應(yīng)用通常是用在用于修補(bǔ)骨缺陷的顱面和上頜面手術(shù)中。由于這些材料與它們所取代的骨相比既弱又脆，因此選擇這些缺陷點(diǎn)的位置使得可以植入很少的填充劑。文獻(xiàn)所報(bào)導(dǎo)的CPC耐壓強(qiáng)度在20-83Mpa的范圍內(nèi)，其數(shù)值取決于該材料的組成和預(yù)處理，而皮層骨的強(qiáng)度可高達(dá)約170Mpa。拓寬CPC可以使用的領(lǐng)域，例如上脊椎手術(shù)(脊椎骨移植)領(lǐng)域，可能需要更高強(qiáng)度的材料。另外，通過作為最小侵入可注射材料使用的具有高強(qiáng)度以及足夠低的粘度的水泥糊，可以進(jìn)一步將其應(yīng)用擴(kuò)展到包括開放手術(shù)不能自由到達(dá)的指示。
通常，當(dāng)由磷酸鈣顆粒和作為液相的含有溶解的磷酸根/磷酸氫根離子的水組成的未經(jīng)改性的CPC通過窄孔針或套管輸送時(shí)，發(fā)生壓濾現(xiàn)象，導(dǎo)致液相和固相分離。通過降低粉末與液體的比例(P/L比)可以得到可注射的水泥，但是由于固化水泥基質(zhì)的高孔隙率，這對(duì)機(jī)械性能有不利的影響。在提高流變性質(zhì)的嘗試中，幾位作者已經(jīng)研究了幾種液相添加劑，如乳酸、丙三醇、殼聚糖、檸檬酸或可溶聚合物，對(duì)磷酸鈣水泥注射能力的影響(Leroux L等不同佐劑(乳酸、丙三醇和殼聚糖)對(duì)磷酸鹽水泥注射能力的影響，Bone 1999；25(2)31-34；以及Ginebra MP等通過添加聚合劑來(lái)改進(jìn)磷酸鈣水泥的機(jī)械和流變性能，J Biomed Mater Res 2001；57(1)113-118)。
幾位作者已經(jīng)研究了檸檬酸對(duì)磷酸鈣水泥性質(zhì)的影響以及形成羥磷灰石的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Sarda S等檸檬酸作為減水劑對(duì)磷酸鈣骨水泥影響的動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，J Biomed Mater Res 61652-659，2002)。如純?chǔ)?TCP相以及TTCP/DCPD水泥體系所示，檸檬酸抑制羥磷灰石的生成。可能由于檸檬酸根離子既吸附在反應(yīng)物也吸附在產(chǎn)物相上，以及水泥糊在硬化過程中pH值低，阻止了向HA的凝固反應(yīng)。與乙酸根離子相反，在檸檬酸根離子存在下，HA從液體中沉淀出來(lái)所必需的過飽和度從10.93提高到11.73(Van der Houwen，JAM等磷酸鈣沉淀化學(xué)在磷回收中的用途有機(jī)配體的影響，Environmental Technology，2001；221325-1335)。某些情況顯示在較低酸濃度時(shí)檸檬酸提高水泥糊的注射能力，但未報(bào)導(dǎo)減少這些配方中含水量的結(jié)果是強(qiáng)度大幅度提高。
第一方面，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的自凝固磷酸鈣水泥，其優(yōu)選在凝固時(shí)具有改進(jìn)的機(jī)械性能，并且優(yōu)選其粘度足夠低以致可以注射。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d50小于15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大于該粉末狀組分的平均粒徑，所述粉末狀組分和所述磷酸鈣基粉末懸浮在含有溶解的ξ電位提高添加劑的水中，該ξ電位提高添加劑的量足以使懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV，其中選擇與不含ξ電位提高添加劑的相同磷酸鈣水泥的凝固pH相容的ξ電位提高添加劑。
優(yōu)選地，磷酸鈣基粉末的平均粒徑d50比粉末狀組分的平均粒徑d50大約1.5至約10倍。
優(yōu)選地，ξ電位提高添加劑是低羧酸化合物(oligocarboxylicacid)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，某些磷酸鈣基水泥在接近中性的pH下凝固，在這種情況下，低羧酸化合物是該羧酸合適的鹽。合適的鹽包括第I族或第II族金屬鹽(如鈉、鉀或鈣)，銨鹽以及混合鹽。為了避免疑慮，所述鹽不限于中性鹽，還可以包括部分鹽。其它磷酸鈣基水泥在酸性pH下凝固，在這種情況下，低羧酸化合物是低羧酸本身。
優(yōu)選地，所述低羧酸化合物有兩個(gè)或三個(gè)羧基。優(yōu)選地，所述低羧酸化合物有一個(gè)或多個(gè)羧基。
優(yōu)選的低羧酸化合物是檸檬酸、酒石酸和蘋果酸，以及它們的鹽，對(duì)于中性凝固水泥來(lái)說，特別優(yōu)選的是檸檬酸三鈉以及酒石酸二鈉。
優(yōu)選地，ξ電位提高添加劑的量足以使磷酸鈣顆粒的ξ電位提高到至少-40mV，優(yōu)選至少-50mV。
優(yōu)選地，ξ電位提高添加劑的量為0.01至2Mol每升水，更優(yōu)選0.1至1Mol每升，最優(yōu)選0.2至1M每升。
優(yōu)選地，粉末狀組分的d50不大于10μm，更優(yōu)選不大于5μm，可能低至1μm或更低。優(yōu)選地，粉末狀組分是碳酸鹽、硅酸鹽、硝酸鹽、氧化物或硫酸鹽和/或鈣鹽、鋯鹽、鋁鹽、鈦鹽或硅鹽，或其混合物。更優(yōu)選地，粉末狀組分是磷酸鈣基的，例如，可以是磷酸鈣(水合的或無(wú)水的)、無(wú)水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代(如鉀、硅、鈉、碳酸鹽、硫酸鹽等)形式。此外，粉末狀組分可以是任何其它生物相容的陶瓷材料，如碳酸鈣、硫酸鈣、氧化鋯或氧化鈦或其混合物。
優(yōu)選地，磷酸鈣基材料的d50至少為3μm。優(yōu)選地，磷酸鈣基材料(可以是任何方便的形態(tài)，如晶體、納米晶體、無(wú)定形或者經(jīng)機(jī)械活化的形態(tài))是磷酸四鈣、α-或β-磷酸三鈣、羥磷灰石、一水磷酸一鈣、無(wú)水磷酸一鈣或其混合物。
優(yōu)選地，所述磷酸鈣基材料是經(jīng)機(jī)械活化的。更優(yōu)選地，所述磷酸鈣基材料是經(jīng)機(jī)械活化的α-或β-磷酸三鈣。
優(yōu)選地，磷酸鈣基粉末與粉末狀組分的體積比在50∶40至95∶5的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，基于磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不多于40％，進(jìn)一步優(yōu)選不多于30％。以磷酸鈣基粉末的體積計(jì)，特別優(yōu)選的粉末狀組分的范圍是10-25％。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，雙峰式顆粒分布與存在的ξ電位提高化合物的組合對(duì)得到的磷酸鈣水泥的粘度有很大的影響。同樣地，在保持水泥注射能力的同時(shí)可以達(dá)到很高的粉末液體比。
此外，可以將本發(fā)明的水泥預(yù)壓之后重塑或成型，以得到可以在不存在外加壓力時(shí)臨床應(yīng)用的高強(qiáng)度水泥，或者高強(qiáng)度的近似網(wǎng)狀的植入物。
可以理解的是，本發(fā)明還包括具有上述雙峰式顆粒分布的水泥粉末。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種耐儲(chǔ)存的酸性凝固水泥粉末，包括(i)一種磷酸鈣基粉末，以及
(ii)一種粉末狀化合物，它在加水后形成水泥糊，阻止水泥凝固反應(yīng)或者將最終得到的懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV。
如果在形成水泥時(shí)，水泥在該粉末已經(jīng)儲(chǔ)存一段預(yù)定的時(shí)間之后凝固，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為此處使用的水泥粉末是“耐儲(chǔ)存”的。優(yōu)選地，本發(fā)明的水泥可以儲(chǔ)存至少7天，更優(yōu)選21天，最優(yōu)選6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。
其中存在的粉末狀化合物可以高達(dá)水泥粉末的50mol％，優(yōu)選高達(dá)20mol％，更優(yōu)選在約5-15mol％之間，最優(yōu)選約10wt％。
優(yōu)選地，所述磷酸鈣基粉末包括β-TCP或α-TCP。
優(yōu)選地，粉末狀組分選自低羧酸化合物和焦磷酸鹽(如焦磷酸鈣)。優(yōu)選地，低羧酸化合物有兩個(gè)或三個(gè)羧基。更優(yōu)選地，低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
低羧酸化合物可以是羧酸的鹽(如第I族或第II族金屬鹽、銨鹽或者混合鹽)，但是優(yōu)選是自由酸。
可以理解的是，第二方面的水泥粉末可以是具有第一方面的雙峰式顆粒分布的粉末混合物，并且可以使用第一方面的ξ電位提高添加劑的水溶液來(lái)形成水泥。
本發(fā)明還可以參考附圖僅以實(shí)施例的方式做進(jìn)一步的描述，其中

圖1和2是施加力對(duì)位移的曲線圖，表示各種水泥組合物的注射能力，圖3是用0.5M檸檬酸三鈉/2.5％Na2HPO4溶液形成的未壓制的α-TCP水泥在P∶L為3.5以及在P∶Lmax時(shí)耐壓強(qiáng)度的曲線圖，圖4是P∶L為3.5并在37℃下凝固7天之后的經(jīng)預(yù)壓制的α-TCP基水泥耐壓強(qiáng)度的曲線圖，以及圖5表示不同添加劑填料含量的經(jīng)壓制的水泥樣品的孔隙率。
可認(rèn)為CPC是一種高粘度陶瓷粉末懸浮液。本發(fā)明的基本原則是調(diào)節(jié)液相中水泥顆粒表面的表面電荷(ξ-電位)。作為液相中顆粒相互排斥的結(jié)果，高ξ電位將細(xì)顆粒的分散度提高至微米至亞微米的范圍，并因此使顆粒間吸引力最小。對(duì)于所要求的具有雙峰式粒徑分布的水泥，顆粒的高表面電荷使液相中細(xì)顆粒解凝聚。這些解凝聚的細(xì)顆?？梢蕴畛漭^粗顆粒密集塊之間的空間，減少形成水泥糊所需的液體以及最終的孔隙率，并因此使硬化水泥基質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度最大?？梢酝ㄟ^向液相中加入多價(jià)離子來(lái)改變?chǔ)?電位，這可以通過吸附在固/液界面上提高顆粒表面的電荷密度。對(duì)用于植入的CPC的添加劑的主要要求是無(wú)毒以及對(duì)機(jī)械性能沒有不利的影響，如過度抑制水泥凝固反應(yīng)。特別有用的用于提高CPC內(nèi)ξ-電位的添加劑是檸檬酸的鈉(和鈣)鹽。
A.TTCP/DCPA水泥制備水泥通過在1500℃下將DCPA(無(wú)水磷酸二鈣)(Baker)和碳酸鈣(Baker)的等摩爾混合物燒結(jié)18h，隨后在空氣中冷卻，接著在瑪瑙瓶中研磨至d50為15μm來(lái)制備TTCP(磷酸四鈣)。通過在96％乙醇中球磨24h將DCPA研磨至d50為0.7μm。將TTCP和DCPA以近似等摩爾的比例(0.91)、重量比7∶3在球磨中混合1h。將0.97重量％的干磷酸鈉促進(jìn)劑與水泥在37℃混合來(lái)將根據(jù)Gilmore-needle實(shí)驗(yàn)的初始凝固時(shí)間調(diào)節(jié)至約5min。
制備樣品以粉末與液體質(zhì)量比在2.7-5之間的比例來(lái)制作高徑比為2∶1(6mm直徑×12mm長(zhǎng)度)的水泥圓柱體。將水泥糊雙軸壓縮高達(dá)200MPa的壓力并持續(xù)5s。在凝固2h以后將樣品從模具中移出，并在測(cè)試之前在37℃水中另外儲(chǔ)存22h。
耐壓實(shí)驗(yàn)使用帶有5kN負(fù)載槽的靜態(tài)機(jī)械實(shí)驗(yàn)機(jī)Zwick1440(Zwick，Ulm，德國(guó))以1mm/min的橫梁速度測(cè)定強(qiáng)度(n＝6)。在帶有100kN負(fù)載槽的Instron 1185上測(cè)試強(qiáng)度大于160MPa的樣品。
注射能力在玻璃板上將10g CPC粉末與水或者500mM的檸檬酸三鈉溶液按3.3至5的L質(zhì)量比率混合。用刮刀將水泥糊轉(zhuǎn)移到一個(gè)10mL的注射器中。使用橫梁速度20mm/min、最大力300N的機(jī)械實(shí)驗(yàn)機(jī)(Zwick 1440)將水泥糊從一個(gè)1.1mm×30mm的針頭中擠出。該力是經(jīng)過選擇的，因?yàn)檎J(rèn)為它是人工可以施加的最大力。將注射器中剩余的水泥稱重，根據(jù)下式計(jì)算注射能力(I) 對(duì)比實(shí)施例液相是水、檸檬酸水溶液(500mM)或者乙酸鈉水溶液。
實(shí)施例液相是濃度為100mM至1M的檸檬酸三鈉水溶液，或者濃度為500mM的酒石酸二鈉水溶液。
1.含有檸檬酸三鈉的溶液預(yù)壓制至2.7MPa的水泥樣品的耐壓強(qiáng)度在下面的表1中列出。在P/L比例為3.3處可以看出，檸檬酸三鈉樣品的值高于對(duì)比例的水和檸檬酸樣品的值。這種結(jié)果在檸檬酸鈉濃度較高時(shí)更加明顯，在檸檬酸濃度為500mM時(shí)，強(qiáng)度要高出50-60％。該結(jié)果可以在力學(xué)上解釋為由硬化水泥基質(zhì)的孔隙率降低造成的。
表1
正如預(yù)期的那樣，當(dāng)P/L比提高時(shí)，水和檸檬酸水泥的強(qiáng)度降低，主要是由于這種干燥的糊難以混合，導(dǎo)致樣品質(zhì)量差。相反，檸檬酸三鈉樣品的強(qiáng)度相對(duì)不受P/L比的影響。
另外，將不同濃度的檸檬酸三鈉溶液(0.1-1mol/l)作為液相使用使水泥糊肉眼可觀察到的粘度降低，并因此使注射能力提高。
參照?qǐng)D1，將與0.5M檸檬酸三鈉溶液混合(P/L＝3.3)的水泥的注射能力和以水或檸檬酸(0.5M)為液相的水泥的注射能力進(jìn)行比較。在注射開始時(shí)施加力提高，在注射器移動(dòng)幾毫米之后達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定值，只是在氣泡通過針頭擠出時(shí)壓力突然下降，曲線有部分中斷。移動(dòng)約25-30mm之后，由于注射器中已經(jīng)沒有水泥糊了，施加力突然提高至300N的極限。相反，含水和0.5M檸檬酸溶液的水泥糊的注射能力分別只有60％和13％(P/L＝3.3，最大力300N)。兩種液體都得到連續(xù)提高的注射力。用于注射含檸檬酸鈉溶液的水泥糊的施加力隨橫梁速度提高而提高；在P/L＝3.3時(shí)，20mm/min的平均速度(注射全部水泥糊大約90s)需要22-24N的力，而50mm/min的速度需要60N的力。較高P/L的混合物(高達(dá)4.5)仍可注射(＞90％)，但是需要較大的力，典型地90-120N的力。
觀察到注射能力提高以及機(jī)械性能增強(qiáng)的結(jié)果是由于使用檸檬酸三鈉作為液體時(shí)磷酸鈣顆粒具有高度帶電的顆粒表面(ξ-電位)。此前已經(jīng)報(bào)導(dǎo)過DCPA和TTCP在純水中的ξ電位是-15mV(TTCP)和-18mV(DCPA)。使用檸檬酸三鈉溶液，由于檸檬酸離子的吸附，顆粒表面高度帶電，ξ電位是約-50至-55mV。由于顆粒之間的靜電相互排斥導(dǎo)致顆粒間吸附力降低以及水泥的雙峰式粒徑分布，ξ電位的提高使水泥糊的粘度很低。
與水、檸檬酸鈉和檸檬酸溶液混合的HA水泥(P/L為3.3)在2.7、9.0、36、50和200MPa下壓制。在37℃水中儲(chǔ)存24小時(shí)之后，測(cè)定耐壓強(qiáng)度、密度和相組成。表2表示按P∶L之比為3.3混合時(shí)，壓制壓力和液體組成對(duì)機(jī)械性能和水泥轉(zhuǎn)化度的影響。
表2
CA＝檸檬酸，Na3C＝檸檬酸三鈉發(fā)現(xiàn)通過將由檸檬酸鈉制得的水泥雙軸壓縮至200MPa，盡管反應(yīng)程度受到限制，仍可產(chǎn)生很高強(qiáng)度的材料(184MPa)，而水和檸檬酸僅得到116-118MPa的水泥。在凝固24小時(shí)之后，用檸檬酸制得的水泥一開始很弱(20-30MPa)，再經(jīng)過24小時(shí)之后，提高至與用水可達(dá)到的類似的水平。
研究含有水、500mM檸檬酸或檸檬酸鈉并在手指壓力(負(fù)載槽測(cè)定估計(jì)為～1.5MPa)下手工壓制成圓柱狀模型的水泥混合物(粉末液體之比3.3g/ml)。使用檸檬酸鈉比使用水有更顯著的強(qiáng)度提高效應(yīng)(分別為101.2±13.7和33.1±11.9MPa)。與水混合的水泥強(qiáng)度低并且可變是樣品性質(zhì)差的結(jié)果，這是由于對(duì)粘稠的糊難以處理和壓制，然而，含檸檬酸鈉的混合物是一種粘性液體。為了確定是否可以通過預(yù)壓制來(lái)制造高強(qiáng)度近網(wǎng)狀水泥植入物，用解剖刀從由500mM檸檬酸鈉制得的壓制至2.7MPa的未凝固水泥圓柱上切下矩形棱柱(高寬比2∶1)。24小時(shí)之后，發(fā)現(xiàn)其濕耐壓強(qiáng)度為97.4±8.6MPa。為了確定是否能夠產(chǎn)生一種可模塑體系，將同樣配方的水泥壓制至2MPa并從模子上移走。接著用刮刀將水泥糊變成圓柱形，并使其在移走并在水中儲(chǔ)存24小時(shí)之前凝固。這些水泥的濕耐壓強(qiáng)度為88.6±6.3MPa。這說明在含有檸檬酸鈉的CPC運(yùn)輸系統(tǒng)中使用一個(gè)預(yù)壓制階段來(lái)產(chǎn)生可以在不存在外加壓力下臨床應(yīng)用的高強(qiáng)度水泥糊是可能的。
通過使用200MPa的壓制壓力制造平均濕強(qiáng)度超過180MPa的水泥是可能的。這接近于皮層骨較高的強(qiáng)度范圍，表明該水泥體系可用于某些承重的用途。
及時(shí)沒有預(yù)壓制，使用檸檬酸鈉(500mM)比使用水的強(qiáng)度值要高(表3)。此外，粘度降低可以得到較高的可操作的P/L比。
表3
2.含有酒石酸二鈉的溶液通過使用酒石酸二鈉溶液(500mM)來(lái)代替檸檬酸三鈉溶液來(lái)制造TTCP/DCPA水泥進(jìn)一步探察本發(fā)明的范圍。使用類似強(qiáng)度的乙酸鈉溶液來(lái)作為對(duì)比。
通過測(cè)定ξ電位來(lái)確定與電解質(zhì)水溶液接觸的TTCP、DCPA以及沉淀的HA顆粒的有效表面電荷。在ξ-Sizer 3000(Malvern設(shè)備)上，在二次蒸餾水和各種50mM電解質(zhì)中進(jìn)行分析。測(cè)定10次，計(jì)算出平均電位和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
從如下的表4可以看出，開始時(shí)的磷酸鈣以及使用酒石酸二鈉得到的羥磷灰石的ξ電位明顯比使用乙酸鈉時(shí)的高。
表4不同電解質(zhì)(0.05mol/l)中水泥組分(TTCP，DCPA)的ξ電位
測(cè)定耐壓強(qiáng)度(在37℃凝固24小時(shí)并在2.7MPa預(yù)壓制之后)。從如下的表5可以看出，酒石酸二鈉比乙酸鈉得到的強(qiáng)度明顯要大(大于二倍)。
表5不同P/L比和不同液相組成時(shí)TTCP/DCPA水泥的機(jī)械強(qiáng)度
B1.機(jī)械活化的α-磷酸三鈣水泥(MaαT)制備水泥通過在干燥器中將三斜磷鈣石(DCPA；Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)和碳酸鈣(CC；Merck，Darmstadt，Germany)的混合物加熱至1400℃并保持5h，接著冷卻至室溫來(lái)合成α-TCP。產(chǎn)品由純相的高度結(jié)晶的α-TCP組成，這是經(jīng)過X-射線衍射(XRD)證實(shí)的。用棰和研缽將燒結(jié)塊碾碎并過355μm篩。在帶有500ml瑪瑙缽、4個(gè)瑪瑙球(30mm)的行星式球磨機(jī)(PM400Retsch，Germany)中以200rpm的轉(zhuǎn)速來(lái)研磨α-TCP，每個(gè)缽里裝75g α-TCP，研磨4小時(shí)和1小時(shí)，得到d50分別為7.1μm或6.99μm的機(jī)械活化的粉末。在乙醇中將DCPA(Baker，Griesham，Germany)和CC(Merck，Darmstadt，Germany)研磨至24小時(shí)，接著在真空中60℃下干燥。商業(yè)TiO2(金紅石，Merck)按收貨時(shí)的狀態(tài)使用。使用激光粒度分析儀(L300，Horiba，Kyoto，Japan)來(lái)確定粒徑分布。將100mg粉末狀顆粒懸浮在200ml異丙醇中，并施加超聲15min使其分散。測(cè)定ξ電位來(lái)確定與電解質(zhì)水溶液接觸的粉末的有效表面電荷。在二次蒸餾水和各種50mM電解質(zhì)中在ξ-Sizer 3000(Malvern Instruments)上進(jìn)行分析。測(cè)定10次，計(jì)算出平均電位以及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
加入其它水泥組分并在咖啡研磨機(jī)中混合約20至30秒。由粉末和2.5wt％Na2HPO4或者2.5wt％Na2HPO4/0.5M檸檬酸鈉溶液的混合物生產(chǎn)水泥糊。首先，進(jìn)行凝固實(shí)驗(yàn)來(lái)得到可操作水泥糊的最大的粉末與液體(P∶L)比。根據(jù)ASTM標(biāo)準(zhǔn)C266-99，使用帶有一個(gè)113.98g以及2.117mm直徑的針的Gilmore針實(shí)驗(yàn)在一個(gè)潮濕的37℃以及＞90％濕度的腔室中測(cè)定最初的水泥凝固時(shí)間。
通過將800mg粉末與所需的液體體積在一個(gè)放置在振動(dòng)混合器上的腈橡膠混合容器中混合15s制得用于機(jī)械測(cè)試的樣品。將水泥糊轉(zhuǎn)移到不銹鋼模具(直徑6mm)中，模具兩端用合適的不銹鋼活塞封閉，并通過文獻(xiàn)(Chow LC等磷酸鈣水泥的徑向抗張強(qiáng)度和耐壓強(qiáng)度外加壓力的影響。J Biomed Mater Res(Appl.Biometer.)2000；53511-517)描述的懸臂裝置在9MPa壓力下預(yù)壓縮5s，接著用0.7MPa的恒定負(fù)荷預(yù)壓縮2h。如上所述測(cè)試寬高比2∶1的濕樣品(每次n＝6)。
水泥的支柱密度，即用氦比重儀(Aecupyc 1330，Micromeritics，UK)測(cè)得的固體水泥產(chǎn)品的密度。清洗十次并測(cè)量十次來(lái)計(jì)算三個(gè)水泥樣品的平均密度。這些數(shù)據(jù)和質(zhì)量與尺寸測(cè)量一起可以計(jì)算水泥的相對(duì)孔隙率。如上所述(在9MPa下預(yù)壓縮樣品)制備樣品并測(cè)定其耐壓強(qiáng)度。
結(jié)果示于如下的表6，從中可以看出，結(jié)合DCPA或MaβT得到雙峰式粒徑分布以及檸檬酸三鈉提高ξ電位的結(jié)果是得到具有高耐壓強(qiáng)度的水泥。
表6MaαT的耐壓強(qiáng)度
1干磨4小時(shí)(d507.1μm)2濕磨1小時(shí)(d506.99μm)3MaβT＝機(jī)械活化的β-TCP，在乙醇中濕磨得到d50為3μm的粉末。
B2.機(jī)械活化的α-磷酸三鈣水泥(MaαT)制備水泥對(duì)于B1如上所述制備水泥。
在D5005衍射儀(Siemens，Karlsruhe，Germany)上記錄凝固水泥的X-射線衍射圖樣。從2θ＝20-40°之間按照步長(zhǎng)0.02°以及標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)數(shù)時(shí)間1s/步來(lái)收集數(shù)據(jù)。通過JCPDC參考圖樣來(lái)核實(shí)α-TCP(PDF Ref.09-0348)以及HA(PDF Ref.09-0432)的相組成。用帶有TOPAS軟件的總Rietveld精細(xì)分析儀(Bruker AXS，Karlsruhe，Germany)來(lái)計(jì)算該物質(zhì)的晶體尺寸和定量的相組成。作為參考，將α-TCP和HA的系統(tǒng)內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)與Chebychev四階背景模型和Cu Kα發(fā)射圖形(TOPAS Tutorial定量分析儀，用戶手冊(cè)，BrukerAXS，Karlsruhe，2001)一起使用。
如前所述測(cè)定注射能力。
在如下的表7中列出了起始的α-TCP水泥基質(zhì)和使用的填充劑的顆粒尺寸。α-TCP具有單峰式粒徑分布，中值粒徑約10μm。向α-TCP中加入幾種中值粒徑為0.5-1.1μm的細(xì)粉末添加劑(DCPA；TiO2，CC)作為填充劑得到雙峰式粒徑分布。
表7粉末狀組分的顆粒尺寸以及與水和50mM的檸檬酸三鈉溶液接觸的ξ電位
發(fā)現(xiàn)在純水中顆粒的表面電荷(ξ電位)為-17至-23mV，通過在液態(tài)水泥相中使用檸檬酸三鈉作為添加劑，該值變成-46至-52mV。
用來(lái)得到未填充的α-TCP水泥的可操作水泥糊的最大粉末與液體之比是3.5g/ml，這不取決于檸檬酸鈉液相添加劑。在這種情況下，檸檬酸鈉沒有顯著降低混合液體的量，然而，僅與磷酸鈉溶液相比，該水泥糊變得更加易于剪切變薄。相反，以23.1wt％的填充劑濃度使用細(xì)顆粒的填充劑，同時(shí)由于檸檬酸吸附的高表面電荷使最大的P/L猛增至4g/ml(CC)，4.5g/ml(TiO2)和5g/ml(DCPA)。如圖2所示，觀察到的水泥粘度降低提高了水泥糊的注射能力。與水(7％)(A)或含檸檬酸鈉(35％)的溶液(B)按P∶L為3.5混合的單組分未填充的α-TCP水泥僅僅勉強(qiáng)可注射，在針堵塞之后，注射力連續(xù)提高。只有通過加入填充組分(C；23％CC，D；23％TiO2，E；23％DCPAB到E均為0.5M檸檬酸三鈉/2.5％Na2HPO4)得到高ξ電位以及雙峰式粒徑分布的組合才能得到在該P(yáng)∶L比以及約50-70N的低外加注射力下完全可注射的水泥。
使用DCPA作填充劑對(duì)填充劑含量以及粉末與液體之比對(duì)注射能力的影響進(jìn)行更詳細(xì)的研究。在如下的表8中給出注射能力的結(jié)果。對(duì)于在13-33wt％之間的填充劑含量，在P∶L恒定為3.5g/ml時(shí)，水泥是定量可注射的。
表8
未壓制水泥在P∶L 3.5和最大P∶L時(shí)的濕耐壓強(qiáng)度在圖3中表示。發(fā)現(xiàn)對(duì)于純的α-TCP來(lái)說以P∶L 3.5混合的水泥的強(qiáng)度為～50MPa，在P∶L恒定時(shí)，使用DCPA或TiO2未能顯著影響強(qiáng)度，然而，對(duì)于這兩種填充劑以較高的P∶L使用較少的液體使強(qiáng)度提高至62MPa(TiO2)和89MPa(DCPA)。如圖4所示，對(duì)于DCPA以及TiO2作為填充劑來(lái)說，用9MPa預(yù)壓制水泥糊使耐壓強(qiáng)度大大提高，提高量取決于填充劑的含量。發(fā)現(xiàn)未填充的α-TCP在凝固7天后的耐壓強(qiáng)度為70MPa，使用DCPA作為填充劑提高至超過140MPa，使用TiO2作為填充劑提高至超過110MPa。令人驚奇的是，以CC作填充劑的強(qiáng)度在所有P∶L都很低，其值為9-14MPa，即使預(yù)壓制也僅使強(qiáng)度提高至23-40MPa。
C.酸性凝固水泥制備水泥通過將摩爾比為2∶1的無(wú)水磷酸二鈣(DCPA，Baker)以及碳酸鈣(CC，Merck)的混合物加熱至1050℃并保持24h，接著冷卻至室溫來(lái)制備β-磷酸三鈣。用棰和研缽將燒結(jié)塊碾碎直至通過355μm篩。在球磨機(jī)中將該物質(zhì)研磨至中值粒徑d50為9.8μm。從Baker購(gòu)買中值粒徑d50為23.3μm的一水磷酸一鈣，并以收貨時(shí)的狀態(tài)使用。兩種物質(zhì)以等摩爾比在咖啡研磨機(jī)中混合約20-30S。
本發(fā)明同樣適用于酸性凝固水泥。為了證明這一點(diǎn)，將上述使用檸檬酸三鈉作為液體組分的水泥與使用檸檬酸的相同水泥的注射能力加以對(duì)比。在以300N的力注射之后，通過剩余在帶有一個(gè)孔徑1mm的針的注射器中的水泥的質(zhì)量確定注射的水泥的比例。結(jié)果在如下的表9中示出。通過使用濃度增加的檸檬酸改善注射能力。檸檬酸鈉有相反的結(jié)果，在檸檬酸為1M時(shí)，水泥實(shí)際上已經(jīng)不能注射。
表9酸性凝固水泥溶液的注射能力
NI＝不能注射儲(chǔ)存穩(wěn)定性與羥磷灰石(HA)相比，由于透鈣磷石在pH7.4時(shí)溶解度較高，由透鈣磷石(DCPA)形成的磷酸鈣水泥在生理?xiàng)l件下是可再吸收的骨替代材料。在水介質(zhì)中浸漬之后，透鈣磷石水泥中的DCPD組分可能是穩(wěn)定的、分解或溶解以及再沉淀成羥磷灰石(HA)，這取決于所用的條件。當(dāng)如反應(yīng)式1-3所示，當(dāng)酸性磷酸鈣或磷酸用作水泥反應(yīng)物時(shí)，當(dāng)水泥糊的pH＜4.2時(shí)，在磷酸鈣水泥中形成透鈣磷石(1)(2)(3)由于透鈣磷石水泥的凝固反應(yīng)如此之快(比HA水泥高幾倍)，必須使用較低的粉末與液體之比以及凝固延緩劑來(lái)使水泥糊在足夠的時(shí)間段內(nèi)是可操作的。文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的透鈣磷石形成的水泥的耐壓強(qiáng)度在1-24MPa范圍內(nèi)，徑向張力強(qiáng)度在0.7-4.5MPa范圍內(nèi)。通常，使用磷酸作為反應(yīng)物形成的水泥(反應(yīng)式1)的強(qiáng)度低于那些磷酸一鈣和磷酸三鈣與水的粉末狀混合物得到的水泥(反應(yīng)式2和3)的強(qiáng)度，可能是由于凝固反應(yīng)不易控制。同時(shí)，需要使用濃酸溶液來(lái)使TCP反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)變?yōu)橥糕}磷石，這會(huì)導(dǎo)致劇烈的凝固反應(yīng)，并會(huì)由于水泥混合物的pH值很低而出現(xiàn)問題。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，盡管儲(chǔ)存在密閉容器中，在儲(chǔ)存幾天之后，由β-TCP和一水/無(wú)水磷酸一鈣(MCPM/A)形成的起始粉末混合物失去其凝固能力，隨后發(fā)現(xiàn)這與它們?cè)诶匣^程中轉(zhuǎn)化為干燥狀態(tài)的三斜磷鈣石有關(guān)。如果要將這些水泥用作醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，儲(chǔ)存穩(wěn)定性是一個(gè)至關(guān)重要的指標(biāo)。通過將β-TCP和MCPM或MCPA混合制得水泥，密閉在實(shí)驗(yàn)室或干燥氬氣中，在80℃、室溫或者6℃下儲(chǔ)存。測(cè)定的其它參數(shù)是水泥組分的混合方式(mixing regime)以及向粉末混合物中加入的抑制性焦磷酸鹽和檸檬酸鹽。通過X-射線衍射分析來(lái)監(jiān)測(cè)該固態(tài)反應(yīng)，測(cè)定粉末老化之后水泥的凝固和機(jī)械性質(zhì)。因此，一個(gè)目標(biāo)就是確定對(duì)于控制這種可降解水泥體系長(zhǎng)期穩(wěn)定性(保存期限)來(lái)說重要的因素。
材料和方法通過在冷卻至室溫之前，在干燥器中將鈣與磷總摩爾比(Ca∶P)為1.5的CaCO3(Merck，Darmstadt，Germany)和CaHPO4(Mallinckrodt Baker，Griesham，Germany)的混合物加熱至1050℃并保持24h來(lái)合成β-TCP。用X-射線衍射證實(shí)產(chǎn)品是純相的高度結(jié)晶的β-TCP。用棰和研缽將得到的塊碾碎并過355μm篩。接著使用行星式球磨機(jī)(PM400Retsch，Germany)在500ml瑪瑙缽中、用4個(gè)瑪瑙球(30mm)以200rpm的轉(zhuǎn)速將125g粉末研磨1小時(shí)。在燒結(jié)之前通過將起始粉末混合物的CaP比調(diào)節(jié)至1.25來(lái)使焦磷酸根離子結(jié)合到β-TCP結(jié)構(gòu)中。為了研究混合方式的影響，還通過用研缽和棰使用較少的能量混合各組分并用手工使它們一起通過355μm篩來(lái)制備水泥。
將水泥混合物(各40g)轉(zhuǎn)移到100ml聚乙烯容器中，并在通常的實(shí)驗(yàn)室空氣(～60％rh)下密閉，或者在干燥器中在硅膠上蒸發(fā)1h之后用干燥氬氣充入容器并密閉。將密閉容器在6℃、22℃和80℃下在干燥器中儲(chǔ)存21天，制造之后馬上(0天)以及在儲(chǔ)存1天、3天、7天和21天之后測(cè)定水泥的性質(zhì)。
以與上文所述類似的方式，即通過將水泥粉末與適量的200mM檸檬酸三鈉溶液以粉末與液體之比為2.5g/ml的比例在玻璃板上混合20s來(lái)制備水泥糊。使用Gilmore針技術(shù)確定初始凝固時(shí)間。制備寬高比為2∶1的用于耐壓實(shí)驗(yàn)的樣品，并如前文所述進(jìn)行測(cè)定。
干水泥粉末的X-射線衍射圖樣如上所述，并通過合適的JCPDS參考圖樣來(lái)確定其相組成。
儲(chǔ)存氣氛發(fā)現(xiàn)儲(chǔ)存在“環(huán)境”實(shí)驗(yàn)室條件下的密閉容器中的水泥7天之后不再凝固之后，第一步是弄清其原因。懷疑最易溶固體組分(MCPA/D)通過總體或表面反應(yīng)變成了透鈣磷石。然而，XRD顯示在環(huán)境溫度下，差不多2天之后，在水泥粉末中既未檢測(cè)到MCPM也未檢測(cè)到MCPA，已經(jīng)形成了三斜鈣磷石。由于“環(huán)境”實(shí)驗(yàn)室溫度和濕度可能有相當(dāng)大的變化，如表10所示，研究了儲(chǔ)存溫度和氣氛的影響。
表10
反應(yīng)物相由于MCPM含有結(jié)晶水，試圖通過使用無(wú)水的MCPA來(lái)代替MCPM以去除水。在空氣中6℃下儲(chǔ)存由MCPM制得的水泥混合物，由于凝固時(shí)間沒有受到影響，最初看起來(lái)阻止了水泥分解。然而，21天之后，凝固時(shí)間由28min明顯縮短至～8min。當(dāng)含MCPM的水泥儲(chǔ)存在氬氣中21天之后，未觀察到凝固時(shí)間縮短。然而，當(dāng)溫度提高至80℃時(shí)，僅僅1天之后就不凝固了。在空氣中，用MCPA代替MCPM幾乎不能提高穩(wěn)定性，因?yàn)樵?℃時(shí)，7天之后，凝固時(shí)間顯著縮短，21天之后就不凝固了。
發(fā)現(xiàn)剛剛混合之后的水泥的耐壓強(qiáng)度對(duì)于β-TCP/MCPM混合物來(lái)說是28MPa，對(duì)于β-TCP/MCPA混合物來(lái)說是20MPa。這些水泥在空氣中室溫下以及氬氣氣氛中80℃下老化后不可能測(cè)定其強(qiáng)度，因?yàn)樗鼈儾荒塘?。相反，較低的儲(chǔ)存溫度6℃可以使β-TCP/MCPM水泥的強(qiáng)度在長(zhǎng)達(dá)7天中保持近似穩(wěn)定，然而，21天之后，觀察到其強(qiáng)度劇烈下降至8.5MPa。第一天β-TCP/MCPA水泥保持穩(wěn)定，接著在儲(chǔ)存21天之后，喪失了其強(qiáng)度和凝固能力。在氬氣中室溫下可得到穩(wěn)定的β-TCP/MCPA水泥混合物，儲(chǔ)存21天之后，水泥強(qiáng)度沒有明顯的變化。
混合技術(shù)對(duì)水泥穩(wěn)定性的影響考慮到組成和外部因素，研究了β-TCP的粒徑和各組分的混合技術(shù)對(duì)透鈣磷石水泥混合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性的影響。發(fā)現(xiàn)這是個(gè)至關(guān)重要的參數(shù)，因?yàn)橛们蚰サ摩?TCP制得的手工混合的水泥混合物在室溫下、空氣中可穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)21天，耐壓強(qiáng)度為～28MPa(表11)，而機(jī)械混合的水泥在僅僅儲(chǔ)存1天之后就不凝固了，這與僅使用手工研磨的β-TCP(d50＝16.6μm)和MCPM(d50＝69.8μm)或者球磨1h的材料(對(duì)于β-TCP來(lái)說d50＝7.3μm，對(duì)于MCPM來(lái)說d50＝24.4μm)無(wú)關(guān)。
表11
固體添加劑對(duì)水泥穩(wěn)定性的影響由于可以縮短凝固時(shí)間并伴隨著轉(zhuǎn)化為三斜磷鈣石，研究?jī)煞N已知的抑制劑離子以可溶形式加入固相對(duì)于機(jī)械混合的水泥的影響。檸檬酸鈉已經(jīng)加入液相，由于它不存在時(shí)反應(yīng)太劇烈了，這是很必要的。再加入檸檬酸三鈉(β-TCP組分的10mol％)對(duì)穩(wěn)定性影響很小，然而加入檸檬酸既可以提高耐壓強(qiáng)度，又可以使水泥在環(huán)境條件下穩(wěn)定21天，然而，與開始時(shí)的49MPa相比，儲(chǔ)存之后強(qiáng)度稍微降低至35MPa。焦磷酸鈉改善穩(wěn)定性，因?yàn)?1天之后，水泥混合物仍可凝固，然而，與未改性的水泥以及甚至在高儲(chǔ)存溫度下的檸檬酸穩(wěn)定的配方相比，其強(qiáng)度降低了(表12)。
表12
與老化有關(guān)的參數(shù)是儲(chǔ)存溫度、空氣濕度以及水泥組分的混合方式。降低儲(chǔ)存溫度可降低反應(yīng)速率，然而，即使在6℃也不能阻止水泥粉末老化并生成三斜磷鈣石。其它因素是水泥粉末的均勻混合以及高的比表面積。只有那些由經(jīng)過球磨機(jī)/咖啡研磨機(jī)預(yù)研磨的β-TCP(d50β-TCP＝7.3μm；d50MCPM＝24.4μm)徹底、均勻混合而成的水泥表現(xiàn)出顯著的老化效應(yīng)，通過對(duì)粗粉末(d50β-TCP＝16.6μm；d50MCPM＝69.8μm)或者分離的經(jīng)預(yù)先研磨的粉末重復(fù)過篩這樣的不很有效但是更加溫和的混合方法能夠阻止轉(zhuǎn)化為三斜鈣磷石。
發(fā)現(xiàn)添加抑制劑，例如焦磷酸鈣、檸檬酸三鈉或檸檬酸是可以讓水泥穩(wěn)定、抗老化的另一種方法，即使水泥粉末儲(chǔ)存在通常(潮濕)的實(shí)驗(yàn)室條件下。已知這些化合物可以通過抑制水泥產(chǎn)品的晶體生長(zhǎng)來(lái)阻止透鈣磷石或HA形成的水泥的凝固反應(yīng)。在β-TCP基質(zhì)中使用焦磷酸離子可以得到非常穩(wěn)定的水泥混合物，然而，其耐壓強(qiáng)度(11-19MPa)比非常穩(wěn)定的檸檬酸的(耐壓強(qiáng)度＝35-49MPa)低很多。對(duì)該水泥進(jìn)行長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)表明，即使在通常的實(shí)驗(yàn)室條件下儲(chǔ)存六個(gè)月之后，仍舊保持穩(wěn)定而不喪失其凝固能力。令人感興趣的是，與自由酸相比，盡管兩者在水中的溶解度相近，使用檸檬酸三鈉對(duì)水泥穩(wěn)定性沒有影響。該事實(shí)也許可以解釋為兩種化合物pH值的差別。盡管檸檬酸使水泥糊的pH值很低，但其近中性的三鈉鹽是一種強(qiáng)緩沖劑，使pH值向堿性區(qū)域移動(dòng)較多。最近，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由檸檬酸制得的β-TCP/MCPM水泥混合物在凝固時(shí)pH值在1.5-2之間，而檸檬酸三鈉可得到2.5-3的pH值，兩者均用500mM溶液測(cè)定。由于水泥粉末內(nèi)液體量很少(可能比水泥糊中低三個(gè)數(shù)量級(jí))，液相將被這兩種抑制劑所飽和，這樣，這種pH的影響將會(huì)比使用(未飽和的)500mM溶液更加明顯。
權(quán)利要求
1.一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，所述粉末狀組分的平均粒徑d50小于15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大于粉末狀組分的平均粒徑d50，所述粉末狀組分和所述磷酸鈣基粉末懸浮在含有溶解的ξ電位提高添加劑的水中，該ξ電位提高添加劑的量足以使懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV，其中選擇與不含ξ電位提高添加劑的相同磷酸鈣水泥的凝固pH相容的ξ電位提高添加劑。
2.權(quán)利要求1所述的水泥，其中磷酸鈣基粉末的d50比粉末狀組分的d50大1.5至10倍。
3.權(quán)利要求1或2所述的水泥，其中ξ電位提高添加劑是低羧酸化合物。
4.權(quán)利要求3所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有兩個(gè)或三個(gè)羧基。
5.權(quán)利要求3或4所述的水泥，其中所述低羧酸化合物有一個(gè)或多個(gè)羥基。
6.權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的水泥，其中低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
7.權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的水泥，其中磷酸鈣基水泥在接近中性的pH下凝固，低羧酸化合物是該羧酸的選自第I族或第II族金屬的鹽、銨鹽或者混合鹽。
8.權(quán)利要求7所述的水泥，其中所述鹽是檸檬酸三鈉、蘋果酸二鈉或酒石酸二鈉。
9.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中ξ電位提高添加劑的量足以使磷酸鈣顆粒的ξ電位提高到至少-40mV，優(yōu)選至少-50mV。
10.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中存在的ξ電位提高添加劑的量為0.01至2Mol每升水，更優(yōu)選0.1至1Mol每升，最優(yōu)選0.2至1M每升。
11.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中粉末狀組分的d50不大于10μm，優(yōu)選不大于5μm。
12.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中粉末狀組分選自磷酸鈣、無(wú)水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代形式。
13.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的水泥，其中粉末狀組分是碳酸鹽、硅酸鹽、硝酸鹽、氧化物或硫酸鹽和/或鈣鹽、鋯鹽、鋁鹽、鈦鹽或硅鹽，或其混合物。
14.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料的d50為至少3μm。
15.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料是磷酸四鈣、α-或β-磷酸三鈣、羥磷灰石、一水磷酸一鈣、無(wú)水磷酸一鈣或其混合物。
16.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基材料是經(jīng)機(jī)械活化的。
17.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中磷酸鈣基粉末與粉末狀組分的體積比在50∶50至95∶5的范圍內(nèi)。
18.上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的水泥，其中基于磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不超過40％。
19.權(quán)利要求18所述的水泥，其中基于磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分不超過30％。
20.權(quán)利要求19所述的水泥，其中基于磷酸鈣基粉末的體積，存在的粉末狀組分為10-25％。
21.一種耐儲(chǔ)存的酸性凝固水泥粉末，包括(i)一種磷酸鈣基粉末，以及(ii)一種粉末狀化合物，該化合物在加水后形成水泥糊，抑制水泥凝固反應(yīng)或者將得到的懸浮顆粒的ξ電位提高到至少-30mV。
22.權(quán)利要求21所述的水泥粉末，其中所述磷酸鈣基粉末包括β-TCP或α-TCP。
23.權(quán)利要求22所述的水泥粉末，還包括無(wú)水磷酸一鈣、一水磷酸一鈣、無(wú)水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、羥磷灰石、磷酸八鈣或其取代形式中的至少一種。
24.權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的水泥粉末，其中粉末狀組分選自低羧酸化合物和焦磷酸鹽。
25.權(quán)利要求24所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物有兩個(gè)或三個(gè)羧基。
26.權(quán)利要求24或25所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。
27.權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)所述的水泥粉末，其中低羧酸化合物是該羧酸的選自第I族或第II族金屬的鹽、銨鹽或者混合鹽。
28.權(quán)利要求21至27中任一項(xiàng)所述的水泥粉末，其中存在的粉末狀化合物為磷酸鈣基粉末的0.1-20mol％。
29.一種水泥粉末，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d50小于15μm，以及(ii)一種磷酸鈣基粉末，所述粉末的平均粒徑d50大于所述粉末狀組分的平均粒徑d50。
30.權(quán)利要求29所述的水泥粉末，還包括一種粉末狀化合物，該化合物在加水后形成水泥糊，抑制水泥凝固反應(yīng)或者是一種ξ電位提高添加劑，所述水泥粉末具有延長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限。
全文摘要
第一方面，本發(fā)明公開了一種自凝固磷酸鈣水泥，包括(i)一種粉末狀組分，該粉末狀組分的平均粒徑d
文檔編號(hào)A61L27/42GK1826145SQ200480021172
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月23日
發(fā)明者J·巴拉萊特, U·格布雷克, R·圖爾 申請(qǐng)人:奧圖斯醫(yī)療有限公司