專利名稱：術(shù)后疼痛的術(shù)前治療的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及術(shù)后疼痛的治療。具體而言，本發(fā)明涉及改善或消除由簡單的手術(shù)過程恢復的患者所感受的疼痛。
背景技術(shù)：
疼痛可以分為三類(1)急性疼痛；(2)病入膏肓患者體內(nèi)的持續(xù)疼痛；和(3)其他形式的慢性疼痛。在急性疼痛中，可以鑒定到有限持續(xù)時間的特定有害刺激物。急性疼痛特征經(jīng)常是明顯發(fā)作，通常伴隨可鑒定到的病因，如外傷或手術(shù)。
緣于小的非侵入性手術(shù)的疼痛常規(guī)上通過在手術(shù)時或手術(shù)后施用鎮(zhèn)痛藥來治療。由于隨鎮(zhèn)痛藥達到有效血液濃度和其目標效果的時間推移，患者在此期間感受疼痛。
在過去十年里，緩解手術(shù)后疼痛的方法已經(jīng)受到了很大關注。除了在術(shù)后期間肌肉內(nèi)施用阿片類物質(zhì)的傳統(tǒng)方法以外，急性術(shù)后疼痛護理已經(jīng)發(fā)展到包括許多其他的治療形式。治療形式的改變包括引入鎮(zhèn)痛藥施用的其他途徑、新的鎮(zhèn)痛藥和產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的不同方法。
疼痛控制、預先(pre-emptive)或手術(shù)前鎮(zhèn)痛方面的近期發(fā)展一直在保健專業(yè)人員中得到支持(Criado，Lab Anim 2000，34(3)252-9)。在預先鎮(zhèn)痛方面，在手術(shù)前施用鎮(zhèn)痛藥，以增強這些藥物的效果。有報道表明在手術(shù)之前給予局部鎮(zhèn)痛藥(局部、區(qū)域性的、通過脊髓或硬膜外途徑)或使用NSAID或阿片導致術(shù)后疼痛減輕和/或鎮(zhèn)痛藥需求下降。術(shù)前施用鎮(zhèn)痛藥可以通過減少對手術(shù)損傷應答的前列腺素合成，而預防或減輕疼痛過敏并抑制炎癥和疼痛(Desjardins et al.，Anesth Analg 2001，93(3)721-7)。這種治療可以減輕焦慮并緩解術(shù)前疼痛，如果這些癥狀存在的話。
例如，在拔掉受影響的第三顆臼齒的牙科門診患者中，用非甾體類抗炎藥布洛芬預處理已經(jīng)表明與常規(guī)治療相比抑制術(shù)后疼痛，而不增加副作用(Dionne et al.，JClin Pharmacol 1983，23(1)37-43)。在同一天手術(shù)中經(jīng)受疝縫術(shù)的成年男性患者體內(nèi)研究了作為傳統(tǒng)肌肉注射劑或作為可用栓劑制劑術(shù)前施用雙氯芬酸的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果(Pereira et al.，Int J Clin Pharmacol Res 1999，19(2)47-51)。該初步研究證實兩種制劑都提供術(shù)后鎮(zhèn)痛，而接受栓劑制劑的患者出院(discharged)較早。
已經(jīng)研究的術(shù)前鎮(zhèn)痛藥對減輕術(shù)后疼痛的功效的其他情況包括兒童的扁桃腺切除術(shù)和年輕患者的闌尾切除術(shù)。在扁桃腺切除術(shù)中使用酮洛芬(Kokki et al.，PaediatrAnaesth 2002，12(2)162-7)，而對于闌尾切除術(shù)使用靜脈內(nèi)施用的氯胺酮(Kakinohana et al.，Masui 2000，49(10)1092-6)。術(shù)前或手術(shù)中施用的丁丙諾啡栓劑被發(fā)現(xiàn)對于控制術(shù)后疼痛是有用的(Akatsuka et al.，Masui 1996，45(3)298-303)。
丁丙諾啡是μ-阿片受體的強的部分激動劑，已經(jīng)表明其通過許多不同施用途徑施用于年輕和老年患者體內(nèi)時有效控制各種患者體內(nèi)的疼痛，所述施用途徑包括靜脈內(nèi)、硬膜外、胸廓內(nèi)或舌下(Inagaki et al.，Anesth Analg 1996，83530-536；Brema etal.，Int J Clin Pharmacol Res 1996，16109-116；Capogna et al.，Anaesthesia 1988，43128-130；Adrianensen et al.，Acta Anaesthesiol Belg 1985，3633-40；Tauzin-Fin et al.，Eur J Anaesthesiol 1998，15147-152；Nasar et al.，Curr Med Res Opin 1986，10251-255)。文獻中報道了幾種類型的丁丙諾啡透皮劑型。例如參見Hille等人的美國專利No.5,240,711；Hidaka等人的美國專利No.5,225,199；Sharma等人的美國專利No.5,069,909；Chien等人的美國專利No.4,806,341；Drust等人的美國專利No.5,026,556；Kochinke等人的美國專利No.5,613,958；和Reder等人的美國專利No.5,968,547。Lohmann Therapie-Systeme GmbH&Co.生產(chǎn)的丁丙諾啡透皮遞送系統(tǒng)目前以商品名TRANSTEC在歐洲聯(lián)盟銷售。這些貼劑含有20、30和40mg的丁丙諾啡，大致的遞送或“流出”速率分別為35、52.5和70μg/小時。芬太尼作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的的透皮遞送系統(tǒng)例如包括Duralgesic。Duralgesic貼劑據(jù)稱提供最多為48-72小時(2-3天)的足夠鎮(zhèn)痛效果。
雖然有了現(xiàn)有技術(shù)中的這些進展，由于減輕或消除鎮(zhèn)痛藥副作用的同時對施用模式中鎮(zhèn)痛藥有效劑量的限制，尚未意識到搶先使用鎮(zhèn)痛的完全益處。這些限制會導致低于最佳的疼痛治療，例如通過僅提供短期的疼痛緩解；作用緩慢、不充分的疼痛緩解；阿片類物質(zhì)阻斷；對炎癥和疾病的不充分治療作用；或不期望的生物學副作用。因此，仍然需要術(shù)前施用鎮(zhèn)痛藥來治療患者術(shù)后疼痛的改進方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供對于術(shù)后疼痛能夠有效鎮(zhèn)痛或緩解疼痛的特定丁丙諾啡給藥方案。
因此，本發(fā)明提供了治療患者術(shù)后疼痛的方法，包括在手術(shù)之前16-96小時施用第一種含丁丙諾啡的劑型。在另一個實施方案中，手術(shù)后施用第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，所述第二種劑型包含與所述第一種劑型相比相同的劑量或更大的劑量。
在具體的實施方案中，本發(fā)明還包含在第二給藥期后施用至少一次第三種含丁丙諾啡的劑型。
在特定的實施方案中，所述方法涉及丁丙諾啡貼劑的快速劑量遞增，以達到所期望的術(shù)后劑量水平，該方法包括(1)在手術(shù)前16-96小時向患者施用第一種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過5天的第一給藥期；(b)向所述患者施用第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過5天的第二給藥期，其中第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更大劑量的丁丙諾啡；和(c)向所述患者施用第三種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)第三給藥期，其中第三種劑型包含與第二種劑型相比更大劑量的丁丙諾啡，并且第三種劑型是用于術(shù)后疼痛控制的期望劑量水平。
在一個優(yōu)選的實施方案中，其中所述方法在手術(shù)之前4-10天開始。在另一個實施方案中，第一種劑型包含至少5mg丁丙諾啡。在另一個實施方案中，第二種劑型包含10mg丁丙諾啡。在再一實施方案中，第二種劑型包含20mg丁丙諾啡。在又一實施方案中，第二種劑型包含30mg或40mg丁丙諾啡。
本發(fā)明還提供治療經(jīng)歷簡單手術(shù)的患者體內(nèi)的術(shù)后疼痛的方法。在一個實施方案中，簡單手術(shù)可以是關節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)、切除物質(zhì)或疝修復。在其他實施方案中，手術(shù)可以是脊柱融合術(shù)、胸內(nèi)手術(shù)如狹窄修復、或骨盆手術(shù)如經(jīng)腹手術(shù)。
本發(fā)明的透皮施用通過選自皮膚貼劑、外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)、經(jīng)粘膜裝置和離子電滲遞送系統(tǒng)的透皮系統(tǒng)實現(xiàn)。
具體實施例方式
本發(fā)明提供通過在手術(shù)之前給患者敷用丁丙諾啡透皮貼劑，在簡單手術(shù)后患者體內(nèi)更快速實現(xiàn)有效控制術(shù)后疼痛的方法。本發(fā)明方法相對于現(xiàn)有技術(shù)中的阿片類物質(zhì)給藥方案具有重要的優(yōu)點，即它不增加副作用例如惡心的發(fā)生，同時使得更快速滴定到有效劑量。該方法包括向患者施用鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡，包括向患者施用具有至少一個丁丙諾啡遞增劑量的一系列透皮劑型。本發(fā)明部分基于下述發(fā)現(xiàn)，即可以從傳統(tǒng)7日周期快速遞增透皮丁丙諾啡劑量，以實現(xiàn)有效鎮(zhèn)痛，而不誘導副作用，至少最小化副作用。之前的工作已經(jīng)表明7日透皮丁丙諾啡劑型可以推遲滴定到產(chǎn)生有效疼痛治療的血液水平，而即刻應用有效劑量會導致副作用，尤其是惡心。
此外，優(yōu)選透皮遞送系統(tǒng)提供的丁丙諾啡濃度包括但不限于BTDS 5、10和/或20，不誘導阿片阻斷，從而允許聯(lián)合透皮遞送丁丙諾啡和其他阿片類藥物。因此，丁丙諾啡的透皮遞送可以在急性疼痛期間特別有利地用作輔助疼痛治療，對于術(shù)后期間的其余時間特別有利地用作更為明確的治療。
因此，在急性疼痛期，患者可以應用其他藥物以進一步減輕疼痛。這些藥物包括但不限于胃腸外、經(jīng)口或直腸施用阿片μ激動性和部分或混合的激動性/拮抗性阿片類物質(zhì)。本文所用的這些阿片類物質(zhì)包括但不限于丁丙諾啡、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮(oxycodon)、曲馬多、羥嗎啡酮(oxymorphone)、二氫可待因和氫可酮。此外，可以給予非甾體類抗炎藥(NSAIDS如布洛芬和阿司匹林)和對乙酰氨基酚來增強阿片類物質(zhì)的作用。本發(fā)明還可以用于代替現(xiàn)有藥物，從而減少對其他類型藥物的需要。
因此，本方明提供了透皮施用丁丙諾啡、增加患者對藥物治療的依從性和治療效果的更有效方法。值得注意的是，副作用的減少和并發(fā)癥的最小化不減低主要治療效果疼痛控制。事實上，本發(fā)明可以有利地實現(xiàn)疼痛控制的更好效果，并降低通常與預先或術(shù)前使用鎮(zhèn)痛藥相關的副作用。
所述方法包括向患者在一個給藥方案中施用鎮(zhèn)痛有效量的丁丙諾啡，包括向患者施用單一的透皮劑型。本發(fā)明的透皮給藥方案可以是5、10、20、30或40mg丁丙諾啡透皮貼劑。
本發(fā)明的給藥方案還可以替代性地描述為在簡單手術(shù)之前24-96小時施用一系列透皮劑型，包含施用至少一個劑量的丁丙諾啡。該治療方案指在手術(shù)前最少12小時應用透皮劑型，并可能最多7天，如果患者已經(jīng)正在接受疼痛治療。另外，佩帶最初的貼劑2-7天后，將之去下，如果術(shù)后疼痛沒有得到控制，更換為相同或更大劑量的另一貼劑。
本文所用的“BTDS”指“丁丙諾啡透皮系統(tǒng)”，“BTDS X”指含有X毫克丁丙諾啡的透皮劑型，其中“X”是大于0的數(shù)。因此，“BTDS 5”含有5mg丁丙諾啡。如下討論，本發(fā)明提供含有所期望劑量系列的藥盒。優(yōu)選的是，BTDS含有堿或鹽形式的丁丙諾啡，更優(yōu)選含有堿形式的丁丙諾啡。
本發(fā)明的方法可以施用于需要術(shù)后疼痛治療的任意患者。患者可以是，但不是必須是經(jīng)歷簡單手術(shù)的患者。本文所用的“簡單手術(shù)”指不需要進入主要體腔的手術(shù)。簡單手術(shù)包括但不限于關節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)、切除物質(zhì)和疝修復。
本文所用的術(shù)語“預定天數(shù)”指藥物劑型施用于患者的預定時間長度。優(yōu)選的是，藥物是阿片類物質(zhì)，更優(yōu)選的是，阿片類物質(zhì)是丁丙諾啡。預定天數(shù)可以依個體不同而不同，可以由本領域普通技術(shù)人員使用本申請中討論的準則確定。在另一實施方案中，預定天數(shù)是1-3天。
本文中術(shù)語“副作用(AE)”或“不良感受”指使用藥品的患者或臨床考察對象中的不幸醫(yī)療事件，其沒有必要必須與該治療具有因果關系。嚴重的副作用(感受)或反應是任意劑量的任意醫(yī)療事件導致死亡、危及生命、需要住院病人住院或延長現(xiàn)有住院期、導致持久或明顯殘疾/無能力，或是先天畸形/出生缺陷。(Guideline forIndustry-Clinical Safety Data ManagementDefinitions and Standards forExpedited reporting.ICH-E2A，March 1995.萬維網(wǎng)(www.)地址fda.gov/MedWatch/report/iche2a.pdf，pp.5-7)。治療方案的示例性副作用包括但不限于呼吸窘迫、choleocystitis、腹痛、頭暈、體位低血壓和惡心。
鎮(zhèn)痛藥的“鎮(zhèn)痛有效”量指能夠降低患者感受的疼痛水平的藥劑的量?；颊吒惺艿奶弁此娇梢允褂靡曈X近似評價量尺(VAS)或李克特式量表來評價。VAS是直線，線的一端代表無疼痛、線的另一端代表可想象的最嚴重疼痛。要求患者在每個時間點在線上標記他們認為其疼痛所在的位置，從無疼痛到標記處的長度可以與整個量尺的長度相關。李克特式量表是等級量表，通常在1-5的范圍內(nèi)，基于與陳述一致或不一致的程度。一種相似類型的量表，雖然基于11點量表(從0到10)，也可以使用。這種疼痛量表可以用于可視化治療期間患者所感受疼痛水平的變化，如啟動疼痛治療之前和之后患者或患者群體感受的疼痛水平的下降。
丁丙諾啡本發(fā)明涉及丁丙諾啡或其藥學上可接受的鹽、醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體(diasteriomer)、外消旋物、多晶型物，或其溶劑化物。在藥理學上，不局限于任何特定的理論，丁丙諾啡在本領域中認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)和外周組織中μ阿片受體的部分激動劑。丁丙諾啡具有完全μ阿片激動劑的許多作用，如鎮(zhèn)痛。部分激動劑通常包括與受體具有親和力的化合物，但是和完全激動劑不同，僅刺激小程度的藥理學作用，即使在高比例的受體被所述化合物占據(jù)也是如此。在許多動物模型中證明了丁丙諾啡對鎮(zhèn)痛的“天花板效應”(即增加劑量不產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛效果)。其高度親脂，并且從阿片受體的解離緩慢。還認為丁丙諾啡以高親和力和μ與κ1受體結(jié)合，以低親和力與δ受體結(jié)合。在κ受體上的固有激動劑活性似乎受限制，大多數(shù)證據(jù)表明丁丙諾啡在κ受體上具有拮抗劑活性。κ激動作用的缺失使丁丙諾啡沒有激動劑/拮抗劑藥物經(jīng)?？梢姷臒┰瓴话埠蛿M精神病作用。其他研究表明丁丙諾啡的阿片拮抗劑作用可以通過與δ阿片受體相互作用而介導。
在本領域已知丁丙諾啡與μ受體緩慢結(jié)合，并與之緩慢解離。丁丙諾啡對μ受體的高親和性以及丁丙諾啡與受體緩慢結(jié)合并與之解離被認為可解釋延長鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間，并部分解釋導致對該藥物觀察到的受限的生理依賴性潛力。高親和性的結(jié)合還解釋了丁丙諾啡能阻斷施用的其他阿片類物質(zhì)的μ激動劑作用的事實。
和其他阿片激動劑類似，丁丙諾啡產(chǎn)生劑量相關的鎮(zhèn)痛作用。尚未完全解釋其確切的作用機制，但是鎮(zhèn)痛作用似乎緣自丁丙諾啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中μ受體和可能的κ阿片受體的高親和力。該藥物還改變痛覺閾值(傳入神經(jīng)末端對有害刺激的閾值)。以重量為基，胃腸外丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛效力是胃腸外嗎啡的約25-約50倍，是噴他佐辛的約200倍，是哌替啶的約600倍。
鹽和衍生物本發(fā)明也包括使用活性化合物的各種藥學上可接受的鹽、醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物和改變水溶性的衍生物。本發(fā)明還包括使用所述化合物的所有有活性的、單獨的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物和其他異構(gòu)體。本發(fā)明還包括使用該化合物的所有多晶型物和溶劑化物，如水合物和用有機溶劑形成的那些。這些異構(gòu)體、多晶型物和溶劑化物可以通過本領域公知的方法制備，如通過區(qū)域?qū)Ｒ坏暮?或?qū)τ丑w選擇性的合成及拆分來制備。
所述化合物合適的鹽包括但不限于酸加成鹽，如用鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸(salicyclic)、對氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制備的鹽；用糖精制備的鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；和用有機或無機配體形成的鹽，如季銨鹽。
其他合適的鹽包括但不限于化合物的乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴化物、甲基硝酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚酸鹽、pantothernate、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、唾液酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物和戊酸鹽。
本發(fā)明包括化合物的前藥。前藥包括但不限于在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為丁丙諾啡的丁丙諾啡功能性衍生物。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)程序例如描述在”Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
透皮劑型透皮劑型是遞送許多活性治療有效藥劑的方便劑型，所述藥劑包括但不限于鎮(zhèn)痛藥，例如阿片類鎮(zhèn)痛藥。典型的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括但不限于芬太尼、丁丙諾啡、羥戊甲嗎啡和其他高效麻醉劑。透皮劑型對于活性藥劑的定時釋放和持續(xù)釋放尤其有用。
透皮劑型可以分為透皮給藥制品和透皮給藥組合物。最常見的透皮給藥制品是使用流體儲存器(fluid reservoir)或藥物存在于粘合劑中(drug-in-adhesive)的基質(zhì)系統(tǒng)的擴散驅(qū)動透皮系統(tǒng)(透皮貼劑)。透皮給藥組合物包括但不限于外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)和裝置，以及離子電滲(電擴散)遞送系統(tǒng)。優(yōu)選的是，透皮劑型是透皮貼劑。
根據(jù)本發(fā)明使用的透皮貼劑型包括由不能透過丁丙諾啡的藥學上可接受材料制成的襯層。襯層優(yōu)選充當丁丙諾啡的保護性覆蓋物，還提供支撐功能。適于制備襯層的合適材料的實例是高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯如聚鄰苯二甲酸乙二醇酯的膜、金屬箔、這些合適聚合物膜的金屬箔疊片、織物，如果儲庫的組分由于其物理性能不能透過織物的話，等等。優(yōu)選的是，用于襯層的材料是這些聚合物膜與金屬箔如鋁箔的疊片。襯層可以是提供所期望保護和支撐功能的任意合適厚度。合適的厚度可以是約10-約200μm。所期望的材料和厚度對于技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
在其他實施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型含有生物學上可接受的聚合物基體層。通常，用于形成聚合物基體的聚合物是能夠形成薄壁或涂層的聚合物，藥物能夠以受控速率通過它們。適于包含在聚合物基體中的示例性材料的非限制性名單包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡膠、合成的橡膠樣均聚物、共聚物或嵌段共聚物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、包括硅氧烷共聚物如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物的硅氧烷、纖維素聚合物(如乙基纖維素和纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯，及其混合物。包含在聚合物基體層中的示例性材料是具有常見聚二甲基硅氧烷結(jié)構(gòu)的硅氧烷彈性體(如硅氧烷聚合物)。優(yōu)選的硅氧烷聚合物交聯(lián)，并且是藥學上或生物學上可以接受的。包含在聚合物基體層中的其他優(yōu)選材料包括硅氧烷聚合物，其是具有二甲基和/或二甲基乙烯基硅氧烷單元的可交聯(lián)共聚物，可使用合適的過氧化物催化劑進行交聯(lián)。還優(yōu)選的是由基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物(具體是線形苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物或苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物)、聚異丁烯、基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物組成的那些聚合物。
聚合物基體層可以任選地包括藥學上可接受的交聯(lián)劑。合適的交聯(lián)劑例如包括四丙氧基硅烷。根據(jù)本發(fā)明方法使用的優(yōu)選透皮遞送系統(tǒng)包括持續(xù)所期望給藥期的將劑型固定于患者皮膚的粘合層。如果劑型的粘合層不能提供持續(xù)所期望時期的粘合，例如可以通過用粘合帶如橡皮膏將劑型固定于患者的皮膚，以維持劑型與皮膚的接觸。
粘合層優(yōu)選包括使用本領域公知的、與所述劑型藥學上相容且優(yōu)選低致敏性的任意粘合劑，如聚丙烯酸粘合聚合物、丙烯酸酯共聚物(如聚丙烯酸酯)和聚異丁烯粘合聚合物。在本發(fā)明的其他優(yōu)選實施方案中，粘合劑是低致敏性且壓力敏感性接觸粘合劑。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型還任選包括滲透增強劑。滲透增強劑是促進丁丙諾啡的滲透和/或吸收以透過患者的皮膚并進入血流的化合物。滲透增強劑的非限制性名單包括聚乙二醇、表面活性劑等。
作為替代方案，可以通過在敷到患者的所期望部位之后用例如封閉繃帶(occlusive bandage)封閉劑型來增強丁丙諾啡的滲透。還可以通過例如夾、剃或使用脫毛劑去除敷用部位的毛發(fā)來增加滲透。另一種滲透增強方法是熱。人們認為可以在透皮劑型敷用于皮膚或黏膜的至少一部分時間內(nèi)在敷用部位使用諸如紅外線燈的輻射熱形式來增強滲透。本發(fā)明的保護范圍中也包括增強丁丙諾啡滲透的其他手段，例如使用離子電滲裝置。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的優(yōu)選透皮劑型包括例如由聚酯制成的非滲透性襯層；例如由聚丙烯酸酯和含有丁丙諾啡及其他期望藥用助劑如軟化劑、滲透增強劑、粘度劑等組成的粘合層。
活性劑丁丙諾啡可以包括在藥物儲存器中的裝置、藥物基質(zhì)或藥物/粘合層中。貼劑的面積和單位面積上活性劑的量決定極限劑量，本領域的普通技術(shù)人員易于確定。
某些優(yōu)選的透皮遞送系統(tǒng)還包括儲存器或基質(zhì)中的軟化劑。合適的軟化劑包括諸如十二醇、十一醇、辛醇的高級醇，羧酸酯，其中醇成分還可以是聚乙氧基化的醇，二羧酸酯如二正丁基己二酸酯，和甘油三酸酯，尤其是辛酸/癸酸的中級鏈甘油三酸酯或椰子油。合適軟化劑的其他實例是例如多價醇、乙酰丙酸、辛酸(coprylic acid)、甘油和1，2-丙二醇，其也可以用聚乙二醇醚化。
本發(fā)明的透皮遞送系統(tǒng)也可以包括丁丙諾啡溶劑。優(yōu)選的是，溶劑將丁丙諾啡溶解到足夠的程度，從而避免完全的鹽形成。合適溶劑的非限制性名單包括具有至少一個酸性基團的溶劑。尤其合適的是二羧酸的單酯，如戊二酸單甲酯和己二酸單甲酯。
包括在儲存器或基質(zhì)中的其他藥學上可接受的成分包括溶劑，例如醇，如異丙醇；如上述滲透增強劑；和粘度劑，如纖維素衍生物、天然或合成樹膠，如瓜爾膠，等等。
在替代實施方案中，透皮劑型包括可移除的保護性或保護性剝離層?？梢瞥谋Ｗo層在敷用之前取下，可以由用于上述襯層的材料制成，只要其可以通過例如硅氧烷處理而易于移除。其他可移除的保護層例如是聚四氟乙烯、處理的紙、水鋁英石、聚氯乙烯等。通常，可移除的保護層與粘合層接觸，提供將粘合層的完整性維持到所希望的敷用時間的方便手段。
根據(jù)本發(fā)明使用的透皮劑型的組合物和所用裝置的類型對于本發(fā)明的方法并不關鍵，只要所述裝置遞送活性劑如丁丙諾啡持續(xù)所期望的時間，并且以所期望的流動速率和/或所期望的遞送速率，即透皮劑型中活性劑滲入個體皮膚的速率。
根據(jù)本發(fā)明使用的某些優(yōu)選透皮劑型在Hille等人的美國專利No.5,240,711(轉(zhuǎn)讓給LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH&Co.)中進行了描述，其通過引用并入本文。這種丁丙諾啡透皮遞送系統(tǒng)可以是具有含丁丙諾啡和任選的滲透增強劑與壓敏粘合劑的不可滲透襯層的復合疊層。根據(jù)美國專利No.5,240,711的優(yōu)選透皮劑型包括(i)不可滲透丁丙諾啡的聚酯襯層；(ii)聚丙烯酸酯粘合層；(iii)隔離聚酯層；和(iv)含有丁丙諾啡或其鹽、丁丙諾啡溶劑、軟化劑和聚丙烯酸酯粘合劑的基質(zhì)。丁丙諾啡溶劑可以存在或不存在于最終制劑中。其中所述的透皮遞送裝置包括可透過活性物質(zhì)的襯層、壓敏粘合性庫層和任選的可移除保護層。優(yōu)選的是，基質(zhì)包括約10-約95％(重量)的聚合物材料，約0.1-約40％(重量)的軟化劑，和約0.1-約30％(重量)的丁丙諾啡。丁丙諾啡堿或其藥學上可接受鹽的溶劑含量可以是約0.1-約30％(重量)。
本發(fā)明的劑型還可以包括一種或多種滅活劑。術(shù)語“滅活劑”指滅活或交聯(lián)活性劑以降低透皮劑型濫用可能性的化合物。滅活劑的非限制性實例包括但不限于聚合劑、光引發(fā)劑和福爾馬林。交聯(lián)或聚合劑的實例包括二異氰酸酯、過氧化物、二酰亞胺、二元醇、三元醇、環(huán)氧化物、氰基丙烯酸酯和UV活化的單體。
本領域中公知的任意合適的添加劑、滅活劑和劑型也可以與本發(fā)明方法組合使用。
局部用制劑通常含有懸浮劑和任選的削泡劑。這種局部用制劑可以是液體灌藥、醇溶液、外用清洗劑、清潔乳、皮膚凝膠、皮膚洗液，和乳霜或凝膠配方形式的洗發(fā)精(包括但不限于水溶液和懸液)。
作為替代方案，丁丙諾啡可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式施用，所述的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如可以包括在透皮制品或透皮組合物中的小單層(unilamellar)囊泡、大單層囊泡和/或多層囊泡。脂質(zhì)體可以由諸如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿的各種磷脂形成。
透皮劑型可以通過本領域公知的任意方法配制，可以根據(jù)建議施用。這些劑型在美國專利No.4,806,341；5,240,711和5,968,547中進行了描述。
施用本發(fā)明的單位劑型施用于術(shù)后疼痛的患者，優(yōu)選人患者。在替代實施方案中，所述患者計劃進行簡單手術(shù)。本發(fā)明的單位劑型可以以規(guī)定的給藥方案施用，以在降低任何潛在毒性的同時獲得最佳活性。例如，該方法涉及以包含逐漸增加丁丙諾啡劑量的一系列透皮劑型的給藥方案向患者施用有效量的丁丙諾啡。優(yōu)選的是，給藥方案包括下列步驟(a)在簡單手術(shù)之前，第一種含丁丙諾啡的透皮劑型持續(xù)第一給藥期；和(b)手術(shù)后，第二種含丁丙諾啡的透皮劑型持續(xù)第二給藥期，其中第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更高劑量的丁丙諾啡。
在另一實施方案中，在手術(shù)之后，可以施用第三種含丁丙諾啡的透皮劑型持續(xù)第三給藥期，其中第三種劑型包含與第二種劑型相比同樣更高劑量的丁丙諾啡。
在另一實施方案中，本發(fā)明可以用于更嚴重創(chuàng)傷性的手術(shù)，如大范圍的整形外科手術(shù)，包括但不限于脊柱融合術(shù)、胸內(nèi)手術(shù)(即狹窄修復)或骨盆手術(shù)(即經(jīng)腹的子宮切除術(shù))。
本發(fā)明的給藥方案包括手術(shù)之前的給藥期。給藥期是一系列透皮劑型中的一種施用于患者的時間，給藥方案將由一系列透皮劑型中的每種施用的離散的給藥期組成。因此，例如，手術(shù)前，患者可以佩帶一系列的透皮劑型至少一天，或者在另一個實施方案中，連續(xù)三天。貼劑例如可以放置在中腋線(mid-axillary line)的第五肋間隙處。取下時，患者可以佩帶第二種劑型持續(xù)另外連續(xù)3-7天，然后，如果疼痛持續(xù)，患者佩帶第三種劑型再持續(xù)七天。在另一個實施方案中，給藥方案的總治療時間是7天，包括術(shù)前時間。然后該劑量可以維持無限長。如果需要增加劑量，則可以以合適間隔如每3-7天增加劑量。
在具體的實施方案中，第一種劑型包含至多5mg的丁丙諾啡，第一給藥期是至少3天；第二種劑型包含至多10mg的丁丙諾啡，第二給藥期是至少3天；第三種劑型包含至多20mg的丁丙諾啡，第三給藥期是2-3天。
在另一個實施方案中，可以施用隨后的劑量。例如，如果第三給藥期達到了目標鎮(zhèn)痛水平，可以重復施用新的第三種劑型持續(xù)更長的時間，其間以約每2天至每周的頻率更換貼劑。如果第三給藥期沒有達到目標鎮(zhèn)痛水平，可以敷用包含遞增水平丁丙諾啡的隨后劑型，從30mg丁丙諾啡和40mg丁丙諾啡載量開始。
本發(fā)明的方法優(yōu)選以達到患者體內(nèi)丁丙諾啡血漿濃度快速增加、更優(yōu)選不誘導惡心或其他副作用的方式施用。在另一個實施方案中，本發(fā)明方法實現(xiàn)的血漿分布如下所述，開始手術(shù)時丁丙諾啡平均血漿濃度為400-2000pg/ml(2ng/ml)或更高，這取決于患者需要。
丁丙諾啡的劑量可以根據(jù)諸如疾病狀態(tài)、個體情況、體重、性別和年齡以及給藥方式的多種因素而變。根據(jù)多種因素選擇預定的給藥間隔或方案，所述因素包括患者物種、年齡、重量、性別和醫(yī)療條件；待治療疾病的嚴重程度；所選的透皮遞送系統(tǒng)；患者的腎和肝功能；和所用丁丙諾啡的特定形式。根據(jù)本公開內(nèi)容，具有普通技術(shù)的醫(yī)生或獸醫(yī)將易于確定和開出有效量的所需藥物，以預防、對抗或抑制病癥的進程。獲得產(chǎn)生療效而無毒性的范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳決定需要基于目標部位對藥物利用性動力學的治療方案。這涉及考慮藥物的吸收、分布、代謝和排泄。
作為透皮劑型施用時，本發(fā)明的組合物或劑型可以提供到本領域普通技術(shù)人員確定的任意身體部位。例如，組合物或劑型可以提供至患者的臂、腿或胸部。在對于兒童的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選放置在背部，以防止其取下透皮單元。重復劑量可以每次施用于相同部位，或不施用于相同部位。
通常，局部用制劑含有約0.01-約100重量％、優(yōu)選約3-約80重量％的化合物，這是基于局部用制劑的100％總重量。通常，透皮劑型含有約0.01-約100重量％、優(yōu)選約3-約50重量％的化合物，基于劑型中丁丙諾啡制劑的100％總重量。
用于本發(fā)明方法的劑型可以單獨施用，或者和其他活性劑組合施用。對于和多于一種的活性劑聯(lián)合治療，在活性劑是單獨的劑量制劑時，可以同時施用活性劑，或者以相互交錯的時間施用它們中的每一種。當和上述其他活性劑組合施用時可以調(diào)整給藥量，以達到所期望的效果。作為替代方案，這些多種活性劑的單位劑型可以單獨優(yōu)化和組合，以達到與單獨使用其中一種活性劑相比病態(tài)減輕的協(xié)同效果。
在示例性實施方案中，鎮(zhèn)痛前訪視時，手術(shù)前的夜里，麻醉學家對患者進行評定并考慮BTDS適當護理?；颊弋斠菇邮蹷TDS5。第二天，患者佩帶BTDS 5進入手術(shù)室，平衡麻醉下進行成功程序。手術(shù)后，用患者控制的靜脈內(nèi)μ激動劑阿片處理患者。如果患者每天需要2次以上的營救阿片劑量，以每3天為基礎增加BTDS。當患者能夠服用口服藥物時，除了仍給患者使用BTDS外，還給予患者非甾體類抗炎藥(NSAID，如布洛芬)和短時間作用的口服μ激動性阿片(如羥考酮)。當患者不再需要營救藥物并且醫(yī)生感覺愈合完全時，預期不會疼痛，則取下BTDS。
藥盒本發(fā)明還提供實施本發(fā)明的組分可以方便地以藥盒形式提供的實施方案。在其最簡單的實施方案中，本發(fā)明的藥盒提供設定數(shù)目的設定劑量的丁丙諾啡貼劑，其中劑量根據(jù)患者的需要而設定。每個藥盒將包括起始藥盒，以及關于敷用和選自BTDS5、10、30或40mg的適當給藥方案的說明。
在另一個實施方案中，藥盒將含有用于快速劑量遞增以達到所期望術(shù)前劑量水平的給藥方案。另外，劑量遞增將包括選自BTDS5、10、20、30或40mg的合適給藥方案。有關如何敷用貼劑、保存單位和治療方案細節(jié)的印刷說明書也包括在內(nèi)。
本發(fā)明的優(yōu)選藥盒優(yōu)選包括包裝和印刷使用說明書，如包裝或包裝插頁上的使用說明書，其中包括何時啟動預防性治療和何時轉(zhuǎn)換為高劑量貼劑或劑型。藥盒中的丁丙諾啡貼劑可以針對患者進行標記(即顏色、天數(shù)或劑量數(shù)等)。例如，印刷說明書可以描述如何使用給藥方案來治療或預防腹瀉或其他胃腸病癥或疾病。
在另一個實施方案中，藥盒將包括用于處理用過的丁丙諾啡貼劑的處理容器或裝置?？梢允褂萌我馊萜骰蜓b置來防止或限制貼劑內(nèi)藥物的潛在性濫用。本文所用的術(shù)語容器具有其最廣義的含義，即盛材料的任意容器。
本發(fā)明的范圍并不受本文所述具體實施方案的限制。事實上，除了本文描述的那些之外，根據(jù)前面的說明書和附圖
，本發(fā)明的多種修改對于本領域的技術(shù)人員而言將是顯而易見的。這些修改落在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。還應理解所述數(shù)值是大約值，是為了說明而提供的。
整篇申請中引用了專利、專利申請、出版物、常規(guī)方法等，其全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。
權(quán)利要求
1.治療需要這種治療的患者體內(nèi)術(shù)后疼痛的方法，所述方法包括在手術(shù)之前向所述患者施用含丁丙諾啡的透皮劑型。
2.權(quán)利要求1的方法，其中含丁丙諾啡的透皮劑型在手術(shù)前12-96小時施用。
3.權(quán)利要求1的方法，還包括術(shù)后施用第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)第二給藥期，其中所述第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更大劑量的丁丙諾啡。
4.權(quán)利要求1的方法，還包括隨后劑型的延長隨后給藥期，持續(xù)患者需要的給定時間，以達到所期望的鎮(zhèn)痛效果。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括丁丙諾啡貼劑的快速劑量遞增，以實現(xiàn)所期望的術(shù)前劑量水平，其中所述的方法涉及(a)向所述患者施用第一種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第一給藥期；(b)向所述患者施用第二種含丁丙諾啡的透皮劑型，持續(xù)不超過約5天的第二給藥期，其中第二種劑型包含與第一種劑型相比相同劑量或更大劑量的丁丙諾啡；和(c)在第三給藥期向所述患者施用第三種含丁丙諾啡的透皮劑型，其中第三種劑型包含比第二種劑型更大劑量的丁丙諾啡，并且第三種劑型是用于術(shù)后疼痛控制的期望劑量水平。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述方法在手術(shù)之前4-10天開始。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的劑型包含至少5mg丁丙諾啡。
8.權(quán)利要求3的方法，其中所述的劑型包含10mg丁丙諾啡。
9.權(quán)利要求3的方法，其中所述的劑型包含20mg丁丙諾啡。
10.權(quán)利要求3的方法，其中所述的劑型包含30mg丁丙諾啡。
11.權(quán)利要求3的方法，其中所述的劑型包含40mg丁丙諾啡。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的手術(shù)是簡單手術(shù)。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的簡單手術(shù)是關節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述的簡單手術(shù)是切除物質(zhì)。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述的簡單手術(shù)是疝修復。
16.權(quán)利要求1的方法，其中手術(shù)是脊柱融合術(shù)。
17.權(quán)利要求1的方法，其中手術(shù)是胸內(nèi)手術(shù)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中胸內(nèi)手術(shù)是狹窄修復。
19.權(quán)利要求1的方法，其中手術(shù)是骨盆手術(shù)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中手術(shù)是經(jīng)腹的子宮切除術(shù)。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述的透皮施用通過選自外用凝膠、洗液、乳膏、經(jīng)粘膜系統(tǒng)、經(jīng)粘膜裝置和離子電滲遞送系統(tǒng)的透皮系統(tǒng)產(chǎn)生。
全文摘要
描述了治療經(jīng)受手術(shù)的患者體內(nèi)術(shù)后疼痛的方法。該方法基于術(shù)前施用含丁丙諾啡的透皮劑型。所述劑型例如可以在手術(shù)前1－4天施用于患者。本發(fā)明的替代實施方案包括隨后的透皮劑型，以治療術(shù)后疼痛。
文檔編號A61K9/70GK1829489SQ200480021564
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者布魯斯·E·雷登貝格, 丹尼爾·A·斯皮克 申請人:歐洲凱爾特公司