專利名稱：用于治療疼痛的治療藥的制作方法
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1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及3-取代吡啶基化合物、含有效量3-取代吡啶基化合物的組合物和用于治療或預(yù)防疾病如疼痛的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的動(dòng)物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
2.發(fā)明背景疼痛是患者尋求醫(yī)療指導(dǎo)和治療的最常見(jiàn)癥狀。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛則持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)并能導(dǎo)致患者人格、生活方式、功能能力和整體生活質(zhì)量的顯著變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook ofMedicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.，20th ed.1996))。
而且，慢性疼痛可分為傷害感覺(jué)性(nociceptive)或神經(jīng)性(neuropathic)。傷害感覺(jué)性疼痛包括組織損傷誘導(dǎo)的疼痛和炎癥性疼痛，如與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。神經(jīng)性疼痛由對(duì)周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷引起，并通過(guò)異常的體覺(jué)處理(somatosensoryprocessing)來(lái)維持。有大量證據(jù)表明I型mGluR(mGluR1和mGluR5)(M.E.Fundytus，CNS Drugs1529-58(2001))和類香草素受體(Vanilloid Receptor 1，VR1)(V.Di Marzo et al.，Current Opinion in Neurobiology12372-379(2002))的活性都與疼痛進(jìn)程相關(guān)。抑制mGluR1或mGluR5使疼痛降低，如用選擇性針對(duì)mGluR1或mGluR5的抗體進(jìn)行體內(nèi)處理所示，其中大鼠的神經(jīng)性疼痛被減弱(M.E.Fundytus etal.，NeuroReport9731-735(1998))。也已經(jīng)表明，反義寡核苷酸敲低(knockdown)mGluR1緩解神經(jīng)性和炎癥性疼痛(M.E.Fundytus et al.，British Journal ofPharmacology132354-367(2001)；M.E.Fundytus et al.，Pharmacology，Biochemsitry& Behavior73401-410(2002))。體內(nèi)動(dòng)物模型中減弱mGluR5疼痛的小分子拮抗劑例如在下文中公開K.Walker et al.，Neuropharmacolegy401-9(2000)和A.Dogrul etal.，Neuroscience Letters292115-118(2000))。
傷害感覺(jué)性疼痛傳統(tǒng)上經(jīng)施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行治療，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥例如是乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生；所述阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。除了以上列舉的治療以外，已經(jīng)用抗癲癇藥(如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗劑(如氯胺酮、右美沙芬)、外用利多卡因(用于皰疹后神經(jīng)痛)和三環(huán)抗抑郁藥(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)來(lái)治療神經(jīng)性疼痛，其可以是難以治療的神經(jīng)性疼痛。
傳統(tǒng)上通過(guò)施用非阿片類鎮(zhèn)痛藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥來(lái)治療疼痛，所述非阿片類鎮(zhèn)痛藥例如是乙酰水楊酸、三水楊酸膽堿鎂、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；所述阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、羥甲左嗎喃、芬太尼、羥可待酮和羥嗎啡酮。同前。
尿失禁(“UI”)是不可控制的排尿，通常由膀胱-逼尿肌-肌肉不穩(wěn)定而引起。UI影響所有年齡和生理健康水平的人，包括處于健康護(hù)理和在大群體中。生理性膀胱收縮主要是因?yàn)榘螂灼交∩仙窠?jīng)節(jié)后的毒蕈堿性受體位點(diǎn)的乙酰膽堿誘導(dǎo)的刺激。UI治療包括施用具有膀胱松弛特性的藥物，幫助控制膀胱-逼尿肌-肌肉的過(guò)度活性。例如，抗膽堿能藥物如溴丙胺太林和甘羅溴銨，以及平滑肌松弛劑的組合如外消旋的奧昔布寧和雙環(huán)胺或抗膽堿能藥物的組合，已經(jīng)被用于治療UI(例如見(jiàn)A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin et al.，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke et al.，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur et al.，Anaesthesia381195-1204(1983))。然而，這些藥物不是對(duì)所有具有不能抑制的膀胱收縮的患者都有效。施用抗膽堿能藥物代表這類治療的主流。
UI的現(xiàn)有商業(yè)藥物治療都不能在所有類型UI患者中完全成功，也沒(méi)有哪種治療沒(méi)有顯著不利的副作用。例如，經(jīng)常發(fā)生與傳統(tǒng)抗UI藥物的抗膽堿能活性相關(guān)的困倦、口干、便秘、視力模糊、頭痛、心動(dòng)過(guò)速和心律不齊，并且不利的影響患者依從性。然而盡管在很多患者中普遍出現(xiàn)不希望的抗膽堿能作用，當(dāng)前仍為患有UI的患者開抗膽堿能藥物。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkowed.，1997)。
潰瘍是發(fā)生在消化道內(nèi)層被胃酸或消化液腐蝕的地方的瘡(sore)。所述瘡典型的是界限分明的圓形或卵圓形傷口，主要發(fā)生于胃和十二指腸中。10人中約有1人發(fā)生潰瘍。潰瘍發(fā)生是酸分泌因子(也稱“侵蝕性因子”，如胃酸、胃蛋白酶)和幽門螺桿菌感染以及局部粘膜保護(hù)因子(如碳酸氫鹽、粘液和前列腺素的分泌)之間不平衡的結(jié)果。
潰瘍治療典型的涉及降低或抑制侵蝕性因子。例如，抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣可用于中和胃酸。然而抗酸劑可引起堿中毒，導(dǎo)致惡心、頭痛和虛弱?？顾釀┮材芨蓴_其它藥物吸收到血流中并引起腹瀉。
H2拮抗劑，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，也用于治療潰瘍。H2拮抗劑通過(guò)降低胃和十二指腸中組胺和其它H2激動(dòng)劑引起的胃酸和消化酶分泌而促進(jìn)潰瘍愈合。然而，H2拮抗劑能引起男性乳房增大和陽(yáng)痿、精神變化(尤其是老年)、頭痛、眩暈、惡心、肌痛、腹瀉、皮疹和發(fā)燒。
H+，K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑和蘭索拉唑也用于治療潰瘍。H+，K+-ATP酶抑制劑抑制被胃用來(lái)分泌酸的酶的生成。與H+，K+-ATP酶抑制劑相關(guān)的副作用包括惡心、腹瀉、腹部絞痛、頭痛、眩暈、嗜睡、皮疹和血漿轉(zhuǎn)氨酶活性的一過(guò)性提高。
硫糖鋁也用于治療潰瘍。硫糖鋁粘附到上皮細(xì)胞并被認(rèn)為在潰瘍基底上形成保護(hù)層而促進(jìn)愈合。然而，硫糖鋁能引起便秘、口干，并干擾其它藥物吸收。
當(dāng)潰瘍的根本原因是幽門螺桿菌時(shí)使用抗生素?？股刂委熃?jīng)常與施用鉍化合物如堿式水楊酸鉍和膠體檸檬酸鉍結(jié)合。鉍化合物被認(rèn)為增強(qiáng)粘液和HCO3-分泌，抑制胃蛋白酶活性，并充當(dāng)抗幽門螺桿菌的抗菌劑。然而，攝入鉍化合物能導(dǎo)致血漿Bi+3濃度提高，并能干擾其它藥物的吸收。
前列腺素類似物，如米索前列醇(misoprostal)，抑制酸分泌并刺激粘液和碳酸氫鹽分泌，也用于治療潰瘍，尤其是需要非甾體類抗炎藥的患者的潰瘍。然而口服有效劑量的前列腺素類似物能引起腹瀉和腹部痙攣。此外，有些前列腺素類似物是墮胎藥。
生胃酮，一種鹽皮質(zhì)激素，也能用于治療潰瘍。生胃酮顯示可改變粘液的組成和量，因而增強(qiáng)粘液屏障。然而生胃酮能導(dǎo)致Na+和液體潴留、高血壓、低血鉀和葡萄糖耐受消弱。
毒蕈堿性膽堿能拮抗劑如哌侖西平和替侖西平也能用于減低酸分泌并治療潰瘍。毒蕈堿性膽堿能拮抗劑的副作用包括口干、視力模糊和便秘。The Merck Manualof Medical Information 496-500(R.Berkow ed.，1997)和Goodnan and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。
炎性腸病(“IBD”)是腸發(fā)炎的慢性疾病，經(jīng)常引起重復(fù)出現(xiàn)的腹部痙攣和腹瀉。兩種類型的IBD是克羅恩氏病(Crohn’s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎。
克羅恩氏病，可以包括局限性腸炎、肉芽腫性回腸炎和回腸結(jié)腸炎，是腸壁的一種慢性炎癥。克羅恩氏病在兩種性別中發(fā)生機(jī)會(huì)相等，并且在東歐血統(tǒng)的猶太人中更常見(jiàn)?？肆_恩氏病的多數(shù)病例在30歲之前開始，并且多數(shù)在14-24歲之間開始。該疾病典型影響腸壁全部厚度。通常，該疾病影響小腸的最低部分(回腸)和大腸，但也能發(fā)生在消化道的任何部位。
克羅恩氏病的早期癥狀是慢性腹瀉、痙攣性腹痛、發(fā)燒、食欲不振和體重降低。與克羅恩氏病相關(guān)的并發(fā)癥包括發(fā)生腸梗阻、異常連接通道(瘺)和膿腫。患有克羅恩氏病的人中大腸癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。克羅恩氏病經(jīng)常與其它疾病相關(guān)，如膽結(jié)石、營(yíng)養(yǎng)吸收不良、淀粉樣變性、關(guān)節(jié)炎、鞏膜外層炎、口瘡性口炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮癥、強(qiáng)直性脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎和原發(fā)性硬化性膽管炎。對(duì)于克羅恩氏病沒(méi)有已知的治愈方法。
抗膽堿能藥、苯乙哌啶、洛哌丁胺、脫臭的阿片酊劑或可待因可以緩解與克羅恩氏病有關(guān)的副作用痙攣和腹瀉。通常飯前口服藥物。
廣譜抗生素經(jīng)常用于治療克羅恩氏病的癥狀。當(dāng)疾病影響大腸或引起肛門周圍的膿腫和瘺時(shí)，經(jīng)常施用抗生素甲硝唑。然而，長(zhǎng)期使用甲硝唑能破壞神經(jīng)，導(dǎo)致臂和腿部的發(fā)麻(pins-and-needles)感覺(jué)。柳氮磺胺吡啶和化學(xué)相關(guān)藥物能抑制輕度炎癥，尤其是大腸中的輕度炎癥。然而這些藥物對(duì)于突發(fā)的嚴(yán)重發(fā)作效果較差。皮質(zhì)類固醇如潑尼松減輕發(fā)燒和腹瀉，并緩解腹痛和觸痛。然而長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療不可逆的導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用如高血糖水平、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、骨質(zhì)疏松、水潴留和皮膚易感性。藥物如咪唑硫嘌呤和巰嘌呤能抑制免疫系統(tǒng)，經(jīng)常對(duì)不響應(yīng)其它藥物的患者中的克羅恩氏病有效。然而這些藥物通常需要3-6個(gè)月才能產(chǎn)生益處，并能引起嚴(yán)重的副作用如變態(tài)反應(yīng)、胰腺炎和低白細(xì)胞計(jì)數(shù)。
當(dāng)克羅恩氏病引起腸梗阻或當(dāng)膿腫或瘺不愈合時(shí)，手術(shù)去除腸的病變節(jié)段是必要的。然而，手術(shù)不治愈疾病，并且腸重新連接之處趨向于再次發(fā)生炎癥。幾乎一半的病例中需要第二次手術(shù)。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow ed.，1997)。
潰瘍性結(jié)腸炎是大腸發(fā)炎并潰瘍的慢性疾病，導(dǎo)致發(fā)生帶血的腹瀉、腹部痙攣和發(fā)燒。潰瘍性結(jié)腸炎通常開始于15-30歲；然而少數(shù)人首次發(fā)作是在50-70歲。與克羅恩氏病不同，潰瘍性結(jié)腸炎從不影響小腸，也不影響腸的全部厚度。該疾病通常開始于直腸和乙狀結(jié)腸，并最終部分或完全擴(kuò)展到整個(gè)大腸。潰瘍性結(jié)腸的病因未知。
潰瘍性結(jié)腸炎治療集中于控制炎癥、減少癥狀和補(bǔ)充損失的液體與營(yíng)養(yǎng)。施用抗膽堿能藥物和低劑量苯乙哌啶或洛哌丁胺來(lái)治療輕度腹瀉。更嚴(yán)重的腹瀉施用更高劑量的苯乙哌啶或洛哌丁胺，或脫臭的阿片酊劑或可待因。柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪、潑尼松或美沙拉秦可用于減輕炎癥。已經(jīng)使用咪唑硫嘌呤和巰嘌呤來(lái)維持潰瘍性結(jié)腸炎患者的緩解，否則這些患者將需要長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療。在嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎中，患者住院并靜脈施用皮質(zhì)類固醇。嚴(yán)重直腸出血的人需要輸血和靜脈注射液。如果發(fā)生毒性結(jié)腸炎且治療失敗，有必要手術(shù)切除大腸。如果診斷出癌癥、檢測(cè)到癌前期損害，可實(shí)施非急診手術(shù)，否則不間斷的慢性疾病將使人殘廢或依賴于高劑量皮質(zhì)類固醇。完全去除大腸和直腸永久性治愈潰瘍性結(jié)腸炎。The Merck Manual of MedicalInformation 530-532(R.Berkow ed.，1997)和Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman and L.Limbird eds.，9thed.1996)。
腸易激綜合征(“IBS”)是整個(gè)胃腸道動(dòng)力的疾病，引起腹痛、便秘和/或腹瀉。IBS影響女性比男性多三倍。在IBS中刺激如壓力、飲食、藥物、激素或刺激物能引起胃腸道異常收縮。在IBS期間，胃腸道收縮變得更強(qiáng)更頻繁，導(dǎo)致食物和糞便快速通過(guò)小腸，經(jīng)常導(dǎo)致腹瀉。由于大腸強(qiáng)烈收縮和大腸中痛覺(jué)受體敏感性增加而導(dǎo)致痙攣。
有兩種主要類型的IBS。第一種類型，結(jié)腸痙攣型，通常由飲食觸發(fā)，并常常產(chǎn)生周期性便秘和腹瀉并伴隨疼痛。大便中常出現(xiàn)粘液。疼痛可來(lái)自一陣陣的連續(xù)隱性疼痛或痙攣，通常位于下腹部?；冀Y(jié)腸痙攣型IBS的人也可出現(xiàn)腫脹、噯氣、惡心、頭痛、疲勞、抑郁、焦慮和難于專注。第二種類型IBS通常產(chǎn)生無(wú)痛腹瀉或便秘。腹瀉可突然發(fā)生并極度緊迫。腹瀉經(jīng)常是飯后不久發(fā)生，有時(shí)睡醒時(shí)立即發(fā)生。
治療IBS通常涉及改善IBS患者的飲食。經(jīng)常推薦IBS患者避免豆類、圓白菜、山梨醇和果糖。低脂肪、高纖維飲食也能幫助一些IBS患者。定期身體鍛煉也能幫助保持胃腸道正常功能。減緩胃腸道功能的藥物如丙胺太林一般對(duì)治療IBS無(wú)效。止瀉藥如苯乙哌啶和洛哌丁胺對(duì)腹瀉有幫助。The Merck Manual of MedicalInformation 525-526(R.Berkow ed.，1997)。
已經(jīng)施用某些藥劑來(lái)治療成癮。Mayer等人的美國(guó)專利No.5,556,838公開了無(wú)毒性NMDA阻斷劑與成癮性物質(zhì)一起施用來(lái)預(yù)防發(fā)生耐受或戒斷癥狀的用途。Rose等人的美國(guó)專利No.5,574,052公開了共施用成癮性物質(zhì)和拮抗劑可部分阻斷成癮性物質(zhì)的藥理作用。Mendelson等人的美國(guó)專利No.5,075,341公開了混合的阿片激動(dòng)劑/拮抗劑治療可卡因和阿片上癮的用途。Downs的美國(guó)專利No.5,232,934公開了施用3-苯氧基吡啶治療成癮。Imperato等人的美國(guó)專利No.5,039,680和5,198,459公開了使用5-羥色胺拮抗劑治療化學(xué)物質(zhì)上癮。Nestler等人的美國(guó)專利No.5,556,837公開了輸注BDNF或NT-4生長(zhǎng)因子抑制或逆轉(zhuǎn)與成癮個(gè)體中行為改變相關(guān)的神經(jīng)適應(yīng)性變化。Sagan的美國(guó)專利No.5,762,925公開了將腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞植入動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制阿片不耐受的發(fā)生。Beer等人的美國(guó)專利No.6,204,284公開了外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷用于預(yù)防或緩解由于藥物成癮的戒斷綜合征并用于治療化學(xué)物質(zhì)依賴。
如果不治療，帕金森病發(fā)展到患者不能自理的僵硬的運(yùn)動(dòng)不能狀態(tài)。死亡經(jīng)常是由于不能運(yùn)動(dòng)的并發(fā)癥，包括吸入性肺炎或肺栓塞。常用于治療帕金森病的藥物包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、司立吉林、金剛烷胺和鹽酸三己芬迪。然而仍需要用于治療帕金森病并且治療譜改善的藥物。
當(dāng)前，苯二氮類是一般性焦慮疾病最常用的抗焦慮劑。然而苯二氮有產(chǎn)生認(rèn)知和熟練運(yùn)動(dòng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在老年人中，導(dǎo)致精神錯(cuò)亂、delerium以及骨折。鎮(zhèn)靜劑也常常作為處方藥用于治療焦慮。氮雜螺酮，如丁螺旋酮，也用于治療中度焦慮。然而氮雜螺酮較少用于治療伴隨驚恐發(fā)作的重度焦慮。
治療癲癇發(fā)作和癲癇的藥物的實(shí)例包括卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非氨酯。然而抗癲癇發(fā)作藥有副作用如困倦；過(guò)度興奮；幻覺(jué)；注意力不能集中；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視和眩暈；牙齦增生；胃腸道紊亂如惡心、嘔吐、上腹部痛和食欲減退；內(nèi)分泌作用如抑制抗利尿激素、高血糖癥、糖尿、骨軟化；和超敏性如猩紅熱樣皮疹、麻疹樣皮疹、Stevens-Johnson綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肝壞死；和血液反應(yīng)如紅細(xì)胞再生障礙、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血和巨紅細(xì)胞性貧血。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R.Berkow ed.，1997)。
中風(fēng)的癥狀根據(jù)腦的受影響部位而變化。癥狀包括臂或腿或身體一側(cè)的感覺(jué)喪失或異常、臂或腿或身體一側(cè)的虛弱或麻痹、視力或聽(tīng)力部分喪失、復(fù)視、眩暈、言語(yǔ)不清、難于思考或說(shuō)合適詞語(yǔ)、不能識(shí)別身體部位、異常運(yùn)動(dòng)、膀胱控制喪失、平衡失調(diào)、和跌倒，以及昏厥。癥狀可以是永久的并可以伴隨昏迷或木僵。治療中風(fēng)的藥物的實(shí)例包括抗凝劑如肝素，分解凝塊的藥物如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，和降低發(fā)脹的藥物如甘露醇或皮質(zhì)類固醇。The MerckManual of Medical Information 352-355(R.Berkow ed.，1997)。
瘙癢是一種促使抓撓的不愉快感覺(jué)。常規(guī)用紫外光B或PUVA的光療或用治療藥如納曲酮、納美芬、達(dá)那唑、三環(huán)類和抗抑郁劑治療瘙癢。
代謝型谷氨酸受體5(“mGluR5”)的選擇性拮抗劑已經(jīng)在體內(nèi)動(dòng)物模型中顯示具有鎮(zhèn)痛活性(K.Walker et al.，Neuropharmacology401-9(2000)和A.Dogrul etaL，Neuroscience Letters，292(2)115-118(2000))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)在體內(nèi)動(dòng)物模型中顯示具有抗焦慮和抗抑郁活性(E.Tatarczynska et al.，Br.J.Pharmacol.132(7)1423-1430(2001)和P.J.M.Will et al.，Trends in Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)顯示具有體內(nèi)抗帕金森活性(K.J.Ossowska et al.，Neuropharmacology41(4)413-20(2001)和P.J.M.Will et al.，Trendsin Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
mGluR5受體的選擇性拮抗劑也已經(jīng)顯示具有體內(nèi)抗依賴活性(C.Chiamuleraet al.，Nature Neuroscience4(9)873-74(2001))。
歐洲專利公開號(hào)EP 1 122 242中公開了聲稱具有抗雄激素活性的氰苯基和硝苯基化合物。
日本專利申請(qǐng)?zhí)?001-328938公開了聲稱具有抗雄激素活性并可用于治療前列腺癌和前列腺肥大的氰苯基衍生物。
日本專利申請(qǐng)?zhí)?001-261657公開了聲稱具有抗雄激素活性的氰苯基衍生物。
然而，本領(lǐng)域仍明確需要用于治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙或抑郁的新藥。
本申請(qǐng)第二部分引用的任何參考文獻(xiàn)并非是承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。
3.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明包括具有式(I)的化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是S或O；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個(gè)R2相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R3相互獨(dú)立地是
(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R9相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R11相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數(shù)；
m是0或1；q是0-6的整數(shù)；r是0-5的整數(shù)；并且t是0-2的整數(shù)。
本發(fā)明還包括具有式(II)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是O或S；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個(gè)R2相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R3相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R9相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；
每個(gè)R11相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數(shù)；m是0或1；q是0-6的整數(shù)；r是0-5的整數(shù)；并且t是0-2的整數(shù)。
式(I)和(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(3-取代吡啶基化合物)可用于治療或預(yù)防動(dòng)物疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈病、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙或抑郁(均為“疾病”)。
本發(fā)明還涉及包含有效量3-取代吡啶基化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。該組合物可用于治療或預(yù)防動(dòng)物的疾病。
本發(fā)明還涉及治療疾病的方法，所述方法包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防疾病的方法，所述方法包括向需要預(yù)防的動(dòng)物施用有效量的3-取代吡啶基化合物。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中類香草素受體1(“VR1”)功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及抑制細(xì)胞中mGluR5功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)mGluR5的細(xì)胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及用于抑制細(xì)胞中代謝型谷氨酸受體1(“mGluR1”)功能的方法，所述方法包括使能夠表達(dá)mGluR1的細(xì)胞與有效量的3-取代吡啶基化合物接觸。
本發(fā)明還涉及制備組合物的方法，所述方法包括使3-取代吡啶基化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本發(fā)明還涉及藥盒，所述藥盒包括容器，所述容器含有有效量的3-取代吡啶基化合物。
參照以下用于舉例說(shuō)明本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和說(shuō)明性實(shí)施例，可以更完整地理解本發(fā)明。
4.具體實(shí)施方式
4.1式(I)的3-取代吡啶基化合物如上所述，本發(fā)明包括式(I)化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是 其中R9和r如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是
其中r是1，R9在苯環(huán)的4位上。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中為式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CF3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-NO2。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CN。
在另一實(shí)施方案中，n是0。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-鹵素、-OH或-NH2。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(R)構(gòu)型。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(S)構(gòu)型。
4.2式(II)的3-取代吡啶基化合物本發(fā)明還包括式(II)化合物
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R9和r如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ar2是 其中r是1，R9在苯環(huán)的4位上。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是
其中R11和q如上文中為式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和r如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中為式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，Ar2是 其中R11和q如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CF3。
在另一實(shí)施方案中，R1是-NO2。
在另一實(shí)施方案中，R1是-CN。
在另一實(shí)施方案中，n是0。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-鹵素、-OH或-NH2。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，n是1，R2是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(R)構(gòu)型。
在另一實(shí)施方案中，m是1，R3是-CH3，R3所連接的碳原子為(S)構(gòu)型。
4.3式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物某些3-取代吡啶基化合物可具有不對(duì)稱中心，并因此以不同的對(duì)映體和非對(duì)映體形式存在。3-取代吡啶基化合物可以是旋光異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式。因此，本發(fā)明包括旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體及其混合物包括外消旋混合物形式的3-取代吡啶基化合物及其如本文所述的用途。
在3-取代吡啶基化合物中，每個(gè)R3都可以在哌嗪環(huán)的任意碳上。在一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，并且該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，并且該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子。
在另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R3基團(tuán)在哌嗪環(huán)的同一原子上。在另一實(shí)施方案中，一個(gè)R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，并且另一R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有兩個(gè)R3基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的不同碳原子。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有兩個(gè)R3基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的不同碳原子。
在3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)的一個(gè)實(shí)施方案中，與R3基團(tuán)連接的碳原子具有(R)構(gòu)型。在3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)的另一實(shí)施方案中，與R3基團(tuán)連接的碳原子具有(S)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，與R3基團(tuán)連接的碳原子中的至少一個(gè)具有(R)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，與R3基團(tuán)連接的碳原子中的至少一個(gè)具有(S)構(gòu)型。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，并且R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物具有一個(gè)或兩個(gè)R3基團(tuán)，R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(R)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接吡啶基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮原子相鄰的碳原子，并且與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的-(C1-C4)烷基。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CF3。在另一實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物只有一個(gè)R3基團(tuán)，該R3基團(tuán)連接至與連接苯乙基或苯丙基的氮相鄰的碳原子，與R3基團(tuán)連接的碳為(S)構(gòu)型，并且R3是-CH2CH3。
3-取代吡啶基化合物的旋光異構(gòu)體可以通過(guò)已知技術(shù)如手性色譜法或由光活性酸或堿形成非對(duì)映體鹽來(lái)得到。
此外，3-取代吡啶基化合物的一個(gè)或多個(gè)氫、碳或其它原子可以由所述氫、碳或其它原子的同位素取代。本發(fā)明所包括的這種化合物可在藥代動(dòng)力學(xué)研究和結(jié)合分析中用作研究和診斷工具。
示例性的3-取代吡啶基化合物列于下表1-12中。
表1
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表2
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
表3
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表4
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
表5
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表6
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
表7
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表8
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
表9
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表10
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
表11
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
表12
及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
其中“(a)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為R構(gòu)型，“(b)”是指與甲基連接的哌嗪基團(tuán)的碳原子為S構(gòu)型。
4.4 定義如本文中所用，上文所用術(shù)語(yǔ)具有下列含義“-(C1-C10)烷基”是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“-(C1-C6)烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈-(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。代表性的支鏈-(C1-C6)烷基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C2-C10)烯基”是指具有2-10個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基(-iso-butylenyl)、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。
“-(C2-C6)烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
“-(C2-C10)炔基”是指具有2-10個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。
“-(C2-C6)炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基等。
“-(C3-C10)環(huán)烷基”是指具有3-10個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C10)環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。
“-(C3-C8)環(huán)烷基”是指具有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C8)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“-(C8-C14)二環(huán)烷基”是指具有8-14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)烷基環(huán)的二環(huán)烴環(huán)體系。代表性的-(C8-C14)二環(huán)烷基包括2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘基、5，6，7，8-四氫萘基、全氫化萘基等。
“-(C8-C14)三環(huán)烷基”是指具有8-14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)的三環(huán)烴環(huán)體系。代表性的-(C8-C14)三環(huán)烷基包括芘基、1，2，3，4-四氫蒽基、全氫化蒽基、醋蒽、1，2，3，4-四氫菲基(1，2，3，4-tetrahydropenanthrenyl)、5，6，7，8-四氫菲基、全氫化菲基等。
“-(C5-C10)環(huán)烯基”是指在環(huán)狀體系中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并具有5-10個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳香烴。代表性的(C5-C10)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)壬二烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)癸二烯基等。
“-(C5-C8)環(huán)烯基”是指在環(huán)狀體系中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)狀非芳香烴。代表性的(C5-C8)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)辛三烯基、環(huán)辛四烯基等。
“-(C8-C14)二環(huán)烯基”是指在每個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并具有8-14個(gè)碳原子的二環(huán)烴環(huán)體系。代表性的(C8-C14)二環(huán)烯基包括茚基、并環(huán)戊二烯基、萘基、薁基、庚搭烯基、1，2，7，8-四氫化萘基等。
“-(C8-C14)三環(huán)烯基”是指在每個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并具有8-14個(gè)碳原子的三環(huán)烴環(huán)體系。代表性的(C8-C14)三環(huán)烯基包括蒽基、菲基、phenalenyl、醋萘基、as-indacenyl、s-indacenyl等。
“-(3-7元)雜環(huán)(heterocycle或heterocyclo)”是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的3-7元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個(gè)雜原子，5元雜環(huán)可以包含至多4個(gè)雜原子、6元雜環(huán)可以包含至多6個(gè)雜原子、7元雜環(huán)可以包含至多7個(gè)雜原子。每個(gè)雜原子相互獨(dú)立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞砜和砜。(3-7元)雜環(huán)可以通過(guò)氮、硫或碳原子連接。代表性的(3-7元)雜環(huán)包括吡啶基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫氮茚基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等。
“-(3-5元)雜環(huán)(heterocycle或heterocyclo)”是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的3-5元單環(huán)雜環(huán)。3或4元雜環(huán)可以包含至多3個(gè)雜原子，5元雜環(huán)可以包含至多4個(gè)雜原子。每個(gè)雜原子相互獨(dú)立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞砜和砜。(3-5元)雜環(huán)可以通過(guò)氮、硫或碳原子連接。代表性的(3-5元)雜環(huán)包括呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基等。
“-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)(bicycloheterocycle或bicycloheterocyclo)”是指飽和、不飽和的非芳香或芳香的7-10元二環(huán)雜環(huán)。7-10元二環(huán)雜環(huán)包含1-4個(gè)雜原子，所述雜原子相互獨(dú)立地選自可以是季銨化的氮；氧；和硫，包括亞砜和砜。(7-10元)二環(huán)雜環(huán)可以通過(guò)氮、硫或碳原子連接。代表性的(7-10元)二環(huán)雜環(huán)包括喹啉基、異喹啉基、色酮基、香豆素基、吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基(benzo[b]furanyl)、苯并苯硫基(benzo[b]thiophenyl)、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、β-咔啉基等。
“-(C14)芳基”是指14元芳香碳環(huán)基團(tuán)，如蒽基或菲基。
“-(5-10元)雜芳基”是指5-10元的芳香雜環(huán)，包括單環(huán)和雙環(huán)體系，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)的至少一個(gè)碳原子被雜原子取代，所述雜原子相互獨(dú)立地選自氮、氧和硫。在一個(gè)實(shí)施方案中，(5-10元)雜芳環(huán)之一包含至少一個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中，兩個(gè)(5-10元)雜芳環(huán)都包含至少一個(gè)碳原子。代表性的(5-10元)雜芳環(huán)包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
“-鹵素”或“鹵”是指-F、-Cl、-Br或-I。
短語(yǔ)“吡啶基”是指 其中R1、R2和n如上文中對(duì)式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語(yǔ)“苯乙基”是指與端Ar2基連接的亞乙基，其中亞乙基中兩個(gè)氫的一個(gè)或每個(gè)可以任選地被R8基團(tuán)取代。苯乙基如下所示 其中R8、Ar2和t如上文中對(duì)式(I)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語(yǔ)“苯丙基”是指與端Ar2基連接的正亞丙基，其中正亞丙基中兩個(gè)氫的一個(gè)或每個(gè)可以任選地被R8基團(tuán)取代的。苯丙基如下所示
其中R8、Ar2和t如上文中對(duì)式(II)的3-取代吡啶基化合物所限定。
短語(yǔ)“有效量”，在與3-取代吡啶基化合物相關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指對(duì)(a)治療或預(yù)防疾??；或(b)抑制細(xì)胞中VR1、mGluR1或mGluR5功能有效的量。
短語(yǔ)“有效量”，在與其它治療藥相關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指提供治療藥的治療效果的量。
術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括但不限于牛、猴、黑猩猩、狒狒、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
本文中所用短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是可以由3-取代吡啶基化合物制備的任意藥學(xué)上可接受的鹽，包括由一種3-取代吡啶基化合物中的酸和堿官能團(tuán)如氮基形成的鹽。用作實(shí)例的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和pamoate(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”還指由具有酸官能團(tuán)如羧酸官能團(tuán)的3-取代吡啶基化合物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿制備的鹽。合適的堿包括但不限于堿金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；堿土金屬如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物；氨和有機(jī)胺如未取代的或羥基取代的一、二或三烷基胺；二環(huán)己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；一、二或三-(2-羥基-低級(jí)烷基胺)如一、二或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔丁胺或三-(羥甲基)甲胺，N，N-二-低級(jí)烷基-N-(羥基低級(jí)烷基)胺如N，N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。
當(dāng)?shù)谝换鶊F(tuán)“被一個(gè)或多個(gè)”第二基團(tuán)“取代”時(shí)，第一基團(tuán)的氫原子中的一個(gè)或多個(gè)的每個(gè)都被第二基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一基團(tuán)的每個(gè)碳原子相互獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)第二基團(tuán)取代。在另一實(shí)施方案中，第一基團(tuán)的每個(gè)碳原子相互獨(dú)立地只被一個(gè)第二基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“UI”是指尿失禁。
術(shù)語(yǔ)“IBD”是指炎性腸病。
術(shù)語(yǔ)“IBS”是指腸易激綜合征。
術(shù)語(yǔ)“ALS”是指肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
術(shù)語(yǔ)“DMSO”是指二甲基亞砜。
術(shù)語(yǔ)“DMF”是指二甲基甲酰胺。
術(shù)語(yǔ)“DCM”是指二氯甲烷。
術(shù)語(yǔ)“DIEA”是指二異丙基乙胺。
短語(yǔ)“治療(treatment of或treating等)”等包括改善或終止疾病或其癥狀。
在一個(gè)實(shí)施方案中，治療包括抑制，例如減少疾病或其癥狀的總體發(fā)作頻率。
短語(yǔ)“預(yù)防(prevention of或preventing等)”等包括避免疾病或其癥狀的發(fā)作。
4.5制備3-取代吡啶基化合物的方法3-取代吡啶基化合物可以利用傳統(tǒng)的有機(jī)合成法或通過(guò)下列示意圖中所示的以下示例性方法制得。
式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物可以利用傳統(tǒng)的有機(jī)合成法或通過(guò)下列示意

圖1中所示的示例性方法獲得。
示意圖1 3-取代吡啶基化合物X＝S或O其中Ar2、R1、R2、R3、R8、n、m和t如上文所限定。
在合適的溶劑優(yōu)選DCM中，在合適的溫度優(yōu)選約25℃下，使化合物A與式A或B的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)，得到3-取代吡啶基化合物，其中X分別是O和S。
如果3-取代吡啶基化合物被羥基或硫羥基取代，那么化合物A的羥基或硫羥基優(yōu)選在與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)之前被合適的保護(hù)基保護(hù)。對(duì)羥基來(lái)說(shuō)合適的保護(hù)基包括但不限于甲醚、甲氧基甲醚、甲氧基硫代甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、雙(2-氯乙氧基)乙醚、四氫吡喃醚、四氫硫代吡喃醚、4-甲氧基四氫吡喃醚、甲氧基四氫硫代吡喃醚、四氫呋喃醚、四氫硫代呋喃醚、1-乙氧基乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、2-(苯硒基醚)(2-(phenylselenyl ether))、叔丁醚、烯丙醚、苯甲醚、鄰硝基苯甲醚、三苯基甲基醚、鄰萘基二苯基甲基醚、對(duì)甲氧基二苯基甲基醚、9-(9-苯基-10-氧)蒽醚(tritylone)、三甲基甲硅烷基醚、異丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三苯甲基甲硅烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、adamantoate ester、苯甲酸酯、2，4，6-三甲基(mesitoate)酯、碳酸二甲酯、2，2，2-三氯碳酸酯、碳酸烯丙酯、對(duì)硝基苯基碳酸酯、苯甲基碳酸酯、對(duì)硝基苯甲基碳酸酯、S-苯甲硫基碳酸酯、N-氨基甲酸苯酯、硝酸酯和2，4-dinitrophenylsulfenate ester(例如參見(jiàn)T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis 10-72(1981))。
硫醇基團(tuán)的合適保護(hù)基包括但不限于S-苯甲硫醚、S-對(duì)甲氧基苯甲硫醚、S-對(duì)硝基苯甲硫醚、S-4-吡啶甲基硫醚、S-2-吡啶甲基N-氧化物硫醚、S-9-蒽甲硫醚、S-二苯基甲硫醚、S-二(對(duì)甲氧基苯基)甲硫醚、S-三苯基甲硫醚、S-2，4-二硝基苯硫醚、S-叔丁基硫醚、S-異丁氧基甲基硫代半縮醛、S-2-四氫吡喃基硫代半縮醛、S-乙酰胺基甲基氨基硫代縮醛、S-氰甲基硫醚、S-2-硝基-1-苯乙基硫醚、S-2，2-二(乙氧羰基)乙硫醚、S-苯甲酰衍生物、S-(N-氨基甲酸乙酯)和S-二乙化二硫。同193-217頁(yè)。
如下列示意圖2所示，在約50℃的溫度下，在三乙胺的存在下使式D的3-鹵代吡啶與哌嗪E在氯仿中反應(yīng)，可以制備式A化合物。
示意圖2 其中R1、R2、R3、R8、n和m如上文所限定，并且Q是I、Br、Cl或F。
E.J.Jacobsen et al.，J.Med.Chem.1145-1151(1990)中提供了使3-鹵代吡啶與哌嗪反應(yīng)的典型程序。
取代的3-鹵代吡啶D是商業(yè)可得的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
異氰酸酯B和C是商業(yè)可得的，或者可以通過(guò)使式F或G的胺與光氣根據(jù)眾所周知的方法反應(yīng)而制得(例如參見(jiàn)H.Eckert et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26894(1987)；H.Eckert，Ger.Offen.DE 3 440 141；Chem Abstr.1064294d(1987)；和L.Contarca et al.，Synthesis 553-576(1996))，式F或G的胺如下所示 或 通常，在約25℃下，將三光氣(0.3等當(dāng)量)的1，2-二氯乙烷(0.3M)溶液緩慢加入到胺(1.0等當(dāng)量)的1，2-二氯乙烷(0.3M)攪拌溶液中。然后在約25℃攪拌反應(yīng)混合物約10分鐘，隨后將溫度升高到約70℃。在約70℃下攪拌約3h后，將反應(yīng)混合物冷卻到約25℃，過(guò)濾，并且將濾出液濃縮，以得到所希望的異氰酸酯。
異硫氰酸酯B和C是商業(yè)可得的，或者可以通過(guò)使式F或G的胺與硫光氣反應(yīng)而制得(例如參見(jiàn)Tetrahedron Lett.，41(37)7207-7209(2000)；Synlett111784-1786(1999)；Heterocycles322343-2355(1991)；Org.Prep.，Proced.，Int.23(6)729-734(1991)；J.Heterocycle Chem.28(4)1091-1097(1991)；J.Fhuorine Chem.41(3)303-310(1988)；J.Med.Chem.32(6)1173-1176和1392-1398(1989)；和Tetrahedron Lett.42(32)5414-5416(2001))。
作為替代方案，異硫氰酸酯B和C可以通過(guò)使式F或G的胺與二硫化碳在三乙胺的存在下在四氫呋喃溶液中反應(yīng)，并隨后與過(guò)氧化氫和鹽酸在水中反應(yīng)而制得(參見(jiàn)例如J.Org.Chem.，62(13)，4539-4540(1997))。
使式F或G的胺與4-硝基苯基氯甲酸酯(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)反應(yīng)得到氨基甲酸酯，即化合物H或I，然后使化合物H或I與化合物A如下列示意圖3和4中所示進(jìn)行反應(yīng)，也可以制得X為O時(shí)的式(I)和(II)的3-取代吡啶基化合物(例如參見(jiàn)J.Org.Chem.63(23)8515-8521(1998)和歐洲專利公開No.549 039)。
示意圖3
方案4 其中R1、R2、R3、n和m如上文對(duì)式(I)和(II)的吡啶基化合物所限定。
4.6 PYRADIZINYLPIPERAZINE化合物的治療用途根據(jù)本發(fā)明，所述3-取代吡啶基化合物施用于需要治療或預(yù)防疾病的動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過(guò)抑制VR1治療或預(yù)防的疾病?？赏ㄟ^(guò)抑制VR1治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過(guò)抑制mGluR5治療或預(yù)防的疾病?？赏ㄟ^(guò)抑制mGluR5治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、瘙癢和精神病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防任何可通過(guò)抑制mGluR1治療或預(yù)防的疾病?？赏ㄟ^(guò)抑制mGluR1治療或預(yù)防的疾病的實(shí)例包括但不限于疼痛、UI、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防急性或慢性疼痛?？捎?-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防的急性或慢性疼痛的實(shí)例包括但不限于癌癥疼痛、產(chǎn)前陣痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、結(jié)腸痛、手術(shù)后疼痛、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛以及與牙周病相關(guān)的疼痛，包括牙齦炎和牙周炎。
3-取代吡啶基化合物也可用于治療或預(yù)防動(dòng)物中與炎癥或與炎性疾病相關(guān)的疼痛。這種疼痛可在有炎癥的身體組織中產(chǎn)生，它們可以是局部炎癥反應(yīng)和/或全身性炎癥。例如，3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，這些炎性疾病包括但不限于器官移植排斥；器官移植導(dǎo)致的再氧合損傷(見(jiàn)Grupp et al，J.Mol，Cell Cardiol.31297-303(1999))包括但不限于心、肺、肝或腎移植；慢性炎性關(guān)節(jié)病，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨重吸收增加相關(guān)的骨??；炎性腸病，如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Barrett氏綜合征和克羅恩氏??；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾??；炎性眼病，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感神經(jīng)性眼炎和眼內(nèi)炎；慢性炎性齒齦病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻風(fēng)??；炎性腎病，胞尿毒癥并發(fā)癥、腎小球腎炎和腎變病；炎性皮膚病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)的神經(jīng)退化和阿爾茨海默病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌營(yíng)養(yǎng)不良性側(cè)索硬化癥和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥，包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病(如微白蛋白尿和進(jìn)行性糖尿病性腎病)、多神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主神經(jīng)性神經(jīng)病、腳壞疽、動(dòng)脈硬化性冠狀動(dòng)脈疾病、周圍動(dòng)脈疾病、非酮病性高血糖-高滲透壓性昏迷、腳潰瘍、關(guān)節(jié)問(wèn)題以及皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、shin spot、念珠菌感染或糖尿病性脂性漸進(jìn)性壞死)；免疫復(fù)合體性脈管炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；炎性心臟病，如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化；以及具有顯著炎性成分的各種其它疾病，包括先兆子癇、慢性肝衰竭、腦和脊髓創(chuàng)傷以及癌癥。3-取代吡啶基化合物也可用于抑制、治療或預(yù)防與炎性疾病相關(guān)的疼痛，這些炎性疾病例如可以是系統(tǒng)性身體炎癥，例如革蘭氏陽(yáng)性或革蘭氏陰性休克、出血性或過(guò)敏性休克，或由癌癥化療誘導(dǎo)的對(duì)促炎性細(xì)胞因子應(yīng)答的休克，例如與促炎性細(xì)胞因子相關(guān)的休克。這種休克例如可以由作為治療癌癥施用的化療藥誘導(dǎo)。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防UI。可用3-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防的UI的實(shí)例包括但不限于沖動(dòng)性失禁(urge incontinence)、壓迫性失禁、溢流性失禁、神經(jīng)性失禁和完全失禁(total incontinence)。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防潰瘍。可用3-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防的潰瘍的實(shí)例包括但不限于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣性潰瘍、食管潰瘍或應(yīng)激性潰瘍。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防IBD，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防IBS，可用3-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防的IBS的實(shí)例包括但不限于結(jié)腸痙攣型IBS和便秘為主的IBS。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防成癮癥，包括但不限于進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制疾病、醇相關(guān)疾病、尼古丁相關(guān)疾病、安非他明相關(guān)疾病、大麻相關(guān)疾病、可卡因相關(guān)疾病、致幻劑相關(guān)疾病、吸入劑相關(guān)疾病和阿片相關(guān)疾病，所有這些在下面進(jìn)一步分類列出。
進(jìn)食障礙包括但不限于非瀉型易餓?。粸a型易餓?。皇秤麥p退；和其它未分類(NOS)的進(jìn)食障礙。
沖動(dòng)控制疾病包括但不限于間歇爆發(fā)性障礙、盜竊癖、放火癖、病理性賭博、拔毛發(fā)癖和其它未分類(NOS)的沖動(dòng)控制疾病。
醇相關(guān)疾病包括但不限于有錯(cuò)覺(jué)的醇誘導(dǎo)精神病、醇濫用、醇中毒、醇戒斷、醇中毒性精神錯(cuò)亂、醇戒斷性精神錯(cuò)亂、醇誘導(dǎo)的持續(xù)癡呆、醇誘導(dǎo)的持續(xù)性遺忘病、醇依賴、有幻覺(jué)的醇誘導(dǎo)精神病、醇誘導(dǎo)的心境障礙、醇誘導(dǎo)的焦慮、醇誘導(dǎo)的性功能障礙、醇誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的醇相關(guān)疾病。
尼古丁相關(guān)疾病包括但不限于尼古丁依賴、尼古丁戒斷和其它未分類(NOS)的尼古丁相關(guān)疾病。
安非他明相關(guān)疾病包括但不限于安非他明依賴、安非他明濫用、安非他明中毒、安非他明戒斷、安非他明中毒性精神錯(cuò)亂、有錯(cuò)覺(jué)的安非他明誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的安非他明誘導(dǎo)的精神病、安非他明誘導(dǎo)的心境障礙、安非他明誘導(dǎo)的焦慮、安非他明誘導(dǎo)的性功能障礙、安非他明誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的安非他明相關(guān)疾病。
大麻相關(guān)疾病包括但不限于大麻依賴、大麻濫用、大麻中毒、大麻中毒性精神錯(cuò)亂、有錯(cuò)覺(jué)的大麻誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的大麻誘導(dǎo)的精神病、大麻誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的大麻相關(guān)疾病。
可卡因相關(guān)疾病包括但不限于可卡因依賴、可卡因?yàn)E用、可卡因中毒、可卡因戒斷、可卡因中毒性精神錯(cuò)亂、有錯(cuò)覺(jué)的可卡因誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的可卡因誘導(dǎo)的精神病、可卡因誘導(dǎo)的心境障礙、可卡因誘導(dǎo)的焦慮、可卡因誘導(dǎo)的性功能障礙、可卡因誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的可卡因相關(guān)疾病。
致幻劑相關(guān)疾病包括但不限于致幻劑依賴、致幻劑濫用、致幻劑中毒、致幻劑戒斷、致幻劑中毒性精神錯(cuò)亂、致幻劑持續(xù)性感知障礙(Flashbacks)、有錯(cuò)覺(jué)的致幻劑誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的致幻劑誘導(dǎo)的精神病、致幻劑誘導(dǎo)的心境障礙、致幻劑誘導(dǎo)的焦慮、致幻劑誘導(dǎo)的性功能障礙、致幻劑誘導(dǎo)的睡眠障礙和其它未分類(NOS)的致幻劑相關(guān)疾病。
吸入劑相關(guān)疾病包括但不限于吸入劑依賴、吸入劑濫用、吸入劑中毒、吸入劑中毒性精神錯(cuò)亂、有錯(cuò)覺(jué)的吸入劑誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的吸入劑誘導(dǎo)的精神病、吸入劑誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的吸入劑相關(guān)疾病。
阿片相關(guān)疾病包括但不限于阿片依賴、阿片濫用、阿片戒斷、阿片中毒、阿片中毒性精神錯(cuò)亂、有錯(cuò)覺(jué)的阿片誘導(dǎo)的精神病、有幻覺(jué)的阿片誘導(dǎo)的精神病、阿片誘導(dǎo)的焦慮和其它未分類(NOS)的阿片相關(guān)疾病。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙和與帕金森病及帕金森神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀，包括但不限于運(yùn)動(dòng)徐緩、肌肉僵硬、靜止震顫和姿勢(shì)平衡障礙。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防一般性焦慮或嚴(yán)重焦慮和與焦慮相關(guān)的癥狀，包括但不限于煩躁；緊張；心動(dòng)過(guò)速；呼吸困難；抑郁，包括慢性“神經(jīng)性”抑郁；恐慌??；廣場(chǎng)恐怖和其它特異性恐怖?。贿M(jìn)食障礙；和人格異常。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防癲癇，包括但不限于部分性癲癇、一般性癲癇、和與癲癇相關(guān)的癥狀，包括但不限于簡(jiǎn)單部分發(fā)作、杰克遜顛癇發(fā)作、復(fù)雜部分(心理運(yùn)動(dòng))發(fā)作、痙攣性發(fā)作(癲癇大發(fā)作或強(qiáng)制性-陣攣性發(fā)作)、癲癇小發(fā)作(失神)和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防中風(fēng)，包括但不限于缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防癲癇發(fā)作，包括但不限于嬰兒痙攣、熱性癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防瘙癢癥，包括但不限于以下原因引起的瘙癢皮膚干燥、疥瘡、皮炎、皰疹樣炎(herpetiformis)、特應(yīng)性皮炎、外陰瘙癢(prutitusvulvae et ani)、痱、蟲咬、生虱子、接觸皮炎、藥物反應(yīng)、風(fēng)疹、孕期風(fēng)疹發(fā)作、牛皮癬、扁平苔蘚、單純慢性苔蘚、剝脫性皮炎、毛囊炎、大皰性類天皰瘡或玻璃纖維皮炎。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防精神病，包括但不限于精神分裂癥，包括妄想型精神分裂癥、青春型或錯(cuò)亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、陰性(negative)或缺陷(deficit)亞型精神分裂癥、非缺陷(non-deficit)精神分裂癥；妄想癥，包括色情狂(erotomanic)亞型妄想癥、夸大亞型妄想癥、嫉妒亞型妄想癥、迫害亞型妄想癥和軀體亞型妄想癥；和短暫(brief)精神病。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙，包括但不限于精神錯(cuò)亂和癡呆，如多梗死癡呆、拳擊員癡呆、AIDS引起的癡呆和阿爾茨海默病引起的癡呆。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防記憶缺陷，包括但不限于離解失憶癥和離解神游癥。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防腦功能受限，包括但不限于手術(shù)或器官移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、組織缺氧、心搏停止或低血糖引起的腦功能受限。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防亨廷頓舞蹈癥。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防ALS。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防視網(wǎng)膜病，包括但不限于動(dòng)脈硬化性視網(wǎng)膜病、糖尿病性動(dòng)脈硬化性視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、非增殖性視網(wǎng)膜病和增殖性視網(wǎng)膜病。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防肌肉痙攣。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防偏頭痛。
3-取代吡啶基化合物可用于治療、抑制或預(yù)防嘔吐，包括但不限于惡心嘔吐、干嘔(dry vomiting或retching)和反胃。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙，包括但不限于遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙和膽道運(yùn)動(dòng)障礙。
3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防抑郁，包括但不限于主要抑郁癥(maiordepression)和雙相抑郁癥。
申請(qǐng)人認(rèn)為3-取代吡啶基化合物是VR1的拮抗劑。
本發(fā)明也涉及抑制細(xì)胞中VR1功能的方法，包括使能表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)VR1細(xì)胞的測(cè)試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的測(cè)試的一部分。通過(guò)使動(dòng)物中的細(xì)胞與有效量3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用于動(dòng)物中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的VR1功能，在一個(gè)實(shí)施方案中所述動(dòng)物是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物的疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物的UI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物的潰瘍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物的IBD。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防動(dòng)物的IBS。
含能表達(dá)VR1的細(xì)胞的組織的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)元、腦、腎、尿道上皮和膀胱組織。測(cè)試表達(dá)VR1細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
申請(qǐng)人認(rèn)為3-取代吡啶基化合物是mGluR5的拮抗劑。
本發(fā)明也涉及抑制細(xì)胞中mGluR5功能的方法，包括使能表達(dá)mGluR5的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR5功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)mGluR5細(xì)胞的測(cè)試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、瘙癢或精神病的測(cè)試的一部分。通過(guò)使動(dòng)物中的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR5功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用于在動(dòng)物中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的mGluR5功能，在一個(gè)實(shí)施方案中所述動(dòng)物是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療治療或預(yù)防的動(dòng)物的疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的成癮癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的帕金森病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的帕金森神經(jīng)功能障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的焦慮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的瘙癢。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的精神病。
能表達(dá)mGluR5的細(xì)胞的實(shí)例包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是腦、尤其是伏隔核(nucleus accumbens)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。測(cè)試表達(dá)mGluR5細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
申請(qǐng)人認(rèn)為3-取代吡啶基化合物是mGluR1的拮抗劑。
本發(fā)明也涉及抑制細(xì)胞中mGluR1功能的方法，包括使能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR1功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸。這種方法可體外使用，例如，作為選擇表達(dá)mGluR1細(xì)胞的測(cè)試，并因此可用作選擇用于治療或預(yù)防疼痛、UI、成癮癥、帕金森病、帕金森神經(jīng)功能障礙、焦慮、癲癇、中風(fēng)、癲癇發(fā)作、瘙癢、精神病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、腦功能受限、亨廷頓舞蹈癥、ALS、癡呆、視網(wǎng)膜病、肌肉痙攣、偏頭痛、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙或抑郁的測(cè)試的一部分。通過(guò)使動(dòng)物中的細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中mGluR1功能的量的3-取代吡啶基化合物接觸，該方法也可用于在動(dòng)物中體內(nèi)抑制細(xì)胞中的mGluR1功能，在一個(gè)實(shí)施方案中所述動(dòng)物是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的疼痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的UI。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的成癮癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的帕金森病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的帕金森神經(jīng)功能障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的焦慮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的癲癇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的中風(fēng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的癲癇發(fā)作。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的瘙癢。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的精神病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的認(rèn)知障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的記憶缺陷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的腦功能受限。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的亨廷頓舞蹈癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的ALS。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的癡呆。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的視網(wǎng)膜病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的肌肉痙攣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的偏頭痛。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的嘔吐。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的抑郁。
能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞的實(shí)例包括但不限于小腦浦肯野神經(jīng)元細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞體(點(diǎn)狀)、小腦隆起(spine)的細(xì)胞；嗅球(olfactory-bulb glomeruli)的神經(jīng)元和神經(jīng)氈(neurophil)細(xì)胞；大腦皮層表面層的細(xì)胞；海馬細(xì)胞；丘腦細(xì)胞；上丘細(xì)胞；和脊髓三叉神經(jīng)核細(xì)胞。測(cè)試表達(dá)mGluR1細(xì)胞的方法在本領(lǐng)域已知。
4.6.1治療/預(yù)防性給藥和本發(fā)明的組合物由于3-取代吡啶基化合物的活性，其可有利的用于獸用藥和人用藥。如上所述，3-取代吡啶基化合物可用于治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物的疾病。
當(dāng)施用于動(dòng)物時(shí)，3-取代吡啶基化合物作為含藥學(xué)上可接受載體或賦形劑的組合物的成分施用。含有3-取代吡啶基化合物的該組合物可經(jīng)口服給藥。本發(fā)明的3-取代吡啶基化合物也可通過(guò)任何其它方便的途徑例如通過(guò)輸注或快速濃注(bolusinjection)，經(jīng)上皮或粘膜內(nèi)層(如口、直腸、和腸粘膜等)吸收，并可以與另一種治療活性劑一起施用。給藥可以是全身或局部。各種遞送系統(tǒng)已知，如脂質(zhì)體包封、微顆粒、微膠囊或膠囊，并可以用于施用3-取代吡啶基化合物。
給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或外用，尤其是給藥到耳、鼻、眼或皮膚。給藥方式留給醫(yī)生判斷。多數(shù)情況下，給藥將導(dǎo)致3-取代吡啶基化合物被釋放到血流中。
在具體實(shí)施方案中，希望局部施用3-取代吡啶基化合物。例如但不限于下列的方式可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)手術(shù)期間局部輸注、外部涂覆如手術(shù)后與創(chuàng)傷敷料聯(lián)用、經(jīng)注射、經(jīng)導(dǎo)管方式、經(jīng)栓劑或灌腸劑方式或經(jīng)植入物方式，所述植入物是多孔、非多孔、或凝膠狀材料，包括膜如sialastic膜，或纖維。
在某些實(shí)施方案中，希望以任何合適途徑將3-取代吡啶基化合物導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道中，所述途徑包括心室內(nèi)(intraventricular)、鞘內(nèi)和硬膜外注射，以及灌腸。心室內(nèi)注射可用室內(nèi)導(dǎo)管輔助，例如與儲(chǔ)器連接的導(dǎo)管，如Ommaya儲(chǔ)器。
也可使用肺部給藥，如通過(guò)使用吸入器或噴霧器，并用氣溶膠化劑配制，或通過(guò)氟碳或合成肺表面活性劑中的灌注。在某些實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物可使用傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑如甘油三酯配制成栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物可在小泡尤其是脂質(zhì)體中遞送(見(jiàn)Langer，Science2491527-1533(1990)和Treat et al.，Liposmes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物可在控釋系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)中遞送(例如見(jiàn)Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可使用在Langer，Science2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵(Langer，Science2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald et al.，Surgery88507(1980)；and Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(見(jiàn)Medical Applications of Controlled Release(Langerand Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy et al.，Science228190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25351(1989)；和Howard et al.，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)可放置在3-取代吡啶基化合物靶位點(diǎn)附近，如脊柱、腦或消化道，因而只需要全身劑量的一小部分。
本組合物可任選的包含合適量的藥學(xué)上可接受的賦形劑，以提供適合施用于動(dòng)物的形式。
這些藥物賦形劑可以是液體，如水或油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物賦形劑可以是鹽水、金合歡膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠體硅膠、脲等。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)施用于動(dòng)物時(shí)，藥學(xué)上可接受的賦形劑是無(wú)菌的。當(dāng)靜脈內(nèi)施用3-取代吡啶基化合物時(shí)，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水和甘油溶液也可以使用作液體賦形劑，尤其對(duì)于注射液而言。合適的藥物賦形劑也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果希望，本組合物也可含有少量潤(rùn)濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。
本組合物可采用的形式有溶液、懸液、乳液、片劑、丸劑(pill)、丸粒(pellet)、膠囊、含液體的膠囊、粉劑、持續(xù)釋放配方、栓劑、乳液、氣溶膠、噴霧劑、懸劑、或任何其它適用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是膠囊形式(例如見(jiàn)U.S.Patent No.5,698,155)。合適藥物賦形劑的其它實(shí)例描述于Remington′sPhannaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)，其通過(guò)引用并入本文。
在一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物根據(jù)常規(guī)方法配制成適于人口服的組合物?？谇贿f送的組合物的形式例如可以是片劑、錠劑、水或油性懸液、顆粒、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑?？诜M合物可以含有一種或多種試劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；增香劑如薄荷油、冬青或櫻桃油；著色劑；和防腐劑，以提供藥學(xué)上美味的制劑。而且，如果是片劑或丸劑形式，組合物可以加以包覆，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)的化合物的選擇性通透膜也適用于口服給藥的組合物。在后面這些平臺(tái)中，膠囊周圍環(huán)境中的液體被驅(qū)動(dòng)化合物吸收，驅(qū)動(dòng)化合物膨脹從而經(jīng)孔隙置換藥劑或藥劑組合物。這些遞送平臺(tái)可以提供與即時(shí)釋放配方的峰值釋放相反的基本零級(jí)遞送效果。也可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述賦形劑是藥品級(jí)的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物可配制用于靜脈內(nèi)給藥。典型的，靜脈內(nèi)給藥的組合物包含無(wú)菌等滲緩沖水溶液。必要時(shí)，組合物也可包括助溶劑。靜脈給藥的組合物可以任選的包括局部麻醉藥如利多卡因，以降低注射部位的疼痛。通常，分離的或混合的以單位劑量形式供應(yīng)成分，例如，作為密封在標(biāo)明活性成分量的容器如安瓿或sachette中的凍干粉末或無(wú)水濃縮物。當(dāng)3-取代吡啶基化合物準(zhǔn)備經(jīng)輸注給藥時(shí)，它們可以例如分散于含無(wú)菌藥品級(jí)水或鹽水的輸液瓶中。當(dāng)3-取代吡啶基化合物準(zhǔn)備經(jīng)注射給藥時(shí)，可提供無(wú)菌注射用水或鹽水的安瓿以便在給藥前混合成分。
可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的控釋或持續(xù)釋放方式或遞送裝置施用3-取代吡啶基化合物。實(shí)例包括但不限于描述于以下美國(guó)專利中的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566，其中每一個(gè)通過(guò)引用并入本文。這些劑量形式可用于控釋或持續(xù)釋放一種或多種活性成分，例如使用羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、通透膜、滲透壓系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，從而提供不同比例的預(yù)期的釋放模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋或持續(xù)釋放制劑，包括本文描述的那些，可以容易的選用于本發(fā)明的活性成分。因而本發(fā)明包括適于口腔給藥的單一單位劑量形式，包括但不限于適于控釋或持續(xù)釋放的片劑、膠囊、凝膠膠囊(gelcap)和膠囊片(caplet)。
控釋或持續(xù)釋放的藥物組合物可以有超過(guò)非控釋或非持續(xù)釋放組合物的更高藥物治療的常見(jiàn)目的。在一個(gè)實(shí)施方案中，控釋或持續(xù)釋放的組合物包含在最少時(shí)間內(nèi)治愈或控制疾病的最少量的3-取代吡啶基化合物?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、降低給藥頻次、增加患者依從性。此外，控釋或持續(xù)釋放組合物可有利的影響開始作用時(shí)間或其它特性，如3-取代吡啶基化合物的血液水平，并因而可以降低不利副作用的發(fā)生率。
控釋或持續(xù)釋放組合物開始時(shí)可釋放快速產(chǎn)生期望治療或預(yù)防作用的量的3-取代吡啶基化合物，并逐漸連續(xù)釋放額外量的3-取代吡啶基化合物，以長(zhǎng)時(shí)間維持這種治療或預(yù)防作用水平。為維持體內(nèi)恒定水平的3-取代吡啶基化合物，可以以取代代謝并從體內(nèi)排出的3-取代吡啶基化合物量的速率從劑量形式中釋放3-取代吡啶基化合物?？梢杂枚喾N條件刺激活性成分的控釋或持續(xù)釋放，這些條件包括但不限于pH改變、溫度改變、酶濃度或利用度、水濃度或利用度，或其它生理?xiàng)l件或化合物。
有效治療或預(yù)防疾病的3-取代吡啶基化合物的量可以用標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)確定。此外，體外或體內(nèi)測(cè)試可任選的被使用于幫助確定最佳劑量范圍。精確使用劑量也將依賴于給藥途徑和疾病嚴(yán)重程度，并可以根據(jù)醫(yī)生的判斷和/或每個(gè)動(dòng)物的狀況決定。然而，合適的有效劑量范圍為約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，盡管典型的是約100mg/kg體重或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效劑量范圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0.02mg/kg體重到約50mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每24小時(shí)施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每12小時(shí)施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每8小時(shí)施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每6小時(shí)施用有效劑量直至疾病緩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每4小時(shí)施用有效劑量直至疾病緩解。本文描述的有效劑量表示給藥總量；也即，如果施用超過(guò)一種3-取代吡啶基化合物，有效劑量對(duì)應(yīng)給藥總量。
當(dāng)能表達(dá)VR1、mGluR5或mGluR1的細(xì)胞與3-取代吡啶基化合物體外接觸時(shí)，抑制細(xì)胞中VR1、mGluR5或mGluR1受體功能的有效量典型范圍是約0.01μg/L到約5mg/L藥物接受載體或賦形劑的溶液或懸液，在一個(gè)實(shí)施方案中約0.01μg/L到約2.5mg/L，在另一個(gè)實(shí)施方案中約0.01μg/L到約0.5mg/L，在另一個(gè)實(shí)施方案中約0.01μg/L到約0.25mg/L。在一個(gè)實(shí)施方案中，含3-取代吡啶基化合物的溶液或懸液體積是約0.01μL到約1mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶液或懸液體積是約200μL。
當(dāng)能表達(dá)VR1、mGluR5或mGluR1的細(xì)胞與3-取代吡啶基化合物體內(nèi)接觸時(shí)，有效抑制細(xì)胞中受體功能的量的典型范圍是約0.01mg/kg體重到約2500mg/kg體重，盡管典型范圍是約100mg/kg體重或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效劑量范圍是約0.01mg/kg體重到約100mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0.020mg/kg體重到約50mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物；在另一個(gè)實(shí)施方案中，約0.025mg/kg體重到約20mg/kg體重的3-取代吡啶基化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每24小時(shí)施用有效劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每12小時(shí)施用有效劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每8小時(shí)施用有效劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每6小時(shí)施用有效劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每4小時(shí)施用有效劑量。
在用于人之前可以體外或體內(nèi)測(cè)試3-取代吡啶基化合物的預(yù)期治療或預(yù)防活性?？捎脛?dòng)物模型證明安全性和療效。
治療或預(yù)防需要治療或預(yù)防的動(dòng)物中疾病的這些方法還可包括向施用3-取代吡啶基化合物的動(dòng)物施用另一種治療藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用有效量的其他治療藥。
抑制能表達(dá)VR1的細(xì)胞中VR1功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的另一種治療藥接觸。
抑制能表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中mGluR5功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的另一種治療藥接觸。
抑制能表達(dá)mGluR1的細(xì)胞中mGluR1功能的這些方法還可以包括使所述細(xì)胞與有效量的另一種治療藥接觸。
其它治療藥的有效量對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。然而，確定其它治療藥的最佳有效量范圍在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，向動(dòng)物施用另一種治療藥時(shí)，3-取代吡啶基化合物的有效量小于不施用其它治療藥時(shí)的有效量。在此情況下，不受理論限制，認(rèn)為3-取代吡啶基化合物和其它治療藥協(xié)同作用治療或預(yù)防疾病。
其它治療藥可以是但不限于阿片激動(dòng)劑、非阿片鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥、抗偏頭痛藥、Cox II抑制劑、止吐藥、β-腎上腺素能阻斷劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、Ca2+通道阻斷劑、抗癌藥、治療或預(yù)防UI的藥劑、治療或預(yù)防潰瘍的藥劑、治療或預(yù)防IBD的藥劑、治療或預(yù)防IBS的藥劑、治療成癮癥的藥劑、治療帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙的藥劑、治療焦慮的藥劑、治療癲癇的藥劑、治療中風(fēng)的藥劑、治療癲癇發(fā)作的藥劑、治療瘙癢癥的藥劑、治療精神病的藥劑、治療亨廷頓舞蹈癥的藥劑、治療ALS的藥劑、治療認(rèn)知障礙的藥劑、治療偏頭痛的藥劑、治療嘔吐的藥劑、治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥劑或治療抑郁的藥劑，及其混合物。
有用的阿片激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼立定、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、雙胺丙酰胺、二乙酰嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙基甲基二乙噻丁、乙基嗎啡、依托尼他嗪、芬太尼、海洛因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、羥甲左嗎喃、左芬嗎烷、洛芬太尼、哌替啶、消痛定、美他佐辛、美沙酮、麥托朋、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、納洛芬、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲馬多，其藥物接受的鹽，及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，阿片激動(dòng)劑選自可待因、二氫嗎啡酮、氫可酮、羥可酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬多、羥嗎啡酮，其藥物接受的鹽，及其混合物。
有用的非阿片鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen，卡洛芬、噁丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen，噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、蘇林酸、痛滅定、佐美酸、硫平酸、齊多美辛，阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸、托滅酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥物接受的鹽，及其混合物。其它合適的非阿片鎮(zhèn)痛劑包括以下、非限制性、化學(xué)類解熱鎮(zhèn)痛的非甾體類抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、水楊酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶和奧沙拉嗪；包括對(duì)乙酰氨基酚和非那西汀的對(duì)氨基苯酚衍生物；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、蘇林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括痛滅定、雙氯芬酸和酮洛酸；鄰氨基苯甲酸類(安芬鈉類)，包括甲滅酸和甲氯滅酸；烯醇酸類，包括昔康類(吡羅昔康、替諾昔康)，和pyrazolidinediones(保泰松，oxyphenthartazone)；和烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮。對(duì)于NSAID的更詳細(xì)描述，見(jiàn)Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.，9thed 1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy Vol II1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。
有用的Cox-II抑制劑和5-脂氧酶抑制劑及其組合的實(shí)例描述于美國(guó)專利No.6,136,839，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。有用的Cox-II抑制劑的實(shí)例包括但不限于羅非昔布和塞來(lái)昔布。
有用的抗偏頭痛劑的實(shí)例包括但不限于阿吡咯瑞德、溴隱亭、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧堿、麥角異柯寧堿、麥角隱亭、麥角新堿、麥角、麥角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮舍林、麥角乙脲、樂(lè)美利嗪、甲基麥角新堿、二甲麥角新堿、美托洛爾、那拉曲坦、奧昔托隆、苯噻啶、心得安、利培酮、利扎曲坦、舒馬曲坦、噻嗎咯爾、曲拉唑酮、唑嗎替坦，及其混合物。
其它治療藥也可以是用于降低3-取代吡啶基化合物的任何潛在副作用的藥劑。例如其它治療藥可以是止吐藥。有用的止吐藥的實(shí)例包括但不限于滅吐靈、多潘立酮，丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、odansteron、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布克立嗪、氯波必利、賽克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊，及其混合物。
有用的β-腎上腺能阻斷劑的實(shí)例包括但不限于醋丁洛爾、烯丙洛爾、amosulabol、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他索洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫(kù)洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、鹽酸布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來(lái)洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、nebivalol、硝苯洛爾、尼普洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、心得靜、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、磺芐心定、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和希苯洛爾。
有用的抗驚厥藥的實(shí)例包括但不限于acetylpheneturide、阿布妥因、阿洛雙酮、氨魯米特、4-氨基-3-羥基丁酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、decimemide、地沙雙酮、二甲雙酮、doxenitroin、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙基苯妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴噴丁、5-羥色胺、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)酰脲、3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、phenetharbital、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、pregabaline、普里米酮，普羅加比、溴化鈉、solanum、溴化鍶、琥氯苯磺胺、硫噻嗪、替曲妥英、塞加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁藥的實(shí)例包括但不限于碧來(lái)達(dá)寧、卡羅沙酮、西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、茚達(dá)品、鹽酸茚洛秦、奈福泮、諾米芬辛、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、硫西新、曲拉唑酮、benmoxine、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、尼亞拉胺、奧他莫辛、苯乙肼、可鐵寧、羅利普林、苯環(huán)丙胺、馬普替林、美曲吲哚、米安舍林、米氮平、阿地唑侖、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、去甲丙咪嗪、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、fluacizine、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、貝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、氯苯己二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普侖、米那普林、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、芐吡酰哌嗪、普羅林坦、吡啶琥醇、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、苯環(huán)丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、維洛沙嗪和齊美利定。
有用的Ca2+-通道阻斷劑包括但不限于芐普地爾、克倫硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂(lè)卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平，尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
有用的抗癌劑的實(shí)例包括但不限于阿西維辛、柔紅霉素、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來(lái)新、阿地流津、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、必卡他胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來(lái)新、硫酸博來(lái)霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡魯睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡波鉑、卡氮芥、鹽酸卡柔比星、卡折來(lái)新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克雷斯托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西臺(tái)賓、右?jiàn)W馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西紫杉、阿霉素、鹽酸阿霉素、屈洛昔芬、枸櫞酸屈洛昔芬、丙酸甲雄烷酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸艾氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩絡(luò)鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜寧、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸依達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素γ-Ib、異丙鉑、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來(lái)曲唑、醋酸亮脯利特、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬丙考、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤鈉、metoprine、雙二甲磷酰胺乙酯、米丁度胺、米托卡星、絲裂紅素、絲裂吉霉素、絲裂馬菌素、絲裂霉素、絲裂帕菌素、米托坦、鹽酸米托蒽醌、霉酚酸、諾考達(dá)唑、諾加霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培加帕酶、佩里霉素、戊氮芥、硫酸丙胺博萊霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、甲基絲裂霉素、潑尼氮芥、鹽酸甲基芐肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈(safingol)、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸鈉、司帕索霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan sodium、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊甙、替羅昔隆、睪內(nèi)酯、thiamiprine、硫鳥嘌呤、噻替派、噻唑呋啉、替拉扎明、枸櫞酸托瑞米芬、醋酸甲基諾龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸九布氯唑、尿嘧啶氮芥、尿烷亞胺、伐普肽、維替泊芬、硫酸長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春匹定、硫酸長(zhǎng)春甘酯、硫酸長(zhǎng)春羅新、酒石酸長(zhǎng)春烯堿、硫酸長(zhǎng)春羅定、硫酸長(zhǎng)春利定、伏羅唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。
其它抗癌藥物的實(shí)例包括但不限于20-epi-1，25-二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌?；adecypenol；阿多來(lái)新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司??；amidox；阿米福??；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；antarelix；抗背側(cè)化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素物質(zhì)，前列腺癌；抗雌激素物質(zhì)；抗腫瘤肽；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽/酯；凋亡基因調(diào)節(jié)因子；凋亡調(diào)節(jié)因子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司?。籥xinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；azatoxin；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；benzoylstaurosporine；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；白樺脂酸；bFGF抑制劑；必卡他胺；比生群；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來(lái)新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；氨甲酰-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨來(lái)源的抑制劑；卡折來(lái)新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；cecropin B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細(xì)胞裂解因子；cytostatin；dacliximab；地西他濱；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；didemnin B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺氮芥；多烯紫杉醇；多可沙諾；多拉司瓊；氟鐵龍；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；edrecolomab依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛(ài)普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟卓司汀；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司?。籫adoliniumtexaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他?。还入赘孰囊种苿?；hepsulfam；heregulin；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)吡星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮類；咪喹莫特；免疫刺激性肽；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘阿霉素；4-甘薯醇；伊羅普拉；依索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；蘭瑞肽；leinamycin；來(lái)格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他??；洛索立賓；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基質(zhì)分解素(Matrilysin)抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴?。籱eterelin；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯(cuò)配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂毒素(mitotoxin)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-saporin；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂A+結(jié)核桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌隆；多藥抗性基因抑制劑；基于多發(fā)性腫瘤抑制因子1的療法；芥子氣抗癌藥；mycaperoxide B；結(jié)核桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺類；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；nisamycin；一氧化氮調(diào)節(jié)因子；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；歐那司酮；odansteron；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副菌鐵素；帕折普??；培加帕加司；peldesine；木聚硫鈉；噴司他丁；pentrozole；潘氟?。慌嗔柞０?；芥子醇；phenazinomycin；苯乙酸酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑；毛果云香堿鹽酸鹽；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑化合物；鉑-三胺絡(luò)合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂霉素；潑尼松；丙烷基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑微藻；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑類；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑類；紫紅素；吡唑并吖啶；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯偶聯(lián)物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑類；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化retelliptine；rhenium Re 186依替膦酸鹽；根瘤菌素；核酶；RII維甲酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老來(lái)源的抑制劑-1；正義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑類；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐糖；索布佐生；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；solverol；促生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司??；splenopentin；海綿素1(spongistatin 1)；角鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；基質(zhì)分解素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司??；他扎羅??；tecogalan sodium；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動(dòng)劑；thymotrinan；甲狀腺刺激激素；tin ethyl etiopurpurin；替拉扎明；titanocene bichloride；topsentin；toremifene；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙?；蜞奏ぃ磺髁I；三甲氧蝶呤；曲普瑞林；曲匹西龍；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑類；烏苯美司；泌尿生殖竇來(lái)源的生長(zhǎng)抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；長(zhǎng)春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特?。徽勰徙K；亞芐維C；和凈司他丁斯酯。
治療或預(yù)防UI的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪堿、奧昔布寧和雙環(huán)胺。
治療或預(yù)防潰瘍的有用的治療藥的實(shí)例包括抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣；sucraflate；鉍化合物如堿式水楊酸鉍和次檸檬酸鉍；H2拮抗劑如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替??；H，K+-ATP酶抑制劑類如奧美拉唑、iansoprazole和蘭索拉唑；生胃酮；米索前列醇；和抗生素如四環(huán)素、甲硝唑、替硝唑、克拉霉素與阿莫西林。
治療或預(yù)防IBD的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于抗膽堿能藥物；苯乙哌啶；洛哌丁胺；脫臭的阿片酊劑；可待因；廣譜抗生素如滅滴靈；柳氮磺胺吡啶；奧沙拉嗪；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；和氨甲喋呤。
治療或預(yù)防IBS的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于丙胺太林；蕈毒堿受體拮抗劑如pirenzapine、methoctramine、異丙托、噻托溴銨(tiotropium)、東莨菪堿、甲東莨菪堿、后馬托品、后馬托品甲基溴胺和甲胺太林；和止瀉藥如苯乙哌啶與洛哌丁胺。
治療或預(yù)防成癮癥的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于美沙酮、去甲丙咪嗪、金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、阿片激動(dòng)劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵和血清素拮抗劑。
治療或預(yù)防帕金森病和帕金森神經(jīng)功能障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司來(lái)吉蘭、金剛烷胺和鹽酸苯海索。
治療或預(yù)防焦慮的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于苯二氮類，如阿普唑侖，溴替唑侖、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、氯拉酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟馬西尼、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖；非苯二氮類藥，如丁螺環(huán)酮、吉吡隆、伊沙匹隆、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎來(lái)普?。话捕ㄋ?，如巴比妥類，如異戊巴比妥、烯丙異丙巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和戊硫代巴比妥；和氨基甲酸丙二醇酯，如甲丙氨酯和羥戊丁氨酯。
治療或預(yù)防癲癇的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、γ-乙烯GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
治療或預(yù)防中風(fēng)的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于抗凝劑如肝素、分解凝塊的藥劑如鏈激酶或組織型纖維蛋白溶酶原激活劑、減少腫脹的藥劑如甘露醇或皮質(zhì)類固醇和乙酰水楊酸。
治療或預(yù)防癲癇發(fā)作的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于卡馬西平、乙琥胺，加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯二氮類、加巴噴丁、拉莫三嗪、γ-乙烯GABA、乙酰唑胺和非氨酯。
治療或預(yù)防瘙癢病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于納曲酮；納美芬；達(dá)那唑；三環(huán)類如阿米替林，丙咪嗪和多塞平；抗抑郁藥如以下給出的那些，薄荷醇；樟腦；苯酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；類固醇；和抗組胺藥。
治療或預(yù)防精神病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于吩噻嗪類，如鹽酸氯丙嗪，苯磺酸美索達(dá)嗪和鹽酸t(yī)horidazine；噻噸類，如chloroprothixene和鹽酸氨砜噻噸；氯氮平；利培酮；奧氮平；喹硫平；延胡索酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；鹽酸嗎茚酮；匹莫齊特；和齊拉西酮。
治療或預(yù)防亨廷頓舞蹈病的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于氟哌啶醇和匹莫齊特。
治療或預(yù)防ALS的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于巴氯芬、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、利魯唑、替扎尼定、苯二氮類如氯硝西泮和丹曲洛林.
治療或預(yù)防認(rèn)知障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于治療或預(yù)防癡呆的藥劑如他克林；多奈哌齊；布洛芬；抗精神藥物，如甲硫噠嗪和氟哌丁苯；和抗抑郁藥物，如下面列舉的那些。
治療或預(yù)防認(rèn)知障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于舒馬曲坦；美西麥角；麥角胺；咖啡因；和β-阻斷劑如普萘洛爾、維拉帕米和雙丙戊酸鈉。
治療、抑制或預(yù)防嘔吐的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于5-HT3受體拮抗劑如odansteron、多拉司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊；多巴胺受體拮抗劑如氯丙嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、滅吐靈和多潘立酮；糖皮質(zhì)激素類如地塞米松；和苯二氮類如勞拉西泮和阿普唑侖。
治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于利血平和四苯喹嗪。
治療或預(yù)防抑郁的有用的治療藥的實(shí)例包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥如阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、氯米帕明、去甲丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪、馬普替林、奈法唑酮、去甲替林、普羅替林、曲拉唑酮、曲米帕明和文拉法辛；選擇性血清素重吸收抑制劑如西酞普蘭、(S)-西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；單胺氧化酶抑制劑如異唑肼、優(yōu)降寧、苯乙肼和苯環(huán)丙胺；和精神興奮劑如右旋安非他命和哌醋甲酯。
3-取代吡啶基化合物和其它治療藥可以附加性地或在一個(gè)實(shí)施方案中協(xié)同性地起作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物與另一種治療藥同時(shí)給藥；例如，可以施用含有效量3-取代吡啶基化合物和有效量另一種治療藥的組合物。作為替代方案，可以同時(shí)施用含有效量3-取代吡啶基化合物的組合物和含有效量另一種治療藥的不同組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在施用有效量的另一種治療藥之前或之后施用有效量的3-取代吡啶基化合物。在這個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)其它治療藥發(fā)揮作用時(shí)施用3-取代吡啶基化合物，或在3-取代吡啶基化合物發(fā)揮其治療或預(yù)防疾病的作用時(shí)施用其它治療藥。
本發(fā)明的組合物通過(guò)以下方法制備，其中包括將3-取代吡啶基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合?？梢杂靡阎幕旌匣衔?或鹽)與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的方法完成混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，3-取代吡啶基化合物以有效量存在于組合物中。
4.6.2藥盒本發(fā)明涉及能簡(jiǎn)化向動(dòng)物施用3-取代吡啶基化合物的藥盒。
本發(fā)明的典型藥盒包含單位劑量形式的3-取代吡啶基化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述單位劑量形式是含有效量3-取代吡啶基化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的容器，容器可以是無(wú)菌的。所述藥盒還可以包含標(biāo)簽或印刷說(shuō)明，用于指導(dǎo)使用所述3-取代吡啶基化合物治療疾病。藥盒還可以包含單位劑量形式的另一種治療藥，例如含有效量其它治療藥和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的第二種容器。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥盒包含的容器含有效量的3-取代吡啶基化合物、有效量的另一種治療藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。其它治療藥的實(shí)例包括但不限于以上列舉的那些。
本發(fā)明藥盒還可以包含用于施用所述單位劑量形式的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴包(drip bag)、貼劑、吸入器和灌腸劑包(enema bag)。
以下實(shí)施例用于輔助理解本發(fā)明，而不應(yīng)理解為具體限制本文描述和要求保護(hù)的本發(fā)明。本發(fā)明的這些變化，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)范圍內(nèi)的現(xiàn)已知或以后開發(fā)的所有等價(jià)物的替換，以及配方變化或?qū)嶒?yàn)涉及的小改變，都認(rèn)為落在本文所述的本發(fā)明范圍內(nèi)。
5.實(shí)施例實(shí)施例1-5涉及說(shuō)明性3-取代吡啶基化合物的合成。
5.1實(shí)施例1合成化合物A19 向0.1g(0.43mmol)化合物1(可從Maybridge Chemical Company Ltd.，UK購(gòu)得)的DCM(5mL)溶液中加入0.063g(0.43mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)，所得反應(yīng)混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘余物，利用硅膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來(lái)純化所述殘余物，得到3-取代吡啶基化合物A19白色固體(140mg，86％產(chǎn)率)。
利用1H-NMR譜和質(zhì)譜(MS)來(lái)鑒別化合物A19。
化合物A191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.32(bm，4H)，3.52-3.65(m，6H)，4.55(bs，1H)，7.05(t，1H)，7.21(bm，3H)，7.63(t，2H)，7.93(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 378(m+1)。
5.2實(shí)施例2合成化合物A57 向0.1g(0.53mmol)化合物3的DCM(5mL)溶液中加入0.078g(0.53mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)，所得反應(yīng)混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘余物，利用硅膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來(lái)純化所述殘余物，得到3-取代吡啶基化合物A57白色固體(150mg，84％產(chǎn)率)。
通過(guò)在DMF中溶解5g 2-氯-3-氰基吡啶(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)、6.21g哌嗪(72.16mmol)(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)和1.25mL(72.16mmol)DIEA，并使所得反應(yīng)混合物攪拌約15h，得到化合物3。然后向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，使水相和有機(jī)相分離，用乙酸乙酯萃取水相兩次。然后將合并的乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且減壓除去溶劑，得到殘余物。利用硅膠柱純化所述殘余物，得到化合物3(5.5g，81％)。
利用1H-NMR譜和質(zhì)譜來(lái)鑒別化合物A57。
化合物A571H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.52(bm，6H)，3.75(m，4H)，4.55(bs，1H)，6.71(t，1H)，7.17-7.35(bm，5H)，7.70(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 335(m+1)。
5.3實(shí)施例3合成化合物A38 向0.1g(0.48mmol)化合物4的DCM(5mL)溶液中加入0.071g(0.48mmol)苯乙基異氰酸酯2(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)，所得反應(yīng)混合物在約25℃攪拌約4h。減壓除去溶劑以提供殘余物，利用硅膠柱以20∶80乙酸乙酯∶己烷至50∶50乙酸乙酯∶己烷的梯度洗脫來(lái)純化所述殘余物，得到3-取代吡啶基化合物A38白色固體(145mg，85％產(chǎn)率)。
通過(guò)在DMF中溶解5g 2-氯-3-硝基吡啶(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)、8g哌嗪(94.5mmol)(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購(gòu)得)和12.21mL(94.5mmol)DIEA，并使所得反應(yīng)混合物攪拌約15h，得到化合物4。然后向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，使水相和有機(jī)相分離，用乙酸乙酯萃取水相兩次。然后將合并的乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且減壓除去溶劑，得到殘余物。利用硅膠柱純化所述殘余物，得到化合物4(5.2g，81％)。
利用1H-NMR譜和質(zhì)譜來(lái)鑒別化合物A38。
化合物A381H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.85(t，2H)，3.42-3.55(bm，10H)，4.55(bs，1H)，6.75(t，1H)，7.15-7.25(bm，3H)，7.30-7.42(bm，2H)，8.10(t，1H)，8.49(d，1H)。
MS(EI)m/z 355(m+1)。
5.4實(shí)施例4合成化合物E19通過(guò)實(shí)施例1中所述類似的方法得到化合物E19。
利用1H-NMR譜和質(zhì)譜來(lái)鑒別化合物E19。
化合物E191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.43(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，5.50(bs，1H)，4.50(bs，1H)，3.54-3.45(m，4H)，3.37-3.25(m，6H)，2.21-2.13(m，2H)，2.06-1.91(m，4H)，1.70-1.52(m，4H)。
MS(EI)m/z＝383.3。
5.5實(shí)施例5合成化合物I19通過(guò)實(shí)施例1中所述類似的方法得到化合物I19。
利用1H-NMR譜和質(zhì)譜來(lái)鑒別化合物I19。
化合物I191H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47-8.44(m，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.02-7.01(m，1H)，4.43(bs，1H)，3.56-3.49(m，4H)，3.37-3.25(m，6H)，1.78-1.62(m，6H)，1.47-1.40(m，2H)，1.38-1.10(m，4H)，1.01-0.88(m，2H)。
MS(EI)m/z＝385.2。
5.6實(shí)施例63-取代吡啶基化合物與mGluR5的結(jié)合以下測(cè)試可用于證明3-取代吡啶基化合物結(jié)合mGluR5，因此可用于治療或預(yù)防例如疼痛。
細(xì)胞培養(yǎng)原代膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物從Sprague-Dawley 18日齡胚胎的皮層制備。解剖皮層然后經(jīng)研磨離解皮層。所得細(xì)胞勻漿鋪板到聚-D-賴氨酸預(yù)包被的T175瓶(BIOCOAT，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ的Becton Dickinson and Company Inc.商業(yè)供應(yīng))中，其中有Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(“DMEM”，pH7.4)，用25mMHEPES緩沖，并補(bǔ)充15％胎牛血清(“FCS”，Omaha，NE的Hyclone Laboratories Inc.商業(yè)供應(yīng))，并在37℃和5％CO2下培養(yǎng)。24小時(shí)后，補(bǔ)充的FCS降低到10％。第6天時(shí)，用力拍打瓶子側(cè)邊除去少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。經(jīng)此純化步驟后一天，通過(guò)以DMEM和10％FCS中的65,000細(xì)胞/孔的密度分板到96個(gè)聚-D-賴氨酸預(yù)包被的T175瓶(BIOCOAT)中，建立星形細(xì)胞繼代培養(yǎng)。24小時(shí)后，用無(wú)血清培養(yǎng)基洗滌星形細(xì)胞，然后在37℃和5％CO2下培養(yǎng)于pH7.5的DMEM中3-5天，所述DMEM中無(wú)谷氨酸，補(bǔ)充0.5％FCS、20mM HEPES、10ng/mL表皮生長(zhǎng)因子(“EGF”)、1mM丙酮酸鈉和1×青霉素/鏈霉素。操作程序允許星形細(xì)胞表達(dá)mGluR5受體，如S.Miller et al.，J.Neuroscience15(9)6103-6109(1995)所證實(shí)。
測(cè)試方案與EGF一起培養(yǎng)3-5天后，用pH 7.4的127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700mM NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES，10mM葡萄糖(″測(cè)試緩沖液″)洗滌星形細(xì)胞，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4(終濃度3mM)的測(cè)試緩沖液加載Fluo-4染料(Eugene，OR的Molecular Probes Inc.商業(yè)供應(yīng))。加載染料90分鐘后，用0.2mL測(cè)試緩沖液洗滌細(xì)胞兩次，并重懸于0.1mL測(cè)試緩沖液中。然后將含星形細(xì)胞的板子轉(zhuǎn)移到Fluorometric Imaging Plate reader(“FLIPR”，Sunnyvale，CA的Molecular Devices Corporation商業(yè)供應(yīng))，以評(píng)價(jià)存在谷氨酸和存在或缺少拮抗劑的條件下的鈣動(dòng)員流。監(jiān)測(cè)熒光15秒以建立基線以后，將稀釋于測(cè)試緩沖液中的含不同濃度3-取代吡啶基化合物的DMSO溶液(0.05mL 4×稀釋用于競(jìng)爭(zhēng)曲線)加入細(xì)胞板中并監(jiān)測(cè)熒光2分鐘。然后加入0.05mL 4×谷氨酸溶液(激動(dòng)劑)到每個(gè)孔中，使每個(gè)孔中谷氨酸終濃度為10mM。加入激動(dòng)劑后再監(jiān)測(cè)板熒光60秒。測(cè)試中DMSO終濃度為1.0％。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，熒光監(jiān)測(cè)為時(shí)間的函數(shù)，并用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析數(shù)據(jù)。用非線性回歸擬合劑量-效應(yīng)曲線以確定IC50值。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)測(cè)量?jī)纱巍?br> 5.7實(shí)施例7預(yù)防或治療疼痛的體內(nèi)測(cè)試試驗(yàn)動(dòng)物每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)使用實(shí)驗(yàn)開始時(shí)重200-260g的大鼠。大鼠分組飼養(yǎng)并可隨時(shí)自由獲取食物和水，但是在口服3-取代吡啶基化合物之前在給藥之前禁食16小時(shí)。對(duì)照組用作與3-取代吡啶基化合物治療大鼠的比較。對(duì)照組施用3-取代吡啶基化合物的載體。施用于對(duì)照組的載體體積與施用于試驗(yàn)組的載體和3-取代吡啶基化合物的體積相同。
急性疼痛為評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防急性疼痛的作用，采用大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)。輕輕用手控制住大鼠并用甩尾裝置(7360型，Italy的Ugo Basile商業(yè)供應(yīng))將距端部5cm的鼠尾暴露于聚焦的輻射熱束。甩尾反應(yīng)時(shí)間定義為熱刺激開始和甩尾之間的間隔。不在20秒內(nèi)應(yīng)答的動(dòng)物從甩尾裝置上取下，并指定撤出反應(yīng)時(shí)間為20秒。(預(yù)處理)之前即時(shí)和施用3-取代吡啶基化合物后1、3和5小時(shí)測(cè)量甩尾反應(yīng)時(shí)間。數(shù)據(jù)表示為甩尾反應(yīng)時(shí)間(s)和最大可能作用的百分比(％MPE)，即20秒，經(jīng)如下計(jì)算 大鼠甩尾試驗(yàn)描述于F.E.D’Amour et al.，“A Method for Determining Loss ofPain Sensation”，J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79(1941)。
也可通過(guò)下述的確定縮爪閾值(“PWT”)測(cè)量動(dòng)物對(duì)有害的機(jī)械刺激的應(yīng)答來(lái)評(píng)價(jià)急性疼痛。
炎性疼痛為評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物對(duì)治療或預(yù)防炎性疼痛的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐劑(“FCA”)模型。FCA誘導(dǎo)的大鼠后爪炎癥與產(chǎn)生持續(xù)性炎癥機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)，并提供臨床上有用的鎮(zhèn)痛藥的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用的可靠預(yù)測(cè)(L.Bartho et al.，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′sArchives of Pharmacol.342666-670(1990))。向每只動(dòng)物的左后爪足底內(nèi)注射給予50μL 50％FCA。注射后24小時(shí)，如下所述測(cè)定PWT，評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。然后向大鼠單次注射給予1、3、10或30mg/Kg的3-取代吡啶基化合物；30mg/Kg的選自Celebrex、消炎痛或萘普生的對(duì)照；或載體。然后在給藥后1、3、5和24小時(shí)測(cè)量對(duì)有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。對(duì)于每只動(dòng)物的痛覺(jué)過(guò)敏的縮爪百分率定義為
神經(jīng)性疼痛為評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物治療或預(yù)防神經(jīng)性疼痛的作用，可以使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神經(jīng)性疼痛的部分坐骨神經(jīng)連接模型在大鼠中產(chǎn)生神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏(Z.Seltzer et al.，″A Novel Behavioral Model of Neuropathic PainDisorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury，″Pain43205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行左側(cè)坐骨神經(jīng)的部分連接。誘導(dǎo)麻醉后，除去大鼠左股的毛，通過(guò)小切口將坐骨神經(jīng)暴露于高股水平，并仔細(xì)清除靠近trocanther部位周圍的結(jié)締組織，trocanther就在普通坐骨神經(jīng)的后二頭肌半腱肌神經(jīng)分支點(diǎn)的遠(yuǎn)端。用3/8彎曲、變方向切割的小針將7-0縫合絲線插入神經(jīng)中，并用力結(jié)扎使神經(jīng)厚度的背側(cè)1/3到1/2在結(jié)扎線之內(nèi)。用單根肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))和vetbond組織膠閉合傷口。手術(shù)后，在傷口區(qū)域?yàn)⒖股胤?。偽處理大鼠接受相同手術(shù)操作，但不操作坐骨神經(jīng)。手術(shù)后，將動(dòng)物稱重，并放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后將動(dòng)物放回籠中直至開始行為測(cè)試。如下所述在手術(shù)前(基線)、向動(dòng)物后爪給藥前立即和給藥后1、3和5小時(shí)確定PWT，以評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏的縮爪百分率如下定義 在Chung模型中，使用神經(jīng)性疼痛的脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型在大鼠中產(chǎn)生機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏、熱痛覺(jué)過(guò)敏和觸覺(jué)性異常疼痛。在異氟烷/O2吸入麻醉下進(jìn)行手術(shù)。誘導(dǎo)麻醉后做一3cm切口，并在L4-S2水平將棘突與左側(cè)脊髓旁肌肉分離。用小咬骨鉗仔細(xì)分離L6橫向突起，視覺(jué)辨認(rèn)L4-L6脊神經(jīng)。分離并用絲線用力結(jié)扎左側(cè)L5(或L5和L6)脊神經(jīng)。確認(rèn)完全止血，并用非吸收性縫合線如尼龍縫線或不銹鋼釘縫合傷口。偽處理大鼠接受相同手術(shù)過(guò)程，但不操作脊髓神經(jīng)。手術(shù)后稱重動(dòng)物，皮下(s.c.)注射給予鹽水或乳酸鹽林格液，傷口區(qū)域?yàn)⒖股胤?，然后放置在暖墊上直至它們從麻醉中恢復(fù)。然后將動(dòng)物放回籠中直至開始行為測(cè)試。如下所述在手術(shù)前(基線)、向動(dòng)物左后爪給予3-取代吡啶基化合物前立即和給藥后1、3和5小時(shí)確定PWT，以評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)有害機(jī)械刺激的反應(yīng)。也如下所述評(píng)價(jià)動(dòng)物對(duì)有害性熱刺激或?qū)τ|覺(jué)性異常疼痛的反應(yīng)。神經(jīng)性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，″An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，″Pain50(3)355-363(1992)。
作為評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的對(duì)機(jī)械性刺激的反應(yīng)爪壓力測(cè)試可用于評(píng)價(jià)機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏。對(duì)于該測(cè)試，如C.Stein，″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Ratsas a Model of Prolonged Noxious StimulationAlterations in Behavior andNociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior.31451-455(1988)所述，用止痛測(cè)量?jī)x(7200型，Italy的Ugo Basile商業(yè)供應(yīng))測(cè)定對(duì)有害性機(jī)械刺激的后爪縮回閾值(PWT)?？墒┘拥胶笞Φ淖畲笾亓吭O(shè)置在250g，并且完全撤回爪子作為終點(diǎn)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)每只大鼠測(cè)量PWT一次并只測(cè)試受影響(同側(cè))爪。
作為評(píng)價(jià)熱性痛覺(jué)過(guò)敏的對(duì)熱性刺激的反應(yīng)足底測(cè)試可用于評(píng)價(jià)熱性痛覺(jué)過(guò)敏。對(duì)于該測(cè)試，根據(jù)K.Hargreaves et al.，″A New and Sensitive Method forMeasuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)77-88(1988)所述的技術(shù)，用足底測(cè)試裝置(Italy的Ugo Basile商業(yè)供應(yīng))測(cè)定對(duì)有害性熱刺激的后爪縮回反應(yīng)時(shí)間。最大暴露時(shí)間設(shè)置在32秒以避免組織損傷，并且任意從熱源直接撤回爪子的行為作為終點(diǎn)。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)試三次反應(yīng)時(shí)間并進(jìn)行平均。只測(cè)試受影響(同側(cè))爪。
評(píng)價(jià)觸覺(jué)性異常疼痛為評(píng)價(jià)觸覺(jué)性異常疼痛，將大鼠放置于潔凈的、帶線網(wǎng)底板的plexiglass玻璃隔室并允許適應(yīng)至少15分鐘的時(shí)間。適應(yīng)后，一系列von Frey單絲被提供到每只大鼠的左(手術(shù))足的足底表面。這種von Frey單絲系列由六根直徑逐漸增加的單絲組成，并首先提供最小直徑的纖維。每根纖維進(jìn)行5次試驗(yàn)，每次試驗(yàn)相隔約2分鐘。每次提供持續(xù)4-8秒或直至觀察到感覺(jué)疼痛的縮爪行為。畏縮、縮爪或舔爪被認(rèn)為是感覺(jué)疼痛的行為反應(yīng)。
5.8實(shí)施例8預(yù)防或治療焦慮的體內(nèi)測(cè)試在elevated plus迷宮試驗(yàn)或電擊探頭掩埋試驗(yàn)(shock-probe burying test)用于評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物在大鼠或小鼠中的抗焦慮作用。
Elevated Plus迷宮實(shí)驗(yàn)elevated plus迷宮由具有4個(gè)臂的平臺(tái)組成，其中兩個(gè)臂開放、兩個(gè)臂封閉(50×10×50cm用開放頂蓋封閉)。大鼠(或小鼠)放置于平臺(tái)上4個(gè)臂交叉處的中央，面向其中一個(gè)封閉的臂。記錄測(cè)試期間在開放臂和封閉臂中所花時(shí)間以及進(jìn)入開放臂的次數(shù)。在給藥之前進(jìn)行該測(cè)試并在給藥之后再測(cè)試。測(cè)試結(jié)果表示為在開放臂中平均所花時(shí)間和進(jìn)入開放臂的平均次數(shù)。已知抗焦慮藥物既增加在開放臂中所花時(shí)間也增加進(jìn)入開放臂的次數(shù)。elevated plus迷宮試驗(yàn)描述于D.Treit，″Animal Models for the Study of Anti-anxiety AgentsAReview，″Neuroscience & Biobehavioral Reviews9(2)203-222(1985)。
電擊探頭掩埋實(shí)驗(yàn)對(duì)于電擊探頭掩埋實(shí)驗(yàn)，測(cè)試裝置由40×30×40cm的膠質(zhì)玻璃盒組成，其中均勻覆蓋約5cm墊料(吸臭性貓沙)并且在一端有一小孔，穿過(guò)此孔插入電擊探頭(長(zhǎng)6.5cm，直徑0.5cm)。膠質(zhì)玻璃電擊探頭螺旋纏繞兩根銅線，在銅線中施加電流。電流設(shè)置為2mA。連續(xù)4天使大鼠在盒中沒(méi)有電擊探頭的條件下適應(yīng)測(cè)試裝置30分鐘。在測(cè)試日，給藥后將大鼠放置于測(cè)試室的一角。給探頭加電直至大鼠用嘴或前爪接觸，此時(shí)大鼠接受瞬間2mM電擊。一旦大鼠接受第一次電擊開始計(jì)算15分鐘測(cè)試時(shí)間，并且在剩下的測(cè)試時(shí)間中使探頭保持帶電。電擊引發(fā)大鼠的掩埋行為。第一次電擊后，測(cè)量大鼠用嘴或前爪灑墊料到探頭或探頭上(掩埋行為)的時(shí)間，以及大鼠從探頭接受的接觸電擊次數(shù)。已知抗焦慮藥物減少掩埋行為的量。此外，大鼠對(duì)每次電擊的反應(yīng)指數(shù)用4分量表評(píng)分。在15分鐘測(cè)試期間，不運(yùn)動(dòng)的時(shí)間被用作一般活性指數(shù)。電擊探頭掩埋試驗(yàn)描述于D.Treit，1985，同上。
5.9實(shí)施例9預(yù)防或治療成癮癥的體內(nèi)測(cè)試訓(xùn)練的位置偏好試驗(yàn)或藥物自給藥試驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物消弱已知藥物濫用的回報(bào)特性(rewarding property)的能力。
訓(xùn)練的位置偏好實(shí)驗(yàn)用于訓(xùn)練位置偏好試驗(yàn)的裝置由兩個(gè)帶膠質(zhì)玻璃前壁的大木制隔室(45×45×30cm)組成。這兩個(gè)大隔室明顯不同。每個(gè)大隔室背側(cè)的門通向刷成灰色的帶線網(wǎng)天花板的較小木制盒子(36×18×20cm)。兩個(gè)大隔室的區(qū)別在于底紋(白色和黑色)、照明層(白色隔室的膠質(zhì)玻璃門用鋁箔覆蓋，只有7×7cm的窗戶不被覆蓋)、結(jié)構(gòu)(白色隔室有3cm厚的底板(40×40cm)，上面有9個(gè)等間距的5cm直徑的孔，而黑色隔室有線網(wǎng)底板)和嗅覺(jué)提示(白色隔室中是鹽水，黑色隔室中是1mL 10％乙酸)。在適應(yīng)和測(cè)試日，通向小盒的門保持開放，使大鼠可自由進(jìn)出兩個(gè)大隔室。
將大鼠放置在裝置中的第一階段是適應(yīng)階段，通向小灰色隔室的入口保持開放使大鼠可自由進(jìn)出兩個(gè)大隔室。適應(yīng)期間，大鼠一般不表現(xiàn)出優(yōu)選某個(gè)隔室。適應(yīng)以后，給予大鼠6個(gè)訓(xùn)練階段(condition session)。大鼠被分成4組載體預(yù)處理+載體(對(duì)照組)、3-取代吡啶基化合物預(yù)處理+載體、載體預(yù)處理+嗎啡、3-取代吡啶基化合物預(yù)處理+嗎啡。在每個(gè)訓(xùn)練階段向大鼠注射一種藥物組合并限制在一個(gè)隔室中30分鐘。第二天，大鼠接受載體+載體處理并限制在另外的大隔室。每只大鼠接受三次訓(xùn)練階段，它們由3次藥物組合-隔室和3次載體-隔室配對(duì)組成。注射順序和藥物/隔室配對(duì)在組內(nèi)均衡。在測(cè)試日，在測(cè)試之前(30分鐘到1小時(shí))向大鼠注射嗎啡或載體，并將大鼠放置于裝置中，通向灰色隔室的門保持開放允許大鼠在整個(gè)裝置中活動(dòng)20分鐘。記錄在每個(gè)隔室所花的時(shí)間。測(cè)試階段已知藥物濫用增加在藥物匹配隔室所花時(shí)間。如果3-取代吡啶基化合物阻斷嗎啡訓(xùn)練的位置偏好(回報(bào))的獲得，則用3-取代吡啶基化合物預(yù)處理的大鼠在每側(cè)所花時(shí)間沒(méi)有區(qū)別，并且與給予載體+載體的大鼠組在兩個(gè)隔室所花時(shí)間沒(méi)有區(qū)別。對(duì)在每個(gè)隔室(藥物組合匹配對(duì)載體匹配)所花時(shí)間的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。一般的，實(shí)驗(yàn)重復(fù)最小3次劑量的3-取代吡啶基化合物。
藥物自給藥實(shí)驗(yàn)藥物自給藥實(shí)驗(yàn)的裝置是標(biāo)準(zhǔn)市售的動(dòng)作訓(xùn)練室(operantconditioning chamber)。開始藥物實(shí)驗(yàn)之前，訓(xùn)練大鼠按杠桿來(lái)獲得食物。獲得穩(wěn)定的杠桿按壓行為以后，測(cè)試大鼠按壓杠桿獲得藥物的行為。將用于靜脈內(nèi)施用化合物的緩慢留置的頸靜脈導(dǎo)管植入大鼠中，并允許在開始訓(xùn)練之前恢復(fù)7天。實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行5天，每天3小時(shí)。訓(xùn)練大鼠自我給藥已知的濫用藥物如嗎啡。為大鼠提供兩個(gè)杠桿，即“活性”杠桿和“無(wú)活性”杠桿。按壓活性杠桿導(dǎo)致以固定比率1(FR1)程序(即按壓一次輸注一次)輸注藥物20秒的時(shí)間(用杠桿上的燈發(fā)光作為信號(hào))。按壓無(wú)活性杠桿導(dǎo)致輸注賦形劑。繼續(xù)訓(xùn)練直至嗎啡輸注總數(shù)穩(wěn)定在每階段±10％范圍內(nèi)。然后用受訓(xùn)的大鼠評(píng)價(jià)3-取代吡啶基化合物對(duì)藥物自給藥的影響。在測(cè)試日，用3-取代吡啶基化合物或賦形劑預(yù)處理大鼠，然后允許大鼠如常自給藥。如果3-取代吡啶基化合物阻礙嗎啡的回報(bào)效應(yīng)，與它們以前的反應(yīng)比率比較以及與賦形劑預(yù)處理的大鼠比較，用3-取代吡啶基化合物預(yù)處理的大鼠將顯示更低比例的反應(yīng)。分析作為每測(cè)試階段藥物輸注次數(shù)改變的數(shù)據(jù)(測(cè)試階段輸注次數(shù)一訓(xùn)練階段輸注次數(shù))。
5.10實(shí)施例10表征mGluR1拮抗劑特性的功能測(cè)試表征mGluR1拮抗劑特性的功能測(cè)試在本領(lǐng)域已知。例如，可用以下操作步驟。
用編碼大鼠mGluR1受體的cDNA產(chǎn)生CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞系(M.Masuand S.Nakanishi，Nature 349760-765(1991))。編碼大鼠mGluR1受體的cDNA例如可以從S.Nakanishi教授(Kyoto，Japan)獲得。
40,000 CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞/孔鋪板于COSTAR3409、黑色、透明底、96孔、組織培養(yǎng)處理的板(Chicago，IL的Fisher Scientific商業(yè)供應(yīng))中，并在補(bǔ)充谷氨酰胺、10％FBS、1％Pen/Strep和500μg/mL遺傳霉素的Dulbecco’s Modified Eagle’sMedium(DMEM，pH7.4)中培養(yǎng)約12小時(shí)。然后將CHO-大鼠mGluR1細(xì)胞用OPTIMEM培養(yǎng)基(Invitrogen，Carlsbad，CA商業(yè)供應(yīng))洗滌并處理，并在向細(xì)胞加載染料FLUO-4(Molecular Probes Inc.，Eugene，OR商業(yè)供應(yīng))之前培養(yǎng)細(xì)胞1到4小時(shí)的一段時(shí)間。培養(yǎng)后，用加載緩沖液(127mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2，700μM，NaH2PO4，2mM CaCl2，5mM NaHCO3，8mM HEPES和10mM葡萄糖，pH7.4)洗滌細(xì)胞板，并與3μM FLUO-4在0.1mL加載緩沖液中培養(yǎng)90分鐘。然后將細(xì)胞用0.2mL加載緩沖液洗滌兩次，重懸于0.1mL加載緩沖液中，并轉(zhuǎn)移到FLIPR中，以測(cè)量存在谷氨酸和存在或缺少3-取代吡啶基化合物條件下的鈣動(dòng)員流量。
為測(cè)量鈣動(dòng)員流量，監(jiān)測(cè)熒光約15秒以建立基線，然后將用加載緩沖液稀釋(0.05mL 4×稀釋)的含約50μM-約0.8nM的不同濃度3-取代吡啶基化合物的DMSO溶液加入細(xì)胞板中，并監(jiān)測(cè)熒光約2分鐘。然后將0.05mL 4×谷氨酸溶液(激動(dòng)劑)加入每孔中，以提供每孔最終谷氨酸濃度10μM，并再監(jiān)測(cè)熒光約1分鐘。測(cè)試中最終DMSO濃度是1％。每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，熒光監(jiān)測(cè)為時(shí)間的函數(shù)，并用非線性回歸分析數(shù)據(jù)以確定IC50值。在每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)測(cè)定兩次。
5.11實(shí)施例113-取代吡啶基化合物與VR1結(jié)合測(cè)試能抑制VR1的化合物的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，例如以下描述的那些Duckworth等人的U.S.Patent No.6,239,267、McIntyre等人的U.S.Patent No.6,406,908或Julius等人的U.S.Patent No.6,335,180。這些測(cè)試的結(jié)果將證明3-取代吡啶基化合物結(jié)合VR1并調(diào)節(jié)其活性。
化合物A19與VR1結(jié)合測(cè)試方案人VR1的克隆使用人脊髓RNA(Clontech，Palo Alto，CA商業(yè)供應(yīng))。用Thermoscript Reverse Transcriptase(Invitrogen，Carlsbad，CA商業(yè)供應(yīng))和寡聚dT引物如其產(chǎn)品說(shuō)明詳細(xì)描述對(duì)0.1μg總RNA進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在55℃保溫1小時(shí)，在85℃熱滅活5分鐘，并在37℃經(jīng)RNase H處理20分鐘。
通過(guò)將注釋之前的人基因組序列與公開的大鼠序列比較，獲得人VR1 cDNA序列。去除內(nèi)含子序列，并連接旁側(cè)外顯子序列從而產(chǎn)生假想的人cDNA。位于人VR1編碼區(qū)旁側(cè)的引物設(shè)計(jì)如下正向引物GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA，和反向引物GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
用Expand Long Template Polymerase和Expand Buffer 2在終體積50μL中根據(jù)制造商說(shuō)明(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)對(duì)十分之一的逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)混合物進(jìn)行VR1的PCR。94℃變性2分鐘以后，如下所述進(jìn)行25個(gè)循環(huán)的PCR擴(kuò)增94℃15秒、58℃30秒和68℃3分鐘，然后最終72℃保溫7分鐘以完成擴(kuò)增。用含1.6μg/mL結(jié)晶紫的1.0％瓊脂糖、Tris乙酸凝膠凝膠分離約2.8kb的PCR產(chǎn)物。并用S.N.A.P.UV-Free Gel Purification Kit(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))純化PCR產(chǎn)物。根據(jù)制造商說(shuō)明將VR1 PCR產(chǎn)物克隆入pIND/V5-His-TOPO載體(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行DNA制備、限制酶消化和初步DNA測(cè)序。全長(zhǎng)測(cè)序鑒別人VR1。
產(chǎn)生誘導(dǎo)型細(xì)胞系除非另外說(shuō)明，細(xì)胞培養(yǎng)試劑購(gòu)自Life Technologies，Rockville，MD。表達(dá)蛻皮激素受體的HEK293-EcR細(xì)胞(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))培養(yǎng)在生長(zhǎng)培養(yǎng)基(含10％胎牛血清(HYCLONE，Logan，UT商業(yè)供應(yīng))、1×青霉素/鏈霉素、1×谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉和400μg/mL Zeocin(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))的Dulbecco′s Modified Eagles Medium)中。用Fugene轉(zhuǎn)染試劑(Roche AppliedSciences，Basel，Switzerland)將VR1-pIND構(gòu)建體轉(zhuǎn)染入HEK293-EcR細(xì)胞系。48h后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)入選擇培養(yǎng)基(含300μg/mL G418(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))的生長(zhǎng)培養(yǎng)基)中。約3周后分離并擴(kuò)增單個(gè)Zeocin/G418抗性集落。為鑒定功能性克隆，將多個(gè)集落鋪板于96孔板上，并用補(bǔ)充5μM松甾酮A(“PonA”)(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))的選擇培養(yǎng)基誘導(dǎo)表達(dá)48小時(shí)。測(cè)試當(dāng)天，向細(xì)胞加載Fluo-4(鈣敏感染料，Molecular Probes，Eugene，OR商業(yè)供應(yīng))，并如下所述用FLIPR測(cè)量CAP介導(dǎo)的鈣內(nèi)流。重測(cè)、擴(kuò)增并冷凍保存功能性克隆。
基于pH的測(cè)試進(jìn)行該測(cè)試之前兩天，以75,000細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種于聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(Becton-Dickinson商業(yè)供應(yīng))中的含5μM PonA(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，以誘導(dǎo)表達(dá)。在測(cè)試當(dāng)天，用0.2mL含1.6mM CaCl2和20mM HEPES、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(LifeTechnologies商業(yè)供應(yīng))(“洗滌緩沖液”)洗滌板子，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4(3μM終濃度，Molecular Probes商業(yè)供應(yīng))的洗滌緩沖液加載。1小時(shí)后，用0.2mL洗滌緩沖液洗滌兩次，并重懸于0.05mL含3.5mM CaCl2和10mM檸檬酸、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(Life Technologies商業(yè)供應(yīng))(“測(cè)試緩沖液”)中。然后將板子轉(zhuǎn)入FLIPR(Molecular Devices商業(yè)供應(yīng))中進(jìn)行測(cè)試。將化合物A19稀釋于測(cè)試緩沖液中，取50mL所得溶液加入細(xì)胞板中并監(jiān)測(cè)溶液2分鐘?；衔顰19的終濃度為約50pM-約3μM。然后向每孔加入激動(dòng)劑緩沖液(用1N HCl滴定的洗滌緩沖液，以提供當(dāng)與測(cè)試緩沖液1∶1混合時(shí)pH5.5的溶液)(0.1mL)，并再保溫板子1分鐘。收集全部時(shí)間過(guò)程的數(shù)據(jù)，并用Excel和Graph Pad Prism分析。當(dāng)根據(jù)此方案測(cè)試時(shí)，化合物A19的IC50為808.2±253.7nM(n＝5)。
基于辣椒素的測(cè)試進(jìn)行該測(cè)試之前兩天，將細(xì)胞接種于聚-D-賴氨酸包被的96孔透明底黑色板(50,000細(xì)胞/孔)中的含5μM PonA(Invitrogen商業(yè)供應(yīng))的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，以誘導(dǎo)表達(dá)。在測(cè)試當(dāng)天，用0.2mL含1mM CaCl2和20mM HEPES、pH7.4的1×Hank’s Balanced Salt Solution(Life Technologies商業(yè)供應(yīng))洗滌板子，并用0.1mL含F(xiàn)luo-4(3μM終濃度)的洗滌緩沖液加載。1小時(shí)后，將細(xì)胞用0.2mL洗滌緩沖液洗滌兩次，并重懸于0.1mL洗滌緩沖液中。然后將板子轉(zhuǎn)入FLIPR(Molecular Devices商業(yè)供應(yīng))中進(jìn)行測(cè)試。取50μL稀釋于測(cè)試緩沖液中的化合物A19溶液加入細(xì)胞板中并保溫溶液2分鐘。化合物A19的終濃度范圍是約50pM-約3μM。通過(guò)加入50μL辣椒素(400nM)激活人VR1，并再保溫板子3分鐘。收集全部時(shí)間過(guò)程的數(shù)據(jù)，并用Excel和Graph Pad Prism分析。當(dāng)根據(jù)此方案測(cè)試時(shí)，化合物A19的IC50為382±64.2nM(n＝3)。
基于pH的測(cè)試結(jié)果和基于辣椒素的測(cè)試結(jié)果證明作為3-取代吡啶基化合物例子的化合物A19結(jié)合人VR1并調(diào)節(jié)其活性，因此可用于治療或預(yù)防動(dòng)物疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS。
本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例中公開的具體實(shí)施方案的限制，這些實(shí)施例只是用于說(shuō)明本發(fā)明的幾個(gè)方面，任何功能等價(jià)的實(shí)施方案都在本發(fā)明范圍內(nèi)。事實(shí)上，除了本文表示并描述的以外，本發(fā)明的各種變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的，并因此落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了一些參考文獻(xiàn)，其全部公開通過(guò)引用并入本文。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是S或O；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個(gè)R2相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R3相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R9相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R11相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數(shù)；m是0或1；q是0-6的整數(shù)；r是0-5的整數(shù)；并且t是0-2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CF3。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
13.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
14.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-NO2。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
22.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
24.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
25.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
26.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
27.權(quán)利要求18的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CN。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
31.權(quán)利要求29的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
37.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
38.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
39.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
40.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
41.式(II)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是O或S；Ar2是 或 R1是-CF3，-NO2或-CN；每個(gè)R2相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R3相互獨(dú)立地是(a)-鹵素、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環(huán)烷基、-(C8-C14)二環(huán)烷基、-(C8-C14)三環(huán)烷基、-(C5-C10)環(huán)烯基、-(C8-C14)二環(huán)烯基、-(C8-C14)三環(huán)烯基、-(3-7元)雜環(huán)或-(7-10元)二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)取代的；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-10元)雜芳基，其中每個(gè)基團(tuán)都是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)取代的；每個(gè)R5相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7每個(gè)R6相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2、-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R7相互獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R8相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-(3-5元)雜環(huán)、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)；每個(gè)R9相互獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C5-C8)環(huán)烯基、-苯基、-C(鹵素)3、-CH(鹵素)2或-CH2(鹵素)、-CN、-OH、-鹵素、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)R11相互獨(dú)立地是-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-鹵素、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；每個(gè)鹵素相互獨(dú)立地是-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數(shù)；m是0或1；q是0-6的整數(shù)；r是0-5的整數(shù)；并且t是0-2的整數(shù)。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R1是-CF3。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
48.權(quán)利要求46的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
49.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
50.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
51.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
52.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
53.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
54.權(quán)利要求45的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
55.權(quán)利要求41的化合物，其中R1是-NO2。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
57.權(quán)利要求56的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
58.權(quán)利要求56的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
61.權(quán)利要求59的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
62.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
63.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
64.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
65.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
66.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
67.權(quán)利要求58的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
68.權(quán)利要求41的化合物，其中R1是-CN。
69.權(quán)利要求68的化合物，其中X是O；m是0；n是0；t是0；并且Ar2是苯基。
70.權(quán)利要求69的化合物，其中Ar2苯基是未取代的。
71.權(quán)利要求69的化合物，其中Ar2苯基是在4位上被取代的。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-(C1-C6)烷基取代的。
73.權(quán)利要求72的化合物，其中-(C1-C6)烷基是叔丁基。
74.權(quán)利要求72的化合物，其中-(C1-C6)烷基是異丙基。
75.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-CF3基團(tuán)取代的。
76.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-Cl取代的。
77.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-Br取代的。
78.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-F取代的。
79.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-I取代的。
80.權(quán)利要求71的化合物，其中Ar2苯基是被-OCF3取代的。
81.一種組合物，包含有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
82.一種組合物，包含有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
83.治療動(dòng)物疼痛的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
84.權(quán)利要求83的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
85.治療動(dòng)物疼痛的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
86.權(quán)利要求85的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
87.治療動(dòng)物尿失禁的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
88.權(quán)利要求87的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
89.治療動(dòng)物尿失禁的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
90.權(quán)利要求89的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
91.治療動(dòng)物潰瘍的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
92.權(quán)利要求91的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
93.治療動(dòng)物潰瘍的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
94.權(quán)利要求93的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
95.治療動(dòng)物腸易激綜合征的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
96.權(quán)利要求95的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
97.治療動(dòng)物腸易激綜合征的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
98.權(quán)利要求97的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
99.治療動(dòng)物炎性腸病的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
100.權(quán)利要求99的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
101.治療動(dòng)物炎性腸病的方法，包括向需要治療的動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
102.權(quán)利要求101的方法，包括向動(dòng)物施用有效量的另一種治療藥。
103.抑制細(xì)胞內(nèi)VR1功能的方法，包括使能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
104.抑制細(xì)胞內(nèi)VR1功能的方法，包括使能夠表達(dá)VR1的細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
105.一種藥盒，其包括容器，所述容器含有有效量的權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
106.一種藥盒，其包括容器，所述容器含有有效量的權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
107.制備組合物的方法，包括使權(quán)利要求1的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
108.制備組合物的方法，包括使權(quán)利要求41的化合物或該化合物藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)和(II)的化合物，其中X是S或O，且Ar
文檔編號(hào)A61P13/02GK1832935SQ200480022052
公開日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者唐納德·J·凱爾, 孫群 申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司