專利名稱：吲哚－7磺酰胺衍生物及其制備和作為5－h(huán)t－6調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式(Ia、Ib、Ic)磺酰胺衍生物， 這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；涉及它們的制備方法，涉及它們?cè)谌撕?或獸用治療藥物中的用途，和涉及包含它們的藥用組合物。
本發(fā)明新化合物作為中間體可用于制藥工業(yè)和用于制備藥物。
5-羥色胺受體(5-HT)的超家族包括7類(5-HT1-5-HT7)，包括14個(gè)人類亞型[D.Hoyer等，Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT6受體是最近在大鼠[F.J.Monsma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]和人類[R.Kohen等，J.Neurochem.，1996，66，47]中通過(guò)分子克隆鑒別的5-羥色胺受體。具有5-HT6受體親合力的化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和胃腸系統(tǒng)疾病，以及過(guò)敏性腸綜合征。具有5-HT6受體親合力的化合物可用于治療焦慮癥、抑郁癥和認(rèn)知記憶障礙[M.Yoshioka等，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson等，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight等，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606]。已顯示出，用于治療精神分裂癥的典型和非典型安定藥物對(duì)5-HT6受體具有高親合力[B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt等，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。具有5-HT6受體親合力的化合物可用于治療嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)[W.D.Hirst等，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard等，BrainResearch，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379]。
專利申請(qǐng)WO 01/32646公開(kāi)了得自雙環(huán)的磺酰胺，其中每個(gè)環(huán)為具有5-HT6受體拮抗劑活性的6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。
專利申請(qǐng)EP 0733628公開(kāi)了具有5-HT1F受體拮抗劑活性的由吲哚衍生的磺酰胺，可用于治療偏頭痛。
此外，5-HT6受體表明在食物攝取中起作用[Neuropharmacology，41，2001，210-219]。
飲食性疾病，尤其肥胖癥對(duì)所有年齡組的人群健康造成嚴(yán)重并且不斷增加的威協(xié)。因?yàn)樗鼈冊(cè)黾影l(fā)生其它嚴(yán)重甚至致命疾病的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)選糖尿病和冠狀動(dòng)脈疾病。
因此，本發(fā)明的目的是提供新化合物，尤其適合作為藥物中的活性成分，優(yōu)選作為調(diào)節(jié)5-HT6受體藥物的活性成分，用于在人和/或動(dòng)物優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆(senile dementiaprocesses)、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。
發(fā)現(xiàn)下述通式(Ia、Ib、Ic)吲哚-7-基磺酰胺化合物具有與5-HT6受體結(jié)合的親和力。
因此，這些化合物適用于制備藥物，該藥物用于在人和/或動(dòng)物優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知，用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。這類化合物也特別適用于制備增強(qiáng)認(rèn)知的藥物。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面為通式(Ia)化合物， 其中
R1為-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，并可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基、任選至少單取代的苯基或任選至少單取代的雜芳基，R7代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基，R8和R9相同或不同，代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基，條件是R8和R9不同時(shí)為氫，且如果R8或R9其中一個(gè)為任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C4脂烴基，則另一個(gè)為具有至少5個(gè)碳原子的至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)任選至少單取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基連接和/或可在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，n為0、1、2、3或4，這類化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為通式(Ib)化合物， 其中R1代表-NR8R9基團(tuán)，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基、任選至少單取代的苯基或任選至少單取代的雜芳基，R7代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，R8和R9相同或不同，代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂族C1-4基團(tuán)，A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)任選至少單取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基連接和/或可在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，n為0、1、2、3或4，這類化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
本發(fā)明的還另一方面為通式(Ic)化合物， 其中R1為-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，并可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基、任選至少單取代的苯基或任選至少單取代的雜芳基，R7代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，R8和R9相同或不同，代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)任選至少單取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基連接和/或可在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，n為0、1、2、3或4，
這類化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
除非另外定義，否則如果一個(gè)或多個(gè)R2-R9部分代表飽和或不飽和脂烴基，即被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基、烯基或炔基，則優(yōu)選其中每個(gè)取代基可選自羥基、氟、氯、溴和三氟甲基。
除非另外定義，否則如果R1為任選含至少一個(gè)環(huán)成員雜原子的飽和或不飽和環(huán)狀脂烴基，則該環(huán)狀脂烴基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代和/或與飽和或不飽和、任選至少單取代、任選含至少一個(gè)環(huán)成員雜原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，優(yōu)選其中每個(gè)取代基可選自羥基、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷氧基和芐基，更優(yōu)選選自直鏈或支鏈C1-C6烷基和芐基。
所述環(huán)狀脂烴基和/或單環(huán)或雙環(huán)脂環(huán)環(huán)的雜原子可彼此獨(dú)立，優(yōu)選選自氮、硫和氧，更優(yōu)選選擇氮作為雜原子。
所述環(huán)狀脂烴基可含有0、1、2或3個(gè)雜原子，選自上述基團(tuán)，優(yōu)選該環(huán)狀脂烴基含有0、1或2個(gè)雜原子，選自上述基團(tuán)。
除非另外定義，否則如果R8和R9與橋氮原子一起形成飽和或不飽和任選至少單取代雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子和/或可與飽和或不飽和、任選至少單取代、任選含一個(gè)環(huán)成員雜原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)稠合，優(yōu)選其中每個(gè)取代基可選自羥基、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷氧基和芐基，更優(yōu)選選自直鏈或支鏈C1-C6烷基和芐基。
如果雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子和/或如果一或兩個(gè)單環(huán)或雙環(huán)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子，這些雜原子可彼此獨(dú)立，優(yōu)選選自氮、硫和氧，更優(yōu)選選擇氮作為雜原子。
所述雜環(huán)可含有0、1、2或3個(gè)選自上述基團(tuán)的另外雜原子，優(yōu)選它含有0或1個(gè)選自上述基團(tuán)的雜原子。
除非另外定義，否則如果A為任選至少單取代、任選含至少一個(gè)環(huán)成員雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，優(yōu)選其中每個(gè)取代基可選自羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷氧基、任選至少單取代的苯基、-O-苯基和5元至6元雜芳基，更優(yōu)選選自鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的苯基、-O-苯基和5元至6元雜芳基，還更優(yōu)選選自氟、氯、直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的苯基、-O-苯基和5元至6元雜芳基。
如果單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，這些雜原子如前述5元至6元雜芳基的雜原子，可優(yōu)選選自氮、硫和氧。
如果前述苯基本身被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，可優(yōu)選其中每個(gè)取代基選自氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和NR12R13，其中R12和R13相同或不同，為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基。
如果前述亞烷基、亞烯基或亞炔基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，可優(yōu)選其中每個(gè)取代基選自羥基、鹵素、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷基、直鏈或支鏈C1-C6全氟烷氧基或任選至少單取代的苯基。如果所述苯基本身被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，可優(yōu)選其中每個(gè)取代基選自氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和NR12R13，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基。
如果一個(gè)或多個(gè)R2、R3、R4、R5和R6取代基代表烷氧基(alcoxy)，所述取代基可具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)碳原子。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解術(shù)語(yǔ)″稠合″表示稠環(huán)共用一個(gè)以上原子。術(shù)語(yǔ)″成環(huán)″也可用于這種鍵合。
優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中R1代表-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中該環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)為5元或6元環(huán)，更優(yōu)選R1代表-NR8R9基團(tuán)或選自以下的基團(tuán) 和 其中如存在，虛線為任選的化學(xué)鍵，R10為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基，和R2-R9、A和n定義同上。
也優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫或C1-C2烷基，R1、R7-R9、A和n定義同上。
也優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中R7代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，
更優(yōu)選R7代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R7代表氫或C1-C2烷基，R1-R6、R8、R9、A和n定義同上。
此外，也優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10炔基，條件是R8和R9不同時(shí)代表氫，和如果其中一個(gè)R8或R9代表任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C4脂烴基，則另一個(gè)代表具有至少5個(gè)碳原子的、任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中該環(huán)系統(tǒng)的環(huán)為5元、6元或7元環(huán)，和R1-R7、A和n定義同上。
特別優(yōu)選使用通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C10烷基，條件是R8和R9不同時(shí)代表氫，和如果其中一個(gè)R8或R9代表任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C4脂烴基，則另一個(gè)代表具有至少5個(gè)碳原子的、任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，或
R8和R9與橋氮原子一起形成選自以下的基團(tuán) 和 其中如果存在，R11代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基，和R1-R7、A和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中的環(huán)為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán)
其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接，和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，更優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán) 其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，
其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，和m為0、1、2、3或4，和R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中A為選自苯并[b]噻吩基和咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜芳基，該雜芳基可被1、2或3個(gè)選自氯、甲基和苯基的取代基取代，和/或可通過(guò)C1-2亞烷基連接，或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，
其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ia)磺酰胺衍生物，其中n為0、1、2、3或4；優(yōu)選n為1或2；更優(yōu)選n為2，R1-R9和A定義同上。
最優(yōu)選的通式(Ia)化合物選自[5]5-氯-3-甲基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[6]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)萘-1-磺酰胺，[7]6-氯-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺和[8]2-(萘-1-基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-lH-吲哚-7-基)乙磺酰胺及其相應(yīng)的鹽和溶劑合物。
此外，也優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫或C1-C2烷基，R1、R7-R9、A和n定義同上。
也優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中R7代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，更優(yōu)選R7代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R7代表氫或C1-C2烷基，R1-R6、R8、R9、A和n定義同上。
此外，也優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，和R1-R7、A和n定義同上。
特別優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫或C1-C2烷基，條件是R8和R9不同時(shí)為氫，R1-R7、A和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接，和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán)其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，
其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接，和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，更優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán) 其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，
和m為0、1、2、3或4，和R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中A為選自苯并[b]噻吩基和咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜芳基，該雜芳基可被1、2或3個(gè)選自氯、甲基和苯基的取代基取代，和/或通過(guò)C1-2亞烷基連接，或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4，和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ib)磺酰胺衍生物，其中n為0、1、2、3或4；優(yōu)選n為1或2；更優(yōu)選n為2，R1-R9和A定義同上。
那些最優(yōu)選的通式(Ib)化合物選自[1]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-萘-1-磺酰胺，[2]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[3]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-4-苯基苯磺酰胺，和[4]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺及其相應(yīng)的鹽和溶劑合物。
優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中R1代表-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中該環(huán)系統(tǒng)的環(huán)為5元或6元環(huán)，更優(yōu)選R1代表-NR8R9基團(tuán)或選自以下的基團(tuán) 和 其中如存在，虛線為任選的化學(xué)鍵，R10為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基，R2-R9、A和n定義同上。
也優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，
更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫，R1、R7-R9、A和n定義同上。
也優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中R7代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，更優(yōu)選R7代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，還更優(yōu)選R7代表氫或C1-C2烷基，R1-R6、R8、R9、A和n定義同上。
此外，也優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10炔基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子和/或可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中該環(huán)系統(tǒng)的環(huán)為5元、6元或7元環(huán)，R1-R7、A和n定義同上。
特別優(yōu)選使用通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C10烷基，或
R8和R9與橋氮原子一起形成選自以下的基團(tuán) 和 其中如果存在，R11代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基，R1-R7、A和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán)
其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4，和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接，和/或其中環(huán)(這些環(huán))可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，更優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)(這些環(huán))為5元或6元環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán) 其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，
其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，和m為0、1、2、3或4，和R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中A為選自苯并[b]噻吩基和咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜芳基，該雜芳基可被1、2或3個(gè)選自氯、甲基和苯基的取代基取代，和/或可通過(guò)C1-2亞烷基連接，或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，
其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4，和m1為1或2，優(yōu)選2，R1-R9和n定義同上。
此外，優(yōu)選通式(Ic)磺酰胺衍生物，其中n為0、1、2、3或4；優(yōu)選n為1或2；更優(yōu)選n為2，R1-R9和A定義同上。
本發(fā)明的另一方面為通式(Ic)化合物， 其中R1為-NR8R9基團(tuán)，R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫，R7代表氫，R8和R9相同或不同，各自代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，更優(yōu)選甲基，或R8和R9與橋氮原子一起形成5元或6元雜環(huán)，更優(yōu)選形成吡咯烷或哌啶環(huán)，A代表選自以下的芳基或雜芳基苯基、萘基、苯并[b]噻吩基和咪唑并[2，1-b]噻唑基，其可被1、2或3個(gè)選自氯、甲基和苯基的取代基取代和/或可通過(guò)C1-2亞烷基連接，和n為2；這類化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
最優(yōu)選的通式(Ic)化合物選自[1]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-萘-1-磺酰胺，[2]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[3]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-4-苯基苯磺酰胺，和[4]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺[5]5-氯-3-甲基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[6]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)萘-1-磺酰胺，[7]6-氯-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，和[8]2-(萘-1-基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)乙磺酰胺及其相應(yīng)的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明也涉及通式(Ia)和/或(Ib)和/或通式(Ic)化合物的鹽，優(yōu)選生理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸的加成鹽，更優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸的加成鹽，和有機(jī)酸的鹽，更優(yōu)選檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等的鹽。
以下，表達(dá)通式(I)磺酰胺衍生物以及一種或多種通式(Ia)化合物和/或一種或多種通式(Ib)化合物和/或一種或多種通式(Ic)化合物分別并且任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
本發(fā)明的另一方面涉及制備新的通式(I)衍生物的方法，其中R1-R9、n和A具有前述含義，根據(jù)這種方法，使至少一種通式(II)化合物 其中A具有前述含義，X為可接受的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵原子，更優(yōu)選氯；與至少一種通式(III)取代的7-氨基吲哚或其一種適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng) 其中R1-R7和n具有前述含義，且如需要，除去保護(hù)基團(tuán)，以便得到相應(yīng)的通式(I)磺酰胺衍生物，該衍生物可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法純化和/或分離。
通式(II)和(III)化合物之間的反應(yīng)通常在有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)存在下進(jìn)行，優(yōu)選在二烷基醚，更優(yōu)選乙醚或環(huán)醚，更優(yōu)選四氫呋喃或二噁烷；有機(jī)鹵代烴，更優(yōu)選二氯甲烷或氯仿；醇，更優(yōu)選甲醇或乙醇；偶極非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺；或任何其它合適的反應(yīng)介質(zhì)的存在下。自然，也可使用至少兩類所述化合物的混合物或一類中的至少兩種化合物。
優(yōu)選反應(yīng)在合適的堿例如無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的存在下，或在有機(jī)堿，更優(yōu)選三乙胺、N-乙基二異丙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。
最合適的反應(yīng)溫度范圍為0℃至室溫，即約25℃，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至24小時(shí)。
按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法，可將得到的通式(I)磺酰胺衍生物純化和/或分離。
優(yōu)選通式(I)磺酰胺衍生物可通過(guò)蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)，加入水，如需要調(diào)節(jié)pH以便得到可通過(guò)過(guò)濾分離的固體而分離；或可使磺酰胺衍生物用水不互溶性溶劑萃取，優(yōu)選氯仿，通過(guò)層析或在合適的溶劑中重結(jié)晶純化。
通式(II)化合物有市售，或它們可按現(xiàn)有技術(shù)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如文獻(xiàn)中[E.E.Gilbert，Synthesis，1969，1，3]所述的那些類似方法制備。通式(III)化合物也可按現(xiàn)有技術(shù)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如在[Abou-Gharbia，Magid；Patel，Usha；Tokolics，Joseph；Freed，Meier.EuropeanJournal of Medicinal Chemistry(1988)，23(4)，373-7]中描述的那些類似方法制備。各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文并形成本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
本發(fā)明的另一方面涉及制備新的通式(I)磺酰胺衍生物的方法，其中R1-R6、R8、R9、n和A具有前述含義，R7為烷基，優(yōu)選為任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基；通過(guò)用烷基鹵或硫酸二烷基酯使通式(I)磺酰胺衍生物烷基化制備，其中R1-R6、R8、R9、n和A具有前述含義，R7為氫原子。
優(yōu)選該烷基化反應(yīng)在以下條件下進(jìn)行在合適的堿存在下，更優(yōu)選在堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽、金屬氫化物、金屬醇鹽還更優(yōu)選甲醇鈉或叔丁醇鉀，有機(jī)金屬化合物還更優(yōu)選丁基鋰或叔丁基鋰存在下，在有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)，更優(yōu)選二烷基醚，還更優(yōu)選乙醚；或環(huán)醚，還更優(yōu)選四氫呋喃或二噁烷；烴，還更優(yōu)選甲苯；醇，還更優(yōu)選甲醇或乙醇；偶極非質(zhì)子溶劑，還更優(yōu)選乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺；或任何其它合適反應(yīng)介質(zhì)的存在下。自然，也可使用至少兩類所述化合物的混合物或一類的至少兩種化合物的混合物。
最合適的反應(yīng)溫度范圍為0℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為1至24小時(shí)。
優(yōu)選得到的通式(I)磺酰胺衍生物可通過(guò)過(guò)濾、減壓濃縮濾液、加入水，且如需要調(diào)節(jié)pH以便得到可通過(guò)過(guò)濾分離的固體而分離；或可使磺酰胺衍生物用水不互溶性溶劑萃取，優(yōu)選氯仿，通過(guò)層析或在合適的溶劑中重結(jié)晶純化。
通式(I)化合物的鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知常規(guī)方法制備，優(yōu)選與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，更優(yōu)選與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或硝酸反應(yīng)，或與有機(jī)酸反應(yīng)，更優(yōu)選與檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等反應(yīng)，在合適的溶劑中，優(yōu)選甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮，通過(guò)使用沉淀或結(jié)晶相應(yīng)鹽的普通技術(shù)得到生成的鹽。
優(yōu)選的通式(I)磺酰胺衍生物的生理學(xué)上可接受的鹽為無(wú)機(jī)酸加成鹽，更優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或硝酸的加成鹽，和有機(jī)酸的加成鹽，更優(yōu)選檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等的加成鹽。
可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知方法制備通式(I)磺酰胺衍生物或相應(yīng)生理學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物，優(yōu)選生理學(xué)上可接受的溶劑合物，更優(yōu)選水合物。
在使用合適試劑的制備中，所述某些合成順序過(guò)程中，可能必須和/或需要在所用的某些分子中保護(hù)敏感或活性基團(tuán)。這可通過(guò)使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選在文獻(xiàn)[Protective groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991]中描述的那些保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行。保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法在合適的后續(xù)階段除去。各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文并形成本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
如果得到的通式(I)磺酰胺衍生物為立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物，則所述混合物可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如層析法或使用手性試劑的結(jié)晶方法分離。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為藥物，該藥物含有至少一種通式(I)吲哚-7-基磺酰胺衍生物和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
該藥物適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。
本發(fā)明的另一方面為藥物，該藥物包含至少一種通式(Ia)吲哚-7-基磺酰胺衍生物和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
該藥物適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿病；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病，更適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征。
本發(fā)明的另一方面為藥物，該藥物包含至少一種通式(Ib)吲哚-7-基磺酰胺衍生物和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
該藥物適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿病；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病，更適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)。
本發(fā)明的另一方面為藥物，該藥物包含至少一種通式(Ic)吲哚-7-基磺酰胺衍生物和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的助劑，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
該藥物適用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。
按照本發(fā)明得到的藥物特別適用于給予哺乳動(dòng)物包括人。優(yōu)選該藥物可給予所有年齡組，即兒童、青少年和成人。
本發(fā)明的另一方面為至少一種通式(I)磺酰胺衍生物在制備藥物中的用途，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；該藥物用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)。
本發(fā)明的另一方面為至少一種前述通式(Ia)磺酰胺衍生物在制備藥物中的用途，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；該藥物用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿病；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)。
優(yōu)選在制備具有以下作用的藥物中的用途用于調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征。
本發(fā)明的另一方面為至少一種前述通式(Ib)磺酰胺衍生物在制備藥物中的用途，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；該藥物用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病，優(yōu)選用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。
本發(fā)明的另一方面為至少一種前述通式(Ic)磺酰胺衍生物在制備藥物中的用途，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；該藥物用于在人和/或動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人中調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)和5-HT65-羥色胺受體介導(dǎo)的其它疾病。
相應(yīng)藥用組合物和配制藥物的制備可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)已知的常規(guī)方法例如根據(jù)″PharmaceuticsThe Science of Dosage Forms″，第二版，Aulton，M.E.(ED.Churchill Livingstone，Edinburgh(2002))；″Encyclopedia of Pharmaceutical Technology″，第二版，Swarbrick，J.和Boylan，J.C.(編輯)，Marcel Dekker，Inc.New York(2002)；″ModernPharmaceutics″，第四版，Banker G.S.和Rhodes C.T.(編輯)MarcelDekker，Inc.New York(2002)和″The Theory and Practice of IndustrialPharmacy″，Lachman L.，Lieberman H.和Kanig J.(編輯)，Lea&Febiger，Philadelphia(1986)的指引進(jìn)行。各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文并形成本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
除至少一種通式(I)磺酰胺衍生物外，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；按照本發(fā)明制備的藥用組合物和配制藥物還可包含現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它常規(guī)輔助物質(zhì)，優(yōu)選賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料、包衣劑、基質(zhì)形成劑和/或粘合劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道，選擇輔助物質(zhì)及其用量取決于預(yù)定的給藥途徑，例如直腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、口服、口頰或局部。
適用于口服給藥的藥物為例如片劑、包衣片劑、膠囊劑或多顆粒劑(multiparticulates)優(yōu)選顆粒劑或微丸，任選壓制片劑、填充膠囊或懸浮于溶液、混懸液或合適的液體中。
優(yōu)選適用于腸胃外、局部或吸入給藥的藥物可選自溶液、混懸液、可快速溶解的干制劑以及噴霧劑。
適用于經(jīng)口或經(jīng)皮使用的藥物可以緩釋方式釋放通式(I)磺酰胺化合物，制備這些緩釋藥物的方法一般在現(xiàn)有技術(shù)中已知。
合適的緩釋劑型、制備它們的物質(zhì)和方法在本領(lǐng)域中已知，例如可參見(jiàn)″Modified-Release Drug Delivery Technology″，Rathbone，J.JI，Hadgraft，J.和Roberts，M.S.(編輯)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；″Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology″，Wise，D.L.(編輯)，Marcel Dekker，Inc.New York(2000)；″ControlledDrug Delivery(控制藥物釋放)″，第1卷，Basic Concepts，Bruck，S.D.(編輯)，CRD Press，Inc.，Boca Raton(1983)，以及Takada，K.和Yoshikawa，H.″Oral Drug Delivery(口服藥物釋放)″，Encyclopedia ofControlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(編輯)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，第2卷，728-742；Fix，J.，″Oral Drug delivery，small intestine and colon(口服藥物釋放，小腸和結(jié)腸)″，Encyclopedia ofControlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(編輯)，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，第2卷，698-728。各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文并形成本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
本發(fā)明藥物還可具有至少一層腸溶包衣，其可按pH溶解。由于具有該包衣，藥物未溶解即可通過(guò)胃，因此通式I化合物僅在腸道釋放。優(yōu)選腸溶衣在pH 5-7.5溶解。適用于制備腸溶衣的物質(zhì)和方法也在現(xiàn)有技術(shù)中已知。
通常，藥用組合物和藥物含有1-60％(重量)的一種或多種通式(I)磺酰胺衍生物和40-99％(重量)的一種或多種賦形劑。
給予患者的活性物質(zhì)量根據(jù)患者體重、給藥途徑、適應(yīng)征和疾病的嚴(yán)重程度而定。通常每日給予每個(gè)患者1mg至2g至少一種通式(I)磺酰胺衍生物?？?cè)談┝靠梢砸粋€(gè)或多個(gè)劑量給予患者。
藥學(xué)方法與5HT65-羥色胺受體結(jié)合表達(dá)重組人5HT6受體的HEK-293細(xì)胞膜由Receptor Biology提供。所述細(xì)胞膜中受體濃度為2.18pmol/mg蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)濃度為9.17mg/ml。實(shí)驗(yàn)方案按照B.L.Roth等的方法[B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary，A.Uluer，F(xiàn).J.Monsma，Y.Shen，H.Y.Meltzer，D.R.SibleyBinding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytryptamine-7 Receptors(典型和非典型安定藥結(jié)合至5-羥色胺6受體和5-羥色胺7受體).The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，1403]并有微小的改進(jìn)。將購(gòu)買的細(xì)胞膜用結(jié)合緩沖液稀釋(1∶40稀釋)，該緩沖液組成為50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、0.5mM EDTA(pH 7.4)。所用放射性配體為[3H]-LSD，濃度為2.7nM，最終體積200μl。加入100μl膜懸浮液(≈22.9μg膜蛋白)開(kāi)始溫育，于37℃溫度延長(zhǎng)60分鐘。在Brandel細(xì)胞收集器中，經(jīng)Schleicher&Schuell GF 3362玻璃纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾以終止溫育，過(guò)濾器用0.5％聚乙烯亞胺溶液預(yù)處理。將濾器用3毫升50mM pH 7.4的Tris-HCl緩沖液洗滌3次。將濾液(filters)轉(zhuǎn)移至小瓶，向各小瓶中加入5ml Ecoscint H閃爍液混合物。在用Wallac Winspectral 1414閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)前，使小瓶平衡數(shù)小時(shí)。在100μM 5-羥色胺的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。一式三份進(jìn)行試驗(yàn)。使用程序EBDA/LIGAND通過(guò)非線性回歸分析計(jì)算出抑制常數(shù)(Ki，nM)[Munson and Rodbard，Analytical Biochemistry，1980，107，220]。
各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中，并成為本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
攝食測(cè)量(行為模型)使用來(lái)自Harlan，S.A.的雄性W大鼠(200-270g)。在動(dòng)物接受任何處理前使它們適應(yīng)動(dòng)物設(shè)施至少5天。在這段時(shí)期，將動(dòng)物飼養(yǎng)在(分五組)半透明籠中，并提供自由進(jìn)食和飲水。在處理開(kāi)始前，將動(dòng)物單獨(dú)飼養(yǎng)至少24小時(shí)。
然后在禁食條件大鼠中按如下方法測(cè)定發(fā)明使用的式(I)磺酰胺衍生物對(duì)攝食的明顯作用將大鼠在它們單獨(dú)的籠子中禁食23小時(shí)。完成這階段后，用含通式(I)磺酰胺衍生物的組合物劑量或不含所述磺酰胺衍生物的相應(yīng)組合物(媒介物)經(jīng)口服或腹膜內(nèi)處理大鼠。此后立刻允許大鼠食用預(yù)先稱量的食物，1、2、4和6小時(shí)后測(cè)量累積的攝食。
這種測(cè)量攝食的方法也在Kask等，European Journal ofPharmacology 414(2001)，215-224和Turnbull等，Diabetes，Vol.51，2002年8月的文獻(xiàn)出版物中描述。各文獻(xiàn)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合至本文中，并成為本發(fā)明公開(kāi)的一部分。
制備本發(fā)明新化合物的方法通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明。還描述本發(fā)明化合物與5HT65-羥色胺受體結(jié)合的親和力和適用于本發(fā)明化合物的醫(yī)用處方。以下給出的實(shí)施例為示例性實(shí)施例，絕不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1-制備N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-萘-1-磺酰胺將149.5mg(0.66mMol)萘-1-磺酰氯加入122mg(0.6mMol)7-氨基-3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚的2ml二甲基甲酰胺和116mg N-乙基二異丙胺溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。然后蒸發(fā)至干，用碳酸氫鈉溶液略微堿化，用氯仿萃取。有機(jī)相用水和飽和碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗滌，將其分離，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將有機(jī)溶液蒸發(fā)至干，得到的固體經(jīng)層析純化，得到120mg(51％)N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-萘-1-磺酰胺，為固體膏狀物。
實(shí)施例2-制備N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺由122mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚和166mg(0.66mMol)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到80mg(30％)上述化合物，為微黃色固體。
實(shí)施例3-制備N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-4-苯基苯磺酰胺由122mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚和167mg(0.66mMol)4-苯基苯磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到27mg(11％)所述化合物，為固體膏狀物。
實(shí)施例4-制備N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺由122mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚和170mg(0.66mMol)6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到69mg(27％)所述化合物，為固體膏狀物。
實(shí)施例5-制備5-氯-3-甲基-N-(1-(2-(吡咯烷基)乙基)-1H-吲哚-7-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺由137mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚和186mg(0.66mMol)5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到146mg(51％)所述化合物，為固體。
實(shí)施例6-制備N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)萘-1-磺酰胺由137mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚和150mg(0.66mMol)萘-1-磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到120mg(48％)所述化合物，為固體。
實(shí)施例7-制備6-氯-N-(1-(2-(吡咯烷(pyrroldin)-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺由137mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚和170mg(0.66mMol)6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到100mg(37％)所述化合物，為固體。
實(shí)施例8-制備2-(萘-1-基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)乙磺酰胺由137mg(0.6mMol)7-氨基-1-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚和168mg(0.66mMol)2-(萘-1-基)乙磺酰氯，通過(guò)實(shí)施例1中所述方法，得到130mg(49％)所述化合物，為固體。
收率為說(shuō)明性的，并未盡力去提高收率。
鑒別本發(fā)明某些化合物的熔點(diǎn)和光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。


人用藥物日劑量范圍為1mg至2g藥物，可以一個(gè)或幾個(gè)劑量給予。將組合物制備成與所采用給藥途徑相容的形式，優(yōu)選片劑、包衣片劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑或混懸劑。這些組合物通過(guò)已知方法制備，并含有1-60％(重量)藥物(通式I化合物)和40-99％(重量)、與活性物質(zhì)和所用組合物物理形式配伍的合適藥用媒介物。
通過(guò)以下實(shí)施例提供含本發(fā)明產(chǎn)物的片劑處方每片處方的實(shí)施例實(shí)施例1產(chǎn)物 5mg乳糖 60mg結(jié)晶纖維素 25mg聚維酮K 90 5mg預(yù)膠化淀粉 3mg膠體二氧化硅 1mg硬脂酸鎂 1mg每片總重 100mg
權(quán)利要求
1.一種通式(Ia)磺酰胺化合物， 其中R1為-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，并可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，所述環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基、或任選至少單取代的苯基或任選至少單取代的雜芳基，R7代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，R8和R9相同或不同，代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，條件是R8和R9不同時(shí)為氫，且如果其中一個(gè)R8或R9為任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-C4脂烴基，則另一個(gè)為任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈、具有至少5個(gè)碳原子的脂烴基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子，和/或該雜環(huán)可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)任選至少單取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，和/或該環(huán)系統(tǒng)可在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，n為0、1、2、3或4；所述化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1代表-NR8R9基團(tuán)或任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元環(huán)狀脂烴基，該環(huán)狀脂烴基可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，和/或該環(huán)狀脂烴基可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)為5元或6元環(huán)，優(yōu)選R1代表-NR8R9基團(tuán)或選自以下的基團(tuán) 和 其中如存在，虛線為任選的化學(xué)鍵，且R10為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其特征在于R7代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，優(yōu)選R7代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，更優(yōu)選R7代表氫或C1-C2烷基。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其特征在于R8和R9相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C10烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C10炔基，或R8和R9與橋氮原子一起形成任選至少單取代的飽和或不飽和5元或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有至少一個(gè)另外的環(huán)成員雜原子，和/或該雜環(huán)可與任選至少單取代的飽和或不飽和、單環(huán)或雙環(huán)環(huán)狀脂族環(huán)系統(tǒng)稠合，該環(huán)系統(tǒng)可任選含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，其中所述環(huán)系統(tǒng)的環(huán)為5元、6元或7元環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于R8和R9相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C10烷基，或R8和R9與橋氮原子一起形成選自以下的基團(tuán) 和 其中如果存在，R11代表氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基或芐基，優(yōu)選氫或C1-C2烷基。
7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其特征在于A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)為可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接的5元或6元環(huán)，和/或其中所述環(huán)可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)為5元或6元環(huán)，且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán) 其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4，和m1為1或2。
8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式(Ia)化合物，所述化合物選自[5]5-氯-3-甲基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[6]N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)萘-1-磺酰胺，[7]6-氯-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，和[8]2-(萘-1-基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-7-基)乙磺酰胺，及其相應(yīng)的鹽和溶劑合物。
9.一種通式(Ib)的磺酰胺化合物， 其中R1代表-NR8R9基團(tuán)，R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、鹵素、硝基、烷氧基、氰基、任選至少單取代的飽和或不飽和直鏈或支鏈脂烴基、任選至少單取代的苯基或任選至少單取代的雜芳基，R7代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂烴基，R8和R9相同或不同，代表氫或任選至少單取代的飽和或不飽和、直鏈或支鏈C1-4脂烴基，A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過(guò)任選至少單取代的亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，和/或所述環(huán)系統(tǒng)可在其一個(gè)或多個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，n為0、1、2、3或4；所述化合物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物。
10.權(quán)利要求9的化合物，其特征在于R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，更優(yōu)選R2、R3、R4、R5和R6各自代表氫。
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其特征在于R7代表氫、任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6烯基或任選至少單取代的直鏈或支鏈C2-C6炔基，優(yōu)選R7代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，更優(yōu)選R7代表氫或C1-C2烷基。
12.權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R8和R9相同或不同，各自代表氫或任選至少單取代的直鏈或支鏈C1-C4烷基，優(yōu)選R8和R9相同或不同，各自代表氫或C1-C2烷基，條件是R8和R9不同時(shí)為氫。
13.權(quán)利要求9-12中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其特征在于A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)為可通過(guò)任選至少單取代的C1-C6亞烷基、任選至少單取代的C2-C6亞烯基或任選至少單取代的C2-C6亞炔基連接的5元或6元環(huán)，和/或其中所述環(huán)可含有至少一個(gè)環(huán)成員雜原子，優(yōu)選A代表任選至少單取代的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)為5元或6元環(huán)，且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子，或代表選自以下的基團(tuán) 其中X、Y、Z彼此獨(dú)立，各自代表選自以下的基團(tuán)氫、氟、氯、溴、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6烷硫基、三氟甲基、氰基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自代表氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，W代表兩個(gè)環(huán)之間的化學(xué)單鍵、CH2、O、S或NR14基團(tuán)，其中R14為氫或直鏈或支鏈C1-C6烷基，m為0、1、2、3或4，和m1為1或2。
14.權(quán)利要求9-13中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，所述化合物選自[1]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-萘-1-磺酰胺，[2]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰胺，[3]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-4-苯基苯磺酰胺，和[4]N-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-7-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺，及其相應(yīng)的鹽和溶劑合物。
15.一種得到權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式(Ia)和/或(Ib)磺酰胺衍生物的方法，其特征在于至少一種通式(II)化合物或其一種適當(dāng)保護(hù)的衍生物， 其中A具有權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的含義，且X為可接受的離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵原子，更優(yōu)選氯，與至少一種通式(III)的7-氨基吲哚或其一種適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng)； 其中R1-R7和n具有權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的含義，得到相應(yīng)的磺酰胺，且如果需要，可任選除去后者的保護(hù)基團(tuán)。
16.一種得到權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式(Ia)和/或(Ib)磺酰胺衍生物的方法，其中R1-R6、R8和R9、n和A具有權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的含義，且R7為直鏈或支鏈C1-C6烷基，其特征在于至少一種通式(Ia)化合物和/或至少一種通式(Ib)化合物，其中R1-R6、R8、R9、n和A具有權(quán)利要求1-14中表示的含義，且R7為氫原子，與烷基鹵或硫酸二烷基酯反應(yīng)。
17.一種制備權(quán)利要求1-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的通式(Ia)和/或(Ib)化合物的鹽優(yōu)選生理學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使至少一種通式(Ia)化合物和/或至少一種通式(Ib)化合物在合適的溶劑中與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)。
18.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物和任選一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑。
19.權(quán)利要求18的藥物，所述藥物用于調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿?。挥糜陬A(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征。
20.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于調(diào)節(jié)5-HT6受體的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食物攝取相關(guān)性病癥或疾病的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于調(diào)節(jié)食欲的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于保持、增加或減少體重的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食欲過(guò)盛的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食欲缺乏的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療惡病質(zhì)的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)優(yōu)選肥胖所致II型糖尿病的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療過(guò)敏性腸綜合征的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療焦慮癥的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知記憶障礙的藥物中的用途。
35.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療老年性癡呆的藥物中的用途。
36.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療早老性癡呆的藥物中的用途。
37.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療帕金森病的藥物中的用途。
38.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療亨廷頓舞蹈病的藥物中的用途。
39.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知缺陷為主的癡呆的藥物中的用途。
40.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途。
41.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療精神病的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)的藥物中的用途。
43.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于增強(qiáng)認(rèn)知的藥物中的用途。
46.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物和任選一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑。
47.權(quán)利要求46的藥物，所述藥物用于調(diào)節(jié)5-HT6受體；用于預(yù)防和/或治療食物攝取相關(guān)性病癥或疾病，優(yōu)選用于調(diào)節(jié)食欲；用于保持、增加或減少體重；用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)，優(yōu)選肥胖所致II型糖尿??；用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病，優(yōu)選過(guò)敏性腸綜合征；用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)，優(yōu)選用于增強(qiáng)認(rèn)知；用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、焦慮癥、驚恐性障礙、抑郁癥，優(yōu)選雙相性精神障礙、認(rèn)知記憶障礙、老年性癡呆、神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選早老性癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或多發(fā)性硬化、精神分裂癥、精神病或嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)。
48.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于調(diào)節(jié)5-HT6受體的藥物中的用途。
49.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食物攝取相關(guān)性病癥或疾病的藥物中的用途。
50.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于調(diào)節(jié)食欲的藥物中的用途。
51.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于保持、增加或減少體重的藥物中的用途。
52.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物中的用途。
53.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食欲過(guò)盛的藥物中的用途。
54.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療食欲缺乏的藥物中的用途。
55.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療惡病質(zhì)的藥物中的用途。
56.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)優(yōu)選肥胖所致II型糖尿病的藥物中的用途。
57.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療胃腸道疾病的藥物中的用途。
58.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療過(guò)敏性腸綜合征的藥物中的用途。
59.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療焦慮癥的藥物中的用途。
60.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的用途。
61.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的藥物中的用途。
62.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知記憶障礙的藥物中的用途。
63.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療老年性癡呆的藥物中的用途。
64.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療早老性癡呆的藥物中的用途。
65.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療帕金森病的藥物中的用途。
66.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療亨廷頓舞蹈病的藥物中的用途。
67.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途。
68.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療認(rèn)知缺陷為主的癡呆的藥物中的用途。
69.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療精神病的藥物中的用途。
70.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意力缺陷/活動(dòng)過(guò)度性疾病)的藥物中的用途。
71.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
72.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物中的用途。
73.權(quán)利要求9-14中一項(xiàng)或多項(xiàng)的至少一種化合物在制備用于增強(qiáng)認(rèn)知的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ia、Ib、Ic)磺酰胺衍生物，這類衍生物任選為其以下形式之一立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的任何混合比例的混合物，或其鹽優(yōu)選相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或其相應(yīng)的溶劑合物；涉及它們的制備方法，涉及它們?cè)谌撕?或獸用治療藥物中的用途，和涉及包含它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/429GK1832739SQ200480022353
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者V·R·梅塞, X·柯都尼索萊爾, A·多達(dá)爾朱拉斯 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司