專利名稱：用于治療瘤形成疾病、炎癥和免疫系統(tǒng)疾病的2,4－嘧啶二胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶衍生物的應(yīng)用、某些新的嘧啶衍生物，還涉及其生產(chǎn)方法、它們作為藥物的應(yīng)用以及含有它們的組合物。
更具體而言，本發(fā)明第一方面提供下列式(I)化合物及其鹽在治療與間變型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性有關(guān)的疾病中的用途，或者用于生產(chǎn)治療所述疾病的藥物組合物中的用途，同時提供其在治療所述疾病中的用途，還涉及在治療所述疾病時此類嘧啶衍生物的使用方法，以及含有用于治療所述疾病的此類嘧啶衍生物的藥物組合物。
所述式(I)化合物為 其中R選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；R0、R1、R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C2-C8-烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基、未取代的或取代的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、未取代的或取代的C5-C10芳基C1-C8烷氧基、取代的或取代的雜環(huán)基氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺酰基、C1-C8烷基磺?；?、C5-C10芳基磺?；Ⅺu素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲?；?、未取代的或取代的氨磺?；?、氰基、硝基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R13、-NR12S(O)0-2R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R13和-C(O)OR13；其中R12選自氫和C1-6烷基；R13選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；或者R0和R1、R1和R2、和/或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成含有0、1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；R4為氫或C1-C8烷基；R5和R6獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、氰基或硝基；R不被取代或被R7、R8、R9、R10和R′10所取代；R7、R8、R9、R10或R′10獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基、未取代的或取代的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的C5-C10芳基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C5-C10芳基磺?；㈦s環(huán)磺?；?、鹵素、羧基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲?；⑽慈〈幕蛉〈陌被酋；⑶杌?、硝基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R12、-C(O)R11、-OXR11、-NR12XR11、-NR12XNR12R13、-OXNR12R13、-OXOR12和-XR11；或者R上兩個相鄰的取代基與其所連接碳原子一起形成未取代的或取代的含有0、1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；X為鍵或C1-6亞烷基；并且R11獨(dú)立選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；并且R11的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-XNR12R13、-NR12XNR12R13和-NR12C(O)R13；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R12和R13獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。
除非特別說明，本說明書的上下文中所使用的通用術(shù)語優(yōu)選具有下列意義用于化合物、鹽等的復(fù)數(shù)形式也代表了其單數(shù)形式的化合物、鹽等。
(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型上可能存在的任何不對稱碳原子優(yōu)選為(R)-或(S)-構(gòu)型。所以化合物可以以異構(gòu)體混合物的形式存在或以純異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選以對映體-純非異構(gòu)體的形式存在。
本發(fā)明也涉及式I化合物的可能的互變異構(gòu)體。
C1-C8烷基代表具有1-8個(優(yōu)選最多4個)碳原子的烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)可以是直鏈或者是具有單個或多個分枝的支鏈；優(yōu)選C1-C8烷基為丁基(如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或異丙基)、乙基或甲基；特別優(yōu)選甲基、丙基或叔丁基。
C2-C8烯基具有2-8個(優(yōu)選最多5個)碳原子的烯基基團(tuán)，所述基團(tuán)可以是直鏈或者是具有單個或多個分枝的支鏈；優(yōu)選C2-C8烯基為戊烯基(如3-甲基-2-丁烯-2-基)、丁烯基(如1-或2-丁烯基或2-丁烯-2-基)、丙烯基(如1-丙烯基或烯丙基)或乙烯基。
C2-C8炔基代表具有2-8個(優(yōu)選最多5個)碳原子的炔基基團(tuán)，所述基團(tuán)可以是直鏈也可以是支鏈；優(yōu)選C2-C8炔基為丙炔基(如1-丙炔基或炔丙基)或乙炔基。
C3-C8環(huán)烷基代表具有3-8個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C-C8烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
羥基C1-C8烷基優(yōu)選為羥基甲基、2-羥基乙基或2-羥基-2-丙基。
羥基C1-C6烷氧基優(yōu)選為2-羥基乙氧基或3-羥基丙氧基。
C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基優(yōu)選為2-甲氧基乙氧基。
C1-C8烷氧基C1-C8烷基優(yōu)選為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或或2-乙氧基乙基。
鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，特別優(yōu)選為氟、氯或溴。
鹵代C1-C8烷基優(yōu)選為氯代C1-C8烷基或氟代C1-C8烷基，特別優(yōu)選為三氟甲基或五氟乙基。
鹵代C1-C8烷氧基優(yōu)選為氯代C1-C8烷氧基或氟代C1-C8烷氧基，特別優(yōu)選為三氟甲氧基。
C1-C8烷氧基羰基優(yōu)選為叔丁氧基羰基、異丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
未取代的或取代的氨基甲?；鶠楸灰粋€或兩個選自下列的取代基所取代的氨基甲酰基氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基或氨基C1-C8烷基，或者如下定義的氨基甲?；渲邪被柞；鶊F(tuán)上的取代基和氮原子一起代表另外包含0、1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)；并優(yōu)選為氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；⒘u基乙基-甲基-氨基甲?；⒍?羥基乙基)氨基甲?；?、二甲基氨基乙基氨基甲?；瓦量┩?1-基羰基、哌啶-1-基羰基、N-甲基哌嗪-1-基羰基或嗎啉-4-基羰基，特別優(yōu)選氨基甲?；蚨谆被柞；?。
未取代的或取代的氨磺?；鶠楸灰粋€或兩個選自下列的取代基所取代的氨磺?；鶜洹1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基或氨基C1-C8烷基，或者如下定義的氨磺?；渲邪被酋；系娜〈偷右黄鸫砹硗獍?、1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)；并優(yōu)選為氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、環(huán)丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺?；⒍谆被一被酋；?、二甲基氨磺酰基、羥基乙基-甲基-氨磺?；?、二(羥基乙基)氨磺?；蜻量┩?1-基磺?；⑦哙?1-基磺?；?、N-甲基哌嗪-1-基磺?；騿徇?4-基磺?；貏e優(yōu)選為氨磺?；蚣谆被酋；?。
未取代的或取代的氨基為被一個或兩個選自下列取代基所取代的氨基氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基、氨基C1-C8烷基、?；?如甲?；?、C1-C8烷基羰基、C5-C10芳基羰基、C1-C8烷基磺?；駽5-C10芳基磺?；?，并優(yōu)選為氨基、甲基氨基、二甲基氨基、丙基氨基、芐基氨基、羥基乙基-甲基-氨基、二(羥基乙基)氨基、二甲基氨基乙基氨基、乙?；被⒁阴；?甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺?；被虮交酋；被貏e優(yōu)選為氨基或二甲基氨基。
氨基C1-C8烷基優(yōu)選為氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基或二甲基氨基丙基。
未取代的或取代的C5-C10芳基為，例如，苯基、茚基、茚滿基、萘基或1，2，3，4-四氫萘基，任選被下列基團(tuán)所取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、亞甲二氧基、氨基、取代的氨基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氰基或硝基；優(yōu)選為苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、亞甲二氧基苯基、氯代苯基或溴代苯基，其中取代基可以在鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選為間位或?qū)ξ弧?br> C5-C10芳基氧基優(yōu)選為苯氧基或甲氧基苯氧基，如對-甲氧基苯氧基。
C5-C10芳基C1-C8烷基優(yōu)選為芐基或2-苯基乙基。
C5-C10芳基C1-C8烷氧基優(yōu)選為芐基氧基或2-苯基乙氧基。
未取代的或取代的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)可以是不飽和的、部分飽和的或飽和的，并可通過雜原子或碳原子進(jìn)一步與苯環(huán)或5或6元雜環(huán)基稠和，例如，吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘌呤基、四嗪基、噁唑基、異噁唑基(isoxalyl)、嗎啉基、噻唑基、苯并噻唑基、噁二唑基和苯并噁二唑基。所述取代基為C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷基、羥基、氨基、取代的氨基、C1-C8烷氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C8烷氧基氨基甲酰基、氰基、氧代、本段所定義的未取代的或取代的的5或6元雜環(huán)基。5和6元雜環(huán)基優(yōu)選含有1或2個選自N、O和S的雜原子，并優(yōu)選為吲哚基、吡咯烷基、吡咯酮基、咪唑基、N-甲基咪唑基、苯并咪唑基、S，S-二氧代異噻唑烷基、哌啶基、4-乙?；被哙せ?、4-甲基氨基甲?；哙せ?、4-(哌啶-1-基)哌啶基、4-氰基(哌啶-1-基)哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-(2-羥基乙基)哌嗪基、嗎啉基、1-氮雜-2，2-二氧代-硫雜環(huán)己基或環(huán)丁砜基。
在未取代的或取代的雜環(huán)基氧基中，雜環(huán)基如上所定義，優(yōu)選為N-甲基-4-哌啶基氧基。在未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基中，雜環(huán)基如上所定義，優(yōu)選為2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、1-甲基-哌啶-3-基甲氧基、3-[N-甲基(哌嗪-1-基)]丙氧基或2-(1-咪唑基)乙氧基。
在由兩個相鄰取代基與苯環(huán)一起形成的含有0、1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)中，該環(huán)可進(jìn)一步被下列基團(tuán)所取代如C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷基、羥基、氨基、取代的氨基、C1-C8烷氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、氨基甲?；⑶杌?、或氧代。形成該環(huán)的兩個相鄰的取代基優(yōu)選為亞丙基、亞丁基、1-氮雜-2-丙叉(propylidene)、3-氮雜-1-丙叉、1，2-二氮雜-2-丙叉、2，3-二氮雜-1-丙叉、1-氧雜亞丙基、1-氧雜丙叉、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基、2-氮雜-2-氧代亞丙基、2-氮雜-2-甲基-1-氧代亞丙基、1-氮雜-2-氧代亞丙基、2-氮雜-1，1-二氧代-1-硫雜亞丙基或形成6元環(huán)的相應(yīng)的亞丁基衍生物。
鹽優(yōu)選為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
可以由具有堿性氮原子的式I化合物形成鹽，例如酸加成鹽，優(yōu)選與有機(jī)或無機(jī)酸形成此類鹽，優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸為，例如，氫鹵酸(如鹽酸)、硫酸或磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸為，例如，羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天門冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸(adamantanecarboxylic acid)、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其它有機(jī)質(zhì)子酸(如抗壞血酸)。
進(jìn)行分離或純化時，也可以使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但是當(dāng)用于治療時，只能使用藥學(xué)上可接受的鹽或游離化合物(以藥物制劑的形式應(yīng)用)，并且這些形式都是優(yōu)選的。
考慮到新化合物的游離形式和其鹽的形式(包括例如在新化合物的純化或鑒別中用作中間體的鹽)之間的緊密聯(lián)系，可以理解的是，本文中提及新化合物時也指其相應(yīng)的鹽。
如本文所述，式I化合物具有有價值的藥理學(xué)特性。
在式I中，優(yōu)選下列定義獨(dú)立使用、共同使用或者以任何組合形式或亞組合形式使用。R為C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基或C3-10雜環(huán)烷基；優(yōu)選R為 其中R7、R8、R9、R10或R′10如上所定義；在下文中，A、D或E為C或N，但A、D和E不能同時為N，優(yōu)選A、D或E為C(a)R0或R2獨(dú)立為氫、C1-C8烷基(例如甲基、乙基或異丙基)、羥基C1-C8烷基(例如羥基乙基或羥基丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)(如嗎啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、鹵代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、C5-C10芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?、C1-C8烷基磺?；?如甲基磺?；?、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲?；?如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺?；?、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌啶基氧基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R13、-NR12S(O)0-2R13、-C(O)NR12R13和-C(O)OR13，特別優(yōu)選氫；(b)R1為氫、C1-C8烷基(例如甲基、乙基或異丙基)、羥基C1-C8烷基(例如羥基乙基或羥基丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、鹵代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、C5-C10芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、C1-C8烷基磺酰基(如甲基磺?；?、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺酰基、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基，特別優(yōu)選氫；(c)R3為氫、C1-C8烷基(例如甲基或乙基)、羥基C1-C8烷基(例如羥基乙基或羥基丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如2-吡咯酮基或S，S-二氧代異噻唑烷基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基)、取代的氨基(如乙酰基氨基、乙?；?甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺?；被虮交酋；被?、C1-C8烷基磺?；?如甲基磺酰基、丙基-磺酰基、環(huán)己基-磺?；?、異丙基-磺?；?、C5-C10芳基磺?；?如苯基磺酰基)、鹵素(如氟或氯)、羧基、取代的或未取代的氨基甲?；?如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基-氨基-羰基或二甲基氨基甲?；?、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺?；惐被酋；?、異丁基氨磺?；?、環(huán)丙基甲基-氨磺?；?、2，2，2-三氟乙基氨磺?；⒍谆被酋；?嗎啉-4-基)磺?；谆?氨磺酰基、乙基-氨磺?；?-乙基-丙基-氨磺?；?、環(huán)戊基-氨磺?；?、環(huán)丁基-氨磺?；?；優(yōu)選氨磺?；⒓谆被酋；虮被酋；?；(d)相鄰取代基對R0和R1、R1和R2、或R2和R3為-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH2-CH2-CO-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-NH-SO2-、-CH2-SO2-NH-、-CH2-CH2-SO2-NH-、-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-，以及這樣的取代基對，即NH上的氫被C1-C8烷基取代；優(yōu)選相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2為-O-CH2-O-，相鄰取代基對R2和R3為-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-SO2-。
(e)R4為氫或C1-C8烷基(如甲基)；優(yōu)選為氫；(f)R5為氫；C1-C8烷基(如甲基或乙基)、鹵素(如氯或溴)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、氰基或硝基；優(yōu)選為氫、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基或硝基；特別優(yōu)選為氯或溴；(g)R6為氫；(h)R7和R9獨(dú)立為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、羥基C1-C6烷基(如羥基乙基或羥基丁基)、C1-C8烷基羰基(甲基羰基)、氨基烷氧基(如二乙基氨基乙氧基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、鹵代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、C5-C10芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?、C1-C8烷基磺酰基(如甲基磺?；?、雜環(huán)磺?；?如哌嗪基磺酰基)、雜環(huán)羰基(如甲基哌嗪基羰基)、氰基、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲?；?如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺?；⒓谆被酋；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、甲基、異丙基、三氟甲基、苯基、甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(嗎啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或環(huán)己基氨基甲酰基；(i)R8為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、羥基C1-C8烷基(如羥基乙基或羥基丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、雜環(huán)基烷基(如甲基(哌嗪-1-基)乙基)、雜環(huán)基羰基(如(哌嗪-1-基)羰基)、雜環(huán)基C1-C8烷基氨基(如吡啶基乙基(甲基)氨基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、鹵代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、C5-C10芳基氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、C1-C8烷基氨基-C1-C8烷基氨基(如二甲基氨基-丙基氨基)、C1-C8烷基磺酰基(如甲基磺?；?、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲酰基(如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺?；?、氰基或硝基；優(yōu)選氫、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺?；蛳趸?；
(j)R10為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或丁基)、羥基、氰基、羥基C1-C8烷基(如羥基乙基或羥基丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、環(huán)烷基烷氧基、芳基氧基、鹵代C1-C8烷氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、鹵素(如氟或氯)、羧基、氨基甲?；?、或未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺?；?、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且(k)相鄰取代基對R7和R8、或R8和R9或R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2C(CH3)2O-、-CH＝C(CH3)O-、-OCH2CH2O-、-((嗎啉-4-基)丙基)N-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-；優(yōu)選相鄰取代基對R7和R8或R8和R9為-O-CH2-O-或者相鄰取代基對R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-。
(l)或者R7、R8、R9、R10和R′10為乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、環(huán)丁基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、異丁氧基、叔丁基氧基、異丙基氧基、甲基-氨基-羰基、環(huán)丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-XR11、-C(O)R11和-OXR11；其中X為鍵、亞甲基、亞乙基；R11選自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；其中R11可任選被獨(dú)立選自下列的1-3個基團(tuán)所取代甲基、異丙基、乙酰基、乙?；?甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任選被甲基或乙基取代的哌啶基、嗎啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。
更優(yōu)選下列定義獨(dú)立使用、共同使用或其任何組合或亞組合形式使用(a′)R0或R2獨(dú)立為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?、鹵素(如氟或氯)；優(yōu)選氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌嗪基氧基，特別優(yōu)選為氫；(b′)R1為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?、鹵素(如氟或氯)；優(yōu)選氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、1-甲基-4-哌嗪基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基，特別優(yōu)選為氫；(c′)R3為氫、C1-C8烷基(如甲基或乙基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如2-吡咯酮基或S，S-二氧代異噻唑烷基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基)、取代的氨基(如乙酰基氨基、乙酰基-甲基-氨基、苯甲?；被⒓谆酋；被虮交酋；被?、C1-C8烷基磺酰基(如甲基磺?；?、C5-C10芳基磺?；?苯基磺酰基)、鹵素(如氟或氯)、羧基、取代的或未取代的氨基甲?；?如氨基甲?；⒓谆被柞；蚨谆被柞；?、未取代的或取代的氨磺酰基(如氨磺?；⒓谆被酋；?、丙基氨磺酰基、異丙基氨磺酰基、異丁基氨磺酰基、環(huán)丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺?；⒍谆被酋；?嗎啉-4-基)磺酰基)；優(yōu)選氨磺?；?、甲基氨磺酰基或丙基氨磺?；?；(d′)相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2、或R2和R3為-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-SO2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-，以及這樣的相鄰取代基對，即NH上的氫被C1-C8烷基取代；優(yōu)選相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2為-O-CH2-O-，相鄰取代基對R2和R3為-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-SO2-。
(e′)R4為氫；(f′)R5為氫、鹵素(如氯或溴)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)或硝基；優(yōu)選為氫、氯、溴、三氟甲基或硝基；特別優(yōu)選為氯或溴；(g′)R6為氫；(h′)R7和R9獨(dú)立為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、未取代的或取代的C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基)、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨基甲?；?如環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺?；?、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選氫、甲基、異丙基、三氟甲基、苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(嗎啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或環(huán)己基氨基甲?；?i′)R8為氫、C1-C8烷基(如甲基、乙基或異丙基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的C5-C10芳基(如苯基或甲氧基苯基)、未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基(如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基))、C1-C8烷氧基(如甲氧基、乙氧基或異丙氧基)、鹵代C1-C8烷氧基(如三氟甲氧基)、C5-C10芳氧基(如苯氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基(如1-甲基-4-哌啶基氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、鹵素(如氟或氯)、未取代的或取代的氨磺?；?如氨磺?；?、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?或硝基；優(yōu)選氫、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺?；蛳趸?；(j′)R10為C1-C8烷基(如甲基、乙基或丁基)、鹵代C1-C8烷基(如三氟甲基)、C1-C8烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基(如2-(1-咪唑基)乙氧基)、未取代的或取代的氨基(如甲基氨基或二甲基氨基)、鹵素(如氟或氯)；優(yōu)選甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且(k′)相鄰取代基對R7和R8、或R8和R9或R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-；優(yōu)選相鄰取代基對R7和R8或R8和R9為-O-CH2-O-，或相鄰取代基對R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-。
最優(yōu)選的式I化合物是那些其中取代基具有實(shí)施例所給出的定義的化合物。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I’化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體和前體藥物，但前提是它們不包括實(shí)施例1-52所包含的任何化合物。
其中n′選自1、2和3；
R′1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C5-12雜環(huán)烷基；其中R′1的任一芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、烷氧基-取代的-C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、C(O)NR′5R′6、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′5、-C(O)R′4、-OXR′4、-NR′5XNR′5R′、-OXNR′5R′6、-OXOR′5和-XR′4；其中X’為鍵或C1-6亞烷基；R’5選自氫或C1-6烷基；R’6選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基-C1-4烷基；并且R’4選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；R′4的任一芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基、-C(O)NR′5R′6、-XNR′5R′6、-NR′5XNR′5R′6和-NR′5C(O)R′6；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R′5和R′6獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；R′2選自氫和鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基；R′3選自鹵素、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′6、-NR′5(O)0-2R′6、-C(O)NR′5R′6、-C(O)R′6和-C(O)OR′6；其中R′5選自氫和C1-C6烷基；并且R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基。
優(yōu)選式I’化合物，其中n′選自1和2；R′1選自C6-10芳基和C5-10雜芳基，其中R’1的任一芳基或雜芳基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR′5R′6、-OX′R′4、-C(O)R′4、-NR′5X′NR′5R′6、-OX′NR′5R′6、-OX′OR′5和-X′R′4；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R′5選自氫和C1-C6烷基；R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基C1-4烷基；R′4為C3-10雜環(huán)基烷基，它可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)基烷基-C0-4烷基、-C(O)NR′5R′6、-X′NR′5R′6、-NR′5X′NR′5R′6和-NR′5C(O)R′6；其中X′為鍵或C1-6亞烷基；R′5和R′6獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；R′2選自氫和鹵素；
R′3選自鹵素、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′6、-NR′5S(O)0-2R′6、-C(O)NR′5R′6和-C(O)OR′6；其中R′5選自氫和C1-C6烷基；R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基。
更優(yōu)選式I’化合物，其中R′1選自苯基、吡啶基、吡唑基和嘧啶基；其中R′1的任一芳基或雜芳基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、環(huán)丁氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丙基氧基、甲基-氨基-羰基、環(huán)丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-X′R′4、-C(O)R′4和-OX′R′4；其中X′為鍵、亞甲基或亞乙基；R′4選自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；其中R′4可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代甲基、異丙基、乙?；?、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任選被甲基或乙基取代的哌啶基、嗎啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。
更優(yōu)選式I’化合物，其中R′2選自氫和鹵素；R′3選自鹵素、二甲基-氨磺?；?、異丁基-氨磺?；?、甲基-氨磺?；?、乙基-氨磺?；⒈?磺?；?、乙基-氨基-羰基、1-乙基-丙基-氨磺?；?、環(huán)戊基-氨磺?；?、異丙基-氨磺酰基、環(huán)己基-磺?；h(huán)丙基-甲基-氨磺?；?、環(huán)丁基-氨磺?；?、異丙基-磺?；?。
最優(yōu)選實(shí)施例53的化合物。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供了制備式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物 其中R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義，并且Y為離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素如溴、碘，特別是氯；
與式III化合物反應(yīng) 其中R7、R8、R9和R10如上所定義，如果需要，可以將式I化合物(其中取代基如上所定義)轉(zhuǎn)化為如上定義的其它式I化合物；并回收游離形式或鹽形式的目標(biāo)化合物，并且，如果需要，可以將得到的游離形式的式I化合物轉(zhuǎn)化為需要的鹽，或者將得到的鹽轉(zhuǎn)化為游離形式。
反應(yīng)可以通過已知的方法進(jìn)行，反應(yīng)條件主要取決于離去基團(tuán)Y的反應(yīng)活性和式III化合物的苯胺上的氨基基團(tuán)的反應(yīng)活性，通常在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛳♂寗┗蚱浠旌衔锎嬖谙逻M(jìn)行，如果需要，也可以在酸或堿存在下進(jìn)行，通過冷卻或優(yōu)選通過加熱進(jìn)行反應(yīng)，例如溫度范圍大約在-30℃至+150℃，一般約為0℃至+100℃，優(yōu)選為室溫(約+20℃)到+80℃，反應(yīng)通常在開放或密閉的容器中和/或在惰性氣體(例如氮?dú)?環(huán)境下進(jìn)行?；蛘?，反應(yīng)可以在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?如雙-芐基-丙酮鈀)存在下進(jìn)行，在堿(如碳酸銫)存在下進(jìn)行，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)促進(jìn)劑(如xanthphos)存在下進(jìn)行。
如果式II或III化合物中一個或多個其它官能團(tuán)(如羧基、羥基或氨基)是被保護(hù)的或需要被保護(hù)，因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)該參加反應(yīng)，那么所述保護(hù)基團(tuán)為通常用于肽類化合物、頭孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖類的合成中那些。
保護(hù)基團(tuán)可能已經(jīng)存在于前體中，它能夠保護(hù)相關(guān)的官能團(tuán)以避免不需要的二級反應(yīng)，如置換反應(yīng)或溶劑解反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征在于它們自身能夠較容易脫除，也就是說無需發(fā)生不期望的二級反應(yīng)，一般通過下列方法除去溶劑解反應(yīng)、還原反應(yīng)、光解反應(yīng)或通過酶催化，例如在與生理?xiàng)l件相似的條件下，所以它們不會存在于終產(chǎn)物中。專家們知道或者可以較容易地確定哪些保護(hù)基團(tuán)適用于上述反應(yīng)。
通過已知的方法可以制備具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽。因此，通過用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換試劑處理可以得到式I化合物的酸加成鹽。
鹽通?？梢赞D(zhuǎn)化為游離形式的化合物，例如通過用適當(dāng)?shù)膲A性試劑處理，如采用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，通常采用碳酸鉀或氫氧化鈉。
通過已知的適當(dāng)?shù)姆蛛x方法，可以將立體異構(gòu)混合物(如非對映體混合物)分離為其相應(yīng)的異構(gòu)體。
通過分步結(jié)晶、色譜、溶劑分配以及相似的方法，可以將非對映異構(gòu)體混合物分離為其單一的非對映異構(gòu)體。該分離可以在起始化合物階段進(jìn)行，也可以就式I化合物本身進(jìn)行。通過非對映異構(gòu)體鹽的形成可以分離對映異構(gòu)體，例如采用對映體純的手性酸形成鹽，或者通過色譜的方法，例如通過HPLC，采用具有手性配體的色譜底物。
需要強(qiáng)調(diào)的是與本段落所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)相似的反應(yīng)也可以在適當(dāng)?shù)闹虚g產(chǎn)物階段進(jìn)行。
式I化合物(包括其鹽)也可以以水合物的形式獲得，或者其結(jié)晶可以包括例如用于結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物的形式存在)。
用作起始物質(zhì)的式II化合物可以通過將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義，并且Y1和Y2為如上述Y所定義的相同或不同的離去基團(tuán)。反應(yīng)條件與上述式II化合物與式III化合物反應(yīng)中所提及的相同。
式IV和V化合物為已知的，或者可以通過已知的方法生產(chǎn)。
當(dāng)在體外進(jìn)行不含細(xì)胞的激酶活性分析和細(xì)胞分析實(shí)驗(yàn)時，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽呈現(xiàn)有價值的藥理學(xué)活性，所以它們可以用作藥物。特別的是，本發(fā)明化合物為粘著斑激酶的抑制劑，所以可以作為藥物用于治療由于粘著斑激酶相關(guān)信號級聯(lián)故障所導(dǎo)致的疾病，特別是后面所述的腫瘤。
在整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的由外向內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，粘著斑激酶(FAK)是關(guān)鍵酶(D.Schlaepfer等，Prog Biophys Mol Biol 1999，71，435-478)。細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白之間的相互作用是通過細(xì)胞表面受體整聯(lián)蛋白作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的，這對于細(xì)胞的生長、生存和遷移動非常重要。在整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的由外向內(nèi)的信號級聯(lián)中FAK起到了主要的作用。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的觸發(fā)是Y397的自動磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2靶點(diǎn)位置。結(jié)合的c-Src酪氨酸激酶使得其它FAK中的酪氨酸殘基磷酸化。
其中，磷酸化的Y925成為Grb2小適配蛋白的SH2部位的結(jié)合位點(diǎn)。這種Grb2與FAK的直接結(jié)合是下游靶點(diǎn)如Ras-ERK2/MAP激酶級聯(lián)激活的重要步驟之一。
內(nèi)源性FAK信號的抑制導(dǎo)致運(yùn)動性降低，在某些情況下導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另一方面，通過外源性表達(dá)，增強(qiáng)FAK信號能夠增加細(xì)胞運(yùn)動性并自ECM傳導(dǎo)細(xì)胞生存信號。另外，在侵入和轉(zhuǎn)移的上皮、間葉細(xì)胞、甲狀腺和前列腺癌癥中，F(xiàn)AK被過度表達(dá)。因此，F(xiàn)AK有可能成為用于抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物。所以本發(fā)明化合物適于，例如，預(yù)防和/治療脊椎動物尤其是哺乳動物的瘤形成疾病，特別是乳房腫瘤、腸癌(結(jié)腸和直腸)、胃癌及卵巢和前列腺癌、非小葉細(xì)胞肺癌、小葉細(xì)胞肺癌、肝癌、黑素瘤、膀胱瘤及腦和頸癌。
FAK抑制和免疫系統(tǒng)的關(guān)系參見，例如，G.A.van Seventer等，Eur.J.Immunol.2001，31，1417-1427。所以，本發(fā)明化合物可用于，例如，預(yù)防和/或治療脊椎動物尤其是哺乳動物的免疫系統(tǒng)疾病，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和/或嗜酸性細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病癥，例如器官或組織同種或異種移植的急性或慢性排斥反應(yīng)，動脈硬化癥，由于血管受損如血管成形術(shù)導(dǎo)致的血管阻塞，再狹窄，高血壓，心臟病，慢性阻塞性肺部疾病，CNS疾病如阿爾茨海默氏病或肌萎縮側(cè)索硬化癥，癌癥，傳染性疾病如AIDS，感染性休克或成人呼吸窘迫綜合征，局部缺血/再灌注損傷如心肌梗塞，中風(fēng)，腸道缺血，腎衰或出血性休克或創(chuàng)傷性休克。本發(fā)明化合物也可用于治療和/或預(yù)防急性或慢性炎癥疾病或病癥或自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本(Hashimoto′s)甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、糖尿病(I型和II型)和與之相關(guān)的疾病、呼吸道疾病如哮喘或炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、免疫介導(dǎo)的不適或疾病的皮膚表像、炎性和高增生性皮膚疾病(如銀屑病、異位性皮炎、過敏性接觸皮炎、刺激性接觸皮炎和其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼部疾病(如Sjoegren′s綜合征、角膜結(jié)膜炎或眼色素層炎)、炎性腸炎、局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。
如實(shí)例中所述，本發(fā)明化合物在FAK檢測系統(tǒng)中顯示活性，并且其IC50的范圍為1nM-100nM。特別有活性的化合物是實(shí)施例3-12和3-17的化合物，其IC50的范圍為1-5mM的范圍。
本發(fā)明的某些化合物也具有ZAP-70(70kD的ξ鏈相關(guān)蛋白)蛋白酪氨酸激酶抑制活性。如實(shí)施例中所述，本發(fā)明化合物的ZAP-70蛋白酪氨酸激酶相互作用可以通過其阻止水溶液中人ZAP-70蛋白酪氨酸激酶對如LAT-11(T細(xì)胞活化連接劑)磷酸化的能力來證明。所以本發(fā)明化合物也能夠預(yù)防或治療其中ZAP-70抑制起作用的不適或病癥。
如實(shí)施例中所述，本發(fā)明化合物在ZAP-70檢測系統(tǒng)中顯示活性，其IC50的范圍為1μM-10μM，如下面實(shí)施例2和3-2所述。
本發(fā)明化合物也是IGF-IR(胰島素樣生長因子受體1)的良好抑制劑，所以可用于治療IGF-IR介導(dǎo)的疾病，如增生性疾病，例如腫瘤，如乳房、腎臟、前列腺、結(jié)直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經(jīng)元、肺、子宮和胃腸道腫瘤以及骨肉瘤和黑色素瘤。可以通過細(xì)胞“捕獲ELISA法”(CaptureELISA)證明本發(fā)明化合物作為IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制劑的效能。在該測定中，證明了本發(fā)明化合物對抗胰島素樣生長因子1(IGF-I)所介導(dǎo)的IGF-IR自磷酸化的活性。
當(dāng)在體外進(jìn)行不含細(xì)胞的激酶活性分析和細(xì)胞分析實(shí)驗(yàn)時，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽呈現(xiàn)有價值的藥理學(xué)活性，所以它們可以用作藥物。具體而言，本發(fā)明化合物為間變型淋巴瘤激酶(ALK)的抑制劑，所以可以作為藥物用于治療與間變型淋巴瘤激酶相關(guān)的信號級聯(lián)故障所導(dǎo)致的疾病，特別是后面所述的腫瘤。
ALK-介導(dǎo)的信號在許多常見實(shí)體瘤的生長和/或發(fā)展過程中具有作用(Pulford，K等，J.Cell.Physiol.2004年6月；199(3)330-58)。本發(fā)明化合物對間變型淋巴瘤激酶及其融合蛋白的酪氨酸激酶活性具有很強(qiáng)的抑制作用，特別是NPM-ALK融合蛋白。蛋白酪氨酸激酶由核仁磷酸蛋白(NPM)和間變型淋巴瘤激酶(ALK)的基因融合而成，從而使得ALK的蛋白酪氨酸激酶活性是配體獨(dú)立的。NPM-ALK在導(dǎo)致血液疾病和瘤形成疾病的許多造血細(xì)胞和其它人類細(xì)胞的信號傳輸中起到了重要的作用，上述疾病包括如間變型大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、特別是ALK+NHL或Alkomas、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(IMT)和成神經(jīng)細(xì)胞瘤(Duyster J等.2001Oncogene 20，5623-5637)。已經(jīng)證明NPM-ALK在體外是一種很強(qiáng)的致癌基因，能夠轉(zhuǎn)化各種細(xì)胞系和初級造血細(xì)胞。此外，當(dāng)被移植到照射過的受體鼠時，NPM-ALK轉(zhuǎn)換的骨髓細(xì)胞能夠誘導(dǎo)淋巴瘤樣疾病。NPM-ALK激活的信號通道包括ras、PLC和PI3K通道，另外，已經(jīng)證明STAT5能夠被NPM-ALK磷酸化。除了NPM-ALK外，在人類血液和瘤形成疾病中也證實(shí)了存在其它基因融合；主要是TPM3-ALK(非肌的原肌球蛋白3與ALK的融合)。另外，ALK融合蛋白CLTC-ALK與包含常規(guī)T細(xì)胞和裸ALCL、ALK+DLBCL及炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的疾病有關(guān)。CLTCL-ALK在大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)理中也有作用。
另外，ALK融合蛋白CLTC-ALK與包含典型T細(xì)胞(classical T cell)和裸細(xì)胞型ALCL、ALK+DLBCL及炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的疾病有關(guān)。CLTCL-ALK在肥大B-細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)理中也有作用。
ALK的異?；钚耘c腦瘤的生長相關(guān)，在成神經(jīng)細(xì)胞瘤和源自神經(jīng)組織的幾種細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了ALK的過度表達(dá)。ALK介導(dǎo)的信號在許多常見實(shí)體瘤的生長和/或發(fā)展過程中具有作用(Pulford，K.等，J.Cell.Physiol.2004年6月；199(3)330-58)。
通過采用已知的方法可以確定ALK酪氨酸激酶活性的抑制，例如采用與J.Wood等在Cancer Res.60，2178-2189(2000)中所述VEGF-R激酶檢測相似的ALK重組激酶域方法。在體外，在20mM Tris-HCI、pH＝7.5、3mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、0.1μCi/每測定(＝30μl)[γ-33P]-ATP、2μM ATP、3μg/ml poly(Glu，Tyr 4∶1)Poly-EY(Sigma P-0275)、1％DMSO、25ng ALK酶中，在96孔板上進(jìn)行GST-ALK蛋白酪氨酸激酶的酶分析，作為濾器結(jié)合分析。將上述分析液在室溫下溫育10分鐘。加入50μl的125mM EDTA終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到MAIP多篩板(Millipore，Bedford，MA，USA)上，該板先前已用甲醇潤濕，再用水水化5分鐘。然后洗滌(0.5％ H3PO4)，在液體閃爍計(jì)數(shù)器中將板計(jì)數(shù)。通過抑制百分率的線性回歸分析計(jì)算IC50值。與沒有抑制劑的對照相比較，式I化合物抑制50％酶活性(IC50)的濃度范圍例如在0.001-0.5μM之間，尤其是在0.01-0.1μM之間。
式I化合物有效地抑制人類NPM-ALK過度表達(dá)鼠BaF3細(xì)胞的生長(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Braunschweig，Germany)。通過用編碼NPM-ALK的表達(dá)載體pClneoTM(Promega Corp，MadisonWI，USA)轉(zhuǎn)染BaF3細(xì)胞系并隨后選擇G418抗性細(xì)胞獲得NPM-ALK的表達(dá)。未轉(zhuǎn)染的BaF3細(xì)胞依賴IL-3存活。相反，表達(dá)NPM-ALK的BaF3細(xì)胞(此后稱為BaF3-NPM-ALK)可以在沒有IL-3的條件下增殖，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^NPM-ALK激酶得到增殖的信號。所以NPM-ALK激酶的假定抑制劑能夠消除生長信號并產(chǎn)生抗增殖活性。然而通過加入IL-3可以消除NPM-ALK激酶的假定抑制劑的抗增殖活性，IL-3可以通過NPM-ALK獨(dú)立機(jī)制提供生長信號[對于使用FLT3的相似細(xì)胞系統(tǒng)可參見E Weisberg等，Cancer Cell；1，433-443(2002)]。式I化合物的抑制活性可以通過下列方法測定。簡言之，將BaF3-NPM-ALK細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔微滴板(15,000μl/孔)上。以系列濃度(系列稀釋)加入受試化合物(溶于二甲亞砜(DMSO))但最終DMSO的濃度不超過1％(v/v)。加入完成后，將上述板溫育兩天，在此期間沒有受試化合物的對照培養(yǎng)物能夠經(jīng)歷兩個細(xì)胞分裂循環(huán)。通過YoproTM染色方法測定BaF3-NPM-ALK細(xì)胞的生長[T Idziorek等J.Immunol.Methods；185249-258(1995)]向每一個孔中加入含有20mM檸檬酸鈉(pH 4.0)、26.8mM氯化鈉、0.4％NP40、20mM EDTA和20mM的25μl裂解緩沖液。于室溫下60分鐘內(nèi)完成細(xì)胞裂解，采用下列設(shè)定參數(shù)激發(fā)(nm)485/20和發(fā)射(nm)530/25，使用Cytofluor II 96孔讀板儀(PerSeptive Biosystems)測定結(jié)合到DNA上的Yopro總數(shù)。
通過計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)，采用下式計(jì)算IC50值IC50＝[(ABS實(shí)驗(yàn)-ABS起始)/(ABS對照-ABS起始)]×100.(ABS＝吸收度)。
這些實(shí)驗(yàn)中的IC50值以相對于沒有抑制劑的對照，使細(xì)胞計(jì)數(shù)減少50％的受試化合物的濃度。式I化合物具有IC50約為0.01-1μM的抑制活性。
也可以采用上述關(guān)于BaF3-NPM-ALK細(xì)胞系相同的方法，在人KARPAS-299淋巴瘤細(xì)胞系(DSMZ Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH，Braunschweig，Germany)中測定式I化合物的抗增殖作用[參見WG Dirks等Int.J.Cancer 100，49-56(2002)]。
式I化合物具有抑制活性，其抗IC50約為0.01-1μM。
通過WG Dirks等于Int.J.Cancer 100，49-56(2002)中所述的免疫印跡法，在人KARPAS-299淋巴瘤細(xì)胞系中，可以測定式I化合物對ALK自磷酸化的作用。在該實(shí)驗(yàn)中，式I化合物的IC50值約為0.001-1μM。
在式I化合物中，2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺是一個特別強(qiáng)的ALK抑制劑，該化合物能夠抑制BaF3-NPM-ALK細(xì)胞的生長，其IC50為97nM。另外特別優(yōu)選的抑制間變型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性的化合物為后面實(shí)施例7A和7B、以及7-2、7-15、19-5、21-1、26-3和28-5所述的化合物，所有這些化合物均具有＜0.5-200nM的IC50值。
當(dāng)用于上述治療瘤形成疾病和免疫系統(tǒng)疾病時，需要的劑量當(dāng)然取決于給藥的模式、待治療的個體情況和期望的效果。通常，若要得到整體滿意的結(jié)果，日劑量應(yīng)為每公斤體重約0.1到約100mg。對于大型哺乳動物如人類，建議日劑量的范圍約為0.5mg到2000mg，可以，例如，單次給藥到一天四次給藥或采用緩釋劑型。
本發(fā)明化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，特別是胃腸外給藥(例如以注射液或懸浮液的形式)、腸道內(nèi)給藥(優(yōu)選口服給藥，如以片劑或膠囊的形式)、局部給藥(如以洗劑、凝膠、軟膏或霜劑的形式)，或者鼻內(nèi)給藥或栓劑。以常規(guī)方法，通過與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，可以生產(chǎn)含有本發(fā)明化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物?？诜o藥的單位劑型含有，例如，約0.1mg到約500mg的活性物質(zhì)。局部給藥為，例如，皮膚給藥。局部給藥的其它形式為眼部給藥。
可以通過眾所周知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物，例如，通過常規(guī)混合、制粒、包衣、溶解或凍干的方法。
優(yōu)選活性成分的溶液，也可以是懸浮液或分散液，特別是等滲水溶液、懸浮液或分散液，例如，在為只含有活性成分或也包括載體(如甘露醇)的凍干組合物的情況下，可以在使用前進(jìn)行配制，例如。藥物組合物可以被滅菌和/或含有賦形劑，例如，防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液，可以通過眾所周知的方法制備，例如通過常規(guī)的溶解和凍干方法。所述溶液或懸浮液包含增稠劑，常用羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明膠，也可包含增溶劑，如Tween 80(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。
在油中的懸浮液含有常規(guī)用于注射的植物、合成或半合成油作為油成分。就此而言，應(yīng)特別提及液體脂肪酸酯，它含有作為酸性成分的具有8-22(優(yōu)選12-22)個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如，油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如果需要，可以加入抗氧劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇成分最多具有6個碳原子并可以是單價或多價的，例如一價、二價或三價醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但優(yōu)選乙二醇和丙三醇。所以，下列是提及的脂肪酸酯油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧亞乙基甘油酯)、″Labrafil M 1944CS″(由杏仁油醇解制備的不飽和的聚羥乙酸甘油酯，含有甘油酯和聚乙烯乙二醇酯)、″Labrasol″(由TCM醇解制備的飽和聚羥乙酸甘油酯，含有甘油酯和聚乙烯乙二醇酯，都可購自Gattefossé，F(xiàn)rance)、和/或″Miglyol812″(鏈長為C8到C12的飽和脂肪酸的甘油三酯，購自Hüls AG，Germany)，但特別優(yōu)選植物油如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、大豆油，更優(yōu)選花生油。
注射劑的生產(chǎn)通常在無菌條件下進(jìn)行，如灌裝于安瓿或小瓶中并將容器封口。
可以通過，例如，將活性成分與一種或多種固體載體混合得到用于口服給藥的藥物組合物，如果需要，將所得混合物制成顆粒，如果需要或必須，可以與其它賦形劑一起加工混合物或顆粒以得到片劑或片芯。
適當(dāng)?shù)妮d體特別包括填充劑，如糖類(如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纖維素制品和/或磷酸鈣(如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，也可以包括粘合劑，如淀粉(如玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，包括崩解劑，如上面所述的淀粉、還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽(如藻酸鈉)。
另外的賦形劑特別包括助流劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或鈣)、和/或聚乙二醇或其衍生物。
片芯可以通過適當(dāng)?shù)哪c溶包衣得到，通過使用濃糖溶液包衣，包括阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者使用在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液包衣，或者采用適當(dāng)?shù)睦w維素產(chǎn)品的溶液制備腸溶包衣液，如鄰苯二甲酸乙酰基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素?？梢韵蚱瑒┗蚱瑒┌轮屑尤肴玖匣蛏兀?，為識別的目的或區(qū)別活性成分的不同劑量。
口服給藥的藥物組合物也可以為明膠硬膠囊和明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)的軟密封膠囊。硬膠囊可以含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑(如玉米淀粉)、粘合劑、和/或助流劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)以及任選穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶于或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w賦形劑中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，也可以向其中加入穩(wěn)定劑和清潔劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類。
適用于直腸給藥的藥物組合物為，例如，栓劑，包括活性成分和栓劑基質(zhì)。適當(dāng)?shù)乃▌┗|(zhì)為，例如，天然的和合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級烷醇。
對于胃腸外給藥，水溶性活性成分(如水溶性鹽)的水溶液或含有增稠物(如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖酐)、如果需要也可包括穩(wěn)定劑的水注射溶液或懸浮液是適當(dāng)?shù)??；钚猿煞?，以及任選的賦形劑，也可以制成凍干的形式，在胃腸外給藥前通過加入適當(dāng)?shù)娜軇┲瞥扇芤骸?br> 此類溶液，例如用于胃腸外給藥的，也可以用于輸液。
優(yōu)選的防腐劑為，例如，抗氧劑如抗壞血酸、或殺菌劑如山梨酸或苯甲酸。
本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的活性成分給藥，或者與其它用于治療瘤形成疾病的藥物或用于免疫調(diào)節(jié)的藥物一起給藥。
例如，本發(fā)明化合物可以與對上述各種疾病有效的藥物組合物聯(lián)合使用，如與下列藥物聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、順鉑、卡鉑、長春新堿、長春堿、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、美羅華(rituxan)、多柔比星、吉非替尼或伊馬替尼，也可以與下列藥物聯(lián)合使用環(huán)胞菌素、雷帕霉素、子囊霉素或其相似的免疫抑制劑，如環(huán)胞菌素A、環(huán)胞菌素G、FK-560、西羅莫司或依維莫司、皮質(zhì)類固醇類(如潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤(azathioprene)、甲氨喋呤、金鹽、柳氮磺吡啶、抗瘧藥、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、霉酚酸、霉酚酸嗎啉酯、脫氧精胍菌素、免疫抑制單克隆抗體(如白細(xì)胞受體單克隆抗體如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或其配體)、或其它免疫調(diào)節(jié)化合物(如CTLA4Ig)。
根據(jù)前面所述，本發(fā)明也提供(1)本發(fā)明的化合物用作藥物；(2)本發(fā)明化合物如5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N*4*-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺例如用于前面所述的任何適應(yīng)癥；(3)藥物組合物，例如用于前面所述的任何適應(yīng)癥，所述藥物組合物含有作為活性成分的本發(fā)明化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；(4)用于治療所述的任何適應(yīng)癥的方法，該方法包括給予所述有需要的患者者有效量的本發(fā)明化合物或含有它們的藥物組合物；(5)本發(fā)明化合物用于制備藥物藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防其中FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-IR、優(yōu)選ALK的活化起到一定作用或有關(guān)的疾病或病癥；(6)上面(4)項(xiàng)下所定義的方法，該方法包括聯(lián)合給藥，例如，將治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物同時給藥或按順序給藥，所述其它藥物可用于治療上述的任何適應(yīng)癥；(7)聯(lián)合產(chǎn)品，該聯(lián)合產(chǎn)品包含治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物，所述其它藥物可用于治療上述的任何適應(yīng)癥；(8)本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防對間變型淋巴瘤激酶的抑制有響應(yīng)的疾?。?9)根據(jù)(8)的用途，其中待治療的疾病選自淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤；(10)根據(jù)(8)或(9)的用途，其中所述化合物為2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-氨基]-N-甲基-苯甲酰胺或5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N*4*-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者為任何在后面實(shí)施例中所述的化合物或其任一化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；(11)治療對間變型淋巴瘤激酶的抑制有響應(yīng)的疾病的方法，特別是選自下列的疾病間變性大細(xì)胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤，所述方法包括給予有效量的本發(fā)明化合物，特別是2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺或5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N*4*-(2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另外優(yōu)選的用于前面所述的方法、用途和疾病的本發(fā)明的化合物為實(shí)施例中所特別提及的化合物。
另外特別優(yōu)選的用作FAK抑制劑、或用作ALK抑制劑或者這兩者的共同抑制劑并通?？梢愿鶕?jù)前面所述的方法制備的本發(fā)明的化合物如下2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺、N2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-N4-[2-(丙烷-1-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-異丙基-苯磺酰胺、2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-{2-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基氨基]-5-溴-嘧啶-4-基氨基}-N-甲基-苯磺酰胺、N-[5-溴-2-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)甲磺酰胺、5-溴-N-4-(4-氟苯基)-N*2*-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)-嘧啶-2，4-二胺、2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-[5-溴-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺、2-[5-氯-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-異丁基-苯磺酰胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺，和5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N*4*-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。
本發(fā)明還提供2-{5-氯-2-[4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-異丙基-苯磺酰胺。
本發(fā)明還提供5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N*4*-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。
用下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例縮寫AcOH＝乙酸、ALK＝間變型淋巴瘤激酶、ATP＝5′-三磷酸腺苷、鹽水＝飽和氯化鈉溶液、BSA＝牛血清白蛋白、DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯、DIPCDI＝N，N′-二異丙基碳二亞胺、DMAP＝4-二甲基氨基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DTT＝1，4-二硫-D，L-蘇糖醇、EDTA＝乙二胺四乙酸、Et＝乙基、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Eu-PT66＝LANCETM銪-W1024-標(biāo)記的抗磷酸化酪氨酸抗體(Perkin Elmer)、FAK＝粘著斑激酶、FRET＝熒光共振能量轉(zhuǎn)移、HEPES＝N-2-羥基乙基-哌嗪-N′-2-乙磺酸、HOAt＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑、Me＝甲基、RT-PCR＝逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、SA-(SL)APC＝與SuperLightTM別藻藍(lán)蛋白的共軛的鏈霉親和素(Perkin Elmer)、subst.＝取代的、TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸銨、THF＝四氫呋喃。
實(shí)施例12-[2-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺 于室溫下向2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(100mg，0.29mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入2，5-二甲氧基苯胺(49mg，0.32mmol)。將混合物于78℃加熱5小時。蒸發(fā)溶劑，混合物經(jīng)反相HPLC純化，得到目標(biāo)化合物。
Rf＝0.47(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.36(d，3H)，3.57(s，3H)，3.73(s，3H)，6.72(d，1H)，6.99(d，1H)，7.17(s，1H)，7.35(t，1H)，7.4-7.6(m，1H)，7.63(d，1H)，7.81(d，1H)，8.0-8.2(m，1H)，9.13(s，1H)，9.41(br.s，1H)，11.0(s，1H)。
2-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備將2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.94g，10mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(1.86g，10mmol)溶于CHCl3(30mL)中。將反應(yīng)混合物于61℃加熱2小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物用醚洗滌得到目標(biāo)化合物。
Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.67(d，3H)，4.6-4.7(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.7(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.15(d，1H)，9.21(s，1H)，11.2(s，1H)。
實(shí)施例22-[5-溴-2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
向2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺(300mg，0.79mmol)、2，4-二甲氧基苯胺(181.5mg，1.18mmol)的乙醇溶液(3mL)中加入1N鹽酸(0.03mL)，并于回流條件下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入水中并用乙酸乙酯萃取二次。用水和鹽水依次洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到1∶1)得到目標(biāo)化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.95(s，1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.58(ddd，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.51(d，1H)，6.40(d，1H)，4.56-4.48(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，2.64(d，3H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.31。
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備于室溫下將含有碳酸鉀(830mg，6.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶(684mg，3.0mmol)和2-氨基-N-甲基苯磺酰胺(559mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液攪拌23小時。加入飽和的氯化銨水溶液，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取二次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)得到淡黃色固體的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.67(d，3H)，4.79(q，1H)，7.26(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.48(d，1H)，9.52(s，1H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)0.33。
實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2的方法，自2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯-磺酰胺













實(shí)施例42-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-丙基-苯-磺酰胺可以通過與實(shí)施例2相似的方法，采用2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備這些化合物，得到No.4-1化合物到4-31化合物，其取代基Rx與列于實(shí)施例3的No.3-1化合物到3-31化合物的相同。
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-丙基-苯磺酰胺的制備向5-溴-2，4-二氯嘧啶(90μL，0.70mmol)和2-氨基-N-丙基-苯磺酰胺(100mg，0.47mmol)的溶液中加入氫化鈉(54.2mg，0.56mmol)的DMSO(1.0mL)液，將所得溶液于80℃攪拌3.0小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌有機(jī)相，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到淡黃色固體的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(δ，ppm)0.89(t，3H)，1.41(q，2H)，3.56(t，2H)，4.92(br.s，2H)，6.71(dd，1H)，6.77(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.54(dd，1H)，8.79(s，1H)。
Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.64。
實(shí)施例52-[5-三氟甲基-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺可以通過與實(shí)施例2相似的方法，采用-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備這些化合物，得到No.5-1化合物到5-31化合物，其取代基Rx與列于實(shí)施例3的No.3-1化合物到3-31化合物的相同。
2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備于室溫下，向2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(386mg，1.79mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(333mg，1.79mmol)和1，8-二氮雜[5.4.0]-雙環(huán)-7-十一碳烯(280μL，1.88mmol)。于室溫下攪拌15小時后，向混合物中加入二氯甲烷(30mL)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌上述溶液，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。所得固體經(jīng)快速色譜純化。
1H NMR(CDCl3)δ3.73(s，3H)，6.67-6.69(m，1H)，6.72-6.73(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.78(dd，1H)，8.60(s，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.28。
實(shí)施例62-[5-溴-2-(2，3-[二氟亞甲二氧基]苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯磺酰胺 根據(jù)實(shí)施例2的方法，由2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺與2，3-(二氟亞甲-二氧基)苯胺反應(yīng)，經(jīng)N-去甲基化形成為副產(chǎn)物的目標(biāo)化合物。也可以通過2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺與2，3-(二氟亞甲二氧基)-苯胺反應(yīng)制備。
Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.46。
1H-NMR(CDCl3)δ4.83(bs，2H)，6.77(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.57(dd，1H)，7.81(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.29(s，1H)，8.88(s，1H)。
2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺的制備向5-溴-2，4-二氯嘧啶(300mg，1.32mmol)和2-氨基-苯磺酰胺(340mg，1.97mmol)的2-丙醇(3mL)溶液中加入濃鹽酸(0.06mL)，將上述混合物于90℃攪拌4.5小時。將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空干燥。殘留物經(jīng)柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到目標(biāo)化合物。
Rf(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.55。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.78(br.s，2H)，7.22(dd，1H)，7.61(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.35(s，1H)，8.35(d，1H)，9.18(s，1H)。
實(shí)施例7A2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
向2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(5.05g，17.0mmol)的90mL的2-甲氧基乙醇懸浮液中加入2-甲氧基-4-嗎啉基苯胺二鹽酸鹽(4.56g，16.2mmol)和17.0mL的1N氯化氫(17.0mmol)乙醇液。
將反應(yīng)混合物于110℃攪拌4小時后，冷卻至室溫，用1N NaOH水溶液中和反應(yīng)物，用EtOAc(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得黑色固體用EtOH(90mL)洗滌，然后經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2-CH2Cl2∶AcOEt＝1∶2)得到淡黃色固體的2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)2.80(d，3H，J＝4.52Hz)，3.10-3.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，6.49(dd，1H，J＝8.56，2.52Hz)，6.66(d，1H，J＝2.52Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.04，8.04Hz)，7.44(d，1H，J＝8.56Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.04，1.48Hz)，8.10(s，1H)，8.13(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.04Hz)，8.68-8.75(m，1H)，11.59(S，1H)。MS m/z 469，471(M+1)+。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺。





根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-溴-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-乙基-苯甲酰胺。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-6，N-二甲基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-6，N-二甲基-苯甲酰胺。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺。
12-17-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的制備制備7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮N-甲基-7-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于室溫下，將2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯(1.26g，4.63mmol)的THF(13mL)溶液用2M甲胺的THF(14mL)溶液處理，攪拌5小時，用EtOAc(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)快速色譜(30g硅膠；CH2Cl2/EtOAc 1∶1)得到N-甲基-7-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(0.561g，2.92mmol)，收率為63％。為黃色固體。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.46。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.21(s)，4.44(s)，7.63-7.69(m，2H)，7.70-7.75(m，1H)。
7-氨基-N-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于室溫下，將N-甲基-7-硝基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(561.0mg，2.92mmol)的EtOAc(8.4mL)溶液用SnCl2·2H2O(2.68g)處理，于80℃回流下攪拌5小時，并于0℃用30mL的5N NaOH處理。分離兩層后，水層用EtOAc(2×8mL)萃取，合并的萃取液用鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)濃縮，得到為黃色固體的7-氨基-N-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(455.9g，2.81mmol)，收率為96％。
Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.531H-NMR(400MHz，CDCl3)3.12(s)，4.28(s)，5.20(br.s)，6.56(d，J＝8.0)，6.68(d，J＝8.0)，7.21(dd，J＝8.0，8.0)。
7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮于0℃，將7-氨基-N-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(232.6mg，1.43mmol)的DMF(2.0mL)溶液用60％NaH(89.8mg)處理，在同樣的溫度下攪拌1.5小時，用2，4，5-三氯嘧啶(0.557g)的DMF(3.5mL)溶液處理，攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝?。繼續(xù)攪拌13小時后，用NH4Cl(6mL)水溶液處理混合物，過濾收集所得棕色沉淀，然后用水、己烷和CH3CN洗滌，得到為棕色固體的7-(4-氨基-2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基-N-甲基-2，3-二氫異吲哚-1-酮(130.2g，O.416mmol)，收率為26％。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1∶1)0.50。1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.22(s)，4.43(s)，7.15(d，J＝8.0)，7.59(dd，J＝8.O，8.0)，8.24(s)，8.71(d，J＝8.0)，11.05(br.s)。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮和相應(yīng)的苯胺制備下列7-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。
7-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)3.07(s，3H)，3.13-3.17(m，4H)，3.75(s，3H)，3.34-3.78(m，4H)，4.46(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，6.67(d，1H，J＝2.5Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.34(m，1H)7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，8.13(s，1H)，8.36(s，1H)，8.37-8.50(m，1H)，10.57(s，1H)。MS(ESI)m/z 481，483(M+1)+。
根據(jù)實(shí)施例2的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮和相應(yīng)的苯胺制備下列7-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。

根據(jù)實(shí)施例2的方法，自7-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮和相應(yīng)的苯胺制備下列7-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-2-乙基-2，3-二氫異吲哚-1-酮 實(shí)施例7B2-5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例7A的可選擇的合成方法)于-5℃，向2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸(5.5g，12.1mmol)的100mL THF懸浮液中加入Et3N(2.06mL，14.8mmol)和氯代甲酸異丁基酯(1.7mL，12.8mmol)。于同樣的溫度攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物于室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后向反應(yīng)混合物中加入水。過濾收集所得沉淀，并用水洗滌，減壓干燥得到為黃色固體的中間體(4.80g)(10.96mmol，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)3.10-3.20(m，4H)，3.70-3.80(m，4H)，3.93(s，3H)，6.53(dd，1H，J＝9.08，2.0Hz)，6.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49-7.4(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.56Hz)，7.89(s，1H)，7.85-7.95(m，1H)，8.23(d，1H，J＝9.08Hz)，8.26(d，1H，J＝8.56Hz)，12.60(s，1H)。
向1M甲胺的THF(560μl，0.56mmol)的溶液中加入82mg上述所得中間體(0.187mmol)，然后滴加1M NaHMDS的THF(560μl，0.56mmol)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，加入5mL的H2O并用AcOEt萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜純化(己烷∶AcOEt＝1∶1-AcOEt)，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物。數(shù)據(jù)如實(shí)施例7A所述。
采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)和條件，通過重復(fù)上述方法，得到下列化合物。
根據(jù)實(shí)施例2的方法，自2-(5-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺。
根據(jù)實(shí)施例2的方法，自相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-取代基-N-甲基-苯甲酰胺。
實(shí)施例16B CDCl33.01-3.10(m，4H)，3.63-3.68(m，4H)，3.89(s，3H)，6.59(ddd，1H)，6.66(dd，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.36(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.84(dd，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.14(s，1H)，8.53(d，1H)，9.30(s，1H)。
實(shí)施例16C CDCl33.56-3.65(m，2H)，3.88(s，3H)，5.11-5.19(m，1H)，6.50-6.56(m，1H)，6.61-6.66(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.38(brs，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.97(dd，1H)，8.02-8.10(m，1H)，8.15(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.81(s，1H)。
根據(jù)實(shí)施例2的方法，自2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-(5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺。

根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-異丙基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-異丙基-苯磺酰胺。






根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺。





根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-仲丁基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺自制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-仲丁基-苯磺酰胺。

根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-異丁基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-異丁基-苯磺酰胺。
根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-乙基-丙基)-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-(1-乙基-丙基)-苯磺酰胺。

根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自2-(5-氯-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-環(huán)丁基-苯磺酰胺和相應(yīng)的苯胺制備下列2-[5-氯-2-(取代的苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-異丁基-苯磺酰胺。

根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-1-磺?；?-苯基]-胺和相應(yīng)的苯胺制備下列5-氯-N2-(取代的苯基)-N4-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。






根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-乙磺?；?苯基]-胺和相應(yīng)的苯胺制備下列5-氯-N2-(取代的苯基)-N4-[2-乙磺?；?苯基]-嘧啶-2，4-二胺。
HPLC條件柱YMC CombiScreen ODS-A(5um，12nm)，50×4.6mm I.D。
流速2.0ml/min，洗脫液A)TFA/水(0.1/100)，B)TFA/乙腈(0.1/100)梯度5-100％B(0-5min)檢測器UV，215nm根據(jù)實(shí)施例7A的方法，自(2，5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-胺和相應(yīng)的苯胺制備下列5-氯-N2-(取代的苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺。







實(shí)施例36(左邊的苯胺的中間體)36-12-氨基-N-甲基-苯甲酰胺的制備
于室溫下，向16.3g(100mmol)靛紅酸酐100mL水中分次加100mL的2N甲胺-四氫呋喃(200mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后用AcOEt萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到為無色固體的13.79g期望的2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(92mmol，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.97(d，3H，J＝4.52Hz)，5.49(bs，1H)，6.07(bs，1H)，6.64(ddd，1H，J＝8.04，7.56，1.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.32，1.0Hz)，7.20(ddd，1H，J＝8.32，7.56，1.52Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)。
36-22-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺 向15.0g(99.8mmol)的2-氨基-N-甲基-苯甲酰胺的DMF(300mL)溶液中加入2，4，5-三氯嘧啶(23.8g，130mmol)和碳酸鉀(17.9g，130mmol)。將反應(yīng)混合物于75℃攪拌5小時，冷卻至室溫，并倒入水(600mL)中。過濾收集所得沉淀，然后用50％ CH3CN(200mL)水溶液洗滌，減壓干燥(40℃，10小時)，得到為象牙色固體的目標(biāo)化合物2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基-氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(26.4g，88.9mmol，89％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)2.81(d，3H，J＝4.52Hz)，7.22(dd，1H，J＝8.56，8.04Hz)，7.60(ddd，1H，J＝8.56，8.56，1.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.04，1.0Hz)，8.48(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.56Hz)8.80-8.90(m，1H)，12.18(s，1H)。
根據(jù)上述方法，制備下列化合物。
36-32-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)2.81(d，3H)，7.23(ddd，1H，J＝7.54，7.54，1.0Hz)，7.59(ddd，1H，J＝7.93，8.06，1.52Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8，1.52Hz)，8.47(dd，1H J＝8.06，1.0Hz)，8.55(s，1H)，8.81-8.87(m，1H)，12.0(brs，1H)。Rf0.46(正己烷∶AcOEt＝7∶3)。
36-42-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-乙基-苯甲酰胺 NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.28(t，d＝7.04，3H)，3.48-3.57(m，2H)，6.22(br.s，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.51(dd，J＝1.0，8.04，1H)，7.53-7.61(m，1H)，8.22(s，1H)，8.69-8.74(m，1H)，11.66(br.s，1H)。Rf0.60(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
36-52-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備 將含有碳酸鉀(830mg，6.0mmol)的5-溴-2，4-二氯嘧啶(684mg，3.0mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(559mg，3.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)懸浮液于室溫下攪拌23小時。加入飽和的氯化銨水溶液，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯洗滌二次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，得到為淡黃色固體的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.67(d，3H)，4.79(q，1H)，7.26(s，1H)，7.29(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.48(d，1H)，9.52(s，1H).Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)0.33。
根據(jù)上述方法，制備下列化合物。
36-62-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺 1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)；2.67(d，3H)，4.97-5.04(m，1H)，7.29(ddd，1H，J＝7.54，7.54，1.0Hz)，7.66(ddd，1H，J＝7.93，8.08，1.48Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)，8.24(s，1H)，8.51(dd，1H J＝8.06，1.0Hz)，9.64(brs，1H)。Rf0.45(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。
36-72-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-異丙基-苯磺酰胺 于0℃，向2-氨基-N-異丙基-苯磺酰胺(16.1g，75.1mmol)的DMI(150mL)溶液中分次加入氫化鈉(6.6g，165.3mmol)。于室溫下將混合物攪拌1小時后，于0℃加入2，4，5-三氯嘧啶(20.7g，112.7mmol)。于室溫下進(jìn)一步攪拌5小時后，用乙酸乙酯萃取混合物3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷-己烷∶AcOEt＝4∶1)為淡棕色固體的目標(biāo)化合物(10.2g，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)；1.06(d，6H)，3.43-3.53(m，1H)，4.38(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.29(s，1H)，8.51(d，1H)，9.51(brs，1H)。Rf0.45(正己烷∶AcOEt＝4∶1)。
根據(jù)上述同樣的方法制備下列化合物。
36-102-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備 將2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(1.94g，10mmol)和2-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(1.86g，10mmol)溶于CHCl3(30mL)中。將反應(yīng)混合物于61℃加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)乙醚洗滌得到目標(biāo)化合物。
Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.67(d，3H)，4.6-4.7(m，2H)，7.41(t，1H)，7.7(t，1H)，8.04(d，1H)，8.15(d，1H)，9.21(s，1H)，11.2(s，1H)。
36-11(2.5-二氯-嘧啶-4-基)-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-胺
于0℃，向2-(丙烷-1-磺?；?-苯基胺(3.69g，18.5mmol)的N，N二甲基甲酰胺(40mL)溶液中分次加入氫化鈉(1.48g，37mmol)。攪拌后加入2，4，5-三氯嘧啶(2.1mL，18.5mmol)。將混合物于0℃攪拌30分鐘后，進(jìn)一步于室溫下攪拌7小時。加入飽和的氯化銨水溶液后，將混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，得到為無色固體的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)0.99(t，3H)，1.77(d，2H)，3.07-3.11(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32(ddd，1H)，7.73(ddd，1H)，7.95(dd，1H)，8.31(s，1H)，8.61(dd，1H)，9.94(bs，1H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)0.63。
根據(jù)上述方法，制備下列化合物。
實(shí)施例36-16
非購自商業(yè)途徑的取代的胺的合成3-氨基-4′-甲氧基-4-甲基聯(lián)苯的制備向4-甲氧基苯基-硼酸(500mg，3.29mmol)的甲苯(5.2mL)和乙醇(1.3mL)溶液中加入碳酸鉀(910mg，6.58mmol)、四(三苯基磷)-鈀(228.1mg，0.099mmol)和4-溴-1-甲基-2-硝基苯(711mg，3.29mmol)，并于100℃攪拌7小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為黃色固體的4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-聯(lián)苯。
1H-NMR(δ，ppm)2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02-6.98(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.68(dd，1H)，8.18(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)0.40。
于氫氣中，將4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基聯(lián)苯(630mg，2.95mmol)和10％鈀炭(63mg，0.059mmol)的甲醇(6mL)懸浮液攪拌12小時。過濾除去鈀催化劑，將所得溶液真空蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物。
1H-NMR(δ，ppm)2.20(s，3H)，3.84(s，3H)，6.87(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.09(d，1H)，7.48(d，2H)。Rf(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)0.50。
4-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯的制備向4-甲基-3-硝基-苯甲酸(300mg，2.76mmol)、N-丁氧基羰基-哌嗪(340mg，1.83mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入三乙基胺(300μL，3.59mmol)、TBTU(800mg，2.49mmol)和HOAt(270.5mg，1.99mmol)，并于室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為無色固體的4-(4-甲基-3-硝基苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(δ，ppm)1.47(s，9H)，2.64(s，3H)，3.28-3.88(m，8H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.03(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)0.13。
在甲醇溶液中通過在10％鈀炭存在下氫還原得到目標(biāo)化合物。
4-(3-氨基-4-甲基苯基)-嗎啉的制備向4-溴-1-甲基-2-硝基苯(225mg，1.04mmol)、嗎啉(125μL，1.25mmol)和碳酸銫(474.4mg，1.46mmol)的甲苯溶液中加入二乙酸鈀(31.2mg，0.139mmol)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(125mg，0.403mmol)，于100℃攪拌5小時。冷卻后，經(jīng)過濾反應(yīng)物除去不溶物。將濾液倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為黃色固體的4-(4-甲基-3-硝基苯基)-嗎啉。
1H-NMR(δ，ppm)2.50(s，3H)，3.17-3.19(m，4H)，3.86-3.88(m，4H)，7.04(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.47(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)0.20。
在甲醇溶液中通過在10％鈀炭存在下用氫還原進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例37非購自商業(yè)途徑的取代的胺的合成37-11-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇
向哌啶-4-醇(2.79g，28mmol)和碳酸鉀(3.88g，28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)懸浮液中加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(4.0g，23mmol)，并于室溫下攪拌24小時。將混合物倒入水中，過濾收集沉淀。所得固體于50℃真空干燥，得到為黃色固體的1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(5.23g)，收率為89％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.54(d，1H)，1.62-1.71(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，3.22(ddd，4H)，3.73-3.80(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98-4.02(m，1H)，6.33(d，1H)，6.43(dd，1H)，8.00(d，1H)。
采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)和條件，通過重復(fù)上述方法，得到下列化合物。











381-[4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制備 向5-溴-1-甲氧基-2-硝基苯(300mg，1.29mmol)的二氧六環(huán)溶液中加入1-乙?；哙?400mg，3.12mmol)、碳酸銫(1.0g，3.07mmol)、二乙酸鈀(29.0mg，0.129mmol)和2-(二叔丁基磷基)聯(lián)苯(77mg，0.258mmol)，并于100℃攪拌8小時。冷卻后，過濾混合物除去不溶物。將濾液倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯梯度)，得到為黃色固體的1-[4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(319mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.14(s，3H)，3.63(ddd，4H)，3.63(t，2H)，3.78(t，2H)，3.92(s，3H)，7.03(d，1H)，7.12(d，1H)，7.41(d，1H)。Rf(乙酸乙酯)0.18391-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮的制備 向鹽酸4-哌啶酮一水合物(10.0g，0.065mol)的DMF(80mL)溶液中加入4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(10.0g，0.058mol)和碳酸鉀(20.2g)，并于70℃下將上述混合物攪拌20小時。過濾后，將濾液倒入水(約300mL)中，過濾收集所得沉淀，然后用水洗滌幾次，得到為橙色固體的目標(biāo)化合物(8.98g)，收率61％。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.65-2.62(4H，m)，3.81-3.78(4H，m)，3.98(3H，s)，6.34(1H，d)，6.45(1H，dd)，8.05(1H，d)。
401-[1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-哌嗪的制備 于0℃向1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(4.96g，0.020mol)的二氯乙烷(50ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(2.7ml，0.024mol)，并于室溫下攪拌上述混合物。4小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.04g，0.024mol)，然后于室溫下繼續(xù)攪拌混合物24小時。于0℃加入1N氫氧化鈉后，用二氯乙烷萃取3次。合并有機(jī)層并用1N氯化鈉萃取3次。用2N氫氧化鈉堿化水層，并用二氯甲烷萃取3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到為黃色固體的目標(biāo)化合物(6.04g)，收率為91％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.70-1.57(2H，m)，2.03-1.93(2H，m)，2.29(3H，s)，2.55-2.38(5H，m)，2.70-2.56(4H，m)，2.97(2H，ddd)，3.97-3.92(2H，m)，3.95(3H，s)，6.31(1H，d，)，6.42(1H，dd)，8.00(1H，d)。
414′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-聯(lián)苯的制備 向4-甲氧基苯基-硼酸(500mg，3.29mmol)的甲苯(5.2mL)和乙醇(1.3mL)溶液中加入碳酸鉀(910mg，6.58mmol)、四(三苯基磷)-鈀(228.1mg，0.099mmol)和4-溴-1-甲基-2-硝基苯(711mg，3.29mmol)，并于100℃攪拌7小時。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為黃色固體的4′-甲氧基-4-甲基-3-硝基-聯(lián)苯(630mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，7.02-6.98(m，2H)，7.37(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.68(dd，1H)，8.18(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)0.40。
424-(2-乙氧基-乙氧基)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶 向1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-醇(300mg，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入氫化鈉(1.52g，3.8mmol)。攪拌后，加入2-溴甲基甲醚(150μl，1.6mmol)，并將混合物于70℃下繼續(xù)攪拌15小時。加入飽和的氯化銨后，將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷-乙酸乙酯梯度洗脫)，得到為黃色油狀物的4-(2-甲氧基-乙氧基)-1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(111mg，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.52(t，3H)，1.95-2.00(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，3.23(ddd，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，6.31(d，1H)，6.42(dd，1H)，8.00(d，1H)。Rf0.53(正己烷∶AcOEt＝1∶1)。
根據(jù)上述方法，采用適當(dāng)?shù)耐榛u化物，制備下列化合物。
實(shí)施例432-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶
于室溫下向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(10.3g，60mmol)的甲苯(50mL)和25％KOH aq.(50mL)溶液中加入4-羥基-1-甲基哌啶(13.8g，120mmol)和四-n-丁基溴化銨(3.87g，12mmol)。將混合物于60℃加熱1天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次。依次用dil.鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮，得到定量收率的粗品化合物(13.4g)。
Rf＝0.22(甲醇∶二氯甲烷＝1∶4)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.84-1.92(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.33(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，3.94(s，3H)，4.39-4.46(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.54(d，1H)，7.99(d，1H)。
實(shí)施例442-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺3-甲氧基-4-硝基-苯酚 于0℃向3-氟-4-硝基-苯酚(15.7g，100mmol)的THF(300mL)溶液中加入30％KOMe甲醇溶液(49mL，210mmol)。將反應(yīng)混合物慢慢加熱至回流18小時。
4-[2-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-嗎啉
于室溫下，向3-甲氧基-4-硝基-苯酚(1.69g，10mmol)的DMF(25mL)溶液中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(2.05g，11mmol)、K2CO3(1.52g，11mmol)、KI(332mg，2mmol)。將混合物慢慢加熱至回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水終止反應(yīng)。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后將有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)濃縮，得到粗品化合物(2.55g)，收率90％。
Rf＝0.11(僅用AcOEt)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.56-2.61(m，4H)，2.83(t，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并于0℃慢慢地用1N HCl水溶液冷卻。所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后將有機(jī)層連續(xù)用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)濃縮，得到粗品化合物(15.9g)，收率為94％。
Rf＝0.22(甲醇∶二氯甲烷＝1∶4)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.95(s，3H)，5.49(s，1H)，6.44(dd，1H，J＝8.8，2.52Hz)，6.54(d，1H，J＝2.52Hz)，7.96(d，1H J＝8.6Hz)。
3.72-3.76(m，4H)，3.94(s，3H)，4.18(t，2H)，6.51(dd，1H，J＝9.08，2.52Hz)，6.56(d，1H，J＝2.48Hz)，8.00(d，1H J＝9.08Hz).
2H)，實(shí)施例452-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺乙酸4-甲氧基-3-硝基-苯基酯 于室溫下向4-甲氧基苯酚(12.4g，100mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入Ac2O(50mL)。將混合物慢慢加熱至回流1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并于0℃緩慢加入濃HNO3(d＝1.38，10mL)。將混合物于55℃加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并于0℃用水終止反應(yīng)。所得固體用布氏漏斗過濾，得到粗品化合物(16.0g)，收率為76％。
Rf＝0.59(AcOEt∶正己烷＝3∶7)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.31(s，3H)，3.96(s，3H)，7.08(d，1H，J＝9.04Hz)，7.31(dd，1H，J＝9.04，3.04Hz)，7.96(d，1H J＝3.04Hz)。
4-甲氧基-3-硝基-苯酚 于0℃向乙酸4-甲氧基-3-硝基-苯基酯(1.06g，5mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入1N NaOH aq(5.5mL)。將混合物于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用AcOH冷卻并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)濃縮，得到定量收率的粗品化合物(840mg)。
Rf＝0.59(AcOEt∶正己烷＝3∶7)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)3.91(s，3H)，6.99(d，1H，J＝9.04Hz)，7.17(dd，1H，J＝9.04，3.00Hz)，7.38(d，1H J＝3.04Hz)。
4-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯氧基)-乙基]-嗎啉 于室溫下向4-甲氧基-3-硝基苯酚(1.01g，6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.34g，7.2mmol)、K2CO3(2.49g，18mmol)、KI(2..9g，18mmol)。將混合物于80℃加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和的NH4Cl水溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取2次，然后有機(jī)層用水和鹽水依次洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)濃縮，得到定量收率的粗品化合物(1.70g)。Rf＝0.14(僅用AcOEto)。1H-NMR(400MHz，DMSO，δ，ppm)2.36-2.51(m，4H)，2.67(t，J＝5.5，2H)，3.52-3.60(m，4H)，3.86(s，3H)，4.11(t，J＝6.0，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)。
2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的制備 在氮?dú)猸h(huán)境下，向4-(3-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶(3.0g，11.3mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入5％鈀炭(300mg)。反應(yīng)容器配備氣囊，連接充入氫氣，抽空三次直到反應(yīng)完全在氫氣環(huán)境中進(jìn)行。將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將濾液真空濃縮，得到定量收率的2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺(2.7g)。
Rf＝0.41(甲醇∶二氯甲烷＝1∶1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.75-1.86(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，2.2-2.32(m，2H)，2.30(s，3H)，3.4-3.7(brs，2H)，3.82(s，3H)，4.1-4.2(m，1H)，6.37(dd，1H)，6.46(d，1H)，6.61(d，1H)。
采用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)和條件，通過重復(fù)上述方法，得到下列化合物。












474-(3-氨基-4-甲基芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 向4-甲基-3-硝基-苯甲酸(300mg，2.76mmol)、N-丁氧基羰基-哌嗪(340mg，1.83mmol)的DMF(3.0ml)溶液中加入三乙胺(300μl，3.59mmol)、TBTU(800mg，2.49mmol)和HOAt(270.5mg，1.99mmol)，于室溫下攪拌24小時。將混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為無色固體的4-(4-甲基-3-硝基苯甲?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(δ，ppm)1.47(s，9H)，2.64(s，3H)，3.88-3.28(m，8H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.03(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)0.13。
在甲醇溶液中，在10％鈀炭存在下，經(jīng)氫還原得到目標(biāo)化合物。
484-(3-氨基-4-甲基苯基)-嗎啉的制備 向4-溴-1-甲基-2-硝基苯(225mg，1.04mmol)、嗎啉(125μl，1.25mmol)和碳酸銫(474.4mg，1.46mmol)的甲苯懸浮液中加入二乙酸鈀(31.2mg，0.139mmol)和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(135mg，0.403mmol)，于100℃攪拌5小時。冷卻后，過濾混合物去除不溶物。將濾液傾至水中，用乙酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水依次洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到為黃色固體的4-(4-甲基-3-硝基苯基)-嗎啉。
1H-NMR(δ，ppm)2.50(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，3.88-3.86(m，4H)，7.04(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.47(d，1H)。Rf(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)0.20。
在甲醇溶液中，在10％鈀炭存在下，經(jīng)氫還原得到目標(biāo)化合物。
492-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸 向1.0g(3.37mmol)2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺的15ml乙酸溶液中加入2-甲氧基-4-嗎啉基苯胺二鹽酸鹽(1.9g，6.73mmol)和6.0ml 1N氯化氫(6.0mmol)乙醇溶液。于120℃攪拌反應(yīng)混合物16小時，冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉水溶液將pH調(diào)至5-6。過濾收集產(chǎn)生的沉淀并減壓干燥，得到為象牙色固體的2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸(970mg，2.12mmol，63％)。
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)3.10-3.20(m，4H)，3.78(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，6.52(dd，1H，J＝8.56，2.52Hz)，6.67(d，1H，J＝2.52Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.04，8.04Hz)，7.39(d，1H，J＝8.56Hz)，7.35-7.45(m，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.04，1.52Hz)，8.14(s，1H)，8.28(s，1H)，8.70-8.80(m，1H)。
實(shí)施例50磺酰胺部分按如下方法制備2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺酰氯的制備向2-氨基-5-氯-4-甲基-苯磺酸(3.0g，1.35mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入磺酰氯(4.4mL，3.83mmol)，并于60℃攪拌。1小時后，加入亞磺酰氯(1.3mL)，于100℃繼續(xù)攪拌混合物7小時。將混合物倒入冰水中并用乙醚萃取3次。有機(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮。
1H-NMR(δ，ppm)2.35(s，3H)，6.68(s，1H)，7.75(s，1H)。
該取代的磺酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。如當(dāng)與甲胺反應(yīng)時，形成2-氨基-5-氯-4，N-二甲基苯磺酰胺。
實(shí)施例512-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺的制備 向2-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(Ex3-19)(1.0g，1.82mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸鉀(300mg，2.17mmol)和碘甲烷(116μl，1.86mmol)。將所得懸浮液于50℃攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經(jīng)氧化鋁柱色譜純化(AcOEt)，得到目標(biāo)化合物(728mg，收率71％)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.74((s，6H)，3.05-3.18(m，4H)，3.84-3.93(m，4H)，3.88(s，3H)，6.43(dd，1H)，6.53(d，1H)，7.24(m，1H)，7.31(s，1H)，7.56(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.21(s，1H)，8.49(d，1H)，8.49(d，1H)，9.27(s，1H)。Rf0.23(AcOEt∶己烷＝1∶1)。
實(shí)施例522-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺 7-氟-1，1-二氧代-1，4-二氫-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮的制備于0℃向氯磺?；惽杷狨?1.2mL，13.5mmol)的硝基乙烷(10mL)溶液中滴加4-氟苯胺(1.0g，8.97mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。于0℃向溶液中加入氯化鋁(1.3g，9.87mmol)，并將反應(yīng)混合物于100℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，加入水并用乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。所得固體經(jīng)過濾收集并用乙醚洗滌，得到淺灰色固體(803.9mg，41％)。
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)7.22-7.28(m，1H)，7.45-7.57(m，1H)，7.60(m，1H)，11.15-11.30(m，1H)。Rf0.43(MeOH∶AcOEt＝1∶5)。
7-氟-2-甲基-1，1-氧代-1，4-二氫-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮的制備向7-氟-1，1-二氧-1，4-二氫-2H-1-λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(5.19g，24.0mmol)的DMF(50mL)溶液中依次加入氫化鈉(1.04g，26.0mmol)和碘甲烷(1.5mL，24.0mmol)，將反應(yīng)混合物于70℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，過濾收集沉淀并用水和己烷依次洗滌，得到淺灰色固體5.38g，94％)。
NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)3.32(s，3H)，7.44(dd，1H)，7.75(ddd，1H)，7.94(dd，1H)。Rf(MeOH∶AcOEt＝1∶5)0.21.Rf0.39(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
2-氨基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺的制備將6.79g的7-氟-2-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-2H-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮(29.5mmol)溶于20％氫氧化鈉水溶液，將所得溶液于100℃攪拌13.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入水中。加入78mL的5M HCI水溶液，過濾收集沉淀，用水洗滌得到淡紫色固體(3.96g，65％)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.60(d，3H)，4.55-4.82(m，3H)，6.74(dd，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.45(dd，1H)。Rf0.41(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺根據(jù)實(shí)施例B所述方法，進(jìn)行嘧啶與2-氨基-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺的反應(yīng)。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.67(d，3H)，4.56(m，1H)，7.36-7.5(m，1H)，7.68(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.42(dd，1H)，9.26(s，1H)。Rf 0.59(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-5-氟-N-甲基-苯磺酰胺根據(jù)實(shí)施例A所述的方法，將取代的苯胺引入。
NMR(400MHz，CDCl3，δ)2.65(d，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.87(s，3H)，4.50(q，1H)，6.41(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.37(dd，1H)，8.70(s，1H)。Rf 0.30(己烷∶AcOEt＝1∶1)。
實(shí)施例53





































































































實(shí)施例54不含細(xì)胞的ZAP-70激酶分析測定根據(jù)時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)進(jìn)行ZAP-70激酶分析。于室溫下，在硅化的聚丙烯試管中，將80nM ZAP-70與80nM Lck(淋巴T細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶)和4μM ATP一起在ZAP-70激酶緩沖液(20mMTris，pH7.5，10μM Na3VO4，1mM DTT，1mM MnCl2，0.01％ BSA，0.05％吐溫20)中溫育1小時。然后，加入選擇性Lck抑制劑PP2(1-叔丁基-3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺；Alexis Biochemicals)(最終濃度為1.2μM)，并繼續(xù)溫育10分鐘。將10μL的上述溶液與10μL生物素化的肽LAT-11(底物，1μM)和20μl抑制劑的系列稀釋液混合，于室溫下溫育4小時。用10μL 10mM EDTA在檢測緩沖液(20mM Tris，pH 7.5，0.01％BSA，0.05％吐溫20)中的溶液使激酶終止反應(yīng)。加入50μl銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體(Eu-PT66，終濃度為0.125nM)和50μl鏈霉抗生物素-別藻藍(lán)蛋白(SA-APC，終濃度為40nM)在檢測緩沖液中的溶液。于室溫下溫育1小時后，于665nm處在Victor 2Multilabel Counter(Wallae)上測定熒光。在不加入受試樣品和ATP的情況下，測定背景值(低對照(low control))，并從所有值中扣除。在不存在受試樣品的情況下獲得的信號作為100％(高對照(high control))。在存在受試化合物情況下獲得的抑制以相對于高對照的百分比表示。從劑量-反應(yīng)曲線獲得產(chǎn)生50％抑制作用的受試化合物的濃度(IC50)。在該測定中，本發(fā)明的化合物的IC50在10nM-2μM，優(yōu)選10nM-100nM。
按下列方法獲得重組ZAP-70激酶通過RT-PCR技術(shù)自Jurkat cDNA文庫中將編碼全長人ZAP-70的核酸(GenBank#L05148)進(jìn)行擴(kuò)增，并克隆于pBluescript KS載體(Stratagene，California，USA)中。通過完整序列分析確定ZAP-70cDNA插入件的真實(shí)性。然后將該供體質(zhì)粒用于構(gòu)建重組桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體，該載體基于質(zhì)粒pVL1392(Pharmingen，California，USA)，此外還具有N-末端六組氨酸(hexahistidine)標(biāo)記。用AcNPV病毒DNA共轉(zhuǎn)染，然后通過空斑純化技術(shù)(plaque-purification)獲得10個獨(dú)立病毒隔離群，小量擴(kuò)增，隨后采用得自商業(yè)的抗-ZAP-70抗體(Clone 2F3.1，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY，USA)通過蛋白質(zhì)印跡分析重組ZAP-70的表達(dá)。進(jìn)一步對一個陽性重組菌斑擴(kuò)增，然后制備滴定的病毒儲備液，在一定的最優(yōu)化條件下用于感染生長在無血清SF900II培養(yǎng)基中的Sf9細(xì)胞(Life Technologies，Basel，Switzerland)。通過親和色譜，在Ni-NTA柱上(Qiagen，Basel，Switzerland)自感染的Sf9細(xì)胞的溶解產(chǎn)物分離ZAP-70蛋白。
重組的His標(biāo)記的ZAP-70也可以得自PanVera LLC，Madison，Wisconsin，USA。
LAT-11(T細(xì)胞激活的接頭)通過與已知的肽合成相似的方法，制備在ZAP-70激酶分析中用作底物的生物素化的肽LAT-11(Biotin-EEGAPDYENLQELN)。采用哌啶的20％的DMF溶液，將Fmoc-Asn(Trt)-氧基甲基-4-苯氧基甲基-共(聚苯乙烯-1％-二乙烯基苯)的N-αFmoc基團(tuán)裂除，Ash含量約為0.5mmol/g。用DIPCDI和HOBt的DMF溶液，將每個氨基四個當(dāng)量的在其側(cè)鏈上保護(hù)的Fmoc-氨基酸[Asp(OtBu)，Glu(OtBu)，Asn(Trt)，Gin(Trt)和Tyr(tBu)]進(jìn)行偶合。肽鏈裝配完成后，如前所述，用哌啶DMF溶液除去末端Fmoc-保護(hù)基團(tuán)，然后在DIPCDI和HOBt的DMF溶液中，采用四個當(dāng)量的試劑將L(+)-生物素化的-氨基己酸偶合到末端氨基基團(tuán)上，在室溫下進(jìn)行4天。自樹脂基質(zhì)上將肽分離，于室溫下2小時，采用含有5％十二烷基甲基硫化物和5％水的TFA的試劑，將所有的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)同時除去。過濾除去樹脂顆粒，用TFA洗滌，加入10-20體積的乙醚將產(chǎn)物自合并的濾液中沉淀出來，用乙醚洗滌并干燥。在C-18大孔硅膠柱上采用乙腈的2％磷酸水溶液梯度洗脫，通過色譜純化產(chǎn)物。收集含有純合物的級分，通過陰離子交換樹脂(Biorad，AG4-X4乙酸鹽形式)過濾，凍干得到目標(biāo)化合物。
MS1958.0(M-H)-1實(shí)施例56無貼壁依賴性腫瘤細(xì)胞生長分析將小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞(5×103)平鋪于96孔超低粘附板(Ultra lowAttachment plates)(#3474，Corning Inc.)的100μl含有10％ FBS的Dulbecco氏改良eagle培養(yǎng)基中。將細(xì)胞培養(yǎng)2小時，加入以終濃度為0.1％DMSO作為溶媒的各種濃度的抑制劑。48小時后，用細(xì)胞計(jì)數(shù)盒-8(WakoPure Chemical)測定細(xì)胞生長情況，該測定采用水溶性四氮唑鹽WST8進(jìn)行。向各孔中加入20μl試劑，將細(xì)胞再培養(yǎng)2小時。于450nm處測定光密度。測定產(chǎn)生50％抑制作用的化合物的濃度。
實(shí)施例59對裸鼠異種移植模型的體外活性將雌性或雄性BALB/c裸鼠(5-8周齡，Charles River Japan，Inc.，Yokohama，Japan)于無菌條件下飼養(yǎng)，隨意飲水和進(jìn)食。通過在Forene麻醉(Abbott Japan Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)對小鼠左或右肋下皮下注射腫瘤細(xì)胞(人上皮細(xì)胞系MIA PaCa-2；歐洲細(xì)胞培養(yǎng)物保藏中心(EuropeanCollection of Cell Cultures)(ECACC)，Salisbury，Wiltshire，UK，目錄號85062806；得自65歲的雄性白種人的細(xì)胞系；未分化的人胰腺癌細(xì)胞系)，從而誘發(fā)腫瘤。當(dāng)腫瘤的平均體積達(dá)到約100mm3時，開始用受試化合物對腫瘤進(jìn)行治療。通過測定兩個垂直軸之間的長度，每周測定腫瘤生長兩次，并在最后一次治療后的第1天測定一次。根據(jù)文獻(xiàn)描述的方法(參見Evans等，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)，計(jì)算腫瘤的體積?？鼓[瘤活性以受試動物腫瘤體積增加的平均值除以未治療的動物的腫瘤體積增加的平均值表示，乘以100后，以ΔT/C[％]表示。腫瘤消退以治療動物的腫瘤體積的變化均值除以治療開始時腫瘤體積的均值表示，乘以100后，以消退[％]表示。受試化合物可以每天口服給藥，可以間斷也可以不間斷。
或者，不采用細(xì)胞系MIA PaCa-2，而采用另一個細(xì)胞系，測定方法相同，例如對雌性BALB/c小鼠注射(注射于乳腺脂肪墊(mammary fatpad))4T1乳腺癌細(xì)胞系(ATCC CRL-2539，也可參見Cancer.88(12增刊)，2979-2988，2000)。
在所述研究中，本發(fā)明的式(I)化合物顯示出優(yōu)異的治療活性，特別是對酪氨酸激酶受到抑制有響應(yīng)的增生性疾病。
實(shí)施例60片劑根據(jù)常規(guī)方法制備每片含有50mg活性成分如在實(shí)施例1-131中描述的式(I)化合物中的一種的片劑組成活性成分50mg小麥淀粉150mg乳糖125mg膠體二氧化硅12.5mg滑石粉 22.5mg硬脂酸鎂2.5mg總量362.5mg
制備方法將活性成分與部分小麥淀粉、乳糖和膠體二氧化硅混合，混合物過篩。在水浴上，將另一部分小麥淀粉用5倍量的水制成糊，將粉狀混合物與糊捏合在一起直至獲得略帶塑性的團(tuán)塊。
將上述團(tuán)塊壓過約3mm網(wǎng)篩孔徑的篩，然后干燥，將得到的干燥顆粒再次壓擠過篩。隨后混入剩余的小麥淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，將混合物壓成片重為145mg并具中央凹痕的片劑。
實(shí)施例61軟膠囊根據(jù)常規(guī)方法制備5000個軟明膠膠囊，每個膠囊含有50mg活性成分，例如在實(shí)施例1-131中描述的式(I)化合物中的一種組成活性成分250glauroglykol 2升制備方法將粉化的活性成分懸浮于Lauroglykol(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)，在濕粉碎機(jī)中研磨成粒徑大約為1-3μm的顆粒。然后用膠囊填充機(jī)將混合物填充于軟明膠膠囊中。
生物測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.用于治療與間變型淋巴瘤激酶(ALK)的酪氨酸激酶活性有關(guān)的疾病中的式(I)化合物及其鹽 其中R選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；R0、R1、R2和R3獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C2-C8-烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基、未取代的或取代的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、未取代的或取代的C5-C10芳基C1-C8烷氧基、取代的或取代的雜環(huán)基氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C5-C10芳基磺?；?、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、未取代的或取代的氨磺酰基、氰基、硝基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R13、-NR12S(O)0-2R13、-C(O)NR12R13、-C(O)R13和-C(O)OR13；其中R12選自氫和C1-6烷基；R13選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基；或者R0和R1、R1和R2、和/或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成含有0、1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；R4為氫或C1-C8烷基；R5和R6獨(dú)立為氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲?；⑶杌蛳趸?；R未被取代或被R7、R8、R9、R10和R′10所取代；R7、R8、R9、R10或R′10獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C8烷基、C5-C10芳基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、鹵代C1-C8烷基、未取代的或取代的C5-C10芳基、未取代的或取代的含有1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基、羥基、C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、鹵代C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的C5-C10芳基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基、未取代的或取代的氨基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；?、C5-C10芳基磺酰基、雜環(huán)磺?；?、鹵素、羧基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、未取代的或取代的氨基甲酰基、未取代的或取代的氨磺?；?、氰基、硝基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R12、-C(O)R11、-OXR11、-NR12XR11、-NR12XNR12R13、-OXNR12R13、-OXOR12和-XR11；或者R上兩個相鄰的取代基與其所連接的碳原子一起形成未取代的或取代的含有0、1、2或3個選自N、O和S的雜原子的5或6元碳環(huán)或雜環(huán)；X為鍵或C1-6亞烷基；并且R11獨(dú)立選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；并且R11的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-XNR12R13、-NR12XNR12R13和-NR12C(O)R13；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R12和R13獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的用途，其中R0或R2獨(dú)立為氫；C1-C8烷基，例如甲基、乙基或異丙基；羥基C1-C8烷基，例如羥基乙基或羥基丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)，如嗎啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；鹵代C1-C8烷氧基，如三氟甲氧基；C5-C10芳基氧基，如苯氧基)；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基)；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?；C1-C8烷基磺?；?，如甲基磺酰基；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲酰基，如環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)羰基，(哌嗪-1-基)羰基，N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基)；未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺酰基、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌啶基氧基、-S(O)0-2NR12R13、-S(O)0-2R13、-NR12S(O)0-2R13、-C(O)NR12R13和-C(O)OR13，特別優(yōu)選氫；R1為氫；C1-C8烷基，例如甲基、乙基或異丙基；羥基C1-C8烷基，例如羥基乙基或羥基丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；鹵代C1-C8烷氧基，如三氟甲氧基；C5-C10芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?；C1-C8烷基磺?；缂谆酋；?；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲?；?，如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺酰基、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基，特別優(yōu)選氫；R3為氫；C1-C8烷基，例如甲基或乙基；羥基C1-C8烷基，例如羥基乙基或羥基丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如2-吡咯酮基或S，S-二氧代異噻唑烷基；C1-C8烷氧基，如甲氧基；取代的氨基，如乙?；被⒁阴；?甲基-氨基、苯甲?；被?、甲基磺?；被虮交酋；被?；C1-C8烷基磺酰基，如甲基磺?；⒈?磺?；h(huán)己基-磺?；?、異丙基-磺酰基；C5-C10芳基磺酰基，如苯基磺酰基；鹵素，如氟或氯；羧基；取代的或未取代的氨基甲?；?，如氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基-氨基-羰基或二甲基氨基甲酰基；未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺?；?、甲基氨磺?；?、丙基氨磺?；?、異丙基氨磺?；?、異丁基氨磺?；h(huán)丙基甲基-氨磺?；?，2，2-三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨磺?；?嗎啉-4-基)磺?；谆?氨磺?；?、乙基-氨磺酰基、1-乙基-丙基-氨磺?；h(huán)戊基-氨磺?；?、環(huán)丁基-氨磺酰基；優(yōu)選氨磺?；⒓谆被酋；虮被酋；?；相鄰取代基對R0和R1、R1和R2、或R2和R3為-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-NH-、-CH2-CH2-CO-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-NH-SO2-、-CH2-SO2-NH-、-CH2-CH2-SO2-NH-、-CH2-CH2-SO2-、-CH2-CH2-CH2-SO2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-，以及這樣的取代基對，其中NH上的氫被C1-C8烷基取代；優(yōu)選相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2為-O-CH2-O-，相鄰取代基對R2和R3為-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-SO2-；R4為氫或C1-C8烷基，如甲基；優(yōu)選為氫；R5為氫；C1-C8烷基，如甲基或乙基；鹵素，如氯或溴；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；氰基或硝基；優(yōu)選為氫、甲基、乙基、氯、溴、三氟甲基或硝基；特別優(yōu)選為氯或溴；R6為氫；R7和R9獨(dú)立為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；羥基C1-C6烷基，如羥基乙基或羥基丁基；C1-C8烷基羰基，如甲基羰基；氨基烷氧基，如二乙基氨基乙氧基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；鹵代C1-C8烷氧基，如三氟甲氧基；C5-C10芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被籆1-C8烷基磺?；缂谆酋；?；雜環(huán)磺?；?，如哌嗪基磺?；?；雜環(huán)羰基，如甲基哌嗪基羰基；氰基；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲?；?，如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；優(yōu)選為氫、甲基、異丙基、三氟甲基、苯基、甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(嗎啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或環(huán)己基氨基甲酰基；R8為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；羥基C1-C8烷基，如羥基乙基或羥基丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；雜環(huán)基烷基，如甲基(哌嗪-1-基)乙基；雜環(huán)基羰基，如(哌嗪-1-基)羰基；雜環(huán)基C1-C8烷基氨基，如吡啶基乙基(甲基)氨基；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；鹵代C1-C8烷氧基，如三氟甲氧基；C5-C10芳基氧基，如苯氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；C1-C8烷基氨基-C1-C8烷基氨基，如二甲基氨基-丙基氨基；C1-C8烷基磺酰基，如甲基磺?；?；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲?；?，如環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺?；磺杌蛳趸?；優(yōu)選氫、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺酰基或硝基；R10為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或丁基；羥基；氰基；羥基C1-C8烷基，如羥基乙基或羥基丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；C1-C8烷氧基，如甲氧基或乙氧基；環(huán)烷基烷氧基；芳基氧基；鹵代C1-C8烷氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；鹵素，如氟或氯；羧基；氨基甲?；?；或未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺酰基、甲基氨磺酰基或二甲基氨磺?；?；優(yōu)選甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且相鄰取代基對R7和R8、或R8和R9或R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2C(CH3)2O-、-CH＝C(CH3)O-、-OCH2CH2O-、-((嗎啉-4-基)丙基)N-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-；優(yōu)選相鄰取代基對R7和R8或R8和R9為-O-CH2-O-或者相鄰取代基對R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物的用途，其中R7、R8、R9、R10和R′10為乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、環(huán)丁基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、異丁氧基、叔丁基氧基、異丙基氧基、甲基-氨基-羰基、環(huán)丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-XR11、-C(O)R11和-OXR11；其中X為鍵、亞甲基、亞乙基；R11選自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；其中R11可任選被獨(dú)立選自下列的1-3個基團(tuán)所取代甲基、異丙基、乙?；?、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任選被甲基或乙基取代的哌啶基、嗎啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求的式(I)化合物的用途，其中R0或R2獨(dú)立為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?；鹵素，如氟或氯；優(yōu)選氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)或1-甲基-4-哌嗪基氧基，特別優(yōu)選為氫；R1為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基；鹵素，如氟或氯；優(yōu)選氫、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、1-甲基-4-哌嗪基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基，特別優(yōu)選為氫；R3為氫；C1-C8烷基，如甲基或乙基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如2-吡咯酮基或S，S-二氧代異噻唑烷基；C1-C8烷氧基，如甲氧基；取代的氨基，如乙?；被?、乙酰基-甲基-氨基、苯甲酰基氨基、甲基磺酰基氨基或苯基磺?；被籆1-C8烷基磺?；缂谆酋；?；C5-C10芳基磺酰基，如苯基磺?；?；鹵素，如氟或氯；羧基；取代的或未取代的氨基甲?；绨被柞；?、甲基氨基甲?；蚨谆被柞；?；未取代的或取代的氨磺?；?，如氨磺?；?、甲基氨磺?；?、丙基氨磺?；?、異丙基氨磺酰基、異丁基氨磺?；?、環(huán)丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2-三氟乙基氨磺?；?、二甲基氨磺?；?嗎啉-4-基)磺?；?；優(yōu)選氨磺酰基、甲基氨磺?；虮被酋；?；相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2、或R2和R3為-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-SO2-、-CH2-CH2-SO2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-，以及這樣的相鄰取代基對，其中NH上的氫被C1-C8烷基取代；優(yōu)選相鄰取代基對R0和R1、或R1和R2為-O-CH2-O-，相鄰取代基對R2和R3為-CH2-NH-CO-或-CH2-NH-SO2-；R4為氫；R5為氫；鹵素，如氯或溴；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；或硝基；優(yōu)選為氫、氯、溴、三氟甲基或硝基；特別優(yōu)選為氯或溴；R6為氫；R7和R9獨(dú)立為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；未取代的或取代的C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基、二甲基氨基或乙?；被?；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨基甲?；?，如環(huán)己基氨基甲?；?、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基、N-甲基(哌嗪-1-基)羰基或(嗎啉-4-基)羰基；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺酰基、甲基氨磺?；蚨谆被酋；粌?yōu)選氫、甲基、異丙基、三氟甲基、苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(l-咪唑基)乙氧基、二甲基氨基、氟、(嗎啉-4-基)羰基、(哌啶-1-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基或環(huán)己基氨基甲?；籖8為氫；C1-C8烷基，如甲基、乙基或異丙基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的C5-C10芳基，如苯基或甲氧基苯基；未取代的或取代的含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5或6元雜環(huán)基，如嗎啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或N-甲基(哌嗪-1-基)；C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；鹵代C1-C8烷氧基，如三氟甲氧基；C5-C10芳氧基，如苯氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基氧基，如1-甲基-4-哌啶基氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基或2-(嗎啉-4-基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；鹵素，如氟或氯；未取代的或取代的氨磺酰基，如氨磺?；?、甲基氨磺?；蚨谆被酋；?；或硝基；優(yōu)選氫、甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基(哌嗪-1-基)、嗎啉-4-基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-(嗎啉-4-基)丙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、3-(N-甲基(哌嗪-1-基))-丙氧基、甲基氨基、氟、氯、氨磺?；蛳趸籖10為C1-C8烷基，如甲基、乙基或丁基；鹵代C1-C8烷基，如三氟甲基；C1-C8烷氧基，如甲氧基或乙氧基；未取代的或取代的雜環(huán)基C1-C8烷氧基，如2-(1-咪唑基)乙氧基；未取代的或取代的氨基，如甲基氨基或二甲基氨基；鹵素，如氟或氯；優(yōu)選甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、2-(1-咪唑基)乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基或氟；并且相鄰取代基對R7和R8、或R8和R9或R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CF2-O-；優(yōu)選相鄰取代基對R7和R8或R8和R9為-O-CH2-O-，或相鄰取代基對R9和R10為-NH-CH＝CH-、-CH＝N-NH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-。
5.式(I)的化合物的用途，其中所述化合物選自實(shí)施例1-53的化合物。
6.式(I′)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體和前體藥物，前提是不包括實(shí)施例1-52的化合物， 其中n′選自1、2和3；R′1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C5-12雜環(huán)烷基；其中R′1的任一芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、烷氧基-取代的-C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷氧基、C(O)NR′5R′6、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′5、-C(O)R′4、-OXR′4、-NR′5XNR′5R′、-OXNR′5R′6、-OXOR′5和-XR′4；其中X’為鍵或C1-6亞烷基；R’5選自氫或C1-6烷基；R’6選自氫、C1-6烷基和C3-12環(huán)烷基-C1-4烷基；并且R’4選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-10雜環(huán)烷基；R′4的任一芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基、-C(O)NR′5R′6、-XNR′5R′6、-NR′5XNR′5R′6和-NR′5C(O)R′6；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R′5和R′6獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；R′2選自氫和鹵素、氰基、C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基；R′3選自鹵素、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′6、-NR′5(O)0-2R′6、-C(O)NR′5R′6、-C(O)R′6和-C(O)OR′6；其中R′5選自氫和C1-C6烷基；并且R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基。
7.權(quán)利要求6的式I’化合物，其中n′選自1和2；R′1選自C6-10芳基和C5-10雜芳基，其中R’1的任一芳基或雜芳基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)NR′5R′6、-OX′R′4、-C(O)R′4、-NR′5X′NR′5R′6、-OX′NR′5R′6、-OX′OR′5和-X′R′4；其中X為鍵或C1-6亞烷基；R′5選自氫和C1-C6烷基；R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基C1-4烷基；R′4為C3-10雜環(huán)基烷基，它可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵素-取代的-C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-10雜環(huán)基烷基-C0-4烷基、-C(O)NR′5R′6、-X′NR′5R′6、-NR′5X′NR′5R′6和-NR′5C(O)R′6；其中X′為鍵或C1-6亞烷基；R′5和R′6獨(dú)立選自氫和C1-6烷基；R′2選自氫和鹵素；R′3選自鹵素、-S(O)0-2NR′5R′6、-S(O)0-2R′6、-NR′5S(O)0-2R′6、-C(O)NR′5R′6和-C(O)OR′6；其中R′5選自氫和C1-C6烷基；R′6選自氫、C1-6烷基和C3-C12環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的式(I′)化合物，其中R′1選自苯基、吡啶基、吡唑基和嘧啶基；其中R′1的任一芳基或雜芳基可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代乙氧基、乙基、丙基、甲基、叔丁基、三氟甲基、腈基、環(huán)丁氧基、2，2，2-三氟乙氧基、甲氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丙基氧基、甲基-氨基-羰基、環(huán)丙基-甲氧基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲氧基-乙氧基、-X′R′4、-C(O)R′4和-OX′R′4；其中X′為鍵、亞甲基或亞乙基；R′4選自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基；其中R′4可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代甲基、異丙基、乙?；?、乙酰基-甲基-氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基、乙基-甲基-氨基-乙氧基、二乙基-氨基-乙氧基、氨基-羰基、乙基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、吡咯烷基-甲基、任選被甲基或乙基取代的哌啶基、嗎啉-4-基、二甲基氨基、二甲基氨基-丙基-氨基、甲基-氨基和乙基-氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8的式(I′)化合物，其中R′2選自氫和鹵素；R′3選自鹵素、二甲基-氨磺?；?、異丁基-氨磺酰基、甲基-氨磺酰基、乙基-氨磺?；?、丙基-磺?；?、乙基-氨基-羰基、1-乙基-丙基-氨磺?；?、環(huán)戊基-氨磺酰基、異丙基-氨磺?；?、環(huán)己基-磺?；?、環(huán)丙基-甲基-氨磺?；?、環(huán)丁基-氨磺?；?、異丙基-磺?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的式I化合物，其中所述化合物為實(shí)施例53的化合物。
11.藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防瘤形成疾病或免疫系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
13.聯(lián)合產(chǎn)品，該聯(lián)合產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種其它藥物，所述其它藥物可用于治療瘤形成疾病或免疫系統(tǒng)疾病。
14.治療瘤形成疾病或免疫系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或含有該化合物的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防響應(yīng)于FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-IR抑制的疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述待治療的疾病選自增生性疾病。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述增生性疾病選自如下腫瘤乳房、腎臟、前列腺、結(jié)直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經(jīng)元、肺、子宮和胃腸道腫瘤以及骨肉瘤和黑色素瘤。
18.權(quán)利要求15的用途，其中所述待治療的疾病為免疫性疾病。
19.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病和/或免疫性疾病的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述炎性疾病和/或免疫性疾病選自移植排斥反應(yīng)、過敏和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，所述免疫細(xì)胞選自T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞。
21.權(quán)利要求14-19中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物為2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-氨基]-N-甲基-苯磺酰胺或5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N*4*-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求14-19中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物選自2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺、N2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-N4-[2-(丙烷-1-磺?；?-苯基]-嘧啶-2，4-二胺、2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-異丙基-苯磺酰胺和5-氯-N*2*-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-N*4*-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的嘧啶衍生物以及這些化合物在制備用于治療或預(yù)防響應(yīng)于FAK和/或ALK和/或ZAP－70和/或IGF－IR抑制的疾病的藥物中的用途。在式(I)中，R選自C
文檔編號A61P29/00GK1832929SQ200480022725
公開日2006年9月13日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月15日
發(fā)明者C·加西亞-埃切維里亞, 金輪孝則, 河原英二, 升谷敬一, 松浦直子, 高廣三宅, 大森治, 梅村一郎, R·斯廷斯瑪, G·肖浦克, J·江, Y·萬, 丁強(qiáng), Q·張, N·S·格雷, D·卡拉紐斯基 申請人:諾瓦提斯公司, Irm責(zé)任有限公司