專利名稱：由雌二醇和膽固醇組成的穩(wěn)定形狀顆粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求2003年6月13日提交的順序號為60/477,939的臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及能同時提供避孕和激素替代作用的藥物制劑。本發(fā)明制劑包含兩種或多種避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素擬似物。這些制劑被配制成延長或延遲釋放以便于約四周或更長時間的間隔給藥。
背景技術(shù)：
卵巢/月經(jīng)周期是復雜的過程，其特征在于排卵后經(jīng)歷雌激素含量高的卵泡期、孕酮含量高的黃體期。各期持續(xù)約14天，導致月經(jīng)間隔約28天。子宮內(nèi)膜組織對激素水平的變化作出響應。
月經(jīng)的起始是新月經(jīng)周期的開始，并以第一天計算。子宮內(nèi)膜的表層在前一卵巢/月經(jīng)周期期間生長并發(fā)育，由于非受孕月經(jīng)周期中黃體的死亡與孕酮分泌的減少有關(guān)，所以在約五天至七天的一段時間內(nèi)子宮內(nèi)膜的表層脫落。卵泡不斷成熟導致雌激素的循環(huán)水平提高，從而又導致新的子宮內(nèi)膜生成。
卵泡主要在周期的中期排卵，通常為月經(jīng)周期的第12-16天，并從主要的雌激素源轉(zhuǎn)化成主要的孕酮源(黃體)。血液中孕酮水平的提高使增生的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)入組織增生迅速減弱的分泌期，從而導致子宮內(nèi)膜腺或器官的形成。當排出的卵母細胞受精，其繼續(xù)發(fā)展進行胚卵裂，分泌子宮內(nèi)膜和孕體可相互作用，于受精后約六至八天開始發(fā)生植入。
如果進行中的受孕由植入確立，那么胚胎將依附并深入分泌性子宮內(nèi)膜內(nèi)，開始產(chǎn)生人絨膜促性腺激素(HCG)。反過來HCG又刺激擴展的黃體功能，即孕酮功能繼續(xù)提高，并且在受孕月經(jīng)周期將不發(fā)生月經(jīng)。然后確立受孕。
非受孕月經(jīng)周期中，血液中孕酮水平逐漸減低促使子宮內(nèi)膜組織脫落。由此開始隨后的月經(jīng)周期。
因為子宮內(nèi)膜增生為即將受孕的子宮做準備，所以調(diào)控子宮環(huán)境的激素可提供避孕。例如，已知雌激素可通過反饋抑制減弱卵泡刺激激素分泌。在某些環(huán)境下，雌激素也可再次通過負反饋抑制促黃體激素分泌。在正常環(huán)境下，排卵前達到的循環(huán)雌激素峰值誘使僅在排卵前出現(xiàn)的促性腺激素急劇增加并導致排卵。高劑量的雌激素可防止懷孕，可能是由于干擾植入。
孕激素也可提供避孕。內(nèi)源性孕酮是形成子宮內(nèi)膜中孕前改變以及子宮頸和陰道中細胞和組織周期變化的原因。孕激素的給予使子宮頸粘液變稠、變韌且細胞化，可認為這阻礙精子運輸。孕激素的給予也抑制人體中促黃體激素分泌并阻礙排卵。
目前市場上有許多避孕制劑，可容易地大體分成幾種類型。其中第一類稱為單相制劑。單相制劑包含恒定量的雌激素和孕激素。單相制劑丸劑中討厭的副作用取決于制劑中雌激素和孕激素組分之間的平衡。例如，使用孕激素相對占優(yōu)的藥丸一段時間后，該制劑將導致雌激素和孕激素受體衰竭?？深A期該結(jié)果將刺激或萎縮子宮內(nèi)膜，最終可導致非藥物(un-pill)閉經(jīng)或由于上皮形成太少而導致突破性出血或點狀出血。另一方面，雌激素相對占優(yōu)的制劑延長使用，可能導致子宮內(nèi)膜生長，并有未經(jīng)證實的易碎基質(zhì)發(fā)展，隨后出現(xiàn)點狀出血或突破性出血。
稱為三相制劑的新制劑有變化的雌激素和孕激素水平；在大部分情況中，由相對恒定水平的雌激素和整個周期中逐步增加的孕激素組成。雌激素和孕激素的給藥方式導致給藥周期(package)開始時為雌激素相對占優(yōu)的制劑，到接近給藥周期結(jié)束時孕激素活性逐漸增加。由于給藥周期開始時雌激素的活性誘導雌激素和孕激素受體使子宮內(nèi)膜對接近給藥周期結(jié)束時增加的孕激素水平敏感，子宮內(nèi)膜對于這些藥丸有較好的穩(wěn)定性。盡管接近周期結(jié)束時暴露于孕激素相對長時間，仍可導致雌激素和孕激素受體減少和活性減弱，但孕激素的活性產(chǎn)生更稠、更穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜基質(zhì)。
這類制劑的重要問題是給藥周期開始時低劑量的類固醇，這使得這些藥丸易于發(fā)生藥物相互作用或避孕失敗，這可導致突破性排卵。由于使用者剛完成七天不用藥間隔，而在此期間可能開始發(fā)育卵泡，因此給藥周期開始時是突破性排卵期的危險時間。即使沒有發(fā)生受孕，突破性排卵也可導致月經(jīng)失調(diào)。
17-β-雌二醇(E2)是人類發(fā)現(xiàn)的最有效的天然雌激素，是卵巢的主要分泌物。在體內(nèi)它容易氧化成雌酮E，雌酮E反過來可水合形成雌三醇。這些轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟中，其中有E1與雌二醇間的自由互變現(xiàn)象。所有這三類天然雌激素以葡萄糖醛酸化物和硫酸酯的形式與宿主相關(guān)性水溶性絡(luò)合物次要產(chǎn)物一起從尿中排泄。眾所周知，經(jīng)口給予微?；腅2后，循環(huán)中增加的雌激素大部分為活性較小的E1類物質(zhì)，這類激素達到的峰濃度比E2類激素的大許多倍。在腸中吸收和通過肝臟期間，可發(fā)生E2轉(zhuǎn)化成E1并且隨后轉(zhuǎn)化成其它代謝產(chǎn)物。廣泛的代謝大大地限制天然雌激素及其酯的口服有效性。的確，由于它們有限的口服效力，E2及其酯通常通過肌內(nèi)注射給予。
孕酮(P4)為有活性的天然孕激素，在黃體、胎盤和腎上腺皮質(zhì)中存在。同E2一樣，由于P4在腸上皮和肝臟中的快速代謝，P4經(jīng)口給予也沒有效，因此P4僅可肌內(nèi)給藥。
由于它們有限的口服有效性，本領(lǐng)域技術(shù)人員認為口服避孕制劑不需要這些天然雌性性激素。作為替代，本領(lǐng)域技術(shù)人員已關(guān)注于用于避孕目的的合成雌激素和孕激素的制備和給藥。也已使用合成衍生物代替天然物質(zhì)用于治療絕經(jīng)和先兆流產(chǎn)等。然而，這些合成衍生物比那些相對安全的內(nèi)源性激素更可能產(chǎn)生毒副作用。
盡管天然激素的化學修飾顯示出提高的口服活性，它們也可產(chǎn)生許多不需要的副作用。例如，已知與天然性激素相比，天然激素的合成衍生物對肝臟的蛋白質(zhì)合成有不利的刺激作用(可能促進血栓形成)并有致糖尿病作用。
例如，合成雌激素在胃腸道中被迅速吸收。由于它易被代謝，合成的雌激素在小腸粘膜中被迅速吸收和/或發(fā)生迅速的化學變化。結(jié)果，可導致巨大的生物利用度個體差異。而且，合成雌二醇可導致某些zenobiotics的不適當蓄積，并已知還有致癌的特性。
已知合成孕激素還有不需要的副作用，例如包括男性化和對膽固醇水平、甘油三酸酯水平和高密度脂蛋白水平的不利影響。合成孕激素也可導致液體潴留和抑郁癥。
患者經(jīng)合成激素避孕治療后可引起的其他不需要的副作用為天然激素的產(chǎn)生減少/中止。許多患者給予合成激素后由于其避孕作用也經(jīng)受不需要的激素失調(diào)，導致排卵停止。
因此，迫切需要包括內(nèi)源性激素的藥物制劑，其以有效量給藥既能提供避孕效果，又能提供激素替代作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通過貯庫制劑系統(tǒng)給予在機體內(nèi)具有延長壽命的天然激素的方法。天然激素的給予促進負反饋作用，同時替代被抑制的內(nèi)源性激素。
本發(fā)明提供同時避孕和激素替代目的的藥物制劑，該制劑包含避孕有效量和激素替代有效量的天然激素或激素擬似物的組合。制劑優(yōu)選包含至少一種雌激素和至少一種孕激素。還更優(yōu)選制劑包含天然存在的激素17-β-雌二醇(E2)和孕酮(P4)。
通過給予有效量的E2和P4，本發(fā)明制劑提供有效且可靠的避孕，而沒有通常與口服活性合成激素配制的避孕藥相關(guān)的不需要副作用。另外，由于配制的藥物制劑產(chǎn)生延長的釋放度(dissolution rate)曲線，激素有高的平均駐留時間并避免天然激素所具有的傳統(tǒng)上半衰期短的缺點。其中，本發(fā)明制劑根據(jù)美國專利號5360616所公開的方法制備，根據(jù)美國專利號6528094 B1所公開的方法結(jié)晶，這些專利通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明制劑提供有效的激素替代益處。由于制劑是用天然存在的激素配制而成，因此給予那些制劑可恢復或補充天然產(chǎn)生的激素，否則這些天然激素在生殖年齡的雌性哺乳動物中通過其他方式產(chǎn)生。由口服活性合成激素組成的常規(guī)避孕藥不提供這樣的激素替代益處。
本發(fā)明制劑的雌激素和孕激素藥物以避孕有效量和激素替代有效量存在于制劑中。基于單位劑量，本發(fā)明制劑可包含約5至約15mg17-β-雌二醇和/或約200至約500mg孕酮。尤其優(yōu)選的實施方案中這些制劑每單位劑量包含約9mg 17-β-雌二醇和約400mg孕酮。因此，當涉及哺乳動物尤其為女性人類時，術(shù)語17-β-雌二醇和孕酮的“避孕有效量和激素替代有效量”指制劑包含重量比為約1∶40的17-β-雌二醇和孕酮。優(yōu)選重量比為約9∶400。術(shù)語“單位劑量”指在一個患者至少一個完整的月經(jīng)周期中足以實現(xiàn)避孕和激素替代治療的量。
在一個實施方案中，藥物制劑包含許多微球，這些微球包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一種，且微球懸浮于水性溶媒中給藥(本文用到的術(shù)語微球包括微粒、微囊、脂質(zhì)體等)。優(yōu)選微球中的雌二醇和孕酮為結(jié)晶形式。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，藥物制劑包括水性制劑，該水性制劑包含雌激素和/或孕激素微球。微球的直徑優(yōu)選為約25μm至約105μm；更優(yōu)選為約35Φm至約75Φm。微球優(yōu)選與其他藥物、載體和賦形劑配制，以便該制劑適用于通過皮下注射器腸胃外給藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，通過給予患者包含避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮的藥物制劑可同時達到避孕和激素替代的效果。接受這種給藥的患者優(yōu)選為育齡期的雌性哺乳動物，本文中也稱為“能受孕的雌性”。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，同時避孕和激素替代作用的方法包括給予患者藥物制劑，該制劑包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一種的微球。優(yōu)選該制劑為所述微球在液體溶媒中的分散劑或混懸劑。17-β-雌二醇和孕酮以避孕有效量和激素替代有效量存在于該制劑中。在女性人類情況中，17-β-雌二醇的有效量為約9mg，且孕酮的有效量為約400mg。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，同時避孕和激素替代作用的方法包括腸胃外給予患者雌激素/孕激素的藥物制劑。優(yōu)選該制劑通過肌內(nèi)注射給藥。本發(fā)明藥物制劑為延遲釋放或延長釋放制劑，這類制劑可以約四周的間隔有效給予，在間隔期不會失去避孕或激素替代作用。
本發(fā)明制劑可配制成多種形式以用于儲存、運輸或給藥。這些制劑可配制成微球、散劑、合劑、混懸劑或凝膠劑。當本發(fā)明制劑的雌激素/孕激素藥物配制成用于腸胃外給藥的分散于水性溶媒中的微球時，粒度優(yōu)選為約25μm至約105μm；更優(yōu)選為約35μm至約75μm。
本發(fā)明再一方面提供包含藥物制劑的藥劑盒，該制劑包含避孕和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮。優(yōu)選該藥劑盒包含含微球的制劑，其中微球包含17-β-雌二醇和孕酮中至少一種，且其中該制劑包含約9mg 17-β-雌二醇和約400mg孕酮。
通過使用避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮，本發(fā)明獲得重要的優(yōu)勢，即本發(fā)明基本上可使通常與含常規(guī)、合成激素避孕制劑有關(guān)的不需要副作用最小化或?qū)⑵湎Ａ硗?，通過使用有效量的這些內(nèi)源性激素，本發(fā)明獲得另一個重要的優(yōu)勢，即本發(fā)明可提供患者與平均自然月產(chǎn)生水平相當?shù)奶烊患に兀瑥亩苊獠恍枰募に厥д{(diào)。
附圖簡述

圖1雌二醇平均血漿濃度曲線，算術(shù)比例。
圖2孕酮血漿濃度曲線，算術(shù)比例。
圖3A結(jié)晶前(40∶60)雌二醇-膽固醇微球的X-射線衍射圖譜。
圖3B結(jié)晶后(40∶60)雌二醇-膽固醇微球的X-射線衍射圖譜。
圖4按USPN 6,528,094B1的方法固態(tài)結(jié)晶后(60∶40)雌二醇-膽固醇微球的釋放度曲線。
圖5按結(jié)晶方法A(實施例2)和結(jié)晶方法B(實施例3)制備的(1∶1)雌二醇-膽固醇微球的釋放度曲線比較。
圖6按方法B制備的(1∶1)雌二醇-膽固醇微球的DSC。
圖7雌二醇(E)微球與雌二醇-膽固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)微球的釋放度曲線比較，這些微球按結(jié)晶方法B制備并用于避孕臨床研究。
圖8雌二醇血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇(E)微球與雌二醇-膽固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的時間函數(shù)曲線。
圖9雌二醇血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇(E)微球與雌二醇-膽固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖10孕酮血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇(E)微球與雌二醇-膽固醇(1∶1)、(1∶2)和(1∶3)的微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖11FSH與內(nèi)源性FSH對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖12FSH與內(nèi)源性FSH對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(2∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖13促黃體激素與內(nèi)源性LH對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖14促黃體激素與內(nèi)源性LH對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(2∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖15雌二醇與內(nèi)源性雌二醇對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(3∶1)和孕酮微球、雌二醇和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖16雌二醇與內(nèi)源性雌二醇對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)和孕酮微球、雌二醇-膽固醇(2∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖17孕酮與內(nèi)源性孕酮對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇和孕酮微球、雌二醇-膽固醇(3∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖18孕酮與內(nèi)源性孕酮對比的血漿濃度曲線，為按結(jié)晶方法B制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)和孕酮微球、雌二醇-膽固醇(2∶1)和孕酮微球的時間函數(shù)曲線，雌二醇的劑量為9mg，孕酮的劑量為400mg。
圖19按結(jié)晶方法A、B和C制備的(1∶1)雌二醇-膽固醇微球的比較釋放度曲線。
圖20按方法C制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)微球的DSC。
圖21按方法C制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)微球的X-射線衍射圖譜。
圖22按方法C制備的雌二醇-膽固醇(1∶1)微球的X-射線衍射圖譜。
優(yōu)選實施方案的詳述在本發(fā)明中，以控制方式給予患者避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮以基本上使通常與合成激素避孕治療有關(guān)的不需要副作用最小化和/或?qū)⑵湎Ａ硗?，本發(fā)明提供相當于它們平均自然月產(chǎn)生水平的這些天然激素。
本文使用的術(shù)語“17-β-雌二醇”包含任何藥學上可接受的雌激素活性形式的17-β-雌二醇，即下式雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-β-二醇本身 或它的一種酯。17-β-雌二醇可從天然來源得到或合成制備。用于本發(fā)明目的的合適17-β-雌二醇的酯包括例如3-單酯，如雌二醇苯甲酸酯和雌二醇3-乙酸酯；17-單酯，如雌二醇cyponate酯、雌二醇17-丙酸酯、雌二醇17-乙酸酯、雌二醇17-庚酸酯(雌二醇庚酸酯)、雌二醇17-十一烷酸酯(雌二醇十一烷酸酯)和雌二醇17-戊酸酯；3，17-二酯，如雌二醇二丙酸酯和雌二醇二乙酸酯等，以及它們的組合。
本文使用的術(shù)語“孕酮”指孕甾-4-烯-3，20-二酮，即下式化合物 并包括天然來源衍生的孕酮和合成制備的孕酮。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，藥物制劑包括微球的水混懸劑，這些微球包含避孕有效量和激素替代有效量的雌激素(如17-β-雌二醇(E2))和孕激素(如孕酮(P4))。微球可含雌激素或孕激素之一或兩者。無論每個微球中是否存在E2和P4兩者，它們各自以有效量存在于制劑中提供避孕和激素替代作用。因此，即使E2和P4沒有一起存在于一個微球中，它們各自以有效量存在于制劑中。
另外，這些實施方案的微球可包含其它內(nèi)源性類固醇如膽固醇。
優(yōu)選這些其它內(nèi)源性類固醇相對于雌激素/孕激素藥物為惰性，且在生物流體如血液中具有充分降低的溶解度。當制備時，膽固醇/雌激素/孕激素微球以這樣的方式制備雌激素/孕激素藥物均一地分散于相對惰性的類固醇中，這樣就延遲那些藥物的釋放，藥物連續(xù)且基本上穩(wěn)定地釋放。優(yōu)選惰性類固醇以及雌激素和孕激素在微球中為結(jié)晶形式。如下文更完全地討論，活性藥物的釋放速率基本上穩(wěn)定，因此便于在延長的時間內(nèi)控制釋放活性藥物。優(yōu)選延長時間為至少一個完整的月經(jīng)周期，人類女性情況中至少約4周。
在本發(fā)明實施方案中，E2和P4的避孕有效量和激素替代有效量為適用于同時提供避孕和激素替代作用的量。尤其是關(guān)于避孕效果，E2和P4的有效量為足以作用于被治療患者下丘腦和垂體，以抑制維持正常卵巢功能所必需的促性腺激素釋放的量。
此外，E2和P4的激素替代有效量為足以基本上替代激素的自然供給量，這些激素的內(nèi)源性產(chǎn)生因排卵停止而減少和/或消除。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，E2和P4的避孕有效量和激素替代有效量為適用于在人類女性中獲得理想效果的量，且以單位劑量為基礎(chǔ)，為約5mg至約15mg雌二醇和約300mg至約500mg孕酮。更優(yōu)選的實施方案包含約9mg 17-β-雌二醇和約400mg孕酮。
本發(fā)明制劑包含含激素微球以提供控制、可預測且可再生的方式給予其中所含激素。為實現(xiàn)激素的控釋，微球的各種物理化學特征很重要。特別是微球的溶解度、大小和多晶型組合物對釋放度有相當大的影響。例如，微球的直徑越大，它使激素水平達到不可測值所用時間越長。在本發(fā)明中，微球的直徑優(yōu)選為約25μm至約125μm；更優(yōu)選為約35μm至約105μm；最優(yōu)選為約35μm至約75μm。
已知當天然激素E2和P4經(jīng)口給予時，會代謝降解，本發(fā)明制劑優(yōu)選經(jīng)腸胃外給予患者，尤其經(jīng)肌內(nèi)注射給予。在本發(fā)明方法中，其目的是通過提供天然水平的E2和P4來提供避孕效果，并同時提供激素替代作用。另外，本發(fā)明的藥物制劑和方法促進確立健康的月經(jīng)周期，約28天3天。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明制劑以月為基礎(chǔ)使用合適的注射方式通過注射給予患者，例如使用18或20號(gauge)的皮下針。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑包含延長或延緩釋放制劑中組合應用的避孕有效量和激素替代有效量的雌激素和孕激素。這些緩釋制劑可包括與載體、賦形劑或粘合劑組合的雌激素和孕激素，在給藥位置的生物液體中具有降低的溶解性。例如，這些緩釋制劑可包含微球，其中雌激素和孕激素與天然存在的類固醇如膽固醇組合成為微球。與雌激素和孕激素相比，膽固醇在生物液體如血液中有相對更小的溶解度，從而降低那些活性藥物的釋放度，并從而延緩那些活性藥物釋放到血流中。在美國專利號5,360,616；5,512,303；5,633,014；5,643,604；和6,287,693發(fā)現(xiàn)的其他制劑可指導這些緩釋微球制劑的制備，各專利通過引用結(jié)合到本文中。
在至少一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的緩釋制劑可通過將雌激素和孕激素充分、均一地與膽固醇載體混合制備。雌激素/孕激素/膽固醇混合物可經(jīng)熔化凝固和/或擠出或其他方法加工成大量理想大小和形狀的顆粒，并按美國專利號6,287,693所公開的方法進行固態(tài)結(jié)晶?！?93專利公開固態(tài)結(jié)晶的方法，由此混合形態(tài)的組合物形成理想大小和形狀的顆粒，隨后通過將顆粒暴露于具有一種或多種溶劑的高空氣濃度環(huán)境中，將顆粒各成分結(jié)晶形成最穩(wěn)定的多晶型物，且沒有失去顆粒的大小/形狀特征。所得成形結(jié)晶顆粒貯藏穩(wěn)定，即它們可如干固體或粉末或如水性溶媒中的混懸劑一樣包裝、貯藏，用于延長期(如至少約一個月)，且沒有失去理想的大小/形狀特征。由于固態(tài)結(jié)晶方法提供高純度和穩(wěn)定性，所以所制備的本發(fā)明顆?？珊虿缓渌x形劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和抗微生物劑。
制備理想大小和形狀顆粒的能力尤為有利，因為其提供確保一致或非常均勻的顆粒大小和形狀的方法，其反過來又確保易于給藥(如通過皮下注射器)，并控制和可預測活性藥物的溶解和釋放。在尤其優(yōu)選的實施方案中，顆粒為微球。
因此，本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案包含緩釋制劑，該制劑包含大量懸浮于水性溶媒中的微球，該微球包含17-β-雌二醇、孕酮和膽固醇，且其中該制劑包含重量比為約1∶40的17-β-雌二醇和孕酮。
本發(fā)明制劑可通過任何常規(guī)給藥途徑給藥。優(yōu)選的給藥途徑為腸胃外給藥，更優(yōu)選的途徑為肌內(nèi)(IM)注射。當腸胃外給藥時，制劑優(yōu)選配制成流體形式，為溶液或混合物如混懸劑。優(yōu)選制劑包含上面討論的微球，如水性溶媒中的混懸劑。
制劑可任選配制成粉末用于隨后與載體混合和給藥。在這些實施方案中，藥物制劑可作為藥劑盒部分包裝并商業(yè)化。這種藥劑盒可包含單位劑量或多劑量的(1)散劑，該散劑包含活性藥物與賦形劑、添加劑、緩沖劑、防腐劑等的組合；(2)單位劑量或多劑量的液體載體，任選包含緩沖劑、防腐劑和/或抗微生物劑；和(3)注射裝置如皮下注射器，優(yōu)選為約18或20號注射器。
本發(fā)明制劑給藥的還另一種選擇為透皮釋放。透皮釋藥可通過多種方法實現(xiàn)，包括通過如生物彈射擊(biolistic)方法注射粉末，其中顆粒通過氣體或其他方式加速穿透皮膚。這種方法的實例如題為“使用超聲氣流釋放顆粒的無針注射器”的美國專利號6,168,587和題為“藥物顆粒的釋放”的6,475,181中所描述的方法，這兩篇專利通過引用結(jié)合到本文中。
為了延長藥效期，通過將貼劑施用到皮膚上可更順從地實現(xiàn)類似的透皮釋藥。在題為“用于透皮釋藥的固體骨架系統(tǒng)”的美國專利號6,149,935中描述了這些貼劑，該專利通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明藥物制劑可有效地給予任何哺乳動物生物體，如靈長類、犬科、貓科、綿羊類動物、馬類動物、豬類動物、牛類動物或鼠科生物體。優(yōu)選患者為靈長類生物體，更優(yōu)選為人類女性。應理解對于不同哺乳動物，制劑中使用的特定雌激素和孕激素可變化，如數(shù)量將變化。
本發(fā)明含微球的制劑可使用任何合適的方法制備。在一個優(yōu)選的實施方案中，微球可這樣制備加熱E2和/或P4，然后迅速冷卻以便微球基本上結(jié)晶；結(jié)晶后，可基于粒度通過過濾收集囊(capsules)。
通常，較大的微球降低激素的最大濃度，并減少達到該濃度所需時間。另外，較大的微球提高激素的吸收半衰期。
本發(fā)明的再一方面提供用于避孕/激素替代療法的藥劑盒。該藥劑盒可包含本發(fā)明藥物制劑，該制劑包含避孕有效量和激素替代有效量的17-β-雌二醇和孕酮。如果制劑以無菌粉末形式的微球提供，那么該藥劑盒還可包含一種或多種其他組分，如含用于將制劑重新溶解為均一混懸劑的水性溶媒的無菌安瓿。此外，該藥劑盒可包括用于給予該制劑的手段，例如具有用于肌內(nèi)注射的18和/或20號針的注射器。
本發(fā)明組合物可根據(jù)如下方案配制和給藥。將包含9mg E2/400mgP4的微球制劑制備成無菌粉末，其中微球的大小范圍為約35Φm至約75Φm，優(yōu)選為約39Φm至約52Φm。在某些優(yōu)選實施方案中，粉末用單位劑量注射器干法包裝。優(yōu)選用于肌內(nèi)注射的約18或20號針的注射器。注射器優(yōu)選以密封、無菌包裝方式包裝，在約15EC至約30EC的環(huán)境條件下貯藏。
預包裝的粉末制劑可懸浮于水性溶媒中。在一個優(yōu)選的實施方案中，水性溶媒取自含3.0ml水性溶媒的無菌安瓿。優(yōu)選的用于懸浮微球的水性溶媒由以下組分組成對羥基苯甲酸甲酯NF 4.11mg對羥基苯甲酸丙酯NF 0.45mg甘露糖醇NF 144mg羧甲基纖維素納，USP，低粘度 2.25mg聚山梨酯80NF0.60mg注射用水USP 3.00mg本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應理解這種水性溶媒的組成和相對濃度對本發(fā)明并不是關(guān)鍵，因此其組成和相對濃度可變化，而基本上不會改變或縮小本發(fā)明的優(yōu)勢或?qū)嵱眯浴?br> 通過劇烈攪拌直到得到均一混懸液可以實現(xiàn)再溶解。所得混懸液優(yōu)選通過深肌內(nèi)注射如在臀部注射給藥。應該從最近月經(jīng)開始的第一個五天給予第一劑量。按每283天的方案給予隨后的劑量。為了便利和舒適，隨后的劑量可在交替的臀部給予。
或者，本發(fā)明孕酮/雌二醇藥物制劑可配制成緩釋的雌二醇制劑。
含孕酮微球和雌二醇與膽固醇微球的藥物制劑產(chǎn)生可靠的避孕效果。見下面的實施例1，測試物B。含雌二醇的腸胃外用避孕制劑的公認缺點是它在水溶液中的高溶解度。含雌二醇的微球可通過微球的制備后處理或調(diào)和(tempering)配制。即首先，微球在控制氣氛(atmosphere)中經(jīng)過處理或調(diào)和步驟形成所需大小和形狀，然后干燥和/或回收。通過該處理，EC微球中的雌二醇于24小時內(nèi)在水溶液中的釋放度為約20％或更低，優(yōu)選為約15％或更低。更優(yōu)選的實施方案提供約10％或更低的釋放度；還更優(yōu)選的那些實施方案有約6％或更低的雌二醇釋放度。
雌二醇釋放度(EDR)是在37℃、標準壓力下，雌二醇在24小時內(nèi)溶入0.3％w/v聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)USP純水溶液中的數(shù)量的量度。
低EDR顆粒的制備有利于制備含非常低濃度雌二醇、用于激素替代療法(HRT)的藥物制劑。這些低雌二醇濃度的組合物非常適用于處在絕經(jīng)期第一個五年期間需HRT的患者。此外，低EDR制劑有利于給藥過程中涉及較少或較低頻率的治療方案。預期本發(fā)明制劑可按每月一次或每隔一個月一次的低頻率給藥。
證實這類低雌二醇釋放度的顆粒的X-射線衍射研究表明這些顆粒為含無定形組分和結(jié)晶組分的半結(jié)晶組合物的分子聚集體。低EDR組合物為其中雌二醇由約45％至約65％無定形組分和約35％至約55％結(jié)晶組分組成的那些組合物。優(yōu)選顆粒為約50-60％無定形組分和約40-50％結(jié)晶組分。更優(yōu)選顆粒為約55％無定形組分和約45％結(jié)晶組分。這些低EDR組合物優(yōu)選由1∶1摩爾比的雌二醇∶膽固醇混合物配制。
不受任何理論或科學原理束縛，申請人認為降低的溶解度和較低的釋放度曲線有助于分子聚集體或分子組合物中的無定形組分和結(jié)晶組分取向。即預期顆粒的外表面基本上由無定形組分組成，這樣，雌二醇分子使分子的主要疏水部分朝向溶劑，從而使得顆粒在水中基本不溶。
緩釋雌二醇顆?？蛇@樣制備將雌二醇和膽固醇按1∶1摩爾比混合，將該組合物制成所需大小和形狀的顆粒，于高溫下使顆粒經(jīng)歷溶劑飽和的氣氛，保持一段延長時間，隨后于高溫干燥顆粒。在一個實施方案中，將制備的顆粒暴露于相對低濕度(RH)的氣氛中約12小時或更長時間，然后暴露于溶劑飽和的氣氛中。優(yōu)選將顆粒制備成微球。
EDR為約15％或更低的微球可這樣制備制備基本上由1∶1摩爾比雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；將這些顆粒暴露在約25％相對濕度(RH)或更低的氣氛中至少約12小時；在約50℃至約65℃將顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中至少約48小時；在約35℃至約50℃干燥顆粒約24小時或更長時間；回收所述顆粒；其中24小時內(nèi)回收顆粒的EDR小于約15％(重量)。
更優(yōu)選該方法包括制備基本上由雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；將所述顆粒暴露于低RH的氣氛中約24小時；在約60℃將顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中約72小時；在約45℃干燥顆粒約42小時；回收所述顆粒；其中24小時內(nèi)水溶液中，回收顆粒的雌二醇釋放度小于約6％(重量)。
飽和氣氛的丙酮和水相對濃度分別為約65％摩爾至約80％摩爾和約20％摩爾至約35％摩爾。優(yōu)選相對濃度為約70％摩爾至約75％摩爾丙酮；和約25％摩爾至約30％摩爾水。最優(yōu)選兩組分的濃度為約72％摩爾丙酮和約28％摩爾水。相對低濕度環(huán)境為約25％RH或更低，優(yōu)選約20％或更低。
或者，EDR為約20％或更低的顆?？赏ㄟ^連續(xù)暴露于含水/丙酮氣氛中、暴露于含乙醇/水氣氛中而制備。該方法包括(a)制備基本上由約1∶1摩爾比的雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；(b)將所述顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中；(c)重復步驟(b)至少一次，優(yōu)選兩次；(d)將所述顆粒暴露于用乙醇和水飽和的氣氛中；(e)干燥顆粒；和(f)回收所述顆粒；其中于24小時內(nèi)水溶液中，回收顆粒的雌二醇釋放度小于約20％(重量)。
在優(yōu)選的實施方案中，在約20-40℃將顆粒暴露于丙酮/水混合物的蒸氣下約二個至約五個連續(xù)步驟，至少約12小時。優(yōu)選該丙酮/水步驟在約30℃、約24小時內(nèi)分三個連續(xù)步驟進行。
丙酮/水混合物的相對濃度如上所述；乙醇/水混合物的相對濃度為約95％摩爾至約99％摩爾乙醇；和約5％摩爾至約1％摩爾水。可在約40℃至約50℃干燥顆粒，優(yōu)選約45℃，時間為約24小時或更長時間，優(yōu)選約36小時。這里和上面所述的干燥步驟可在真空或空氣中進行。
更優(yōu)選可選擇的方法包括制備基本上由約1∶1摩爾比的雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；在約30℃以三個連續(xù)步驟將所述顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中，約24小時；在約30℃將所述顆粒暴露于用乙醇和水飽和的氣氛中約2小時；在約45℃干燥顆粒約42小時；回收所述顆粒；其中于24小時內(nèi)水溶液中，回收顆粒的雌二醇釋放度小于約20％(重量)。
本發(fā)明的方法提供用于制備EDR小于約20％(重量)的雌二醇和膽固醇微球的方法。優(yōu)選實施方案的EDR為約15％或更小，更優(yōu)選為約6％或更小。本發(fā)明微球的雌二醇為半結(jié)晶或組合物形式，其中約50-60％為無定形和約40-50％為結(jié)晶。優(yōu)選實施方案為其中雌二醇約55％為無定形和約45％為結(jié)晶的那些實施方案。
前述方法的低EDR雌二醇/膽固醇顆?？膳c孕酮組合，制備可按每月一次或更小頻率給藥的低劑量雌二醇制劑。例如，本發(fā)明提供藥物制劑，該制劑包含約5至約15mg按約1∶1摩爾比與膽固醇混合的17-β-雌二醇，和約300至約400mg孕酮；其中17-β-雌二醇與孕酮的重量比為約1∶40，17-β-雌二醇由約50-60％無定形和約40-50％結(jié)晶的半結(jié)晶形式組成，且該制劑的EDR為約20％或更小。藥物制劑可由雌二醇/膽固醇顆粒與孕激素優(yōu)選孕酮顆粒組合制備。顆粒優(yōu)選為微球。顆粒還可包括添加劑和賦形劑，如潤滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等。另外，顆?？蓱腋∮谳d體中用于腸胃外給藥。這些制劑有避孕效果，且可有效用于涉及每月一次或甚至每隔一月一次腸胃外給藥的激素替代方案。優(yōu)選該制劑通過肌內(nèi)注射給藥。
無需更多描述，認為利用前述描述和后面的例證性實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可制備和使用本發(fā)明制劑并實踐要求保護的方法。因此，下列實施例舉例說明制備和使用本發(fā)明的優(yōu)選實施方案和方法，并無意以任何方式限定本發(fā)明公開的其余部分。
實施例1在兔中進行孕酮微球和雌二醇微球及雌二醇與膽固醇比例不同微球的不同組合的藥代動力學研究，以評估它們的生物利用度該研究旨在評估包含孕酮(P)和17-β-雌二醇(E)的測試物的藥代動力學曲線。預見性研究和對比研究在新西蘭(New Zealand)雄兔中進行。測試物由使用上述水性溶媒的孕酮微球+雌二醇(E)微球或雌二醇膽固醇(EC)微球的水混懸液組成，按美國專利號5,360,616所述的如下方法制備，并按美國專利號6,528,094B1結(jié)晶。進行評估的測試物如下測試物組合物
AP微球(ME)+E MEBP ME+(1∶1)雌二醇膽固醇MECP ME+(2∶1)雌二醇膽固醇MEDP ME+(3∶1)雌二醇膽固醇ME水懸浮液以肌內(nèi)(IM)注射的形式給予。每只兔接受133mg孕酮和3mg雌二醇。從第2-14天每一天、和從第14-28天每隔一天，于0(初始劑量)、1、2、4和9小時收集血樣。所得樣品經(jīng)放射免疫測定(RIA)測定孕酮和雌二醇。
根據(jù)血漿曲線，計算出下列藥代動力學參數(shù)至無窮的曲線下面積(AUC_INF)、至最后采樣時間的曲線下面積(ABC0_t)、最大血漿濃度(Cmax)、達到Cmax的時間(Tmax)、半衰期(t2)、消除常數(shù)(Ke)和平均駐留時間(MRT)。采用統(tǒng)計學分析這些結(jié)果以評估任何可能存在的組間差異。
關(guān)于雌二醇計算參數(shù)的比較，盡管如下表所示，分析表明組間這些參數(shù)沒有任何可能的顯著性統(tǒng)計學差異(p＜0.05)，但是如下表所示，由于(1∶1)EC ME(測試物B)的MRT幾乎比E微球(測試物A)長兩倍，因此組間MRT存在差異
關(guān)于孕酮計算參數(shù)的比較，盡管在計算參數(shù)中觀察到變異性，但組間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性統(tǒng)計學差異(p＜0.05)。
圖分析圖1和2顯示所評估的四種測試物中雌二醇和孕酮的平均血漿曲線。根據(jù)雌二醇和孕酮的結(jié)果，盡管統(tǒng)計學分析顯示無明顯組間差異，但是血漿曲線(見圖1)的圖分析顯示出不同行為。這可歸因于樣本量小。
實施例2(比較實施例)49％17-β-雌二醇和51％膽固醇混合物的微球該比較實施例類似于美國專利號6,528,094 B1實施例7中顆粒的制備方法，該專利通過引用結(jié)合到本文中(本文中也稱為“結(jié)晶方法A”)。雌二醇/膽固醇微球可與孕酮微球組合以制備上述實施例1測試物B的藥物制劑。
該混合物的微球可這樣制備將各組分一起熔化，至于純物質(zhì)，噴霧成小滴并凝結(jié)成微球。最初微球顯示出高無定形含量。
當將微球放置在約7升的容器中，并于30℃暴露于保存在多孔纖維素材料的8mL乙醇蒸氣中24小時時，最初無定形微球在蒸氣的存在下完全結(jié)晶。
將該微球于60℃真空干燥24小時，微球中殘存的乙醇小于0.01％。
為了評估微球的穩(wěn)定性，于40℃將非結(jié)晶微球(僅熔化-凝結(jié))和本發(fā)明的微球分別放置于水溶液中，并于82天后用光學顯微鏡觀察。如光學顯微鏡所觀察到的，本發(fā)明結(jié)晶微球在放置于水中一段時間仍保持穩(wěn)定，而非結(jié)晶微球則不穩(wěn)定。
當于40℃將所得結(jié)晶微球放置于0.01％聚山梨醇酯80的USP純化水溶液82天，或?qū)⑵浼?nèi)注射入兔中14天，它在形態(tài)上仍保持穩(wěn)定。
圖3顯示結(jié)晶前、后EC(40∶60)微球的X-射線衍射圖譜；圖4顯示相應的釋放度曲線(即24小時74％雌二醇溶解在0.3％吐溫80的水溶液中)。
實施例324小時內(nèi)提供20％釋放度的EC ME的改進結(jié)晶方法(“結(jié)晶方法B”)雌二醇-膽固醇(1∶1)微球按上述實施例2制備。于30℃，將高無定形含量的微球暴露于丙酮和水的蒸氣(95％摩爾丙酮∶5％摩爾水)中連續(xù)三個步驟，24小時。在各步驟之間，打開密封容器并風干內(nèi)容物，除去殘留溶劑，然后將這些雌二醇微球進行下一個蒸氣暴露步驟。
然后將這些顆粒于45℃真空(約12.2in.Hg)加熱(干燥)42小時。
所得顆粒的平均EDR約20％。見圖5。
實施例4超低釋放度雌二醇-膽固醇微球的結(jié)晶方法(“結(jié)晶方法C”)雌二醇-膽固醇微球按實施例2方法制備。將這些顆粒貯藏于相對濕度低的環(huán)境24小時。然后于60℃將這些顆粒暴露于丙酮和水的蒸氣(72％摩爾丙酮/28％摩爾水)72小時。然后將這些顆粒于45℃加熱(干燥)42小時。
在標準溫度和壓力下，于24小時內(nèi)，在0.3％聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)的水溶液中，所得顆粒中雌二醇的平均釋放度約5％。
圖19說明該實施例顆粒與用實施例2和3方法所得顆粒相比的釋放度曲線。
圖20顯示該實施例所得顆粒的DSC曲線。
圖21和22為實施例4所得顆粒的X-射線衍射圖譜。
盡管本發(fā)明結(jié)合具體實施方案進行了描述，但本申請將包括那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可進行的各種變化和替換，而不背離權(quán)利要求書的宗旨和范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備雌二醇緩釋制劑的方法，所述方法包括(a)制備基本上由雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；(b)將所述顆粒暴露在約25％RH或更小RH的氣氛中至少約12小時；(c)在約50℃至約65℃將這些顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中至少約48小時；(d)在約35℃至約50℃干燥這些顆粒約24小時或更長時間；和(e)回收所述顆粒；其中所回收顆粒的EDR小于約15％。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述雌二醇為17-β-雌二醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述EDR小于約10％。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述EDR小于約6％。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述丙酮/水氣氛為約72％摩爾丙酮和約20％摩爾水。
6.一種制備雌二醇緩釋制劑的方法，所述方法包括(a)制備基本上由雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；(b)將所述顆粒暴露在約25％RH或更小RH的氣氛中約24小時；(c)在約60℃將這些顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中約72小時；(d)在約45℃干燥這些顆粒約42小時；和(e)回收所述顆粒；其中所回收顆粒的EDR小于約6％。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述雌二醇為17-β-雌二醇。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所回收顆粒中的雌二醇為約55％無定形和約45％結(jié)晶的半結(jié)晶17-β-雌二醇。
9.一種制備雌二醇緩釋制劑的方法，所述方法包括(a)制備基本上由雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；(b)將所述顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中；(c)重復步驟(b)；(d)將所述顆粒暴露于用乙醇和水飽和的氣氛中；(e)干燥這些顆粒；和(f)回收所述顆粒；其中所回收顆粒的EDR小于約20％。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述丙酮和水混合物為約95％摩爾丙酮和約10％摩爾水。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述乙醇和水混合物為約95％摩爾乙醇和約5％摩爾水。
12.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(b)進行約24小時以上，且步驟(c)進行兩次。
13.一種制備雌二醇緩釋制劑的方法，所述方法包括(a)制備基本上由雌二醇和膽固醇組成的顆粒，其中雌二醇和膽固醇兩者之一或兩者為無定形或多晶型；(b)在約30℃將所述顆粒暴露于用丙酮和水飽和的氣氛中，連續(xù)進行三個步驟，約24小時；(c)在約30℃將所述顆粒暴露于用乙醇和水飽和的氣氛中約2小時；(d)在約45℃干燥這些顆粒約42小時；和(e)回收所述顆粒；其中所回收顆粒的EDR為約18％或更小。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述丙酮和水混合物為約95％摩爾丙酮和約5％摩爾水。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述乙醇和水混合物為約95％摩爾乙醇和約5％摩爾水。
16.一種藥物制劑，所述制劑包含約5mg至約15mg按約1∶1摩爾比與膽固醇混合的17-β-雌二醇和約200mg至約500mg孕酮；其中17-β-雌二醇與孕酮的重量比為約1∶40；17-β-雌二醇由約50-60％無定形和約40-50％結(jié)晶的半結(jié)晶組成；且該制劑的EDR為約20％或更小。
17.權(quán)利要求16的藥物制劑，其中17-β-雌二醇由約55％無定形和約45％結(jié)晶的半結(jié)晶組成。
18.權(quán)利要求16的藥物制劑，其中所述EDR為約6％或更小。
19.權(quán)利要求16的藥物制劑，其中所述雌二醇/膽固醇混合物和孕酮配制成約35μm至約75μm直徑的微球。
20.約1∶1摩爾比的雌二醇和膽固醇微球，所述微球的EDR為約6％或更小。
21.權(quán)利要求20的微球，所述微球的X-射線晶體衍射圖譜基本上與圖22相同。
22.權(quán)利要求20的微球，其中所述雌二醇由約50-60％無定形和約40-50％結(jié)晶的半結(jié)晶組成。
23.權(quán)利要求20的微球，其中所述雌二醇為約55％無定形和約45％結(jié)晶的半結(jié)晶。
24.權(quán)利要求20的微球，其中所述雌二醇為17-β-雌二醇。
25.一種在雌性哺乳動物中同時實現(xiàn)避孕和激素替代療法的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物藥物制劑，該制劑包含約1∶1摩爾比的17-β-雌二醇和膽固醇顆粒以及孕酮顆粒；其中17-β-雌二醇與孕酮的重量比為約1∶40，且其中17-β-雌二醇為約50-60％無定形和約40-50％結(jié)晶。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥物制劑的EDR為約10％或更小。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥物制劑的EDR為約6％或更小。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥物制劑包含約5mg至約15mg17-β-雌二醇和約300mg至約500mg孕酮。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述藥物制劑中17-β-雌二醇為約55％無定形和約45％結(jié)晶。
30.權(quán)利要求25的方法，其中通過肌內(nèi)注射給藥。
31.權(quán)利要求25的方法，其中所述制劑約每月一次或更小頻率給藥。
32.權(quán)利要求25的方法，其中所述制劑約每隔一月給藥一次。
33.權(quán)利要求25的方法，其中所述哺乳動物為人。
34.一種藥物制劑，所述制劑包含避孕有效量和激素替代有效量的、重量比為約1∶40的17-β-雌二醇和孕酮；且其中17-β-雌二醇與膽固醇組合形成單獨顆粒。
35.權(quán)利要求34的制劑，其中17-β-雌二醇∶孕酮的重量比為9∶400。
36.權(quán)利要求34的制劑，其中17-β-雌二醇和膽固醇以1∶1摩爾比組合成微球，且孕酮獨立組合成單獨微球。
37.權(quán)利要求36的制劑，其中所述微球的直徑為約25μm至約105μm之間。
38.一種同時避孕和激素替代的方法，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動物藥物制劑，該制劑包含約5mg至約15mg 17-β-雌二醇和約300mg至約500mg孕酮。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述藥物制劑約一個月后重復給藥。
40.權(quán)利要求38的方法，其中所述藥物制劑通過肌內(nèi)注射給藥。
41.權(quán)利要求38的方法，其中所述哺乳動物為人。
42.權(quán)利要求38的方法，其中所述制劑包含基本上由17-β-雌二醇和膽固醇組成微球和基本上由孕酮組成微球的水混懸劑。
43.權(quán)利要求42的方法，其中17-β-雌二醇和膽固醇的摩爾比為約1∶1，且17-β-雌二醇與孕酮的重量比為約9∶400。
44.一種同時避孕和激素替代的方法，所述方法包括給予哺乳動物藥物制劑，該制劑包含基本上由17-β-雌二醇和膽固醇組成的顆粒和基本上由孕酮組成的顆粒；且其中17-β-雌二醇和孕酮的重量比為約1∶40。
45.權(quán)利要求44的方法，其中在所述患者約一個完整的月經(jīng)周期后重復給予所述藥物制劑。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述藥物制劑通過肌內(nèi)注射給藥。
47.權(quán)利要求44的方法，其中所述哺乳動物為人，且所述制劑約一個月后重復給藥。
48.權(quán)利要求44的方法，其中所述顆粒為直徑約35μm至約75μm的微球。
49.一種包含藥物制劑的藥劑盒，所述制劑包含(1)包含與膽固醇組合成許多微球的避孕有效和激素替代有效單位劑量的17-β-雌二醇和孕酮的無菌包裝；和(2)包含水性溶媒的無菌包裝，該溶媒用于懸浮微球以腸胃外給藥。
50.權(quán)利要求49的藥劑盒，其中17-β-雌二醇的有效量為約9mg。
51.權(quán)利要求49的藥劑盒，其中孕酮的有效量為約400mg。
52.權(quán)利要求49的藥劑盒，所述藥劑盒還包含用于腸胃外給予所述制劑的工具。
全文摘要
本發(fā)明提供可用于避孕或激素替代療法的雌二醇－孕酮緩釋制劑。這些制劑包含具有特別低釋放度的半結(jié)晶雌二醇成形顆粒。這些成形顆粒包含按摩爾比為1∶1與膽固醇組合的雌二醇，并與孕酮聯(lián)合給藥。本發(fā)明緩釋制劑提供低劑量雌二醇制劑與低頻率給藥方案的雙重優(yōu)勢。這些制劑可每月一次或更低頻率經(jīng)腸胃外給藥。
文檔編號A61K9/00GK1835737SQ200480023175
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者約翰·克勞斯·薩沃伊爾, J·安杰爾斯烏里貝 申請人:約翰·克勞斯·薩沃伊爾