專利名稱：新的n－取代吲哚基－3－乙醛酰胺,其作為藥物的用途及其制備方法

發(fā)明內(nèi)容
在以后幾年中，預(yù)期在全球范圍內(nèi)腫瘤和腫瘤相關(guān)疾病的死亡將急劇增加。在2001年，在全球范圍內(nèi)大約一千萬人患癌癥而且超過六百萬人死于這種疾病。腫瘤的發(fā)展是植物群和動(dòng)物群的高等生物中的主要疾病。一般已知的癌形成的多步驟模式假定，癌形成是個(gè)體細(xì)胞中大量突變累積的結(jié)果，所述細(xì)胞改變其增殖和分化行為，經(jīng)良性中間體階段，最終達(dá)到伴隨轉(zhuǎn)移的惡性狀態(tài)。在癌癥或腫瘤的概念背后，超過200種個(gè)體疾病的臨床現(xiàn)象隱藏著其本質(zhì)。腫瘤以良性或惡性形式發(fā)展。最重要的腫瘤為肺、乳房、胃、子宮頸、前列腺、頭和頸、大腸和小腸、肝臟和血液系統(tǒng)的腫瘤。其進(jìn)程、預(yù)診和治療方式有很大不同。已知超過90％的病例涉及固體腫瘤，尤其在進(jìn)行階段中和轉(zhuǎn)移中的治療是困難的或不能治療的。三聯(lián)癌癥控制仍是外科切除、放療和化療。不管有多大進(jìn)步，仍不可能研制出顯著延長存活時(shí)間或甚至完全治愈泛發(fā)的固體腫瘤的藥物。
因而，發(fā)明用于控制癌癥的新藥物意義深長。尤其，應(yīng)該避免許多抗腫瘤藥已知的不利的抗藥性。
吲哚基-3-乙醛酰胺經(jīng)常用作藥理學(xué)活性化合物和藥物化學(xué)中的合成成份。
在WO03/022280中描述了有抗腫瘤作用的N-取代烷基-和芳基3-乙醛酰胺吲哚。然而，沒有給出在乙醛酰胺氮原子上取代方式的實(shí)際的具體實(shí)施例。
在文獻(xiàn)WO99/51224 A1和WO01/22954 A1中描述了具有抗腫瘤作用的N-取代吲哚-3-基衍生物。然而，沒有給出這種取代方式的實(shí)際的具體實(shí)施例。
在WO99/55696 A1中描述了作為磷酸二酯酶4抑制劑的取代羥基吲哚。既未描述也沒有暗示本發(fā)明的化合物的抗腫瘤活性。
在WO02/08225 A1中描述了有抗固體腫瘤的抗腫瘤作用的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰胺衍生物。然而，該發(fā)明不涉及在乙醛酰胺氮原子上取代的實(shí)際的具體的實(shí)施例。
在WO 00/67802專利說明書中描述了被高級(jí)鏈狀脂肪酸取代的吲哚-3-乙醛酰胺，作為潛在的抗腫瘤劑。然而，沒有給出或通過生物學(xué)數(shù)據(jù)確認(rèn)實(shí)際的具體的實(shí)施例。
在W.-T.Li et al.(J.Med.Chem.2003，46，1706 ff.)的出版物中描述了N-雜環(huán)吲哚基乙醛酰胺，作為具有抗腫瘤活性的口服活性化合物。
申請(qǐng)WO02/10152 A2已經(jīng)描述了用于治療腫瘤的其它吲哚衍生物。尤其是，測(cè)定了活性化合物N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苯甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺對(duì)各種腫瘤細(xì)胞系的抗增殖作用。
本發(fā)明涉及新的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺，其制備和在治療包括人的哺乳動(dòng)物的良性和惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
本申請(qǐng)中描述了通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺和其藥學(xué)上可耐受的鹽。
其中R1，R3-R6-為氫，-未取代或取代的烷基，-未取代或取代的環(huán)烷基，-未取代或取代的芳基，-未取代或取代的雜芳基，-未取代或取代的烷基芳基，-未取代或取代的烷基雜芳基，-氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，-鹵素，一被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基，優(yōu)選三氟甲基，-氰基，直鏈或支鏈氰基烷基，-烷基羰基，-羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基，-烷氧基，-芳基烷氧基，優(yōu)選芐氧基，-烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基烷基，R2-為未取代或取代的烷基，-未取代或取代的烷基芳基，-未取代或取代的烷基雜芳基，R7-為式-SO2-X1的砜，其中X1為N(烷基)2、羥基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基雜芳基；-C(O)-X2，其中X2為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基芳基和未取代或取代的烷基雜芳基，-C(O)O-X3，其中X3為未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、和未取代或取代的烷基雜芳基，-C(O)NX4X5，其中X4和X5彼此獨(dú)立地為氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基雜芳基，或X4和X5一起為環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，-C(S)NX6X7，其中X6和X7彼此獨(dú)立地為氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基雜芳基，或X6和X7一起為環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，X為O、S或偕氫和羥基，Y為O或S和HET為包含選自N、O和S的一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和、不飽和或芳族(C2-C14)雜環(huán)，其與酰胺的氮直接連接或經(jīng)(C1-C6)烷基橋連接，而且烷基可以被取代或未取代且任選一個(gè)或二個(gè)芳基或環(huán)烷基可與雜環(huán)結(jié)合，和雜環(huán)、芳基或環(huán)烷基可以未取代或被取代和在所有情況中，烷基可以是直鏈或支鏈和飽和或不飽和的。
取代基HET可以優(yōu)選為吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡啶并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
在本發(fā)明的含義中短語“烷基”包括具有1到20個(gè)C原子的脂肪族飽和或不飽和烴，其可以為分支的或未分支的和未取代或單或多取代的。
短語“環(huán)烷基”表示具有3-12個(gè)碳?xì)涞沫h(huán)狀烴，其可以是飽和或不飽和，未取代或單或多取代的。
短語“芳基”表示具有6-14個(gè)C原子的芳族烴，其可以是未取代或單或多取代，其中芳基取代基相同或不同而且可以在芳基的任何所需和可能的位置上存在。
短語“雜芳基”代表5、6或7元的環(huán)狀芳基，其包含至少1，也任選2、3、4或5個(gè)雜原子，其中雜原子可以相同或不同且雜環(huán)可以是未取代或單或多取代的。在雜芳基的取代情況中，雜芳基的取代基可以相同或不同和在雜芳基的任何所需和可能的位置上。優(yōu)選雜原子為氮、氧和硫。
短語“雜環(huán)基”代表3、4、5、6、7或8元的環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其包含至少1個(gè)，任選2、3、4或5個(gè)雜原子，其中雜原子可以相同或不同和環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和或不飽和的，但不是芳基和可以為未取代或單或多取代的。優(yōu)選雜原子為氮、氧和硫。
短語“烷基環(huán)烷基”、“烷基雜環(huán)基”、“烷基芳基”或“烷基雜芳基”表示具有上述意義的烷基和環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，以及經(jīng)C1-C8-烷基與通式I的化合物鍵合的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
在上下文中的“烷基”，術(shù)語被取代應(yīng)理解為在本發(fā)明的含義內(nèi)，氫被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-環(huán)烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基芳基、NH-烷基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基芳基)2、N(烷基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-環(huán)烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-烷基芳基、S-烷基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、S-烷基、S-S-環(huán)烷基、S-S-芳基、S-S-雜芳基、S-S-烷基芳基、S-S-烷基雜芳基、S-S-雜環(huán)基、S-S-烷基-OH、S-S-烷基-SH、S-S-烷基-C(O)-NH-雜環(huán)基、OH、O-烷基、O-環(huán)烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烷基-OH、CHO、C(O)-烷基、C(S)-烷基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(O)-雜芳基、C(O)-烷基雜芳基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烷基、CO2-環(huán)基、CO2-雜環(huán)基、CO2-芳基、CO2-雜芳基、CO2-烷基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)NH-烷基雜環(huán)基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(烷基芳基)2、C(O)N(烷基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基所取代，其中多取代基應(yīng)理解為其可以是多取代，如在不同或相同的原子上的二、三取代，如在同一個(gè)C原子上的三取代，如CF3、-CH2CF3或在不同位置取代如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基。
對(duì)于芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基芳基和環(huán)烷基，單或多取代應(yīng)理解為在本發(fā)明的含義內(nèi)的單或多取代，如環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基芳基、NH-烷基雜芳基、NH-雜環(huán)基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NC(O)烷基、N(烷基芳基)2、N(烷基雜芳基)2、N(雜環(huán)基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-烷基芳基、S-烷基雜芳基、S-雜環(huán)基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基芳基、O-烷基雜芳基、O-雜環(huán)基、O-烷基-OH、O-C(O)-烷基、CHO、C(O)-烷基、C(S)-烷基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-雜環(huán)基、C(S)-雜環(huán)基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜環(huán)基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(烷基芳基)2、C(O)N(烷基雜芳基)2、C(O)N(雜環(huán)基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，和/或雜環(huán)基，在一個(gè)或任選不同的原子上二、三或四取代(其中一個(gè)取代基可以任選被取代)。在這種情況下的多取代用相同或不同的取代基。
如果本發(fā)明通式I的化合物有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，它們可以以其外消旋體的形式，以純對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的形式或所述對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合形式存在，即以這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。該混合物可以以任何所需的立體異構(gòu)體的混和比例存在。
如果可能，按照本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在。
如果它們有足夠的堿性基團(tuán)，如有仲胺或叔胺，按照本發(fā)明通式I的化合物可以用無機(jī)和有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為鹽。優(yōu)選，作為通式I的按照本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、蘋果酸、雙羥萘酸(embonic acid)、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸形成。尤其是，形成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、磺基乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。在這種情況下，按照本發(fā)明的化合物鹽的化學(xué)計(jì)量學(xué)為1的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。
如果其包含足夠的酸性基團(tuán)，如羧基，按照本發(fā)明通式I的化合物可以用無機(jī)和有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成其生理學(xué)上可耐受的鹽。可能的無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，有機(jī)堿為乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二芐乙烯二胺和賴氨酸。按照本發(fā)明的化合物鹽的化學(xué)計(jì)量學(xué)為1的整數(shù)倍或非整數(shù)倍。
類似地，優(yōu)選按照本發(fā)明的化合物的溶劑化物和特別是水合物，其可以從溶劑或從水溶液中重結(jié)晶得到。它可能按照本發(fā)明的化合物所需，與一、二、三或多個(gè)溶劑化物或水分子結(jié)合，得到溶劑化物和水合物。
對(duì)于符合通式I的化合物最優(yōu)選的是包括下列各項(xiàng)選擇N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)符合通式I的本發(fā)明的吲哚基-3-乙醛酰胺用于治療哺乳動(dòng)物，包括人。除了人以外的哺乳動(dòng)物可以是家畜，如馬、牛、狗、貓、兔、羊和類似物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面為用于治療哺乳動(dòng)物包括人類的腫瘤的方法，其包括給予哺乳動(dòng)物治療腫瘤有效劑量的至少一種通式I的吲哚基-3-乙醛酰胺。給予用于治療的按照本發(fā)明的各種吲哚基-3-乙醛酰胺的治療有效劑量取決于腫瘤疾病的類型和階段、患者的年齡和性別、給藥方式和治療期。按照本發(fā)明藥物可以以如液體、半固體和固體藥物形式給藥。采用適于每種情況的方式，以噴霧劑、粉劑和撲粉、片劑、包衣片、乳劑、泡沫、溶液劑、混懸劑、凝膠、軟膏、糊劑、丸劑、錠劑、膠囊或栓劑的形式。
藥物劑型，除了至少一種按照本發(fā)明的成份外，還包含取決于所采用的藥物劑型，合適的輔料，其中如溶劑、溶解促進(jìn)劑、增溶劑、乳化劑、濕潤劑、防沫劑、凝膠成形劑、增稠劑、成膜劑、粘合劑、緩沖劑、成鹽劑、干燥劑、助流劑、填充劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、脫模劑、潤滑劑、崩解劑、矯味劑和矯嗅劑。輔料的選擇和要使用的數(shù)量取決于所選擇的藥物劑型并受現(xiàn)有技術(shù)已知制劑的教導(dǎo)。
本發(fā)明的藥物可以以適當(dāng)?shù)慕o藥形式如溶液、混懸劑、乳劑、泡沫、軟膏、糊劑或貼劑給予皮膚、表皮；經(jīng)口或頰的粘膜，以片劑、錠劑、包衣片、糖漿劑或嗽口劑經(jīng)頰、舌或舌下給藥；經(jīng)胃和腸粘膜，以片劑、包衣片、膠囊、溶液劑、混懸劑或乳劑腸內(nèi)給藥；經(jīng)直腸粘膜，以栓劑，直腸膠囊或軟膏直腸給藥；經(jīng)鼻粘膜，以滴鼻劑、軟膏或噴霧劑經(jīng)鼻給藥；經(jīng)支氣管和泡狀上皮細(xì)胞，以噴霧劑或吸入劑經(jīng)肺或經(jīng)吸入給藥；經(jīng)結(jié)膜，以滴眼劑、眼用軟膏、眼用片劑、眼用薄片劑或眼用洗劑結(jié)膜給藥；經(jīng)生殖器官的粘膜，以陰道栓、軟膏和沖洗劑陰道內(nèi)給藥，以子宮套子宮內(nèi)給藥；經(jīng)輸尿管，以沖洗劑、軟膏或藥物探針輸尿管內(nèi)給藥；入動(dòng)脈，以注射劑動(dòng)脈內(nèi)給藥；入靜脈，以注射劑或輸液劑靜脈內(nèi)給藥，以注射劑或輸液劑靜脈給藥(parverously)；入皮膚，以注射劑或植入體皮內(nèi)給藥；皮下，以注射劑或植入體皮下給藥；入肌肉，以注射劑或植入體肌肉內(nèi)給藥；入腹膜，以注射劑或輸液劑腹膜內(nèi)給藥。
考慮到實(shí)際的治療需求，經(jīng)適當(dāng)?shù)姆椒?，按照本發(fā)明的通式I化合物可以延遲其藥物作用。以化學(xué)和/或藥學(xué)方法可以到達(dá)這個(gè)目的。延長作用的例子是按照本發(fā)明的化合物的植入體、脂質(zhì)體、控釋劑、納米?；鞈覄┖颓八幍氖褂?，難溶鹽和復(fù)合物的形成或結(jié)晶混懸劑的使用。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或結(jié)合其它細(xì)胞毒素，如順鉑、卡鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、5-FU、氨甲喋呤和尤其是結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，如赫賽汀、Glivec或Iressa。
給出特別優(yōu)選的藥物，其包含至少一種下列吲哚基-3-乙醛酸衍生物的化合物N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)這些化合物不僅可以以游離堿也可以以生理上可耐受酸的鹽存在。
另外，本發(fā)明包括制備按照本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法。
本發(fā)明的化合物(I)可按照下列方案1合成
方案1按照階段1和2的常規(guī)過程，根據(jù)合成方案1，合成下列化合物，用各自的化學(xué)名在下面列出。本發(fā)明化合物的分析特征用其熔點(diǎn)和1H-NMR譜和/或質(zhì)譜表征。
使用的化學(xué)品和溶劑商購自普見供應(yīng)商(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成得到。
本發(fā)明借助下列各項(xiàng)實(shí)施例更詳細(xì)地說明，但不受其限制。
本發(fā)明的化合物1-5按下列一般規(guī)則合成
一般規(guī)則于冰浴中，在1.2mmol于50ml二甲基甲酰胺或THF中的氫化鈉(60％礦物油混懸液)混合物內(nèi)加入1.2mmol的2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧-N-喹啉-6-基乙酰胺。在室溫下攪拌15分鐘之后，加入1.3mmol相應(yīng)的酰氯并移除冰浴。在3h后，將該反應(yīng)溶液倒入冰水中并且用每次100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且濃縮至干。隨后，這樣得到的粗提物經(jīng)重結(jié)晶或柱層析提純。
實(shí)施例1N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-N-喹啉-6-基苯甲酰胺(1) 熔點(diǎn)213℃1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.94-8.95(m，2H)，8.70(s，1H)，8.35(d，1H)，8.08-8.09(m，2H)，8.03(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.73(d，2H)，7.62(d，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.41-7.46(m，3H)，7.27-7.36(m，6H)，5.60(s，2H)ppm。
實(shí)施例2N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基乙酰胺(2) MSm/e＝558.0(M+H+)實(shí)施例3苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(3) MSm/e＝560.0(M+H+)
實(shí)施例4(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(4) MSm/e＝622.0(M+H+)實(shí)施例5N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲引哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5) MSm/e＝594(M+H+)生物學(xué)數(shù)據(jù)
實(shí)施例6-抑制所選的腫瘤細(xì)胞系在增殖試驗(yàn)中，使用建立的腫瘤細(xì)胞研究物質(zhì)1的擴(kuò)增殖作用(D.A.Scuderio et al.Cancer Res.1988，48，4827-4833)。所用的試驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞脫氫酶活性和容許細(xì)胞活力的確定和，間接地細(xì)胞計(jì)數(shù)。所用的細(xì)胞系為人子宮頸癌細(xì)胞株KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巢腺棘皮癌細(xì)胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系SF-268(NCI 503138)和肺癌細(xì)胞系NCI-H460(NCI 503473)。

表1在XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)人腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制實(shí)施例7對(duì)MDR腫瘤細(xì)胞株的抗增殖作用物質(zhì)1的進(jìn)一步特征為關(guān)于與非抗性野生型細(xì)胞株相比的多藥耐藥性細(xì)胞系試驗(yàn)。
試驗(yàn)的細(xì)胞系為鼠的細(xì)胞系L1210、急性骨髓白血病細(xì)胞系LT12和抗藥細(xì)胞系L1210/mdr和LT12/mdr。此外，所用的試驗(yàn)系統(tǒng)為鼠的P388細(xì)胞系(甲基一膽蒽誘導(dǎo)的淋巴瘤)和抗阿霉素的P388細(xì)胞系。
表2匯總結(jié)果

表2在XTT增殖試驗(yàn)中物質(zhì)(1)對(duì)人腫瘤細(xì)胞株的抑制作用
權(quán)利要求
1.通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺或其藥學(xué)上可耐受的鹽， 其中R1，R3-R6-為氫，-未取代或取代的烷基，-未取代或取代的環(huán)烷基，-未取代或取代的芳基，-未取代或取代的雜芳基，-未取代或取代的烷基芳基，-未取代或取代的烷基雜芳基，-氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，-鹵素，一被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的烷基，優(yōu)選三氟甲基，-氰基，直鏈或支鏈氰基烷基，-烷基羰基，-羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基，-烷氧基，-芳基烷氧基，優(yōu)選芐氧基，-烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基烷基，R2-為未取代或取代的烷基，-未取代或取代的烷基芳基，-未取代或取代的烷基雜芳基，R7-為式-SO2-X1的砜，其中X1為N(烷基)2、羥基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基雜芳基；-C(O)-X2，其中X2為未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基芳基和未取代或取代的烷基雜芳基，-C(O)O-X3，其中X3為未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、和未取代或取代的烷基雜芳基，-C(O)NX4X5，其中X4和X5彼此獨(dú)立地為氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基，未取代或取代的烷基雜環(huán)基，未取代或取代的烷基芳基，未取代或取代的烷基雜芳基，或X4和X5一起為環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，-C(S)NX6X7，其中X6和X7彼此獨(dú)立地為氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的烷基環(huán)烷基、未取代或取代的烷基雜環(huán)基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基雜芳基，或X6和X7一起為環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，X為O、S或偕氫和羥基，Y為O、S和HET為一或多個(gè)雜原子，選自含N、O和S的飽和、不飽和或芳族(C2-C14)-雜環(huán)，其與酰胺的氮直接連接或經(jīng)(C1-C6)L烷基橋連接，而且烷基可以被取代或未取代和一個(gè)或二個(gè)芳基或環(huán)烷基可以與雜環(huán)稠合，其中在所有情況中烷基可以為分支的或未分支的、飽和或不飽和的且其中雜環(huán)基、芳基或環(huán)烷基可以為未取代或取代的。
2.如權(quán)利要求1所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，其特征在于，HET可尤其為吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡啶并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
3.如權(quán)利要求1-2所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，其特征在于，用無機(jī)或有機(jī)酸中和其堿性化合物或用無機(jī)或有機(jī)堿中和其酸性化合物。
4.如權(quán)利要求1-3所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，含至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，以其外消旋體的形式，以純對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的形式或那些對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，以互變異構(gòu)體的形式，其溶劑化物和水合物存在。
5.如權(quán)利要求1-4所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，尤其是化合物N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙?；鶀-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)之一。
6.在藥物中用作活性化合物的如權(quán)利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺。
7.如權(quán)利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺在制備用于治療包括人類的哺乳動(dòng)物的腫瘤的藥物中的用途。
8.制備如權(quán)利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺的方法，其特征在于，按照下列方案反應(yīng)
9.一種藥物，其特征在于，作為活性成分，它包含至少一種如權(quán)利要求1-5所述的通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺，如果合適，和常規(guī)的藥學(xué)上可耐受的輔料、添加劑和載體。
10.一種治療包括人類的哺乳動(dòng)物的良性和惡性腫瘤的方法，其特征在于，它包括給予哺乳動(dòng)物治療腫瘤有效劑量的至少一種如權(quán)利要求1-5所述的通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的N取代吲哚基－3－乙醛酰胺，其產(chǎn)品和作為藥物的用途，尤其是治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1839129SQ200480024083
公開日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者M·格拉馳, T·舒斯特, P·施密特, S·巴斯尼爾, E·甘瑟爾 申請(qǐng)人:贊塔里斯有限公司