專利名稱：包括第二抗微生物劑的檸檬酸二氫銀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物及其使用方法。具體而言，本發(fā)明涉及包括季銨、一種氧化劑或一種鹵素化合物的檸檬酸二氫銀組合物，以及使用所述組合物將抗微生物效果賦予多種基質(zhì)的方法。
背景技術(shù)：
眾多抗微生物化合物已被公知。殺滅或防止微生物擴(kuò)散的化合物已用于各種目的和眾多產(chǎn)品中，以延長(zhǎng)產(chǎn)品的貯存期限，并將抗微生物的有益特性賦予最終使用者、其擁有物及其所處環(huán)境。某些可提及的抗微生物化合物包括季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物。
季銨化合物是已顯示具有抗細(xì)菌特性的陽(yáng)離子表面活性劑。除抗細(xì)菌特性之外，某些季銨化合物還具有除臭、潤(rùn)濕、洗滌、溶解角蛋白及乳化活性。苯扎氯銨(Benzalkonium chloride)是烷基芐基二甲基氯化銨的混合物，被廣泛用作臨床場(chǎng)合中的抗菌劑。苯扎氯銨還可用作防腐劑，例如在眼用溶液中；這是由于該化合物具有對(duì)抗多種細(xì)菌的活性，所述細(xì)菌包括革蘭氏陽(yáng)性菌和某些革蘭氏陰性菌，以及對(duì)抗某些病毒和真菌的活性。然而，苯扎氯銨對(duì)某些革蘭氏陰性菌無(wú)效，例如假單胞菌(Pseudomonas)。盡管所述化合物在相對(duì)低的濃度時(shí)是有益的，但在較高的濃度下會(huì)具有刺激性或者甚至具有毒性。而且，季銨化合物還易于在環(huán)境中快速消散(dissipate)，因此施用于固體表面和其他基質(zhì)時(shí)不易于提供持續(xù)的抗微生物效果。
氧化劑，例如過(guò)氧化氫，已用作消毒劑。過(guò)氧化氫已知可用作消毒劑，為皮膚和傷口消毒以及為供水系統(tǒng)消毒。高錳酸鉀(KMnO4)是在冷卻塔、蒸發(fā)冷凝器、洗塵系統(tǒng)(air wash system)、冷卻噴水器(coolingfountain)及人類飲用水中用作殺細(xì)菌劑、殺真菌劑和滅藻劑的氧化劑。高錳酸鉀還用于防治養(yǎng)魚池和觀賞性水池中魚類的外界侵染。單過(guò)硫酸鹽(例如單過(guò)硫酸鉀)用作消毒劑，還可用作輔助氧化劑(shockingagent)以用于游泳池和溫泉的不定期消毒。用作輔助氧化劑時(shí)，單過(guò)硫酸鹽會(huì)氧化并分解氯胺，從而提高游離氯原子的有效濃度或經(jīng)氯處理過(guò)的水中?？商峒暗钠渌趸瘎┯羞^(guò)氧化苯甲酰和高硼酸鈉，它們亦已用作抗微生物化合物。盡管氧化劑是非常有效的消毒劑，但其在環(huán)境中易于快速分解，因此不適于提供長(zhǎng)期抗微生物效果。
鹵素化合物也已用作消毒劑。盡管所述化合物可認(rèn)為是氧化劑，然而鑒于其特殊性質(zhì)，故在本申請(qǐng)中將鹵素化合物單獨(dú)分類。最常用的抗微生物鹵素化合物是氯和碘。當(dāng)已知可能接觸抗微生物劑的人對(duì)氯過(guò)敏時(shí)，某些情形下也使用溴。
碘是最古老的已知消毒劑之一，用于傷口處理、皮膚消毒和水衛(wèi)生消毒。碘可以碘酒或碘遞體的形式使用。根據(jù)USP，碘酒是2％游離碘與2.4％碘化鈉的50％乙醇或異丙醇溶液。碘酒可直接用于皮膚消毒和傷口處理，或者用水稀釋以用于消毒。
碘遞體是包括碘、洗滌劑、潤(rùn)濕劑、加溶劑和其他載體的組合物。碘遞體通常包含多至30重量％的碘，其中約70-80％可經(jīng)稀釋后成為可利用的碘。這些物質(zhì)安全低毒，并且?guī)缀鯚o(wú)味。然而，盡管不像碘酒那樣刺激，但碘遞體用在皮膚上時(shí)會(huì)起干燥劑的作用，并可導(dǎo)致皮炎。
氯可通過(guò)電解含有氯離子的電解質(zhì)溶劑就地制備。以這種方法制得的氯存在時(shí)間較短，卻是非常有效的水消毒劑，例如在游泳池、溫泉和飲用水系統(tǒng)中。氯還可制成液體漂白劑，即次氯酸鈉。氯也可制成固體次氯酸鹽，這種固態(tài)鹽通常制成餅狀或片狀，可直接置于水容器中以獲得所需的消毒效果。
溴在比碘窄的范圍內(nèi)用作皮膚消毒劑和傷口處理劑。溴還用作冷卻塔、游泳池和溫泉中的衛(wèi)生消毒劑。溶于水時(shí)，液溴形成具有消毒效果的次溴酸。具有消毒效果的溴通常以水濃縮液的形式出售給公眾。
所有的鹵素均具有潛在的刺激性，特別是對(duì)眼部、粘膜和裸露的傷口(open wound)。此外，鹵素在被吸收時(shí)還具有潛在的毒性。因此，通常期望在其最低的有效濃度下使用鹵素消毒。
抗微生物金屬離子溶液通常用作消毒劑。銀溶液已用作冷卻塔、游泳池、醫(yī)院熱水系統(tǒng)、移動(dòng)式水系統(tǒng)和溫泉池中的消毒劑。此外，還已制出銀離子溶液用于傷口處理，然而在所建議的方法中使用的銀離子并不穩(wěn)定，且必須在傷口附近產(chǎn)生以將治療劑量遞送至傷口處。
亦已建議將銀鹽(例如檸檬酸銀鹽)用作抗微生物粉劑(dustingagent)。然而，這種粉劑必須干燥保存，而且一般不便于使消耗類產(chǎn)品(consumer product)具有防腐性能或者將抗微生物效果遞送至最終使用者或最終使用者所處的環(huán)境。已發(fā)現(xiàn)膠態(tài)銀具有多種用途，包括木材防腐劑；食物及飲料容器以及工業(yè)加工設(shè)備的消毒劑；涂料中的殺細(xì)菌劑；合成聚合物膜中的殺生物劑；繃帶中的滅菌劑。
美國(guó)專利US 6,197,814(全文納入本申請(qǐng)中)已公開了檸檬酸二氫銀和檸檬酸的含水溶液在多種場(chǎng)合中用作消毒劑。這種檸檬酸二氫銀和檸檬酸的水溶液通過(guò)使電流經(jīng)過(guò)浸在檸檬酸水溶液中的一對(duì)銀電極而制得。這種檸檬酸二氫銀溶液對(duì)絕大多數(shù)微生物有效，所述微生物包括細(xì)菌、病毒和真菌，并且在有效對(duì)抗微生物侵染的濃度下于人類環(huán)境中無(wú)毒。
盡管多種已知的抗微生物化合物具有抗微生物效力，仍然需要一種在更低的抗微生物劑濃度下有效的抗微生物組合物。還需要一種能夠提供季銨、氧化劑和鹵素化合物優(yōu)點(diǎn)，并且具有在固體表面和其他基質(zhì)上的持續(xù)的抗微生物效果的抗微生物組合物。本發(fā)明滿足了上述需求，亦提供了相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要(of matter)提供了抗微生物組合物。所述組合物包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種第二抗微生物劑。所述第二抗微生物劑選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物。
本發(fā)明還提供了賦予基質(zhì)抗微生物效果的方法。所述方法包括將抗微生物組合物施用于基質(zhì)。所述抗微生物組合物包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物的物質(zhì)。
具體實(shí)施例方式
本申請(qǐng)中所述的發(fā)明提供一種具有抗微生物活性的組合物，所述微生物例如細(xì)菌、病毒和真菌。所述組合物包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物的物質(zhì)。本發(fā)明還提供使用上述組合物的抗微生物方法。
本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“檸檬酸二氫銀”是指具有化學(xué)式AgC6H7O7的分子。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I表示
及其位置異構(gòu)體，例如其中Ag+離子在3-羧酸基團(tuán)處而不是在圖示的1-羧酸基團(tuán)處。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)式I化合物是鹽。因此，檸檬酸二氫銀將以離解狀態(tài)存在于溶液中。
本發(fā)明提供了包括作為第一抗微生物劑的檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種第二抗微生物劑的組合物。所述第二抗微生物劑有利地選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物。此外(in combination)，由于銀離子(Ag+)與第二抗微生物劑的結(jié)合(combined)抗微生物活性，檸檬酸二氫銀、檸檬酸和第二抗微生物劑還能夠產(chǎn)生改進(jìn)的抗微生物效果。在某些實(shí)施方案中，由于檸檬酸二氫銀和第二抗微生物劑的結(jié)合，組合物提供了即時(shí)的抗微生物效果；并且，即使第二抗微生物劑發(fā)生分解，由于檸檬酸二氫銀在被處理基質(zhì)上的持久的抗微生物效果，組合物還提供了持續(xù)的抗微生物效果。在上述實(shí)施方案中，檸檬酸二氫銀在干燥時(shí)形成了能夠提供長(zhǎng)期抗微生物效果的結(jié)晶殘余物。例如，當(dāng)被施用于基質(zhì)時(shí)，例如表面或物品時(shí)，一種檸檬酸二氫銀、檸檬酸和季銨化合物的組合物提供了對(duì)抗廣譜微生物，包括假單胞菌的即時(shí)抗微生物效果，同時(shí)還提供了持續(xù)的抗微生物效果。作為另一個(gè)實(shí)例，當(dāng)被施用于基質(zhì)時(shí)，由于檸檬酸二氫銀與氧化劑的結(jié)合，一種檸檬酸二氫銀、檸檬酸和氧化劑的組合物提供了即時(shí)的抗微生物活性，同時(shí)還提供了長(zhǎng)期抗微生物有益特性。
在其他實(shí)施方案中，檸檬酸二氫銀和第二抗微生物劑的結(jié)合能夠產(chǎn)生協(xié)同的效應(yīng)。本申請(qǐng)所定義的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同的”，是指兩種或兩種以上試劑的結(jié)合效果優(yōu)于這兩種試劑單獨(dú)使用時(shí)能夠達(dá)到的效果。一般而言，對(duì)于特定的有機(jī)體而言，其含義是指，當(dāng)滿足下式時(shí)，兩種活性試劑A和B的結(jié)合是協(xié)同的EC50(A+B)＜EC50(A)+EC50(B)其中EC50指使有機(jī)體活性測(cè)量值有效降低50％的濃度。A和B表示兩種抗細(xì)菌劑，EC50(A+B)是A與B結(jié)合的EC50，EC50(A)是單獨(dú)使用A的EC50，EC50(B)是單獨(dú)使用B的EC50。有機(jī)體活性既可以是有機(jī)體增殖(proliferation)，也可以是有機(jī)體活力(vitality)。例如，當(dāng)所需的抗微生物效果是抑制細(xì)菌效果時(shí)，EC50是試劑使有機(jī)體細(xì)胞分裂率降低50％時(shí)的濃度測(cè)量值。當(dāng)抗微生物效果是殺細(xì)菌效果時(shí)，EC50是使活的有機(jī)體數(shù)量降低50％時(shí)的試劑濃度。例如，一種包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和鹵素化合物的組合物所需要的檸檬酸二氫銀和一種鹵素化合物的濃度，要少于其各自單獨(dú)用作抗細(xì)菌劑、抗真菌劑或抗病毒劑時(shí)所必需的濃度的一半。
本發(fā)明提供了包括季銨化合物的檸檬酸二氫銀組合物。季銨化合物可由式II或III表示 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為有機(jī)基團(tuán)，n為整數(shù)，Xn-為帶n個(gè)負(fù)電荷的陰離子(抗衡離子(counter-ion))。
上式II和III中合適的有機(jī)基團(tuán)包括烷基、鏈烯基、炔基、具有至少一個(gè)取代基的烷基、具有至少一個(gè)取代基的鏈烯基、及具有至少一個(gè)取代基的炔基。
在式II和III中，烷基指任選有支鏈的、完全飽和的C1-C30烴基。鏈烯基指任選有支鏈的、部分或完全不飽和的C2-C30烴基，其中每個(gè)不飽和鏈為一個(gè)碳-碳雙鍵。炔基指任選有支鏈的、完全或部分不飽和的C2-C30烴基，其中至少一個(gè)不飽和鏈?zhǔn)翘?碳叁鍵。適合的烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基，以及任選有支鏈的戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基(triskaidecyl)、十八烷基、二十烷基(C20)等。適合的鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-4-基，以及任選有支鏈的戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烷基、十八烯基、5，8，11，14-二十四烯基、9，12-十八二烯基、9，12，15-十八三烯基等。適合的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔-1-基等。
上述烷基、鏈烯基和炔基的取代基包括環(huán)烷基(飽和或部分不飽和的)、芳基、雜環(huán)基(飽和或部分不飽和的)、雜芳基、氟、氯、溴、碘、羥基、巰基、硝基等。環(huán)烷基包括飽和環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。芳基包括苯基、萘基、蒽基等。雜環(huán)基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)等。雜芳基包括吡啶基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基等。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀和檸檬酸與特定的式II和II的季銨化合物結(jié)合的組合物，其中R1、R2、R3和R4各自為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、C4-C20烷基，或具有取代基的下述基團(tuán)之一甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基或C4-C20烷基，其中所述取代基為芳基，特別是苯基?？商峒暗奶貏e有益的R1、R2、R3和R4為甲基、乙基、異丙基、正丙基、十二烷基、十八烷基、二十烷基、芐基、苯乙基等。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種式II或III的季銨化合物的特定組合物，其中抗衡離子為具有-1、-2或-3電荷的陰離子。適合的抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、亞硝酸根、硝酸根、亞硫酸氫根、硫酸氫根、亞硫酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、氫氧根等。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種特定季銨化合物的特定組合物，所述季銨化合物的實(shí)例有四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四乙基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基碘化銨、四丙基溴化銨、四丙基碘化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基碘化銨、四甲基氫氧化銨、四辛基溴化銨、四辛基氯化銨、四辛基碘化銨、四辛基氫氧化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三丁基氯化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基二氯碘化銨、芐基三甲基溴化銨、丁基三乙基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、甲基三辛?；?capryl)氯化銨、甲基三丁基氯化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨(cetrimide)、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、苯基三甲基氯化銨、苯扎氯銨、四丁基高氯酸銨、四丁基對(duì)甲苯磺酸銨、四乙基對(duì)甲苯磺酸銨、十六烷基三甲基對(duì)甲苯磺酸銨、四乙基甲苯磺酸銨、四丁基甲苯磺酸銨、十六烷基三甲基甲苯磺酸銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、十二烷基氯化吡啶鎓及十二烷基溴化吡啶鎓。
依據(jù)組合物的預(yù)期用途，本發(fā)明提供了多種濃度的包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種季銨化合物的組合物。例如，本發(fā)明提供了包括至少約0.5ppm檸檬酸二氫銀和至少約50ppm季銨化合物的組合物。
本發(fā)明還提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸、一種季銨化合物和一種分散劑的組合物。適合的分散劑一般為表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或Octoxynol(聚乙二醇十八烷基醚)。所述組合物包括約0.01％(重量/重量)以上的分散劑。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種或多種氧化劑結(jié)合的組合物?？商峒暗难趸瘎┯羞^(guò)氧化物，例如過(guò)氧化氫和過(guò)氧化苯甲酰；高錳酸鹽，例如高錳酸鉀；過(guò)硫酸鹽，例如單過(guò)硫酸鉀。
依據(jù)組合物的預(yù)期用途，本發(fā)明提供了多種濃度的包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種氧化劑的組合物。例如，本發(fā)明提供了包括至少約0.5ppm檸檬酸二氫銀和至少約50ppm氧化劑的組合物。
本發(fā)明還提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸、一種氧化劑和一種分散劑的組合物。適合的分散劑一般為表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或Octoxynol。所述組合物包括約0.01％(重量/重量)以上的分散劑。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種或多種鹵素化合物結(jié)合的組合物。可提及的鹵素化合物有碘(I2)、溴(Br2)、氯(Cl2)、次氯酸鈉、次氯酸鈣等。用碘作成分時(shí)，可將其以碘酒或碘遞體的形式加入。用溴作成分時(shí)，可將其以液溴或稀釋溶液的形式加入。用氯作成分時(shí)，可將其以Cl2氣的形式鼓泡通入溶液，或者可將其以液體或固體次氯酸鹽化合物的形式加入。
依據(jù)組合物的預(yù)期用途，本發(fā)明提供了多種濃度的包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種鹵素化合物的組合物。例如，本發(fā)明提供了包括至少約0.1ppm檸檬酸二氫銀和至少約2ppm鹵素化合物的組合物。
本發(fā)明還提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸、一種鹵素化合物和一種分散劑的組合物。適合的分散劑一般為表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉或Octoxynol。所述組合物包括約0.01％以上的分散劑。
一般而言，式I的檸檬酸二氫銀可通過(guò)將銀電極浸入含有檸檬酸的電解質(zhì)水溶液中而制得。然后將電解勢(shì)加至電極，由此在溶液中產(chǎn)生銀離子。當(dāng)以此種方式結(jié)合時(shí)，銀離子和檸檬酸生成檸檬酸二氫銀，該銀鹽在檸檬酸水溶液中是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，電解質(zhì)包含約5％以上、優(yōu)選約10％以上的檸檬酸(％重量/體積)，更優(yōu)選20％或更多。然后如本申請(qǐng)另述，使檸檬酸二氫銀與其他成分結(jié)合。
檸檬酸二氫銀、檸檬酸和至少一種選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物的物質(zhì)的組合物，可通過(guò)將檸檬酸二氫銀溶液與一種或多種選自季銨化合物、氧化劑、鹵素化合物及其結(jié)合物的合適成分相結(jié)合而制得。在某些實(shí)施方案中，將如上所述的檸檬酸二氫銀溶液稀釋至合適濃度以獲得工作溶液，向其中加入合適量的成分并混合。可選將其他抗微生物成分、分散劑或其結(jié)合加入至所述工作溶液中。當(dāng)全部所需成分都加入溶液并與溶液充分結(jié)合時(shí)，再進(jìn)一步用水稀釋所述溶液以形成最終組合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)，檸檬酸二氫銀和其他成分的加入順序可按需改變，這并不會(huì)影響溶液的效力。
檸檬酸二氫銀已顯示具有對(duì)抗多種有機(jī)體的抗微生物活性，所述有機(jī)體包括細(xì)菌、真菌和病毒。已證實(shí)對(duì)其具有效力的特定微生物包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(尤其是ATCC 15442)、豬霍亂沙門氏菌(Salmonella choleraesuis)(尤其是ATCC10708)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(尤其是ATCC65328和ATCC700698)、大腸桿菌(E.coli)(尤其是0157H7、ATCC43888和ATCC11229)、單核細(xì)胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)(尤其是ATCC11543和19111)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)(尤其是ATCC6569和ATCC700221)、1型人免疫缺陷病毒(HIV1)、1型單純皰疹病毒(HSV1)、2型脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感病毒A、鼻病毒、瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)(尤其是ATCC6921)、須瘡癬菌(Trichophyton mentagrophytes)(尤其是ATCC9533)。因此，本發(fā)明提供了具有對(duì)抗廣譜微生物活性的組合物，包括對(duì)抗細(xì)菌，例如以下屬假單胞菌屬(Pseudomonas)、沙門氏菌屬(Salmonella)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、埃希氏菌屬(Escherichia)、李斯特氏菌屬(Listeria)、腸球菌屬(Enterococcus)和丙酸桿菌屬(Propionbacterium)。本發(fā)明還提供了具有對(duì)抗皮膚真菌活性的組合物，例如對(duì)抗發(fā)癬菌屬(Trichophyton)。
季銨化合物已顯示具有對(duì)抗廣譜微生物的抗微生物效果，所述微生物包括革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，以及對(duì)抗某些病毒和真菌。特別地，已發(fā)現(xiàn)苯扎氯銨對(duì)腮腺炎病毒、輪狀病毒、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒和HIV有效。
氧化劑已顯示具有廣譜抗微生物效果。例如，3％過(guò)氧化氫水溶液已用作局部抗菌劑。過(guò)氧化氫(3％)也以與5％乙酸(醋酸(vinegar))溶液以結(jié)合處理的形式用作表面處理劑，以殺滅沙門氏菌(Salmonella)和其他種類細(xì)菌。高錳酸鉀(KMnO4)是一種已在冷卻塔、蒸發(fā)冷凝器、洗塵系統(tǒng)、冷卻噴水器及人類飲用水中用作殺細(xì)菌劑、殺真菌劑和滅藻劑的氧化劑。高錳酸鉀還用于抑制養(yǎng)魚池和觀賞性水池中魚類的外界侵染。單過(guò)硫酸鹽(例如單過(guò)硫酸鉀)用作氧化劑，用于游泳池和溫泉中的輔助氧化清潔(shocking)。可提及的其他氧化劑還有過(guò)氧化苯甲酰和高硼酸鈉。過(guò)氧化苯甲酰的5％或10％溶液已用作痤瘡治療劑。
鹵素化合物也已顯示具有廣譜抗微生物效果。氯被認(rèn)為是水處理的首選消毒劑，例如在供水系統(tǒng)、冷卻塔、游泳池和溫泉中。雖然氯通常以約1,000ppm的濃度使用，但是游泳池和溫泉中的總氯(totalchlorine)濃度一般為3至5ppm。溴已用作抗菌劑和消毒劑。溴濃度約1,000ppm時(shí)，用作抗菌劑有效，約4至6ppm時(shí)用于水處理。碘既可用作消毒劑，也可用作抗菌劑。用作抗菌劑時(shí)一般濃度為約1至2％。聚維酮碘(povidone iodine)已顯示具有對(duì)抗廣譜細(xì)菌的活性，包括變形菌(Proteus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、假單胞菌(Pseudomonas)、鏈球菌(Streptococcus)、埃希氏菌(Escherichia)、沙門氏菌(Salmonells)、念珠菌(Candida)、沙雷氏菌(Serratia)、Spores-Baccillus；梭菌(Clostridium)、Trichomomonas、腸桿菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、梭菌(Clostridium)、志賀氏菌(Shigella)、棒桿菌(Corynebacterium)、雙球菌(Diplococcus)、分枝桿菌(Mycobacterium)、芽孢桿菌(Bacillus)、八疊球菌(Sarcina)、發(fā)癬菌(Trichophyton)、曲霉(Aspergillus)、小小菌(Mima)、赫爾氏菌(Herella)、愛(ài)德華氏菌(Edwardsiella)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、普羅威登斯菌(Providencia)、Acienetobacter、表皮癬菌(Epidermophyton)、小孢子菌(Microsporum)、青霉(Pencillium)和諾卡氏菌(Nocardia)。除對(duì)抗廣譜細(xì)菌的活性之外，還發(fā)現(xiàn)聚維酮碘(碘遞體)在固定腺病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、鼻病毒(rhionvirus)、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、流感病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)方面有效。(參見R.Kawana等，Dermatology 195，增刊2，29-35(1997))。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和一種選自季銨化合物、氧化劑和鹵素的第二抗微生物劑的抗微生物組合物的使用方法。本發(fā)明還提供了用所述抗微生物組合物處理多種基質(zhì)以獲得抗微生物效果的方法。所述抗微生物效果可以是抗細(xì)菌、抗病毒和/或抗真菌效果。所述抗細(xì)菌效果可以是殺細(xì)菌或抑制細(xì)菌。所述抗病毒效果包括固定及破壞病毒體。所述抗真菌效果包括殺真菌和抑制真菌效果。所述方法包括將有效量的處理組合物施用于基質(zhì)以獲得所需抗微生物效果。
一般而言，本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”是指需要進(jìn)行抗微生物處理的任何表面、物品或環(huán)境。本發(fā)明提供了處理多種表面，包括臺(tái)面、地面、玻璃表面、金屬表面(例如不銹鋼、鉻及銅表面)、磚瓦表面、混凝土表面、乙烯基地板材料(vinyl flooring)和涂料涂敷的表面。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“表面”是指任何表面，包括不同物體的內(nèi)外表面，包括容器(例如鍋爐、水罐、游泳池等)內(nèi)部、管內(nèi)部、家具(householdfixture)及家用電器外部、臺(tái)面、玻璃門窗。本申請(qǐng)中用術(shù)語(yǔ)“表面”與整個(gè)物品相區(qū)別。抗微生物溶液以常規(guī)方式施用于表面，例如將溶液傾倒、噴灑或擦拭于表面。將溶液從表面方便地擦去或沖洗掉；然而在某些實(shí)施方案中，將溶液留在表面上干燥，由此在表面上得到長(zhǎng)效的抗微生物殘余物或膜。
本發(fā)明提供了處理其他基質(zhì)的方法，包括處理多種物品，例如織物、金屬物品、塑料物品、天然物品及通常由含水清洗溶液處理的其他物品。例如，本發(fā)明提供了用包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和第二抗微生物劑的抗微生物組合物處理食品的方法。由所述抗微生物組合物處理的食品的實(shí)例包括蔬菜和水果?？捎伤隹刮⑸锝M合物處理的蔬菜包括塊根類(例如胡蘿卜類、甜菜類、蘿卜類)；塊莖類(例如馬鈴薯類、蕪菁類、甘薯類及薯蕷類)；鱗莖類(例如洋蔥類、薤類)；球莖類(例如蒜)；綠葉植物類(例如菠菜、甘藍(lán)、萵苣及卷心菜)；十字花科苗(例如椰菜和花椰菜)；以及豆類(例如大豆和落花生)。可由所述抗微生物組合物處理的水果的實(shí)例包括南瓜、甜瓜、蘋果、桃、梨、香蕉、番茄、柑桔(例如橙、葡萄柚、橘、桔柚、檸檬和酸橙)、葡萄和橄欖。本發(fā)明還提供了將所述抗微生物組合物在食品上噴灑或擦拭以處理食品的方法。作為選擇，本發(fā)明還提供了將食品浸入抗微生物組合物以獲得抗微生物效果的方法。
本發(fā)明還提供了用抗微生物的檸檬酸二氫銀、檸檬酸和第二抗微生物劑的組合物處理多種物品的方法。例如，可將抗微生物組合物噴灑或擦拭于各種物品上，所述物品包括用于食品服務(wù)或食品加工制造的機(jī)械零件?？刮⑸锝M合物也可用于清洗玩具以及兒童和嬰兒使用的其他物品?？刮⑸锝M合物還可用于清洗織品，例如服裝、抹布、床上用品及其他織品。
本發(fā)明還提供了用抗微生物組合物處理水的方法。一種所述方法包括提供具有預(yù)先選定濃度的檸檬酸二氫銀和鹵素化合物的抗微生物組合物。適于該組合物的示例性檸檬酸二氫銀濃度為約、尤其是約1,000ppm至約5,000ppm；適合的組合物中鹵素化合物的示例性的濃度為約2,000至約20,000ppm。然后將一定量的抗微生物組合物加入至水容器中，達(dá)到約0.1ppm至約50ppm、尤其是約0.2ppm至約20ppm的檸檬酸二氫銀濃度，以及約0.5ppm至約50ppm、尤其是約1至10ppm的鹵素化合物濃度。然后使水容器中的水循環(huán)，以確保檸檬酸二氫銀與鹵素化合物完全徹底混合。有益的作法是，在加入抗微生物組合物后，測(cè)試檸檬酸二氫銀水平和/或鹵素化合物水平，以確保檸檬酸二氫銀和鹵素化合物的抗微生物量在水容器中保持不變。已知的是，例如，氯和溴的化合物在有機(jī)體(葉、枝)、生物(細(xì)菌、藻類)和可能引入水容器的其他外部物質(zhì)的存在下會(huì)被損耗。因此，如果水容器是渾濁的，或者原本被認(rèn)為是包含有機(jī)體或生物侵染的，則應(yīng)在加入抗微生物組合物之后定期檢測(cè)水體，以確保檸檬酸二氫銀的濃度維持在上述范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供了包括檸檬酸二氫銀和鹵素化合物的抗微生物組合物的使用方法。所述抗微生物組合物如上制成，其中檸檬酸二氫銀的量為約1,000ppm至約5,000ppm，鹵素化合物的量為約2,000ppm至約20,000ppm。就供水系統(tǒng)、飲用水、水池和溫泉的處理而言，將一定量的上述組合物加入至水中，達(dá)到濃度約0.1至約100ppm的檸檬酸二氫銀，以及約0.2至約20ppm的鹵素化合物。就表面消毒、食品和非食物物品的處理而言，可將所述組合物稀釋制成約0.1至約100ppm檸檬酸二氫銀和約0.2至約20ppm鹵素化合物的組合物。然后將稀釋過(guò)的溶液施用于待處理的食品、非食物物品或表面。將溶液施用于物品或表面，將產(chǎn)生即時(shí)且長(zhǎng)期的抗微生物效果。
本發(fā)明還提供了處理固體表面的方法，例如食物制造及食物服務(wù)業(yè)中接觸到的固體表面。一種所述方法采用具有預(yù)先選定濃度的檸檬酸二氫銀和季銨化合物的抗微生物組合物。適于處理組合物的檸檬酸二氫銀濃度為約0.1ppm至約100ppm的檸檬酸二氫銀和約0.2ppm至約20ppm的季銨化合物。然后將處理組合物施用于固體表面，例如不銹鋼表面。本方法提供了持續(xù)的余效保護(hù)以避免微生物侵染。當(dāng)季銨化合物消散時(shí)，檸檬酸二氫銀仍有留存，以向固體表面以及任何可能與表面接觸的物質(zhì)提供持續(xù)的抗微生物有益特性。
本發(fā)明提供了處理固體表面的另一種方法，該方法采用了包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和氧化劑的抗微生物組合物。所述抗微生物組合物具有預(yù)先選定濃度的檸檬酸二氫銀和氧化物。適于處理組合物的檸檬酸二氫銀濃度為約0.1ppm至約100ppm的檸檬酸二氫銀；適合的處理組合物中氧化劑的濃度為約0.2ppm至約20ppm氧化劑。將所述抗微生物組合物施用于固體表面，例如不銹鋼表面或臺(tái)面。該方法提供了持續(xù)的余效保護(hù)以避免微生物侵染。當(dāng)氧化劑消散時(shí)，檸檬酸二氫銀殘余物仍有留存，以向固體表面以及任何可能與表面接觸的物質(zhì)提供持續(xù)的抗微生物有益特性。
本發(fā)明還提供了一種處理基質(zhì)的方法，例如用包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和氯或溴的抗微生物組合物處理食品或非食物物品的方法。適于抗微生物組合物的檸檬酸二氫銀濃度為至少約0.1ppm，尤其是至少約0.5ppm。適合的處理組合物中的氯或溴的濃度為至少約0.2ppm，特別是約0.2ppm至約20ppm。將所述處理組合物施用于基質(zhì)，所述基質(zhì)可以是固體表面、食品或非食物物品。該方法提供了協(xié)同的抗微生物效力。
參考以下示例性和非限制性實(shí)施例，可更充分地理解本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1檸檬酸二氫銀儲(chǔ)液的制備將水引入反滲透裝置，經(jīng)半透膜除去雜質(zhì)，獲得去離子水。將99％純的無(wú)水檸檬酸與上述水混合，獲得200加侖的20％(重量/體積)(每加侖水796g檸檬酸)溶液。將上述200加侖的20％檸檬酸徑直引入帶有正負(fù)電極的離子室中，每個(gè)電極由200金衡制盎司的999純銀構(gòu)成。正負(fù)電極間相距至少2.0mm，使檸檬酸溶液在兩個(gè)電極之間通過(guò)。使包括有正負(fù)導(dǎo)體的離子發(fā)生調(diào)節(jié)器(IGC)電源連接到上述正負(fù)電極上。IGC在17伏下施加5安培的電流，每9秒一次脈沖，間隔1分鐘改變一次極性。整個(gè)過(guò)程中通過(guò)調(diào)節(jié)電極間距，以維持5安培-17伏特的輸出。電流流動(dòng)引起離子流在正負(fù)電極間流動(dòng)，在稀釋過(guò)的檸檬酸溶液中獲得游離的銀離子。銀離子與檸檬酸溶液中的檸檬酸反應(yīng)生成檸檬酸二氫銀溶液。使所述20％的檸檬酸溶液以每分鐘50加侖的流量循環(huán)經(jīng)過(guò)離子室144小時(shí)，直至達(dá)到所需的銀離子濃度。然后將所得檸檬酸二氫銀溶液靜置，以使過(guò)程中形成的所有固體沉淀下來(lái)。所得產(chǎn)品為銀離子濃度為2400ppm的檸檬酸二氫銀溶液。在本申請(qǐng)下文中，將該溶液稱為儲(chǔ)液。該儲(chǔ)液可在以下實(shí)施例中立即使用，或者儲(chǔ)存待用。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，多種電極尺寸和/或間距的變化，以及多種峰值電壓的變化，以及多種間隔電壓極性的時(shí)間順序的變化，均可方便地用于獲得用于本發(fā)明的檸檬酸二氫銀。
實(shí)施例2含有檸檬酸二氫銀與季銨化合物、氧化劑或鹵素化合物的組合物的制備(a)有色香味中間體組合物在1,000ml的PyrexTM玻璃燒瓶中，將列于表1的成分以所示比例結(jié)合表1

(b)無(wú)色香味組合物在1,000ml的PyrexTM玻璃燒瓶中，將列于表2的成分以所示比例結(jié)合表2

(c)有色無(wú)味組合物在1,000ml的PyrexTM玻璃燒瓶中，將列于表3的成分以所示比例結(jié)合表3

(a)無(wú)色無(wú)味組合物在1,000ml的PyrexTM玻璃燒瓶中，將列于表4的成分以所示比例結(jié)合表4

將上述(a)-(b)所得中間體組合物混合約15分鐘，然后加入實(shí)施例1的0.003％檸檬酸二氫銀儲(chǔ)液。然后將所有成分再混合1小時(shí)。所得組合物(測(cè)試溶液(a)-(d))在實(shí)施例3中使用。
實(shí)施例3實(shí)施例3組合物的抗微生物效果35℃下大腸桿菌測(cè)試株(E.coli PIPSA，德國(guó)H.)生長(zhǎng)24小時(shí)。離心10分鐘以采集細(xì)胞，并用Butterfield’s磷酸鹽緩沖液(BPB pH.7.2)洗滌兩次。然后使細(xì)胞再懸浮于BPB中以獲得約108CFU/ml的細(xì)胞懸浮液。(最終測(cè)試溶液中的目標(biāo)種菌水平為約106CFU/ml)提供兩片一組的無(wú)孔載玻片共三組。對(duì)每組測(cè)試載玻片，其中一片用實(shí)施例3的測(cè)試溶液處理，另一片用實(shí)施例3的中間體測(cè)試溶液處理。然后用大腸桿菌對(duì)各載玻片接種。
接種后，將測(cè)試載玻片貯存1和24小時(shí)，然后在指定時(shí)段鋪開，培養(yǎng)24小時(shí)。結(jié)論“通過(guò)”表示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。結(jié)論“未通過(guò)”表示有細(xì)菌生長(zhǎng)。以下表5中的結(jié)果證明，檸檬酸二氫銀和季銨化合物的結(jié)合具有殘余活性，而僅包括季銨化合物的組合物則不具有此特性。
表5

由上述實(shí)施例可以看出，本發(fā)明在抗微生物方法領(lǐng)域具有顯著優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明提供了具有廣譜抗微生物特性的抗微生物組合物和方法。此外，本發(fā)明還提供了具有協(xié)同抗微生物特性的組合物和方法。而且，本發(fā)明也提供了施用于基質(zhì)時(shí)具有持續(xù)的抗微生物特性的抗微生物組合物。
盡管本發(fā)明依據(jù)某些示例性的實(shí)施方案進(jìn)行了表述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以領(lǐng)會(huì)，也可在本發(fā)明上述總體描述的范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)其他實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括檸檬酸二氫銀、檸檬酸和選自季銨化合物、氧化劑和鹵素化合物的一種第二抗微生物劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二抗微生物劑為季銨。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二抗微生物劑為氧化劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述氧化劑選自過(guò)氧化氫、單過(guò)硫酸鉀和高錳酸鉀。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二抗微生物劑為鹵素化合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述鹵素為氯、次氯酸鹽、溴或碘。
7.權(quán)利要求1的組合物，還包括一種分散劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述分散劑為洗滌劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述洗滌劑為十二烷基硫酸鈉或Octoxynol。
10.使用權(quán)利要求1組合物的方法，包括將所述組合物施用于基質(zhì)，從而獲得抗微生物效果。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述基質(zhì)為固體表面。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述基質(zhì)為織物。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述基質(zhì)為物品。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗微生物效果為殺細(xì)菌效果。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗微生物效果為抑制細(xì)菌效果。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗微生物效果為殺病毒效果。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗微生物效果為殺真菌效果。
全文摘要
提供了一種包括檸檬酸二氫銀、與一種第二抗微生物化合物的組合物。所述第二抗微生物化合物可以是季銨、氧化劑或鹵素類，例如氯、溴或碘。使用所述抗微生物組合物的方法，提供了優(yōu)越的抗微生物效果。
文檔編號(hào)A61L15/16GK1893827SQ200480024459
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者A·B·阿拉塔 申請(qǐng)人:純生物科學(xué)