專利名稱：固體藥物劑型的制作方法
本申請涉及包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑的固體藥物劑型，及其制備方法。
引起獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病毒是已知的，其具有多個名稱，包括T-淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS-相關(guān)病毒(ARV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。截至到目前，已經(jīng)確認(rèn)了兩個不同的家族，即HIV-1和HIV-2。
反轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期中重要的通路之一是天冬氨酸蛋白酶酶解多聚蛋白前體。例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶酶解。用天冬氨酸蛋白酶對前體多聚蛋白的正確加工方法需要組裝感染性病毒體，因此使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的有吸引性靶標(biāo)。尤其是對HIV的治療，HIV蛋白酶是有吸引性的靶標(biāo)。
藥物的口服劑型的可能有效性的一個量度是劑型口服后觀測到的生物利用度。當(dāng)口服施用時，多種因素可影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、通過胃腸道的藥物吸收、劑量強度和首過效應(yīng)。水溶性是這些因素中最重要的一個。遺憾的是，HIV蛋白酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特點。
出于多種原因，例如患者依從性和掩蔽味道，固體劑型通常優(yōu)于液體劑型。然而在大多數(shù)實例中，藥物的口服固體劑型比藥物的口服溶液提供更低的生物利用度。
已經(jīng)嘗試通過形成藥物的固溶體來改善固體劑型所提供的生物利用度。術(shù)語“固溶體”定義為藥物以分子型分散于基質(zhì)中各處的固態(tài)系統(tǒng)，這樣該系統(tǒng)在物理和化學(xué)上各處一致或類似。固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為當(dāng)與液體介質(zhì)例如胃液接觸時，其中的各組分易于形成液體溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事實來自固溶體的組分的溶解所需要的能量低于來自晶體或微晶固相的組分的溶解所需要的能量。然而，如果藥物在消化道中吸收較慢，從固溶體中釋放的藥物可導(dǎo)致在胃腸道的水流體中形成高度過飽和和沉淀。
存在研制用于HIV蛋白抑制劑的改善的口服固體劑型的持續(xù)的需要，該固體劑型應(yīng)具有適宜的口服生物利用度和穩(wěn)定性，并且不需要高載體容積。
本發(fā)明提供了一種固體藥物劑型，其包括至少一種HIV蛋白酶抑制劑在至少一種可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑中的固體分散體。在一個實施方案中，可藥用水溶性聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)為至少約50℃。
術(shù)語“固體分散體”定義為包含至少兩種組分的固態(tài)(相對于液態(tài)和氣態(tài))體系，其中一種組分均勻的分散于另外一種或多種組分中。例如，活性成分或活性成分的組合分散于包含可藥用水溶性聚合物和可藥用表面活性劑的基質(zhì)中。術(shù)語“固體分散體”包括一相分散于另一相中的具有小顆粒的系統(tǒng)，顆粒的直徑一般小于1μm。當(dāng)組分的所述分散體是各處化學(xué)和物理上的一致或均勻或由一相組成(如熱力學(xué)所定義)的系統(tǒng)時，這樣的固體分散體稱作“固溶體”或“玻璃態(tài)溶液”。玻璃態(tài)溶液是均勻的玻璃態(tài)系統(tǒng)，其中溶質(zhì)溶于玻璃態(tài)溶劑中。HIV蛋白酶抑制劑的玻璃態(tài)溶液和固溶體是優(yōu)選的物理系統(tǒng)。這些系統(tǒng)不包含任何大量的晶體態(tài)或微晶體態(tài)的活性成分，其通過熱分析(DSC)或X-射線衍射分析(WAXS)證實。
在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物劑型包含占劑型總重量約5至約30％(優(yōu)選占劑型總重量約10至約25％)的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合、占劑型總重量約50至約85％(優(yōu)選占劑型總重量約60至約80％)的水溶性聚合物(或這些聚合物的任意組合)、占劑型總重量約2至約20％(優(yōu)選占劑型總重量約3至約15％)的表面活性劑(或表面活性劑的組合)和占劑型總重量約0至約15％的添加劑。
適宜用于本發(fā)明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378；洛匹那韋)；N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(印地那韋)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*]]-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；安瑞那韋(VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韋)；阿扎那韋(BMS 232，632)；替拉那韋；帕利那韋；TMC-114；RO033-4649；福沙那韋(GW433908)；P-1946；BMS186，318；SC-55389a；BILA 1096BS；和U-140690或它們的組合。
在一個實施方案中，利托那韋(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開于美國專利5,542,206和5,648,497中，將其公開的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋或利托那韋與至少一種其它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約9μg.h/ml/100mg。
在另一個實施方案中，洛匹那韋(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。該化合物和其它化合物以及它們的制備方法公開于美國專利申請5,914,332中，將其公開的內(nèi)容在此引入作為參考。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種其中所述HIV蛋白酶抑制劑是洛匹那韋或洛匹那韋與至少一種其它HIV抑制劑的組合的劑型，所述劑型在狗中顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約20μg.h/ml/100mg(優(yōu)選至少約22.5μg.h/ml/100mg，最優(yōu)選為至少約35μg.h/ml/100mg)。
在另一個實施方案中，那非那韋甲磺酸鹽(由位于La Jolla，CA的AgouronPharmaceuticals，Inc.以商品名Viracept銷售)是一種可配制成本發(fā)明劑型的HIV蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明制劑顯示了以可達(dá)到高AUC、可達(dá)到高Cmax(最大血漿濃度)和低Tmax(到達(dá)最大血漿濃度的時間)為特征的釋放和吸收特性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了其中所述HIV蛋白酶抑制劑是利托那韋和洛匹那韋的組合物的劑型，所述劑型在狗中顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約9μg.h/ml/100mg，顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約20μg.h/ml/100mg(優(yōu)選至少約22.5μg.h/ml/100mg，最優(yōu)選至少約35μg.h/ml/100mg)。
術(shù)語“AUC”是指“曲線下面積”，使用其常規(guī)含義，即，如從0至24小時的血漿濃度-時間曲線下的面積，其中已經(jīng)對非禁食狀態(tài)下的狗(小獵犬)口服施用本發(fā)明的劑型?！胺墙碃顟B(tài)”是指在試驗前和整個試驗期間，狗接受營養(yǎng)平衡的每日定量配給食物。一旦確定了試驗濃度-時間點，即可方便的計算AUC，例如通過計算機程序或通過梯形法計算。本文所有的AUC數(shù)據(jù)調(diào)整至100mg劑量水平。為了本文的目的，在劑量范圍內(nèi)測量AUC，其中AUC隨劑量成比例增加。給狗分別施用50mg利托那韋或200mg洛匹那韋，被視作適于測定本文使用的AUC值。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其特征在于良好的穩(wěn)定性和尤其是對活性成分的再結(jié)晶和分解作用顯示了高抵抗性。因此，在40℃和75％濕度下保存超過6周(例如當(dāng)保存于不含干燥劑的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中)，根據(jù)本發(fā)明的劑型通常不顯示任何結(jié)晶跡象(如通過DSC和WAXS分析證明)，并包含最初活性成分含量的至少約98％(如通過HPLC分析證明)。
如本文所用的術(shù)語“可藥用表面活性劑”是指可藥用非離子性表面活性劑。在一個實施方案中，劑型包含至少一種親水親油平衡(HLB)值為約4至約10，優(yōu)選約7至約9的表面活性劑。HLB系統(tǒng)(Fiedler，H.B.，Encylopedia ofExcipients，5thed.，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))是表面活性劑的數(shù)值屬性，親脂性物質(zhì)獲得低HLB，而親水性物質(zhì)獲得高HLB。具有HLB值約4至約10的表面活性劑適宜用于本發(fā)明，其包括，例如，但不限于
聚氧乙烯烷基醚類，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟醚、聚氧乙烯(2)硬脂醚、聚氧乙烯(5)硬脂醚；聚氧乙烯烷基芳基醚類，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇甘油酸酯類，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol)；蔗糖脂肪酸酯類，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或脫水山梨醇脂肪酸單酯類，例如脫水山梨醇單月桂酸酯(Span20)、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span40)或脫水山梨醇硬脂酸酯，或一種或多種它們的混合物。
優(yōu)選脫水山梨醇單脂肪酸酯，特別優(yōu)選脫水山梨醇單月桂酸酯和脫水山梨醇單棕櫚酸酯。
除了HLB值為約4約10的表面活性劑，劑型可包含另外的可藥用表面活性劑例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物類，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧35蓖麻油(CremophorEL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯例如聚氧乙烯甘油40氫化蓖麻油(CremophorRH 40)或聚氧乙烯甘油60氫化蓖麻油(CremophorRH 60)；或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、Poloxamer407(BASFWyandotte Corp.)；或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)。
當(dāng)使用這些另外的表面活性劑時，HLB值為約4至約10的表面活性劑一般占所用表面活性劑總重量的約50％重量，優(yōu)選至少約60％重量。
本發(fā)明所使用的水溶性聚合物具有至少50℃，優(yōu)選至少約60℃，最優(yōu)選約80至約180℃的Tg。有機聚合物的Tg值的測量方法描述于“Introduction toPhysical Polymer Science”第二版，L.H.Sperling主編，John Wiley & Sons，Inc.于1992年出版。Tg值可計算為由組成聚合物的每一單體衍生的均聚物的Tg值的加權(quán)和，即Tg＝∑WiXi，其中W是單體i在有機聚合物中重量百分比，X是由單體i衍生的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可得自“聚合物手冊(PolymerHandbook)”第二版，J.Brandrup和E.H.Immergut主編，John Wiley &Sons，Inc.于1975年出版。
具有如上定義的Tg的水溶性聚合物允許用于固體分散體的制備，該固體分散體具有機械穩(wěn)定性，以及在正常溫度范圍內(nèi)充分的溫度穩(wěn)定性，以使固體分散體無需進(jìn)一步處理就可用作劑型，或只需少量的壓片助劑即可壓制成片劑。
包含于劑型中的水溶性聚合物是這樣的聚合物，當(dāng)于20℃以2％(w/v)溶于水溶液時，其優(yōu)選具有約1至約5000mPa.s，更優(yōu)選約1至700mPa.s.，最優(yōu)選約5至約100mPa.s的粘度。適宜用于本發(fā)明的水溶性聚合物包括，但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺類的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，纖維素酯類和纖維素醚類，尤其是甲基纖維素和乙基纖維素，羥烷基纖維素類，尤其是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素類，尤其是羥丙甲基纖維素，鄰苯二甲酸纖維素酯類或琥珀酸纖維素酯類，尤其是鄰苯二甲酸醋酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，琥珀酸羥丙甲基纖維素或醋酸琥珀酸羥丙甲基纖維素；高分子聚氧化乙烯類，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，聚丙烯酸酯類和聚甲基丙烯酸酯類，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(羥烷基丙烯酸酯)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)，聚丙烯酰胺類，醋酸乙烯酯聚合物類，例如乙酸乙烯酯和丁烯酸的共聚物，尤其是氫化聚醋酸乙烯酯(也稱作部分皂化的“聚乙烯醇”)，聚乙烯醇，寡糖和多糖類，例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或它們的一種或多種的混合物。
當(dāng)中，優(yōu)選N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物是以聚合物重量計約60％的N-乙烯吡咯烷酮和以聚合物重量計約40％的醋酸乙烯酯的共聚物。
本發(fā)明的劑型可包含至少一種常規(guī)的添加劑，例如流動調(diào)節(jié)劑、潤滑劑、增量劑(填充劑)和崩解劑。一般而言，添加劑占劑型重量的約0.01-15％重量。
根據(jù)本發(fā)明，可使用多種方法制備固體劑型。這些方法包括制備在水溶性聚合物和表面活性劑的基質(zhì)中的HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合的固溶體，以及成形為所需要的片劑形式。另外，固溶體產(chǎn)品可再細(xì)分為顆粒，例如通過研磨或碾磨，以及將顆粒再壓制成片。
現(xiàn)有的制備固溶體的多種方法包括熔化擠出、噴霧干燥和蒸發(fā)溶液，優(yōu)選熔化擠出。
熔化擠出方法包含的步驟有制備HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的組合、水溶性聚合物和表面活性劑的均勻熔化物，和冷卻熔化物直至其固化?！叭刍笔侵皋D(zhuǎn)化為液體或似橡膠狀態(tài)，其中可能一種組分均勻包埋于其它組分中。一般，一種組分熔化，其它組分溶于熔化物中，因而形成溶液。熔化通常涉及加熱高于水溶性聚合物的軟化點。熔化物的制備可通過多種方法來發(fā)生。在熔化物形成之前、形成期間或形成之后可進(jìn)行組分的混合。例如，首先進(jìn)行組分的混合，然后熔化或同時混合和熔化。通常，熔化是均勻的以有效的分散活性成分。而且，也可以先熔化水溶性聚合物然后混合和勻化活性成分。
通常，熔化溫度為約70至約250℃，優(yōu)選約80至約180℃，最優(yōu)選約100至約140℃。
活性成分可以其自身形式來使用，或以在適宜溶劑中的溶液或分散體來使用，適宜的溶劑例如醇類、脂族烴類或酯類?？墒褂玫牧硪环N溶劑是液體二氧化碳。在制備熔化物前除去溶劑，例如蒸發(fā)。
熔化物中可包含多種添加劑，例如流動調(diào)節(jié)劑如膠態(tài)二氧化硅、潤滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由基清除劑、對抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。
熔化和/或混合可在用于該目的的常規(guī)裝置中進(jìn)行。特別適合的是擠壓機和捏和機。適宜的擠壓機包括單螺桿擠壓機、嚙合螺桿擠壓機或其它多螺桿擠壓機，優(yōu)選雙螺桿擠壓機，其可以順轉(zhuǎn)或逆轉(zhuǎn)，并任選地裝有捏和盤。應(yīng)當(dāng)理解，工作溫度也將由擠壓機類型或所使用的擠壓機的構(gòu)造類型來決定。在擠壓機中組分的熔化、混合和溶解所需要的部分能量可通過加熱元件來提供。然而，擠壓機中材料的摩擦和剪切也可給混合物提供大量的能量，并幫助組分均勻熔化物的形成。
熔化程度從糊狀到粘稠狀。擠出物的成型通常是通過在它們的表面帶有兩個能相互匹配的凹陷的反旋轉(zhuǎn)滾筒的壓延機來進(jìn)行的。寬范圍的片劑形式可通過使用帶有不同凹陷形式的滾筒來獲得。另外，在固化前(熱切)或固化后(冷切)擠出物可切成塊。
任選地，所得固溶體產(chǎn)品是碾磨或研磨成顆粒。然后顆?？杀粔嚎s。壓縮是指包含顆粒的粉末在高壓下變得稠密以獲得具有低孔隙率的致密物(例如片劑)的過程。粉末的壓縮通常是在壓片機中進(jìn)行，更具體的是在兩移動沖頭之間的鋼沖模中進(jìn)行。當(dāng)本發(fā)明的固體劑型包含多于一種的HIV蛋白酶抑制劑的組合(或HIV蛋白酶抑制劑與一種或多種其它活性成分的組合)時，分別制備單獨活性成分的固溶體產(chǎn)品，并在壓制前混合碾磨或研磨的產(chǎn)品當(dāng)然是可能的。
優(yōu)選地，在壓制顆粒中使用的至少一種添加劑選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑(填充劑)和潤滑劑。崩解劑促進(jìn)壓制物在胃中快速崩解，并保持釋放出的顆粒彼此分隔。適宜的崩解劑是交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適宜的增量劑(也稱作“填充劑”)選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicell)、硅酸鹽，尤其是二氧化硅、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯淀粉或玉米淀粉、異麥芽糖(isomalt)、聚乙烯醇。
適宜的流動調(diào)節(jié)劑選自高分散性二氧化硅(Avicell)和動物或植物脂肪或蠟。
在壓制顆粒中優(yōu)選使用潤滑劑。適宜的潤滑劑選自聚乙二醇(例如分子量為1000至6000)、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉等。
可使用多種其它添加劑，例如染料如偶氮染料、有機或無機顏料如氧化鋁或二氧化鈦、或天然來源的染料；穩(wěn)定劑例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、自由劑清除劑、對抗微生物攻擊的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的劑型可以以包含幾層的劑型來提供，例如層壓片或多層片。它們可處于開放或封閉的形式。“封閉劑型”是指其中一層完全被至少一層其它層包圍的劑型。多層劑型其優(yōu)點在于可加工互不相容的兩種活性組分，或者可控制活性成分的釋放特性。例如，其使得通過在外層中的一層包含的活性成分來提供最初劑量，和在內(nèi)層包含的活性成分的來提供維持劑量成為可能。多層片類型可通過壓制兩層或更多層顆粒來產(chǎn)生。另外，多層劑型可通過已知的“共擠出”的方法來制備。實質(zhì)上，該方法包括如上面所解釋的至少兩種不同熔化物組合物的制備，以及將這些熔化組合物置于聯(lián)合共擠出沖模中。共擠出沖模的形狀取決于所要的藥物形狀。例如，具有平坦模隙的沖模(稱作槽沖模)和具有環(huán)狀裂縫的沖模是適宜的。
為了便于哺乳動物攝取這樣的劑型，賦予劑型以適宜的形狀是有利的。因此可方便吞咽的大片劑在形狀上優(yōu)選伸長型(elongated)的而不是圓形。
片劑上的膜包衣還有助于可吞咽的舒適性。膜包衣也可改善味道和提供精致的外觀。如果需要，膜包衣可以是腸溶包衣。膜包衣通常包含聚合成膜材料，例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，膜包衣還可包含增塑劑如聚乙二醇、表面活性劑例如Tween類型，以及任選的顏料例如二氧化鈦或鐵氧化物。膜包衣也可包含作為抗粘劑的滑石粉。膜包衣占劑型重量的小于約5％。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于具體患者受治療的具體病癥、年齡、體重和一般身體情況，和個體服用的其它藥物。
下面的表1顯示了用于聯(lián)合給藥利托那韋/洛匹那韋的本發(fā)明的示范性組合物，數(shù)值為重量％。
表1
下面的表2顯示了僅給藥利托那韋的本發(fā)明的示范性組合物，數(shù)值為重量％。
上面的組合物通過熔融擠出法來制備。所得擠出物可以原形式使用，或碾磨并壓片，優(yōu)選使用適宜的壓片輔助劑例如硬脂基富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅、乳糖、異麥芽糖、硅酸鈣和硬脂酸鎂、纖維素或磷酸氫鈣。
下述的非限制性實施例將進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
口服生物利用度研究的實驗設(shè)計狗(小獵犬，混合性別、體重約10kg)接受含27％脂肪的平衡飲食，并允許自由飲水。在給藥前約30分鐘，每只狗皮下給藥100μg/kg劑量的組胺。每只狗給藥的單劑量相應(yīng)分別為約200mg洛匹那韋、約50mg利托那韋、或約200mg洛匹那韋和約50mg利托那韋。接著給予約10毫升水。在給藥前和給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時后采集血樣。血漿通過離心分離紅細(xì)胞并冷凍(-30℃)至分析。血漿樣品經(jīng)液-液萃取后，用帶有低波長UV檢測器的反相HPLC來測定HIV蛋白酶抑制劑的濃度。在整個研究期間，通過梯形法計算曲線下面積(AUC)。根據(jù)含有8只狗的組來評估每種劑型，報告值為每組狗的平均值。
對比實施例混合Copovidone(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，78.17重量份)與利托那韋(4.16重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)和膠態(tài)二氧化硅(以重量計1.0份)。然后將粉末狀混合物進(jìn)料入速度為2.0kg/h、熔融溫度為133℃的雙螺桿擠壓機中(螺桿直徑18mm)。將澄清、全透明的熔化物進(jìn)料入帶有在其表面具有相互匹配的空腔的兩個反旋轉(zhuǎn)滾筒的壓延機中。因而得到1080mg片劑。DSC和WAXS分析沒有顯示出在制劑中存在任何晶型藥物原料的證據(jù)。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是0.52μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是4.54μg.h/ml/100mg。該實施例顯示未添加表面活性劑的HIV蛋白酶抑制劑的固溶體獲得極低生物利用度。
實施例1在Diosna高剪切混合機中，將Copovidone(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，68.17重量份)與Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯，10.00重量份)混合。所得顆粒與利托那韋(4.17重量份)、洛匹那韋(16.67重量份)和膠態(tài)二氧化硅(1.00重量份)混合。然后將粉末狀混合物進(jìn)料入速度為2.3kg/h、熔融溫度為126℃的Leistritz Micro18雙螺桿擠壓機中。將擠出物切成塊并允許其固化。使用高碰撞萬能研磨機研磨擠出物的塊。研磨過的材料(86.49重量份)在箱式混合器(bin blender)中與一水合乳糖(6.00重量份)、交聯(lián)PVP(6.00重量份)、膠態(tài)二氧化硅(1.00重量份)和硬脂酸鎂(0.51重量份)混合。粉末狀混合物在Fette E1型單沖壓片機中壓制為1378.0mg的片劑。然后于60℃在包衣鍋中通過噴霧膜包衣用水性分散體(Opadry，得自Colorcon)對片劑進(jìn)行膜包衣。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是0.60μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是7.43μg.h/ml/100mg。該實施例顯示將表面活性劑引入HIV蛋白酶抑制劑的固溶體提高了獲得的生物利用度。
實施例2在Diosna高剪切混合機中，將Copovidone(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，853.8重量份)與Span 20(脫水山梨醇單月桂酸酯，83.9重量份)混合。所得顆粒與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋(200重量份)和膠態(tài)二氧化硅(12重量份)混合。然后將粉末狀混合物注入速度為2.1kg/h、熔化溫度119℃的雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18mm)。將擠出物進(jìn)料入帶有在其兩個表面具有相互匹配的空腔的反旋轉(zhuǎn)滾筒的壓延機中。因而得到1120mg片劑。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是10.88μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是51.2μg.h/ml/100mg。該實施例顯示將具有4至10的HLB值的表面活性劑引入HIV蛋白酶抑制劑的固溶體明顯提高了獲得的生物利用度。
實施例3盡管如此，重復(fù)實施例2，擠壓物被剪切成塊并允許固化。使用高抗沖萬能研磨機將擠出的塊研磨至顆粒大小約250μm。將研磨過的材料在箱式混合器中與硬脂基富馬酸鈉(12.3重量份)和膠態(tài)二氧化硅(8.0重量份)混合20分鐘。將粉末狀混合物在三沖旋轉(zhuǎn)壓片機中壓制。然后于60℃溫度下在包衣鍋中通過噴霧膜包衣用水性分散體(Opadry)進(jìn)行片劑的膜包衣。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是14.24μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是52.2μg.h/ml/100mg。
實施例4在Diosna高剪切混合機中，將Copovidone(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，841.3重量份)與Cremophor RH40(聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯，36.2重量份)、Span20(脫水山梨醇單月桂酸酯，60.2重量份)混合。所得顆粒與利托那韋(50重量份)、洛匹那韋(200重量份)和膠態(tài)二氧化硅(12重量份)混合。然后將粉末狀混合物進(jìn)料入速度為2.1kg/h、熔化溫度114℃的雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18mm)。將擠出物進(jìn)料入帶有在其兩個表面具有相互匹配的空腔的反旋轉(zhuǎn)滾筒的壓延機中。因而得到1120mg片劑。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是10.96μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是46.5μg.h/ml/100mg。該實施例顯示具有4至10的HLB值的表面活性劑與另一種表面活性劑的組合可成功的使用。
實施例5盡管如此，重復(fù)實施例4，擠壓物被剪切成塊并允許固化。使用高抗沖萬能研磨機將擠出的塊研磨至顆粒大小約250μm。研磨過的材料在箱式混合器中與硬脂基富馬酸鈉(13.9重量份)、膠態(tài)二氧化硅(7.0重量份)、異麥芽糖DC100(159.4重量份)和硅酸鈣(7.0重量份)混合20分鐘。如實施例1所描述的壓制混合物并膜包衣。
在狗中利托那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是10.38μg.h/ml/100mg，洛匹那韋的是42.7μg.h/ml/100mg。
實施例6
在Diosna高剪切混合機中，將Copovidone(N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，683.3重量份)與Span40(脫水山梨醇單月桂酸酯，67.2重量份)混合。所得顆粒與利托那韋(200重量份)和膠態(tài)二氧化硅(9.6重量份)混合。然后將粉末狀混合物進(jìn)料入速度為2.1kg/h、熔化溫度119℃的雙螺桿擠壓機(螺桿直徑18mm)中。擠壓物被剪切成塊并允許固化。使用高抗沖萬能研磨機研磨擠出的塊。研磨過的材料在箱式混合器中與硬脂基富馬酸鈉(7.9重量份)、膠態(tài)二氧化硅(11.3重量份)、異麥芽糖DC100(129.1重量份)和十二烷基硫酸鈉(15.6重量份)混合。如實施例1所描述的壓制混合物并膜包衣。
將相當(dāng)于200mg洛匹那韋的片劑與50mg利托那韋一起給藥狗。洛匹那韋的劑量調(diào)節(jié)AUC是38.8μg.h/ml/100mg。
實施例7在Diosna高剪切混合機中，將Copovidone(N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物60∶40，151.5重量份)與Cremophor RH40(24重量份)和PEG6000(12重量份)混合。所得顆粒與利托那韋(50重量份)和膠態(tài)二氧化硅(2.4重量份)混合。然后將粉末狀混合物進(jìn)料入雙螺桿擠壓機并熔融擠出。擠壓物被剪切成塊并允許固化。使用高抗沖萬能研磨機將擠出的塊研磨。研磨過的材料在箱式混合器中與膠態(tài)二氧化硅(1.4重量份)、異麥芽糖DC100(31.9重量份)和硅酸鈣(4.2重量份)混合。如實施例1所描述的壓制混合物并膜包衣。
在狗中劑量調(diào)節(jié)AUC是9.98μg.h/ml/100mg。
權(quán)利要求
1.一種固體藥物劑型，其包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑和至少一種可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑的固體分散體，所述可藥用水溶性聚合物具有至少約50℃的Tg。
2.權(quán)利要求1的劑型，其包含所述HIV蛋白酶抑制劑的玻璃態(tài)溶液或固溶體。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中所述可藥用表面活性劑具有約4至約10的HLB值。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中所述可藥用表面活性劑是至少一種具有約4至約10的HLB值的可藥用表面活性劑和至少一種另外的可藥用表面活性劑的組合。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中所述可藥用表面活性劑是脫水山梨醇脂肪酸酯。
6.權(quán)利要求1的劑型，其包含占劑型重量約5至約30％重量的所述HIV蛋白酶抑制劑、占劑型重量約50至約85％重量的所述水溶性聚合物、占劑型重量約2至約20％重量的所述表面活性劑和占劑型重量約0至約15％重量的添加劑。
7.權(quán)利要求1的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(印地那韋)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*]]-N1-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；安瑞那韋(VX-478)；DMP-323；DMP-450；AG1343(奈非那韋)；阿扎那韋(BMS 232，632)；替拉那韋；帕利那韋；TMC-114；RO033-4649；福沙那韋(GW433908)；P-1946；BMS186，318；SC-55389a；BILA1096BS；和U-140690，或它們的組合。
8.權(quán)利要求1的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)。
9.權(quán)利要求8的劑型，其中在非禁食狀態(tài)的狗中，其顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約9μg.h/ml/100mg。
10.權(quán)利要求1的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中在非禁食狀態(tài)的狗中，其顯示的洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約20μg.h/ml/100mg。
12.權(quán)利要求1的劑型，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)的組合。
13.權(quán)利要求12的劑型，其中在非禁食狀態(tài)的狗中，其顯示的利托那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約9μg.h/ml/100mg，洛匹那韋血漿濃度的劑量調(diào)節(jié)AUC為至少約20μg.h/ml/100mg。
14.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述水溶性聚合物具有約80至約180℃的Tg。
15.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
16.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
17.權(quán)利要求1的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
18.權(quán)利要求1的固體劑型，其中在約40℃和約75％濕度條件下保存約6周后其包含HIV蛋白酶抑制劑的起始含量的至少約98％。
19.制備權(quán)利要求1的固體劑型的方法，其包括i制備所述HIV蛋白酶抑制劑、所述水溶性聚合物和所述表面活性劑的均勻熔化物，和ii允許熔化物固化以得到固體分散產(chǎn)品。
20.權(quán)利要求19的方法，其還包括研磨所述固體分散產(chǎn)品和將所述固體分散產(chǎn)品壓制成片。
21.治療HIV感染的方法，包括給藥需要這種治療的哺乳動物權(quán)利要求1的固體劑型。
22.一種固體藥物劑型，其包含(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物；和脫水山梨醇脂肪酸酯。
23.權(quán)利要求22的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
24.一種固體藥物劑型，其包含(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物；和脫水山梨醇脂肪酸酯。
25.權(quán)利要求24的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
26.一種固體藥物劑型，其包含(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物；和脫水山梨醇脂肪酸酯。
27.權(quán)利要求26的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
28.一種固體藥物劑型，其包含占劑型重量約5％至約30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)；占劑型重量約50％至約85％的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物；和占劑型重量約2％至約20％的脫水山梨醇脂肪酸酯。
29.權(quán)利要求28的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
30.權(quán)利要求29的固體劑型，其中至少一種添加劑的存在量為約0％至約15％重量。
31.一種固體藥物劑型，其包含占劑型重量約5％至約30％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；占劑型重量約50％至約85％的N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物；和占劑型重量約2％至20％的脫水山梨醇脂肪酸酯。
32.權(quán)利要求31的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
33.權(quán)利要求32的固體劑型，其中至少一種添加劑的存在量為約0％至約15％重量。
34.一種固體藥物劑型，其包含占劑型重量約5％至約30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠-氨基-1，6-二苯基己烷(洛匹那韋)；占劑型重量約50％至約85％的N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物；和占劑型重量約2％至約20％的脫水山梨醇脂肪酸酯。
35.權(quán)利要求34的固體劑型，其包含至少一種選自流動調(diào)節(jié)劑、崩解劑、增量劑和潤滑劑的添加劑。
36.權(quán)利要求35的固體劑型，其中至少一種添加劑的存在量為約0％至約15％重量。
37.治療HIV感染的方法，包括給藥需要這種治療的哺乳動物權(quán)利要求22-36任一項的固體劑型。
全文摘要
公開了對于HIV蛋白酶抑制劑可提供改善的口服生物利用度的固體藥物劑型。具體而言，該劑型包含至少一種HIV蛋白酶抑制劑和至少一種可藥用水溶性聚合物和至少一種可藥用表面活性劑的固體分散體，所述可藥用水溶性聚合物具有至少約50℃的Tg。優(yōu)選地，可藥用表面活性劑具有約4至約10的HLB值。
文檔編號A61K31/425GK1901884SQ200480024748
公開日2007年1月24日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者J·羅森伯格, U·雷恩霍德, B·利波德, G·德恩德爾, J·布雷坦巴奇, L·阿拉尼, S·格霍舒 申請人:艾博特公司