專利名稱：協(xié)同抗微生物眼用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明通常涉及醫(yī)藥組合物及方法，更詳細地講，涉及某些消毒劑/抗微生物制劑和使用這些制劑i)消毒或者保護物品或表面；ii)作為施用于身體部分的局部抗菌劑；iii)預防或者阻止瘢痕形成；iv)治療皮膚疾病例如創(chuàng)傷、灼傷、潰瘍、銀屑病、痤瘡和其他形成瘢痕的損傷；和v)治療眼科疾病例如感染、炎癥、干眼、傷口愈合和過敏性結膜炎的方法。
背景技術：
A.用于創(chuàng)傷、灼傷、擦傷和感染消毒/抗菌及局部治療的抗微生物和消毒劑/抗菌劑。
現(xiàn)有技術包括許多抗微生物劑，據(jù)稱可用于各種物品的消毒和/或局部施用于生物用于抗菌和/或皮膚病(例如創(chuàng)傷、灼傷、擦傷、感染)的治療，其中需要預防或阻止微生物生長以幫助愈合。這些局部抗微生物劑含有許多種活性抗微生物成分例如碘、紅汞、過氧化氫和二氧化氯。
i.現(xiàn)有的二氧化氯制劑亞氯酸鹽(二氧化氯的前體)已知可用作飲用水的消毒劑和用作接觸鏡片護理液的防腐劑。然而，亞氯酸鹽在皮膚局部應用可接受和安全的濃度范圍內(例如50-1000ppm)只表現(xiàn)出弱的抗微生物活性。因此，在用于皮膚局部應用的制劑中沒有按常規(guī)將亞氯酸鹽用作抗微生物活性成分。
考慮到亞氯酸鹽作為抗菌劑或局部殺微生物劑有限的用途，已經提出了各種組合物和方法用于激活或增強亞氯酸鹽的抗微生物活性。用于激活或增強亞氯酸鹽抗微生物活性的這些組合物和方法實例于美國專利第4,997,616號(描述一般激活)；第5,279,673號(描述酸激活)和第5,246,662號(描述過渡金屬激活)中描述。
二氧化氯(ClO2)和“穩(wěn)定化二氧化氯”已知可以用作抗菌劑?；瘜W上，二氧化氯是有強抗微生物活性的氧化劑。二氧化氯在某些水處理應用中被用來消除海藻和其他有機物質和/或除去氣味或味道，通常甚至被認為優(yōu)于氯氣。二氧化氯作為殺微生物劑也有效用于消除細菌、病毒和微生物孢子。
除了作為殺微生物劑的用途之外，二氧化氯為高度反應活性的不穩(wěn)定原子團，其可以在許多其他化學和生物化學應用中用作氧化劑。例如，如美國專利第4,855,135號中所描述，二氧化氯可用于(a)氧化兩個碳原子之間的雙鍵；(b)經由兩個碳原子之間的雙鍵氧化不飽和脂肪酸(類脂)；(c)加速羧酸酐的水解；(d)將醛氧化成相應的羧酸；(e)醇的氧化；(f)胺的氧化；(g)酚、酚衍生物和苯硫酚化合物的氧化；(h)氫醌的適度氧化；(i)氨基酸、蛋白質和聚酰胺的氧化；(j)硝酸鹽和硫化物的氧化；和(k)改變碳水化合物的CHO和CH2OH基團以產生羧酸官能團。
為液態(tài)或氣態(tài)的濃縮二氧化氯是高度易爆炸和有毒的。因此，濃縮二氧化氯必須非常小心地處理和運輸。由于這個原因，配制純的二氧化氯用作局部抗微生物劑或消毒劑通常是不可行的。相反，一些抗微生物或消毒劑制劑已配制成提供“酸產生”二氧化氯。這樣的酸產生溶液含有金屬亞氯酸鹽(即可以粉末或液體形式得到的二氧化氯前體)與將與亞氯酸鹽反應產生或者釋放出二氧化氯的酸的組合。通常，任何酸都可以用于二氧化氯的酸產生，包括強酸例如鹽酸和硫酸以及相對弱的酸例如檸檬酸和酒石酸。與現(xiàn)有的二氧化氯產生系統(tǒng)相關的缺點和問題包括a)處理兩個單獨容器或化學組分的不便，b)將這樣的兩組分系統(tǒng)釋放到應用預期位點的困難，以及c)這些現(xiàn)有的系統(tǒng)具有酸性而不是中性pH值。而且，利用酸誘導二氧化氯產生的現(xiàn)有二氧化氯產生系統(tǒng)能(如果不控制)引起二氧化氯的產生十分迅速，且因此使溶液的消毒或者抗微生物效力可能會時間很短。增加溶液中亞氯酸鹽和酸的濃度可以延長它的消毒或者抗微生物儲存期，但是這些增加濃度的化學品能導致毒性或者(在局部應用中)皮膚刺激。這些增加的濃度也可能導致產生比所需量更多的二氧化氯。
已經描述了各種限制或控制在“酸產生”溶液中產生二氧化氯速率的方法。例如，美國專利號Re.31,779(Alliger)描述了包含水溶性亞氯酸鹽(例如亞氯酸鈉)與乳酸組合的殺菌組合物。該特別的組合物擁有改善的消毒特性，該特性為使用相同的組合物但以其他酸(例如磷酸、乙酸、山梨酸、延胡索酸、氨基磺酸、琥珀酸、硼酸、鞣酸和枸櫞酸)取代乳酸所不能獲得的特性。該殺菌組合物通過在水性介質中使亞氯酸鈉與含有至少15％重量乳酸的酸物質接觸來制備。這些方法公開了消毒和消毒帶細菌的基體，例如皮膚，包括施用殺菌組合物或者施用反應物以提供其原位產生。此外，美國專利第5,384,134號(Kross)描述了由金屬亞氯酸鹽酸誘導產生二氧化氯，其中亞氯酸鹽濃度受有效亞氯酸的量限定。尤其是，Kross專利描述了治療皮膚病的方法，其中第一種包含金屬亞氯酸鹽的凝膠與第二種包含白蛋白酸的凝膠混合。亞氯酸鹽離子作為亞氯酸在這樣的溶液中存在，據(jù)稱在組合物中包含不大于約15％重量總亞氯酸鹽離子濃度，且該兩種凝膠的混合物據(jù)稱可在最多達24個小時的延長時間內產生二氧化氯。
其他先前專利已經聲稱描述了使用“穩(wěn)定”二氧化氯作為二氧化氯產生的方式。術語穩(wěn)定二氧化氯指的是其中二氧化氯認為是以不穩(wěn)定的復合物形式存在于溶液中的各種組合物。美國專利號第2,701,781號(de Guevara)中公開了通過使用過硼酸鹽使二氧化氯穩(wěn)定化。根據(jù)deGuevara的專利，穩(wěn)定化二氧化氯的殺菌溶液可由二氧化氯和無機硼化合物水溶液形成，其中硼化合物和二氧化氯作為不穩(wěn)定的復合物存在于溶液中。在這種穩(wěn)定狀態(tài)下固定的二氧化氯為該殺菌溶液的主要成分。de Guevara的專利公開了二氧化氯可以通過原位產生或在外部產生引入組合物中并引入到溶液中，如通過將二氧化氯氣體鼓泡通入水溶液中?？梢圆捎貌煌姆椒▉硗獠慨a生二氧化氯，例如硫酸與氯酸鉀反應或者氯酸鹽與含水草酸反應?；蛘?，可以通過氯酸鉀和硫酸反應原位產生二氧化氯。注意無論二氧化氯原位還是在外部產生，其本質上是從氯酸鉀酸誘導釋放二氧化氯。
美國專利第4,317,814號(Laso)描述了用于治療人灼傷的穩(wěn)定化二氧化氯制劑。用過硼酸鹽穩(wěn)定的氯氧化物(例如二氧化氯)溶液與甘油組合的含水混合物被描述用于灼傷區(qū)域的局部應用且，也可以通過口服給藥治療灼傷。用過硼酸鹽穩(wěn)定的氯氧化物水溶液公開通過將水與下列物質混合制備亞氯酸鈉、次氯酸鈉、鹽酸、硫酸、無機過硼酸鹽和過氧化合物例如過硼酸鈉。因此，根據(jù)Laso專利制備的溶液含有二氧化氯、次氯酸鹽和過氧化合物作為強氧化劑，并且顯然利用酸活化二氧化氯。Laso專利說明了其中所公開的方法在許多情況導致與灼傷有關的疼痛立即減輕，治愈迅速且以感染或收縮消失為特征，并且灼傷瘢痕是光滑的并且象正常組織，因此在某些情況中消除對整形外科的需要。然而，上述Laso專利中所描述的水溶液出現(xiàn)長期存儲和穩(wěn)定性問題，因為這樣的混合物傾向于非常迅速地產生二氧化氯，因此減少了這樣混合物的長期穩(wěn)定性。
美國專利第3,271,242號(McNicholas等)描述了穩(wěn)定的二氧化氯溶液，其通過以下方法形成使二氧化氯氣體和含有過氧化合物的水溶液混合，并接著加熱至足夠高的溫度以驅除所有的游離過氧化物，但足夠低至不會破壞二氧化氯。McNicholas等說明″非常低″70度的溫度不能有效驅除溶液中的游離過氧化物，且溫度不應該超過92度，因為在更高溫度下二氧化氯將被驅除。McNicholas進一步說明雖然不是″完全理解″，但相信加熱溶液驅除游離的過氧化物是必要的，因為任何保留在溶液中的游離過氧化氫將作為瀝取劑從溶液中釋放出二氧化氯。
ii.抗生素制劑抗生素化合物通常也用于灼傷、創(chuàng)傷和皮膚和眼睛感染的治療。雖然抗生素可以提供有效的治療形式，但在臨床環(huán)境中有幾個危險通常與使用抗生素相關。這些危險可包括但不限于(1)身體正常菌群的改變，導致由于對抗生素耐藥的生物過度生長引起“重復感染”；(2)直接的抗生素毒性，特別是持續(xù)很長時間的使用會導致對腎、肝和神經組織的損害，這取決于抗生素的類型；(3)對抗生素耐藥的微生物群體的發(fā)展使得難以用抗生素進一步治療。
B.除了創(chuàng)傷、灼傷、擦傷和感染以外其他難以治療的皮膚病雖然即使比較少的創(chuàng)傷和膿腫在某些患者和/或在某些條件下可能難以治療，眾所周知的有皮膚病例如銀屑病和皮膚潰瘍，這對成功的治療提出特別的挑戰(zhàn)。
i.銀屑病銀屑病為非接觸傳染的皮膚病，其最通常表現(xiàn)為炎性腫脹皮膚損傷，以銀白色鱗屑覆蓋。這種最普通類型的銀屑病稱為“斑狀銀屑病”。銀屑病以很多不同的變化和嚴重程度出現(xiàn)。不同類型的銀屑病顯示其特征例如膿皰(膿皰性銀屑病)、皮膚形成嚴重的腐肉(紅皮性銀屑病)、象小點一樣微滴(滴狀銀屑病)和光滑炎性損傷(皮褶銀屑病)。
銀屑病的原因目前還不知道，盡管一般都接受它有遺傳成分，并且最近確立其為自身免疫性皮膚病。在3人中約有1人報告有銀屑病的家族史，但是沒有遺傳的模式。有很多這樣的情況，在沒有明顯該疾病家族史的孩子中會發(fā)展銀屑病。
任何個體中銀屑病的出現(xiàn)可能取決于一些突發(fā)事件或者“誘發(fā)因素”。認為會影響銀屑病出現(xiàn)的“誘發(fā)因素”實例包括全身性感染例如鏈球菌性咽喉、皮膚損傷(Koebner現(xiàn)象)、接種疫苗、某些藥物和肌內注射或者口服類固醇藥物。一旦某些事情誘發(fā)人的遺傳趨勢將發(fā)展銀屑病，反過來認為，免疫系統(tǒng)引發(fā)皮膚細胞過度產生。
皮膚細胞按程序遵循兩個可能的程序正常生長或傷口愈合。在正常生長模式中，皮膚細胞在基底細胞層中產生，然后穿過表皮上移到皮膚的最外層角質層。死細胞以與新細胞產生幾乎相同的速度從皮膚上脫落，保持平衡。這個正常過程從細胞誕生到死亡需約28天。當皮膚受傷時，引發(fā)傷口愈合程序，也稱為再生成熟。細胞以更快的速度產生，理論上替換并修復傷口。還有增加的供血和局部炎癥。在很多方面，銀屑病皮膚類似于傷口愈合或者對刺激例如感染作出反應的皮膚。
損傷銀屑病以細胞按備用生長程序生長為特征。盡管在銀屑病損害中沒有傷口，但是皮膚細胞(稱為“角質化細胞”)表現(xiàn)得好象有傷口。這些角質化細胞從正常生長程序轉到再生成熟。細胞產生并且在少至24天推到表面，且皮膚不能足夠迅速地將細胞脫落。過度的皮膚細胞累積和形成增高、鱗狀損傷。通常覆蓋在損傷上的白色鱗屑(稱為“斑”)由死亡的皮膚細胞組成，并且通過增加供血到迅速分化的皮膚細胞區(qū)域引起損傷發(fā)紅。
盡管已知沒有銀屑病痊愈，但是已經證明各種療法在一些患者中提供暫時的緩解。然而，目前已接受的銀屑病治療有效性個體差異相當大。結果，患者和他們的醫(yī)生可能必須實驗和/或聯(lián)合治療以找到最有效的方案。目前可用的銀屑病治療通常以逐步方式給藥。第1步治療包括a)局部用藥(例如局部類固醇、局部維甲酸)，b)全身性類固醇，c)煤焦油，d)蒽林，e)維生素D3和陽光。第2步治療包括a)光線療法(例如紫外線照射)，b)光化學療法(例如局部應用輻射激活劑隨后輻射激活該試劑的組合)和c)聯(lián)合治療。第3步治療包括a)全身性藥物療法例如甲氨蝶呤、口服維甲酸和環(huán)孢菌素，和b)交替療法。
ii.皮膚潰瘍已知皮膚潰瘍是由于壓迫、磨損或原發(fā)/繼發(fā)性血管病而發(fā)生。皮膚潰瘍一般根據(jù)它們的病原學分類如下a.臥姿/壓迫潰瘍-臥姿潰瘍或褥瘡是由未減輕的壓力引起的損傷，導致?lián)p害下面的組織。臥姿潰瘍通常在骨的突起上發(fā)生，例如肘或臀部。未減輕的壓力與許多貢獻因素一起導致皮膚破裂和持續(xù)性潰瘍。
b.靜脈潰瘍-靜脈潰瘍可以由創(chuàng)傷引起或者在慢性靜脈機能不全(CVI)之后發(fā)生。在CVI中，靜脈瓣膜沒有完全關閉，使得血液通過該穿孔靜脈從深部靜脈系統(tǒng)回流至淺表的靜脈系統(tǒng)。隨著時間的推移，這些血液的重量引起液體和蛋白質滲出到外圍組織，導致腫脹、色素沉著過度的踝、組織破裂和潰瘍。靜脈潰瘍可以是淺或者深入擴展到肌肉。
c.動脈潰瘍-在動脈血管壓迫或阻塞、血管壁改變或慢性血管收縮引起的動脈機能不全的患者中也會發(fā)生腿潰瘍。吸煙者面臨特別高的動脈疾病危險，因為尼古丁使動脈收縮，促進動脈粥樣硬化斑塊沉著，并使炎性動脈疾病(伯格氏病)和血管收縮疾病(雷諾氏病或現(xiàn)象)惡化。由缺血性四肢創(chuàng)傷引起的動脈潰瘍會非常疼痛。
d.糖尿病性潰瘍-動脈機能不全可為糖尿病患者非愈合性潰瘍的原因。然而，大多數(shù)糖尿病性潰瘍起因于糖尿病性神經病，因為患者不能感到他腳的疼痛，他沒有意識到損傷、來自太緊鞋的壓力或者會導致皮膚破裂的重復應力。
在本領域中仍存在對配制和開發(fā)新的消毒劑和用于治療皮膚病例如創(chuàng)傷、灼傷、擦傷、感染、潰瘍、銀屑病和痤瘡的局部應用制劑的需要。
C.接觸鏡片浸泡和消毒。
無論什么時候從眼睛中取下接觸鏡片時，均應該將其放置在浸泡和消毒液中直到再次戴上。浸泡和消毒溶液有下列功能1.在從眼睛中取下鏡片后協(xié)助清潔有眼睛分泌物的鏡片；
2.防止由細菌污染的鏡片感染眼睛；和3.為了保持鏡片配戴時獲得的水化平衡狀態(tài)。
D.接觸鏡片清洗。
在鏡片配戴期間粘液物質、脂類和蛋白質在接觸鏡片積累，由于刺激、灼熱感和發(fā)紅而使得鏡片戴起來不舒服。相應地，視力變得模糊。為了減輕不舒服的問題，應該將軟或硬質接觸鏡片從眼睛中取出，并用酶清潔劑和消毒液定期清潔和消毒。與軟鏡片相關的嚴重并發(fā)癥之一可能是巨大乳頭狀結膜炎(GPC)。認為巨大乳頭狀結膜炎的發(fā)生主要歸因于與軟接觸鏡片并發(fā)癥相關的炎性反應。這幾乎都是由蛋白質在接觸鏡片沉積引起。GPC產生的癥狀從無癥狀到瘙癢、上眼瞼水腫、紅眼、粘液性排出物、進行性接觸鏡片不耐受。本發(fā)明的眼內清潔劑有效清除蛋白質沉積，并通過保持角膜表面不受微生物感染以及通過提供分子氧來維持角膜上皮細胞健康。因此，它給軟和硬質接觸鏡片的佩戴者提供便利和好處。
E.眼科疾病的治療i.干眼干眼為眼淚產生不足或眼淚組成不適于正確潤濕角膜和結膜的綜合征。各種眼淚病引起眼睛的干燥感、眼睛里存在異物時的不適感。在大多數(shù)情況中，淚膜失去其正常的連續(xù)性并且迅速破壞以致它不能在自發(fā)的眨眼間間隔保持其結構。所有這些淚液異?？赡苡卸嘀卦?。也許最常見的干眼形式是由于淚液中水性成分減少。未治療的干眼可進一步惡化產生更嚴重的上皮糜爛、上皮細胞絲條化和角質層上局部干斑，其由于微生物感染可進一步惡化。然而，在其較輕的形式中，眼睛干燥和刺激感覺可以用人工淚液來解決。因此，有廣普抗微生物活性和角膜潤滑性質的人工淚液在受損的角膜表面修復中不僅可提供舒適，也提供有益作用。
ii.變應性結膜炎。
空中傳播和手生變應原通常由于IgE-介導的過敏反應而產生變應性結膜炎。其表現(xiàn)為發(fā)癢、流淚、干燥和粘性眼睛，包括眼臉腫脹、結膜充血、乳突反應、結膜水腫和粘的粘液性排出物。淚液中透明質酸的存在，其包括在人工淚液的制劑中，會保護角膜表面不接觸變應原。本發(fā)明的廣普抗微生物劑保持角膜表面不受細菌感染，同時也通過供應分子氧維持角膜上皮細胞健康。因此，其為對變應原敏感的眼睛提供有益作用。
iii.細菌侵害在世界上細菌性角膜炎是失明的主要原因之一。在美國，估計每年有30,000病例出現(xiàn)，戴接觸鏡片的流行導致發(fā)達國家中失明發(fā)生率上升。統(tǒng)計調查表明在美國每年每100,000個接觸鏡片佩戴者中有約30個會發(fā)展?jié)冃越悄ぱ祝虼?，從可出現(xiàn)失明的潛在性來看其使得該病成為顯著的公共健康問題。雖然眼臉、眼皮的眨眼以及角膜和結膜的上皮細胞對微生物侵害提供了屏障，但一種或多種這些防衛(wèi)機制會變得妥協(xié)。這些妥協(xié)包括眼瞼異常、角膜表面暴露、淚液產生不足、上皮問題、藥物毒性、創(chuàng)傷和切開手術。在葡萄球菌(staphylococcus)和鏈球菌(streptococcus)感染中發(fā)現(xiàn)細菌性角膜炎的眼睛表現(xiàn)，其傾向于引起嚴重的滲透和壞死，隨著時間推移可導致穿孔。假單胞菌(Pseudomonal)角膜炎傾向于迅速發(fā)展。該生物體產生破壞性酶，例如蛋白酶、脂肪酶和彈性蛋白酶以及外毒素，導致壞死性潰瘍和穿孔。沙雷氏菌(Serratia)角膜炎以淺表近中心潰瘍開始，隨著外毒素和蛋白酶的分泌其可產生攻擊性潰瘍和穿孔。為了使細菌性角膜炎變得確定，微生物粘著物必須結合到宿主細胞受體上。一旦出現(xiàn)這種附著，炎癥、壞死和血管發(fā)生的破壞進程可保證發(fā)生。
目前對細菌性角膜炎的治療主要依靠使用廣譜抗生素療法。這樣的抗生素包括磺胺類藥物、trimethaprin和喹諾酮類藥物。也包括β-內酰胺類、青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、四環(huán)素類、氯霉素和紅霉素。雖然廣泛使用這樣的抗生素，但在對抗生素耐藥的病原體出現(xiàn)時它們也會變得失敗。另外，抗生素只是使細菌增殖停止，但不能抑制蛋白酶、內毒素或外毒素的活性。因此很顯然，對于不僅針對細菌增殖而且也針對蛋白酶、內毒素和外毒素的殺菌劑存在顯著的需求。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供抗微生物制劑(例如溶液劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑等)，用于物品或表面消毒(例如接觸鏡片、臺面(counter top)等)，皮膚或其他身體部位的消毒，防止或減少瘢痕形成，和/或治療或預防皮膚(即皮膚或粘膜)疾病(例如創(chuàng)傷、灼傷、感染、單純性皰疹、潰瘍、銀屑病、形成瘢痕的損傷、痤瘡)，和用于治療眼科疾病(例如感染、炎癥、干眼、變應性結膜炎和傷口愈合)。本發(fā)明的抗微生物制劑通常包含約0.001％至約0.20％重量的金屬亞氯酸鹽與0.001％至0.05％的過氧化合物例如過氧化氫的組合。另外，本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑可以含有另外的組分例如聚合物潤滑劑和表面活性劑，和/或可以配制成聚合物藥物釋放系統(tǒng)或脂質體制劑。本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑具有廣譜抗微生物活性，包括例如抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌、酵母和真菌的活性。而且，當施用或給藥治療皮膚病(例如創(chuàng)傷、灼傷、感染、潰瘍、痤瘡和銀屑病)時，本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑不僅預防或減輕微生物感染，而且另外還為感染組織提供氧，協(xié)助愈合和防止瘢痕形成。
此外，根據(jù)本發(fā)明，還提供通過施用或給予本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑對物品(例如接觸鏡片)消毒的方法和治療皮膚病(例如創(chuàng)傷、灼傷、感染、潰瘍和銀屑病)的方法。至于接觸鏡片消毒液和不用從眼中取出鏡片即可清洗眼內接觸鏡片的產品制劑，金屬亞氯酸鹽的濃度在約0.002％至約0.20％之間。至于在眼內應用，本發(fā)明殺菌產品為無菌、等滲、緩沖、澄清、無色溶液，另外含有聚合物潤滑劑和表面活性劑。該產品當以亞氯酸鹽和過氧化物的穩(wěn)定過氧三氯乙醛復合物儲存在容器(例如白色不透明的塑料瓶)中時，在室溫下有兩年的貯存期。
此外，本發(fā)明包括有治療干眼、傷口愈合和變應性結膜炎效力的產品制劑。
另外根據(jù)本發(fā)明，提供了通過施用或給予本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑阻止瘢痕形成的方法。
另外，根據(jù)本發(fā)明，提供了顯示具有超過加和的廣譜抗微生物活性功效的產品制劑。
而且，根據(jù)本發(fā)明，提供了通過施用或給予本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑阻止眼睛感染、眼穿孔和炎癥的方法。
通過閱讀和理解以下的詳細描述以及本文提出的實施例，本發(fā)明進一步的方面和目的對于本領域技術人員來講是顯而易見的。
附圖簡述

圖1-6為本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑的圖，分別表示在室溫下于pH 7.3、8.0、8.8、7.0、6.44和6.0不產生二氧化氯；和圖7為表示本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑在室溫下于pH 1.5產生二氧化氯的圖。
優(yōu)選實施方案詳述提供以下詳細描述和實施例僅用于描述本發(fā)明某些示例性實施方案之目的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明提供了含有亞氯酸鹽(例如金屬亞氯酸鹽例如亞氯酸鈉)與少量過氧化氫在中性水溶液(pH 6.0-8.8，優(yōu)選pH 7.0、7.8，更優(yōu)選pH7.0、7.4)中的組合的制劑。這些制劑顯示協(xié)同抗微生物活性，于室溫貯藏期間不產生二氧化氯，因此使這些溶液具有藥學應用可接受的穩(wěn)定性。例如，含有400ppm亞氯酸鹽加100ppm過氧化氫的水溶液于室溫下超過18個月仍保持穩(wěn)定，且在6小時過程中有效減低白色念珠菌(candida albicans)活性1.0log，盡管這樣溶液的各組分在以相同的濃度單獨應用時不能有效減低白色念珠菌活性。
此外，當與組織和/或一些體液中存在的過氧化物酶和過氧化氫酶接觸時，本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物溶液中的過氧化氫很容易分解成分子氧和水。如此原位產生分子氧增強細胞生命力和促進傷口愈合。
本發(fā)明亞氯酸鹽/H2O2溶液足夠穩(wěn)定與聚合物潤滑劑(非離子和/或陰離子；例如HPMC、甲基纖維素、CMC、透明質酸等)和/或與基于嵌段聚合物的表面活性劑(如泊洛沙姆)組合配制。例如，亞氯酸鹽/過氧化氫水溶液系統(tǒng)可以與甲基纖維素或透明質酸潤滑劑和泊洛沙姆表面活性劑以及緩沖劑以眼睛可接受的張力(例如至少約200mOsmol/kg重量克分子滲透濃度)一起配制成接觸鏡片消毒液(25度時粘度最高達50cps)，緩沖劑用于維持制劑的pH在生理學可接受的范圍。接觸鏡片消毒液、人工淚液和眼清洗液的制劑含有的亞氯酸鹽優(yōu)選約0.005％至約0.06％重量/體積，且過氧化氫優(yōu)選約0.0002％至約0.05％重量/體積。還有，通過與淚液中過氧化氫酶接觸，存在的過氧化氫為角膜提供了有益的氧分子。
A.制劑本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑可以不同的方式配制，包括液體溶液劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑等。下面描述一些可以根據(jù)本發(fā)明制備的具體類型制劑的實例。
i.穩(wěn)定的亞氯酸鹽/過氧化物液體溶液劑以下的處方1為第一優(yōu)選的本發(fā)明亞氯酸鹽/過氧化物液體溶液制劑處方1亞氯酸鈉................ 0.005％0.10％過氧化氫................ 0.005％0.05％甲基纖維素A..... 0.05％ 0.2％硼酸.................... 0.15％
氯化鈉..................0.75％泊洛沙姆F 68/F-1270.. 0.1％HCl或NaOH.............. 調節(jié)pH 7.4純化水..................... 適量至體積以下的處方2為第二優(yōu)選的本發(fā)明亞氯酸鹽/過氧化物液體溶液制劑處方2亞氯酸鈉................0.05％過氧化氫................0.02％羧甲基纖維素............0.01％硼酸....................0.15％氯化鈉..................0.75％泊洛沙姆F 68/F-127..... 0.1％HCl或NaOH.............. 調節(jié)pH 7.3純化水..................... 適量至體積本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物溶液例如上述優(yōu)選的溶液制劑，可以用于各種醫(yī)學和非醫(yī)學應用，包括但不必限于a)物品和表面消毒，例如接觸鏡片、醫(yī)療/牙科器械、臺面、治療臺、梳子和刷子等；皮膚或身體部位的消毒(例如消毒洗手、消毒洗面等)，和b)治療或預防皮膚(即皮膚或粘膜)疾病例如創(chuàng)傷、灼傷、感染、潰瘍、單純性皰疹、銀屑病、痤瘡，和c)防止或預防瘢痕形成，和d)眼科疾病的治療(例如由細菌性角膜炎引起的感染或炎癥)。
如前所指出，本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化氫系統(tǒng)足夠穩(wěn)定配制成聚合物凝膠形式或糊劑形式。而且，這樣的聚合物凝膠或糊劑可以含有延遲或控制亞氯酸鹽/過氧化氫釋放的聚合物(例如緩釋釋放系統(tǒng))。這樣的緩釋制劑提供顯著的益處，通過在損傷部位長時間維持亞氯酸鹽/H2O2的有效濃度，通過在損傷部位形成密封防止損傷部位受到外部微生物污染，和通過為損傷部位提供氧分子，提高治療指數(shù)。與常規(guī)的軟膏不同，聚合物凝膠應用時在損傷部位提供干燥、清潔和舒適的涂層。這樣的凝膠制劑可含有聚合物釋藥介質如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(Methocel)、羥乙基纖維素(HEC)、透明質酸和羧甲基纖維素(CMC)等。
ii.穩(wěn)定的亞氯酸鹽/過氧化物凝膠以下的處方2為目前優(yōu)選的本發(fā)明亞氯酸鹽/過氧化物凝膠制劑處方3亞氯酸鈉....................0.02％0.10％過氧化氫....................0.005％ 0.05％甲基纖維素A................... 2.0％硼酸......................... 0.15％氯化鈉................... 0.75％泊洛沙姆F 68/F-127..........0.1％HCl或NaOH................... 調節(jié)pH 7.4純化水......................... 適量至體積通過根據(jù)熟知的脂質體形成技術制備形成脂質體和/或通過向制劑中加入藥學可接受的且有效量(例如典型地1-20％重量)的緩釋組分例如聚合物基質或以下的一種或多種物質，本發(fā)明的任何制劑可以配制成使活性組分緩釋纖維素酯；羥甲基丙基纖維素；甲基羥乙基纖維素；羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；羧甲基纖維素；纖維素酯的鹽；
醋酸纖維素；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；甲基丙烯酸-乙酸乙酯共聚物；聚乙烯吡喀烷酮；聚乙烯醇；透明質酸；磷脂；膽固醇；具有中性電荷的磷脂；具有負電荷的磷脂；二棕櫚酰磷脂酰膽堿；二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸；和它們的鈉鹽。
iii.穩(wěn)定的亞氯酸鹽/過氧化物眼用溶液劑以下處方3為目前優(yōu)選的用于清洗眼內或眼外接觸鏡片的亞氯酸鹽/過氧化物接觸鏡片消毒液制劑。此外該制劑可以作為眼淚產品用于潤滑干眼患者。
處方4亞氯酸鈉................0.002％-0.20％過氧化氫................0.005％-0.05％透明質酸................0.001％-0.50％硼酸....................0.15％氯化鈉..................0.75％泊洛沙姆127........... 0.05％-2.0％HCl或NaOH............調節(jié)pH至7.4純化水..................... 適量至體積如前所表明，本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑無論是否為液體溶液劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑等形式，其特別地組成以維持亞氯酸鹽例如亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分pH范圍在6.0-8.8，在室溫存儲期間不產生二氧化氯。作為例證，對處方2的亞氯酸鈉/過氧化氫液體溶液劑在指定pH范圍內以不同的pH水平進行多重實驗。然而，應清楚地說明本文這些實驗決不僅限于液體溶液劑，只用來說明本發(fā)明亞氯酸鹽/過氧化物制劑的不同形式于不同pH水平下不會產生二氧化氯。
設計以下實驗用來證明亞氯酸鹽例如亞氯酸鈉和過氧化氫的抗菌制劑于中性、堿性和酸性pH水平下的穩(wěn)定性。更具體地講，于pH水平7.3、8.0、8.8、7.0、6.44和6.0下定量測定亞氯酸鈉和產生二氧化氯的水平。實驗中用0.1的標準鹽酸溶液和0.1的標準氫氧化鈉溶液來調節(jié)pH水平。也使用無菌的0.9％氯化鈉無菌溶液。還用以下的安慰劑溶液制劑，用分光光度計(例如λ20型UV-可見分光光度計)測量于不同pH水平下亞氯酸鈉和產生二氧化氯的水平安慰劑溶液過氧化氫................ 0.02％羧甲基纖維素............ 0.01％硼酸..................... 0.15％氯化鈉................... 0.75％泊洛沙姆F 68/F-127....... 0.1％HCl或NaOH................ 調節(jié)pH 7.3純化水....................... 適量至體積實驗1pH水平7.3實驗在第一個比色皿中裝入安慰劑溶液，將它擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中裝入液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖1所示。
結果在pH 7.3水平下的液體溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。
在pH 7.3水平的安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。
過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。因此，如圖1所見，未檢測到過氧化氫的吸收峰。
亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。
在200nm和400nm之間掃描pH 7.3的溶液得到亞氯酸鈉定量值，并在同一掃描中得到二氧化氯的值。
解釋液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm不顯示任何二氧化氯的峰。
這清楚表明在pH 7.3的水平，液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液中只有亞氯酸鈉，不含任何量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 7.3水平下穩(wěn)定且亞氯酸鈉沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗2pH水平8.0實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。向每個容器中加入0.1標準氫氧化鈉溶液以調節(jié)安慰劑溶液和液體溶液至pH 8.0的水平。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖2所示。
結果在pH 8.0水平液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。在pH 8.0水平安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。
如上所提及，過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。因此，如圖2所見，未檢測到過氧化氫的吸收峰。也如上所提及，亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。
在200nm和400nm之間掃描pH 8.0水平的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，和在同一掃描中給出二氧化氯的值。
解釋液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm沒有顯示任何二氧化氯的峰。這清楚表明在pH 8.0的水平，液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液中只有亞氯酸鈉，并不含任何數(shù)量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 8.0的水平下穩(wěn)定且亞氯酸鈉沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗3pH水平8.8實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。將0.1標準氫氧化鈉溶液加入至每個容器中以調節(jié)安慰劑溶液和液體溶液至pH 8.8的水平。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖3所示。
結果在pH 8.8水平液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。在pH 8.8水平安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。
如已討論，過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。因此，如圖3所見，未檢測到過氧化氫的吸收峰。也如討論，亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。
在200nm和400nm之間掃描pH 8.8水平的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，并在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
解釋液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm沒有顯示任何二氧化氯的峰。這清楚表明在pH 8.8的水平，液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液中只有亞氯酸鈉，并不含有任何數(shù)量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 8.8的水平下穩(wěn)定且亞氯酸鈉沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗4pH水平7.0實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。將0.1標準鹽酸溶液加至每個容器中以調節(jié)安慰劑溶液和液體溶液至pH 7.0的水平。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖4所示。
結果在pH 7.0水平的液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。在pH 7.0水平的安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。因此，如圖4所見，未檢測到過氧化氫的吸收峰。
亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。在200nm和400nm之間掃描pH 7.0的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，并在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
解釋亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm沒有顯示任何二氧化氯的峰。這清楚表明在pH 7.0的水平，液體溶液中只有亞氯酸鈉，并不含有任何數(shù)量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 7.0的水平下穩(wěn)定且亞氯酸鈉沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗5pH水平6.44實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。將0.1標準鹽酸溶液加至每個容器中以調節(jié)安慰劑溶液和液體溶液至pH 6.44的水平。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖5所示。
結果在pH 6.44水平液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。
在pH＝6.44時安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收，因此未檢測到過氧化氫的吸收峰。亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。
在200nm和400nm之間掃描pH 6.44的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，并在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
解釋液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm沒有顯示任何二氧化氯的峰。這清楚表明在pH6.44，液體溶液中只有亞氯酸鈉，并不含有任何數(shù)量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 6.44的水平下穩(wěn)定且該亞氯酸鹽沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗6pH水平6.0實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。將0.1標準鹽酸溶液加至每個容器中以調節(jié)安慰劑溶液和液體溶液至pH 6.0的水平。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖6所示。
結果在pH 6.0水平液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。在pH 6.0水平安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。因此，如圖6所見，未檢測到過氧化氫的吸收峰。
亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。在200nm和400nm之間掃描pH 6.0的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，并在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
解釋亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm沒有顯示任何二氧化氯的峰。這清楚表明在pH 6.0的水平，液體溶液中只有亞氯酸鈉，并不含有任何數(shù)量的二氧化氯。這是亞氯酸鈉在pH 6.0的水平下穩(wěn)定且該亞氯酸鹽沒有分解形成二氧化氯的明顯表示。
實驗7pH水平1.5實驗將25mL安慰劑溶液和25mL液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液分到2個干凈的容器中。將0.1標準鹽酸溶液加至每個容器中以調節(jié)安慰劑溶液和殺菌溶液至pH 1.5。
在一個比色皿中加入安慰劑溶液，擦干凈，并將比色皿置于分光光度計的標準品光路中。在第二個比色皿中加入液體溶液，擦干凈并將比色皿置于分光光度計的樣品光路中。從200nm到400nm掃描溶液并記錄結果。畫圖并打印該結果，如圖7所示。
結果在pH 1.5水平液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分，及緩沖劑和張度劑。pH 1.5水平安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分，以及緩沖劑和張度劑。如前所解釋，過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收，的確，未檢測到過氧化氫的吸收峰。
也如前所解釋，亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而亞氯酸鈉的分解產物二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。在200nm和400nm之間掃描pH 1.5的溶液給出亞氯酸鈉的定量值，和在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
解釋液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm沒顯示亞氯酸鈉的峰，但在355nm-358nm顯示有大的二氧化氯峰。這清楚表明在pH 1.5的水平，液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液中不含有任何亞氯酸鈉。它清楚表明亞氯酸鈉已經分解并轉化成二氧化氯。這是在pH 1.5的水平下亞氯酸鈉非常不穩(wěn)定且液體溶液中所有的亞氯酸鹽轉化成二氧化氯的明顯表示。
實驗1-7的結果在pH水平1.5、6.0、6.44、7.0、7.3、8.0和8.8下液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液含有亞氯酸鈉和過氧化氫活性成分以及緩沖劑和張度劑。
在pH水平1.5、6.0、6.44、7.0、7.3、8.0和8.8下安慰劑溶液含有過氧化氫活性成分以及緩沖劑和張度劑。
過氧化氫在200nm到400nm范圍內無吸收。
亞氯酸鈉在260nm有最大吸收，而二氧化氯在355nm-358nm有最大吸收。
在200nm和400nm之間掃描溶液給出亞氯酸鈉的定量值，和在同一掃描中給出二氧化氯的定量值。
實驗1-7的結果解釋在pH水平6.0、6.44、7.0、7.3、8.0和8.8下液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm顯示有亞氯酸鈉峰，但在355nm-358nm沒顯示有二氧化氯峰。
相反，pH 1.5下液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液在260nm沒顯示有亞氯酸鈉峰，但在355nm-358nm顯示有二氧化氯峰。
實驗1-7的結果結論結果清楚表明可以定量檢測在pH水平1.5、6.0、6.44、7.0、7.3、8.0和8.8下液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液中的亞氯酸鈉和二氧化氯水平。
結果也顯示液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液于約室溫下儲存(例如在室溫暴露于空氣的白色不透明瓶中)不產生任何二氧化氯，因為在355nm-358nm沒有檢測到任何吸收。
總之，液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液僅含有亞氯酸鈉。制備時不含二氧化氯，該溶液于約室溫在pH水平6.0、6.44、7.0、7.3、8.0和8.8下儲存后也不會分解產生二氧化氯。然而，該液體溶液酸化至pH 1.5時分解并產生二氧化氯。
這清楚表明本發(fā)明的液體亞氯酸鈉/過氧化氫溶液由于有亞氯酸鈉和過氧化氫而具有殺菌性質。這與以亞氯酸鈉作為起始原料、但活性殺菌劑為通過酸化亞氯酸鈉產生的二氧化氯的現(xiàn)有技術發(fā)明有很大的不同。
B.治療應用實施例以下為本發(fā)明的亞氯酸鹽/過氧化物制劑治療應用的具體實施例。
i.實施例1銀屑病-非交叉型的治療雙臂有銀屑病斑的人類患者接受如下治療每天兩次將具有以下配方的亞氯酸鹽/過氧化物溶液僅施用于左臂的斑上亞氯酸鈉..................... 0.06％過氧化氫..................... 0.01％HPMC......................... 2.0％硼酸......................... 0.15％HCl或NaOH................調節(jié)pH 7.4純化水......................... 適量至體積每天兩次用市售0.1％曲安奈德乳膏僅施用于右臂斑上。
用亞氯酸鹽/過氧化物治療的右臂上的銀屑病斑在開始治療的24小時內開始減輕，且在開始治療三天內基本上消失。然而，用曲安奈德治療的左臂上的銀屑病斑在兩周治療期間依然無變化且紅腫。
ii.實施例2銀屑病-交叉型的治療雙臂有銀屑病斑的人類患者接受如下治療兩周將有以下處方的亞氯酸鹽/過氧化物溶液每天兩次僅施用于左臂斑上亞氯酸鈉..................... 0.06％過氧化氫..................... 0.01％HPM.........................2.0％硼酸......................... 0.15％HCl或NaOH................調節(jié)pH 7.4純化水......................... 適量至體積/100％每天兩次用市售0.1％曲安奈德乳膏僅施用于右臂斑上。
用亞氯酸鹽/過氧化物治療的右臂上的銀屑病斑在開始治療的24小時內開始減輕，且在開始治療的一周內基本上消失。然而，用曲安奈德治療的左臂上的銀屑病斑在兩周的治療期間依然無變化且紅腫。
以最初兩周治療周期結束后為開始日，并繼續(xù)進行第二個兩周治療周期，患者接受如下治療每天兩次用與該實施例以上所述相同的市售0.1％曲安奈德乳膏僅施用于左臂的斑上。
每天兩次用與該實施例以上所述相同的亞氯酸鹽/過氧化物緩釋凝膠僅施用于右臂的斑上。
開始第二個治療周期的24小時內，右臂上的銀屑病損傷開始消退。自第三天并持續(xù)到第二個兩周治療周期結束，右臂上的銀屑病損傷基本上消失。
iii.實施例3單純性皰疹的治療唇上有疼痛、含液體的單純性皰疹(即下疳瘡)的患者通過每天兩次在唇上施用依照以上處方1制備的亞氯酸鹽/過氧化物制劑來治療。
在第一次施用亞氯酸鹽/過氧化物制劑的6到12小時內，患者報告疼痛已經消退。在第一次施用亞氯酸鹽/過氧化物制劑的24小時內，單純性皰疹內的液體已經基本消散且單純性皰疹變得干燥。在第一次施用亞氯酸鹽/過氧化物制劑的6天內，單純性皰疹基本消失且嘴唇顯得正常，這樣嚴重程度的單純性皰疹完全消失并痊愈典型地基本上需要大于六天時間。
iv.實施例4靜脈曲張性潰瘍的治療在右腿有出現(xiàn)9-12個月的直徑3-4cm的靜脈曲張性潰瘍患者通過每天兩次在潰瘍處施用依照以上處方1制備的亞氯酸鹽/過氧化物液體溶液浸泡的紗布來治療。
在開始治療后3天內，潰瘍變得干凈并干燥。在開始治療后14天內，潰瘍開始減小并在其周圍觀察到健康的新組織。開始治療后35天，潰瘍完全痊愈，沒有瘢痕化，且潰瘍所在的區(qū)域不痛。
v.實施例5糖尿病性褥瘡潰瘍的治療在雙腿和一些腳趾有褥瘡潰瘍的無法行動并持續(xù)12-18個月的糖尿病患者，通過每天在潰瘍處施用干凈的滅菌紗布來治療，并用依照以上處方1制備的亞氯酸鹽/過氧化物液體溶液每天三次浸透各塊紗布。在開始亞氯酸鹽/過氧化氫治療的四到七天內潰瘍開始顯得紅腫減輕、干凈和干燥。在開始亞氯酸鹽/過氧化氫治療后的約七到十天內，在潰瘍內開始形成肉芽組織。在12到14天內，在潰瘍區(qū)域除了一個特別嚴重并且已經滲透到腳趾骨的腳趾潰瘍以外都觀察到開始重新形成上皮。在開始治療的30到45天內，所有潰瘍除了該嚴重的腳趾潰瘍以外已經完全閉合并重新形成上皮，沒有形成不規(guī)則瘢痕。并且，在開始治療后30到45天，該腳趾潰瘍也基本變得比較小(但沒有完全閉合)，且患者已能走路。本發(fā)明的液體和或凝膠制劑(例如以上的處方1和2)也可以局部施用以預防由于創(chuàng)傷、灼傷、痤瘡、感染、外傷、手術切口形成的瘢痕或任何其他形成瘢痕的損傷或疾病。
vi.實施例6a.干眼病癥的治療干眼病癥患者眼睛發(fā)癢且刺痛。在極端的病例中，患者有更嚴重的問題會妨礙保持健康?；颊哂脙?yōu)選的以下處方的淚液產品進行治療亞氯酸鈉.................. 0.005％-0.02％過氧化氫.................. 0.01％甲基纖維素A4M.......0.075％透明質酸................... 0.10％-0.125％
硼酸....................... 0.15％氯化鈉，USP............ 0.75％泊洛沙姆127............ 0.10％HCl或NaOH............ 調節(jié)pH至7.4純化水....................... 適量至體積用玫瑰紅染料或熒光素測試干眼患者得到好的關于角膜上皮健康狀況的指示，同時玫瑰紅染色提供了角膜和結膜上死亡上皮細胞數(shù)量的良好指示。
兩個干眼病癥患者用玫瑰紅染料測試，并且通過照相來證明角膜和結膜的定量染色?；颊咭悦刻烊巍⒚看蝺傻蔚膭┝块_始使用以上優(yōu)選的淚液產品。兩周結束后，兩個患者用玫瑰紅染料測試并通過照相來定量證明染色的水平。結果顯示在玫瑰紅染色中有50％至70％減少，這清楚表明優(yōu)選的淚液制劑改善了角膜和結膜細胞的干燥。
除了客觀地測定上皮細胞的健康外，兩個患者自覺地就優(yōu)選的淚液產品的安全性和有效性進行了測試。首先，在兩周的療程期間患者的裂隙燈活組織顯微鏡檢查沒有顯示有任何發(fā)紅、刺激、炎癥或其他不適的跡象。其次，患者指出施用該淚液產品完全去除了干眼的發(fā)紅、發(fā)癢、抓傷、疼痛和干燥癥狀，同時提供持續(xù)幾小時的潤滑作用。因此很顯然該淚液產品在治療干眼中顯示了安全性和有效性。鑒于前述這類組合物的抗微生物活性，進一步認識到該淚液產品在增強眼內傷口愈合中也有效，例如外科手術后要避免細菌感染。
b.變應性結膜炎的治療除了用以上優(yōu)選的淚液產品治療干眼病癥外，該產品也測試了治療變應性結膜炎的病癥。特別是，遭受變應性結膜炎的痛苦包括發(fā)癢、眼睛刺痛并不斷流淚的兩個患者每天三次、每次兩滴施用該產品。該劑量導致癥狀消失。
c.接觸鏡片清洗實施例i.實施例1浸泡、清洗和消毒以下制劑為優(yōu)選的通過常規(guī)浸泡用于清洗接觸鏡片的消毒液。
亞氯酸鈉................0.05％過氧化氫................0.01％甲基纖維素A4M...... 0.075％透明質酸................0.05％-0.10％硼酸....................0.15％泊洛沙姆127............ 0.25％-0.50％氯化鈉USP...............0.75％HCl或NaOH.............. 調節(jié)pH至7.4純化水..................... 適量至體積使用軟親水性接觸鏡片的六個患者將鏡片浸泡在以上消毒液中，然后直接將鏡片放入眼中。在夜間浸泡或在需要的基底上。所有六個患者都報告感覺鏡片非常舒適，且沒感覺到有不良反應(例如灼燒、刺痛、發(fā)紅、疼痛)。此外，該溶液延長鏡片的舒適和清潔狀況至幾個星期，超過其他市售消毒液所具有的這類延長。
該消毒液可以與不同水分含量(例如38％至75％)的軟親水性鏡片以及與硅酮丙烯酸酯硬質透氣鏡片一起使用。每日浸泡在該溶液、連續(xù)30天的軟鏡片周期研究顯示鏡片的物理和化學性質沒有破壞或者改變。如前所說明，通過軟或硬質透氣鏡片中防腐劑不結合和不累積獲得眼睛的舒適，而這樣的結合和累積在某些現(xiàn)有市售制劑中發(fā)現(xiàn)且引起刺激和不適。
ii.實施例2戴著清潔以下制劑為優(yōu)選的眼內消毒液，通過將該溶液滴入眼中來清洗戴著的鏡片亞氯酸鈉..................... 0.02％過氧化氫..................... 0.01％甲基纖維素A4M.........0.075％透明質酸..................... 0.075％-0.10％
硼酸.........................0.15％氯化鈉USP....................0.75％泊洛沙姆127..................0.75％HCl或NaOH.................. 調節(jié)pH至7.4純化水.......................... 適量至體積四個患者向戴著的接觸鏡片施用以上眼內溶液，每天三次，每次兩滴，持續(xù)30天。檢查所有的患者顯示沒有刺激、灼燒、刺痛或任何類型的不良反應。這些患者進一步報告該溶液感覺舒適和潤滑。
兩個患者進行對照研究，首先，他們戴ACUVUE一次性鏡片，持續(xù)兩周，偶爾摘下并用市售清洗液清洗，接著用鹽水沖洗。14天后，鏡片變得非常砂礫感且不舒服，丟棄。其次，兩個患者開始用新的ACUVUE鏡片，且在不取下或接觸鏡片情況下每天施用本發(fā)明的眼內溶液，每天三次。這些患者在更換前可以戴這些鏡片三到四個星期。另外，完全消除了眼外清洗鏡片的不便，因為眼外清洗具有鏡片丟失、撕裂或污染的危險，因而很顯然本發(fā)明的眼內清洗液提供清潔功效和便利。
d.體外和體內抗微生物效力i.協(xié)同活性表I和II比較了(a)單獨400ppm的亞氯酸鈉；(b)單獨200ppm的過氧化氫；和(c)400ppm亞氯酸鈉和200ppm過氧化氫的組合抗從人受感染的眼睛分離得到的溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)(表I)和綠膿假單胞菌(pseudomonas aeruginosa)(表II)抗生素耐藥菌株的抗微生物效應。表I和II總結了引入測試溶液后一小時和兩小時時間點觀察到的抗微生物效應。
表I(溶血葡萄球菌最初接種＝1.01×107Log 7.03)
表II(綠膿假單胞菌最初接種＝2.22×106Log6.35)
在表1總結的實驗中，單獨用亞氯酸鈉引起溶血葡萄球菌在1小時有0.11的對數(shù)減少和在2小時有1.01的對數(shù)減少。單獨用過氧化氫引起溶血葡萄球菌在1小時有0.20的對數(shù)減少和在2小時有0.23的對數(shù)減少，亞氯酸鈉和過氧化氫的組合引起溶血葡萄球菌在1小時有0.69的對數(shù)減少和在2小時有2.43的對數(shù)減少。因此，在這個實驗中，至少在2小時時間點，上亞氯酸鈉-過氧化氫組合的抗微生物效果顯著大于單獨用亞氯酸鈉和單獨用過氧化氫效果的和。相應地，可得出結論亞氯酸鈉-過氧化氫組合抗該實驗所使用的溶血葡萄球菌顯示了超于加合的效應。
在表II中總結的實驗中，單獨用亞氯酸鈉引起綠膿假單胞菌在1小時有0.35的對數(shù)減少和在2小時有1.35的對數(shù)減少。單獨用過氧化氫引起綠膿假單胞菌在1小時有0.01的對數(shù)減少和在2小時有0.54的對數(shù)減少，亞氯酸鈉和過氧化氫的組合引起綠膿假單胞菌在1小時有0.04的對數(shù)減少和在2小時有6.35的對數(shù)減少。因此，在這個實驗中，至少在2小時時間點，亞氯酸鈉-過氧化氫組合的抗微生物效果顯著大于單獨用亞氯酸鈉和單獨用過氧化氫效果的和。相應地，可得出結論亞氯酸鈉-過氧化氫組合抗本實驗所使用的綠膿假單胞菌顯示了超過加合的效應。
ii.動物實驗通過將含50,000CFU/ml溶血葡萄球菌的培養(yǎng)液滴入到12只兔子各右眼擦破的角膜上，來誘導這些眼睛的溶血葡萄球菌角膜炎。24小時后，所有的角膜同樣地被感染，將兔子隨機分成三組。I組的兔子(五只)隨后用如上接觸鏡片戴時清洗所定義的亞氯酸鹽-過氧化氫制劑(這里稱為“殺菌劑”)治療；第II組的兔子(五只)用市售0.3％氧氟沙星抗生素眼用溶液劑治療；第III組的兔子(兩只)未治療作為對照。
在感染后24和48小時，兔子接受眼視力檢查、照相證明和活組織顯微鏡檢查。治療24小時后，將第I組和第II組的各三只動物和第III組的一只動物處死。摘出眼睛并將8mm的角膜片勻漿，并接種在生長培養(yǎng)基上，用于微生物分離和定量。治療48小時后，對余下的動物進行相同的操作。
表III、IV和V總結了該實驗的結果。很明顯，本發(fā)明的殺菌劑與競爭的市售方案比較顯示出優(yōu)異的總體結果。因此這些結果證實了殺菌劑的臨床功效優(yōu)于抗生素治療。除了具有出色殺菌特性外，還證明了其優(yōu)異殺菌能力可能歸因于細菌蛋白水解酶的鈍化(如此降低了細菌毒力)和負責炎癥和充血的細菌毒素的失活。
表III感染溶血葡萄球菌角膜炎兔子中體內抗微生物效力
表IV感染溶血葡萄球菌角膜炎兔子中體內臨床效力
表V蛋白水解酶活性的體外抑制
本領域的技術人員將認識到，上文結合某些實施例和具體實施方案描述了本發(fā)明。然而，這些實施例和實施方案不是本發(fā)明僅有可以實踐的實施例和實施方案。實際上，可以對上述實施例和實施方案進行各種修改而沒有背離本發(fā)明的宗旨和范圍，所有這些修改將包括在權利要求書范圍內。
權利要求
1.一種提供施用于生物上治療的抗微生物組合物，所述組合物包含約0.001％重量至約0.20％重量的亞氯酸鹽化合物和約0.001％重量至約0.05％重量的過氧化合物，在約室溫下儲存期間該組合物保持不變，其中所述亞氯酸鹽化合物沒有分解成二氧化氯，且該組合物的pH為約6.0至約8.8。
2.權利要求1的抗微生物組合物，其中所述亞氯酸鹽化合物為金屬亞氯酸鹽。
3.權利要求2的抗微生物組合物，其中所述亞氯酸鹽化合物中的金屬為鈉。
4.權利要求2的抗微生物組合物，其中所述亞氯酸鹽化合物中的金屬選自鈉、鉀、鈣和鎂。
5.權利要求1的抗微生物組合物，其中所述過氧化合物為過氧化氫。
6.權利要求1的抗微生物組合物，所述組合物還包含選自非離子聚合物潤滑劑、陰離子聚合物潤滑劑及其組合的潤滑劑。
7.權利要求6的抗微生物組合物，所述組合物還包含基于嵌段聚合物的表面活性劑。
8.權利要求7的抗微生物組合物，所述組合物包含潤滑劑 0.05％重量至0.2％重量；硼酸 0.15％重量；氯化鈉 0.75％重量；表面活性劑 0.05％重量至0.2％重量；HCl或NaOH調節(jié)pH；和純化水 適量至體積。
9.權利要求8的抗微生物組合物，所述組合物還包含約0.001％重量至約0.50％重量透明質酸。
10.權利要求1的抗微生物組合物，所述組合物為眼用液體組合物，用于施用于生物的眼睛上提供治療。
11.權利要求10的抗微生物組合物，其中所述眼用液體組合物施用于生物的眼睛上以治療眼睛干燥。
12.權利要求10的抗微生物組合物，其中所述眼用液體組合物直接施用于生物的眼睛上以治療眼睛感染。
13.權利要求10的抗微生物組合物，其中所述感染由細菌性角膜炎引起。
14.權利要求1的抗微生物組合物，所述組合物為直接施用于置于生物眼睛上的接觸鏡片以便清洗該接觸鏡片的眼用液體組合物。
15.權利要求1的抗微生物組合物，所述組合物為施用于生物皮膚上提供治療的凝膠組合物。
16.權利要求15的抗微生物組合物，其中所述凝膠組合物施用于生物皮膚上以治療皮膚病。
17.權利要求16的抗微生物組合物，其中所述皮膚病選自創(chuàng)傷、灼傷、感染、潰瘍、單純性皰疹、銀屑病、痤瘡、瘢痕及其組合。
18.權利要求15的抗微生物組合物，其中所述凝膠組合物施用于生物皮膚上以使皮膚消毒。
19.一種提供施用于生物上治療的方法，所述方法包括將抗微生物組合物施用于所述生物上，所述組合物包含約0.001％重量至約0.20％重量的亞氯酸鹽化合物和約0.001％重量至約0.05％重量的過氧化合物，在約室溫下儲存期間該組合物保持不變，其中所述亞氯酸鹽化合物沒有分解成二氧化氯，且該組合物的pH為約6.0至約8.8。
20.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物的亞氯酸鹽化合物為金屬亞氯酸鹽。
21.權利要求20的方法，其中所述抗微生物組合物的亞氯酸鹽化合物中的金屬選自鈉、鉀、鈣和鎂。
22.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物的過氧化合物為過氧化氫。
23.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物還包含選自非離子聚合物潤滑劑、陰離子聚合物潤滑劑及其組合的潤滑劑。
24.權利要求23的方法，其中所述抗微生物組合物還包含基于嵌段聚合物的表面活性劑。
25.權利要求24的方法，其中所述抗微生物組合物包含潤滑劑 0.05％重量至0.2％重量；硼酸0.15％重量；氯化鈉 0.75％重量；表面活性劑 0.05％重量至0.2％重量；HCl或NaOH 調節(jié)pH；和純化水 適量至體積。
26.權利要求25的方法，其中所述抗微生物組合物還包含約0.001％重量至約0.50％重量透明質酸。
27.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物為施用于生物的眼睛上提供治療的眼用液體組合物。
28.權利要求27的方法，其中所述眼用液體組合物施用于生物的眼睛上以治療眼睛干燥。
29.權利要求27的方法，其中所述眼用液體組合物直接施用于生物的眼睛上以治療眼睛感染。
30.權利要求29的方法，其中所述感染由細菌性角膜炎引起。
31.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物為直接施用于置于生物眼睛中的接觸鏡片上以清洗該接觸鏡片的眼用液體組合物。
32.權利要求19的方法，其中所述抗微生物組合物為提供施用于生物皮膚上治療的凝膠組合物。
33.權利要求32的方法，其中所述凝膠組合物施用于生物皮膚上以治療皮膚病。
34.權利要求33的方法，其中所述皮膚病選自創(chuàng)傷、灼傷、感染、潰瘍、單純性皰疹、銀屑病、痤瘡、瘢痕及其組合。
35.權利要求32的方法，其中所述凝膠組合物施用于生物皮膚上以使皮膚消毒。
全文摘要
一種提供施用于生物上治療的抗微生物組合物。該組合物包括約0.001％重量至約0.20％重量的亞氯酸鹽化合物和約0.001％重量至約0.05％重量的過氧化合物。本發(fā)明的抗微生物組合物在約室溫下貯存期間保持不變，沒有分解產生二氧化氯。本發(fā)明的抗微生物組合物的pH范圍約6.0至約8.8。
文檔編號A61K45/06GK1845747SQ200480025544
公開日2006年10月11日 申請日期2004年6月28日 優(yōu)先權日2003年7月7日
發(fā)明者漢帕·L·卡拉喬齊恩 申請人:漢帕·L·卡拉喬齊恩