專利名稱：不受所攝入的食物影響的口服依曲康唑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服依曲康唑組合物，該組合物中依曲康唑的生物利用度提高且不受所攝入的食物的影響；本發(fā)明還涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
已知三唑化合物依曲康唑具有優(yōu)異的抗真菌活性。但是，因為依曲康唑溶解度非常低，在水中低于1μg/ml，并且由于它的pKa值為3.7，在胃液中為非解離形式，因此依曲康唑口服給藥的生物利用度非常低。此外，已知依曲康唑的口服給藥生物利用度個體差異大，并取決于其它一些因素如所攝入的食物。
PCT國際專利公開WO 85/02767和美國專利No.4,764,604教導(dǎo)一種采用依曲康唑環(huán)糊精包合物提高依曲康唑溶解度的方法。但是，這種方法存在的問題是依曲康唑溶解度增加的部分(incremental increase)很小且需要多種復(fù)雜的制備過程。
PCT國際專利公開WO 94/05263公開一種包衣的微丸(bead)制劑，其中核心為藥物學(xué)惰性或中性的蔗糖、糊精、淀粉等制成，且被依曲康唑與親水性聚合物的混合物包衣，然后，將得到的微丸再用聚合物例如聚乙二醇進(jìn)行包衣。這種包衣的微丸制劑可購白楊森制藥公司(Beerse，比利時)，商品名為斯皮仁諾(Sporanox)膠囊。但是，上述制劑的制備過程非常復(fù)雜，因為微丸的平均大小僅為600～700μm，在制備過程中易團(tuán)聚。此外，該制劑的依曲康唑生物利用度根據(jù)其在攝食前或攝食后服用而產(chǎn)生很大的不同。
PCT國際專利公開WO 97/44014教導(dǎo)一種依曲康唑在水溶性聚合物中的固體分散體，其采用將依曲康唑與水溶性聚合物的混合物在245℃～265℃的條件下通過熔融—擠出工藝進(jìn)行制備。據(jù)其記載，該固體分散體依曲康唑的生物利用度提高，且不受所攝入的食物的影響，該制劑可購自楊森制藥公司(Beerse，比利時)，商品名為斯皮仁諾(Sporanox)片。但是，固體分散體的制備過程受到控制各種工藝變量方面的很多困難的阻礙，并且上述分散體中依曲康唑的體內(nèi)生物利用度仍然低。
通過將依曲康唑的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物、鹽酸、丙二醇、純化水、氫氧化鈉、糖精鈉和山梨醇混合制備的pH 2的斯皮仁諾(Sporanox)溶液劑可購自楊森制藥公司(Beerse，比利時)，當(dāng)攝食前服用時，其表現(xiàn)出很高的依曲康唑生物利用度，但是它的問題在于由于依曲康唑的濃度低至10mg/ml，因此必須大量服用，而當(dāng)其接觸腸液時，活性成分迅速析出沉淀，且它僅對食道的真菌感染有效。
最近，PCT國際公開專利WO 98/55148公開一種高粘度組合物，其包含在水中溶解度很低的藥物、環(huán)糊精、水溶性酸和水溶性有機(jī)聚合物。但是這種組合物的粘度高，因此大量的分散劑須用于降低膠囊制備過程中的粘度。此外，該組合物在pH 6.8或更高的中性或堿性條件下表現(xiàn)出很低的溶出速率，低于1％。
在這方面，在韓國申請No.2000-83717中，本發(fā)明的發(fā)明者提出一種微乳預(yù)濃縮物(preconcentrate)，其包含在水中溶解度很低的抗病毒藥物、磷酸、助表面活性劑、表面活性劑和油，并在韓國申請No.2001-36930中進(jìn)一步提出另一種在上述預(yù)濃縮物基礎(chǔ)上改進(jìn)的微乳組合物。但是，這些組合物在pH 6.8或更高的中性或堿性條件下表現(xiàn)出令人不滿意的依曲康唑溶出速率，因此它們的依曲康唑生物利用度或多或少地依賴于所攝入的食物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種口服依曲康唑組合物，其依曲康唑生物利用度提高且不受所攝入食物的影響。
本發(fā)明另一目的在于提供一種制備上述口服組合物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供一種粘稠玻璃態(tài)的口服給藥組合物，其包含依曲康唑、酸化劑、兩親性添加劑、表面活性劑和油。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種用于制備上述組合物的方法，其包括以下步驟(a)將依曲康唑均一地溶解于酸化劑、兩親性添加劑和揮發(fā)性溶劑的混合物中，(b)將表面活性劑和油溶解于所得到的溶液中，以及(c)自其中除去揮發(fā)性溶劑。


本發(fā)明的上述的和其它目的及特點都將由以下對發(fā)明的說明并參考附1加以闡明，圖1分別顯示了實施例1和比較例中制備的制劑在攝食前后的依曲康唑生物利用度。
具體實施例方式
本發(fā)明的包含依曲康唑作為活性成分的組合物可由以下成分制備(1)酸化劑酸化劑在本發(fā)明中用于溶解依曲康唑，其代表性的實例包括磷酸、醋酸、鹽酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、以及其水溶液，其中優(yōu)選85％的磷酸或其稀釋溶液。
(2)兩親性添加劑兩親性添加劑在本發(fā)明中用于溶解依曲康唑并調(diào)節(jié)組合物的粘度至適于填裝入膠囊的程度?？捎糜诒景l(fā)明中的適宜的兩親性添加劑包括transcutol(二乙二醇一乙醚，Gattefosse)、二甲基異山梨醇(1，43，6-二脫水-2，5-二甲基-D-山梨醇)、glycofurol(四氫糠醇聚乙二醇醚)、丙二醇(1，2-二羥基丙烷)、碳酸丙烯酯(4-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烷)、solutol(15羥基硬脂酸聚乙二醇酯，BASF)、以及其混合物，其中優(yōu)選transcutol。
(3)揮發(fā)性溶劑揮發(fā)性溶劑在制備過程中經(jīng)采用但不存在于最終產(chǎn)物中，其在酸化劑的作用下幫助依曲康唑溶解。在本發(fā)明中，優(yōu)選用作揮發(fā)性溶劑的為無毒有機(jī)溶劑如醇類，例如乙醇、丙醇和異丙醇，其在低于100℃的溫度下易揮去。
(4)表面活性劑本發(fā)明中使用的表面活性劑幫助油與親水性成分形成均一的乳劑并使乳劑在儲存過程中保持穩(wěn)定。所述表面活性劑代表性的例子包括①聚氧化亞乙基二醇化的(polyoxyethylene glycolated)天然或氫化植物油，如聚氧化亞乙基二醇化的天然或氫化蓖麻油(Cremophor，BASF；HCO，Nikkol)，②聚氧化亞乙基-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸為單-或三-月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸或油酸(吐溫，ICI)，以及③聚氧化亞乙基脂肪酸酯，如聚氧化亞乙基硬脂酸酯(Myrj，ICI)。
(5)油用于本發(fā)明中的油成分應(yīng)與表面活性劑相容，并能在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定的微乳。其可為一種藥物學(xué)可接受的油如生育酚和其衍生物，包括醋酸生育酚、琥珀酸生育酚和聚乙二醇-1000-琥珀酸生育酚(TPGS)。
本發(fā)明組合物的制備過程包括(a)將依曲康唑溶解于酸化劑、兩親性添加劑和揮發(fā)性溶劑的混合物中，(b)將表面活性劑和油溶解于所得到的溶液中，以及(c)自所得的混合溶液中除去揮發(fā)性溶劑。
在步驟(c)中，揮發(fā)性溶劑的除去可采用常規(guī)方法，例如在環(huán)境壓力或真空下加熱，優(yōu)選溫度范圍為40℃～100℃，更優(yōu)選溫度范圍為40℃～80℃。
在以上制備方法中，依曲康唑、酸化劑、兩親性添加劑、揮發(fā)性溶劑、表面活性劑以及油的用量范圍依據(jù)重量比為1∶0.5～15∶0.5～20∶0.5～20∶0.5～15∶0.5～15，優(yōu)選為1∶1～10∶1～15∶1～15∶1～10∶1～10。
本發(fā)明不含揮發(fā)性溶劑的最終組合物中包含依曲康唑、酸化劑、兩親性添加劑、表面活性劑和油，它們的重量比范圍為1∶0.5～15∶0.5～20∶0.5～15∶0.5～15，優(yōu)選1∶1～10∶1～15∶1～10∶1～10。
此外，本發(fā)明組合物可包含用于口服給藥的藥物學(xué)可接受的添加劑如抗氧化劑。
本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)任意的常規(guī)工藝配制成不同的藥物制劑，例如散劑、顆粒劑、片劑、包衣制劑和液體制劑。例如，可如下制備硬膠囊向所述藥物組合物中加入潤滑劑和其它藥用添加劑、將混合物加工成粉末或顆粒、將所述粉末或顆粒填裝入硬明膠膠囊中；可如下制備片劑向所述藥物組合物中加入適宜的添加劑、將混合物制成片劑；可通過將所述藥物組合物溶于水中制備液體制劑；可如下制備包衣制劑將所述藥物組合物的溶液包衣在糖丸如Non-pareil(Edward MendellCo.，UK)。
所制備的本發(fā)明依曲康唑組合物是透明玻璃態(tài)的，即，它不具備流動性，并且在25℃下具有高粘度，粘度至少為10,000cps。這可由本發(fā)明中使用的兩親性添加劑和揮發(fā)性溶劑共同作用而實現(xiàn)。高粘度玻璃態(tài)的組合物與常規(guī)的微乳組合物相比更加緊實。
本發(fā)明組合物在口服給藥時于體液中具有自微乳化以生成高穩(wěn)定性和可利用的(available)微乳顆粒的能力。因此，由于本發(fā)明組合物即使在pH6.8或更高的中性或堿性條件下也能保持高且穩(wěn)定的依曲康唑溶出速率，因此其依曲康唑生物利用度不受所攝入的食物的影響；本發(fā)明組合物的依曲康唑生物利用度在攝食前后相同，AUC攝食前和AUC攝食后比值接近于1(AUC血液濃度曲線下面積)，優(yōu)選為0.8或更高。
以下的實施例用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明，而并非用于限制本發(fā)明的范圍。
此外，除特別標(biāo)明外，下文中固體占固體混合物、液體占液體和固體占液體的百分比分別基于質(zhì)量/質(zhì)量(wt/wt)、體積/體積(vol/vol)和質(zhì)量/體積(wt/vol)。
實施例實施例1硬膠囊的制備-1)采用以下原料制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％208乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)70CremophorEL 220dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)將依曲康唑均一地溶解于85％的磷酸、transcutol和乙醇的混合物中，然后向其中加入其它成分并溶解。接著，將得到的混合物在55℃下加熱4小時濃縮，自其中揮去乙醇得到無流動性的粘稠透明組合物。通過韓國藥典制劑通則中所述的常規(guī)方法將組合物填裝入硬膠囊中。
實施例2軟膠囊的制備采用以下成分制備軟膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 150聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)80CremophorEL 200dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)
采用以上成分重復(fù)實施例1中的制備過程得到無流動性的粘稠透明組合物。通過韓國藥典制劑通則中所述的常規(guī)方法將組合物填裝入軟膠囊中。
實施例3硬膠囊的制備-2)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)200CremophorEL 80dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例4硬膠囊的制備-3)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)200Tween20 80dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)
實施例5硬膠囊的制備-4)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)150CremophorEL 150dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例6硬膠囊的制備-5)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83Tween20 200CremophorEL 80dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例7硬膠囊的制備-6)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50
磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83Tween20 150CremophorEL 150dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例8硬膠囊的制備-7)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％200乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)200CremophorEL 80dl-α-生育酚120(*不存在于最終組合物中)實施例9硬膠囊的制備-8)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％150乙醇300*Transcutol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)70
CremophorEL 220dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例10硬膠囊的制備-9)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％208乙醇300*二甲基異山梨醇 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)70CremophorEL 220dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)實施例11硬膠囊的制備-10)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％208乙醇300*Glycofurol 83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)70CremophorEL 220dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)
實施例12硬膠囊的制備-11)采用以下成分通過實施例1中的制備過程制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑 50鹽酸 150乙醇 300*二甲基異山梨醇83聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50) 70CremophorEL220dl-α-生育酚 60(*不存在于最終組合物中)比較例硬膠囊的制備采用實施例1中的制備過程，使用以下成分而不使用兩親性添加劑transcutol制備硬膠囊量(mg/膠囊)依曲康唑50磷酸85％208乙醇300*聚氧化亞乙基-50-氫化蓖麻油(HCO50)70CremophorEL 220dl-α-生育酚60(*不存在于最終組合物中)試驗例1溶出度試驗依據(jù)韓國藥典制劑通則中的溶出度試驗方法II(槳法)測定了實施例1中的本發(fā)明制劑、比較例中的制劑、斯皮仁諾膠囊、斯皮仁諾片、以及斯皮仁諾溶液劑(韓國楊森)的依曲康唑溶出速率，實驗條件如下
實驗裝置Erweka DT80(Erweka，德國)試驗溶液900ml人工胃液(pH 1.2)900ml磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)試驗溶液溫度37±0.5轉(zhuǎn)速100±4rpm分析方法液相色譜法-色譜柱Cosmosil C18(150mm×4.6mm；Nacalai tesque，日本)-流動相乙腈/磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)＝60∶40-流速1.2ml/min-檢測器UV 255nm-進(jìn)樣體積10μl依曲康唑的溶出量由45分鐘內(nèi)依曲康唑的累計釋放量表示，結(jié)果如表1和表2所示。
表1人工胃液(pH 1.2)中的溶出速率

表2磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中的溶出速率

如表1和表2所示，在pH 1.2或pH 6.8時，實施例1的制劑與比較例的制劑以及市售制劑相比表現(xiàn)出更高的依曲康唑溶出量。特別地，結(jié)果表明在pH 6.8條件下，實施例1中制劑的依曲康唑溶出速率與市售制劑相比有顯著的提高。
試驗例2體內(nèi)吸收試驗為了考察本發(fā)明制劑中所含有的依曲康唑的生物利用度，如下所述進(jìn)行體內(nèi)吸收試驗。
使20只14～15周齡、重約300g的雄性Sprague-Dawly大鼠禁食48小時，但允許自由飲水。然后將其分成兩組，每組10只。隨后，向兩組大鼠提供普通固體飼料和水用于進(jìn)行攝食后試驗。
向兩組大鼠分別口服給予實施例1本發(fā)明制劑和比較例的制劑，劑量為20mg依曲康唑/kg大鼠體重。在給藥前和給藥后1、2、3、4、5、7和24小時，直接從大鼠的心臟采集血樣，并自其中分離血清。
向500μl各血清樣品中加入50μl內(nèi)標(biāo)物溶液(含有500μg/ml硝酸益康唑的甲醇溶液)和200μl 1M的碳酸鹽緩沖液(pH 10.0)。向其中加入7ml萃取溶劑(正庚烷∶異戊醇(isoamylalchol)＝9∶1)，并將所得混合物在80rpm下振搖5分鐘得到萃取液。將萃取液在3,000rpm下離心10分鐘，并在氮氣氛下于50℃揮去溶劑。向所得殘留物中加入200μl含0.05％三乙胺的65％乙腈水溶液，并在下述條件下用HPLC測定所述混合物。觀測的結(jié)果如表3和圖1所示-色譜柱Inertsil ODS2(250×4.6mm，5μm；GL science，日本)-流動相含0.05％三乙胺的65％乙腈水溶液-檢測器UV 258nm-流速1.2ml/min-進(jìn)樣量100μl
表3

*1至48小時的血液濃度曲線下面積*2血液濃度最大值*3血液濃度達(dá)到最大值時的時間表3和圖1中的結(jié)果表明由本發(fā)明制劑所觀測到的依曲康唑生物利用度受所攝入的食物的影響遠(yuǎn)比比較例的制劑小。
雖然通過以上的具體實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，可所附發(fā)明權(quán)利要求所定義的范圍內(nèi)對本發(fā)明進(jìn)行各種改進(jìn)和改變。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥的粘稠玻璃態(tài)組合物，其包含依曲康唑、酸化劑、兩親性添加劑、表面活性劑和油。
2.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述依曲康唑在攝食前后的生物利用度比為0.8或更高。
3.權(quán)利要求1中的組合物，其中在25℃下測定其粘度至少為10,000cps。
4.權(quán)利要求1中的組合物，其具有在口服給藥后于體液中形成微乳顆粒的自微乳化能力。
5.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述依曲康唑∶酸化劑∶兩親性添加劑∶表面活性劑∶油的重量比范圍為1∶0.5～15∶0.5～20∶0.5～15∶0.5～15。
6.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述酸化劑選自以下組中磷酸、鹽酸、及其水溶液。
7.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述兩親性添加劑選自以下組中transcutol、二甲基異山梨醇、glycofurol、丙二醇、碳酸丙烯酯、solutol、以及它們的混合物。
8.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述表面活性劑選自以下組中聚氧化亞乙基二醇化的天然或氫化植物油、聚氧化亞乙基-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧化亞乙基脂肪酸酯、及它們的混合物。
9.權(quán)利要求1中的組合物，其中所述油選自生育酚、其衍生物、以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求1中的組合物的制備方法，其包括以下步驟(a)將依曲康唑均一地溶解于酸化劑、兩親性添加劑和揮發(fā)性溶劑的混合物中，(b)再將表面活性劑和油溶解于所得到的溶液中，以及(c)自其中除去揮發(fā)性溶劑。
11.權(quán)利要求10中的方法，其中所述揮發(fā)性溶劑為C2和C3的醇類。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于口服給藥的粘稠玻璃態(tài)組合物，其包含依曲康唑、酸化劑、兩親性添加劑、表面活性劑和油，該組合物使依曲康唑獲得高的體內(nèi)生物利用度且受攝入的食物的影響很小。
文檔編號A61K31/496GK1849123SQ200480025851
公開日2006年10月18日 申請日期2004年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月9日
發(fā)明者禹鐘守, 李鴻基 申請人:韓美藥品株式會社