專利名稱：γ－氨基丁酸能調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于調(diào)節(jié)α2亞型GABAA受體和用于治療被可通過(guò)用雜環(huán)化合物調(diào)節(jié)GABAA受體而緩解的疾病所折磨的個(gè)體，更具體地，涉及被取代的7-芳基吲唑、7-芳基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶、7-芳基-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶和7-芳基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶化合物和其鹽。本發(fā)明還涉及新的雜環(huán)化合物和包含所述化合物的藥物組合物。
GABA(4-氨基丁酸)是腦中的主要抑制性遞質(zhì)，維持著神經(jīng)元的興奮和抑制之間的平衡。已經(jīng)確定了三類主要的GABA受體GABAA、GABAB和GABAC受體。GABAA和GABAC受體是配體門控性離子通道(LGIC)，而GABAB受體是G-蛋白偶聯(lián)受體。LGIC受體是由α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亞基組成的雜五聚體(heteropentamer)。每個(gè)亞基包含四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。其N-末端結(jié)構(gòu)域和C-結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞外，激動(dòng)劑/拮抗劑結(jié)合部位位于N-末端。在第3和第4跨膜域之間存在細(xì)胞內(nèi)回路(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.200043(8)1427-1447)。
雖然一些研究將繼續(xù)對(duì)GABA LGIC受體的組成和解剖學(xué)分布進(jìn)行確定，但是已知占優(yōu)勢(shì)的基序是具有各種α亞型的2α2β1γ。包含α1亞基的亞型集合存在于大多數(shù)腦區(qū)域中，認(rèn)為其占大鼠GABAA受體的40％以上。認(rèn)為包含α2β2/3γ2和α3βnγ2/3低聚物的亞型集合分別占大鼠GABAA受體的約18％和17％(R.M.McKernan等人，Trend Neurosci 1996 19139-143)。包含α5亞基的亞型集合主要在海馬和皮質(zhì)中表達(dá)，認(rèn)為其占大鼠GABAA受體的約4％。最常見(jiàn)的受體亞型集合似乎是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2集合(H.Mohler等人，Neuroch.Res.1995 20(5)631-636)。
所有已知的GABAA受體均包含許多不同的調(diào)節(jié)部位，其中之一是苯并二氮雜_(BZ)結(jié)合部位。其它調(diào)節(jié)部位包括印防己毒素、巴比妥類物質(zhì)、神經(jīng)活性甾族化合物和乙醇的變構(gòu)(allosteric)部位。BZ結(jié)合部位是研究得最多的GABAA受體調(diào)節(jié)部位，并且是抗焦慮藥如地西泮發(fā)揮作用所借由的部位。早期的放射性配體結(jié)合研究表明存在兩種不同的苯并二氮雜_類物質(zhì)-結(jié)合部位BZ1和BZ2。已經(jīng)表明BZ1亞型是包含α1亞基以及β亞基和γ2的GABAA受體的藥理學(xué)等價(jià)物。這是最豐富的GABAA受體亞型。兩種其它主要群體是α2βγ2和α3β2/3γ2亞型。這些亞型一起占總GABAA受體全部數(shù)量的大約另外35％。在藥理學(xué)上，α2βγ2和α3β2/3γ2亞型似乎與BZ2亞型等價(jià)。迄今為止仍然不清楚這些亞型的生理學(xué)作用，因?yàn)檫€未獲知具有充分選擇性的激動(dòng)劑或拮抗劑。
巴比妥類物質(zhì)和苯并二氮雜_類物質(zhì)是首先用于臨床的GABAA受體調(diào)節(jié)劑，并且是最常見(jiàn)的被開(kāi)具用于焦慮、抑郁和其它精神病學(xué)病癥的藥物和作為抗驚厥劑的藥物。具有相對(duì)溫和副作用的苯并二氮雜_類物質(zhì)成為了副作用更強(qiáng)的巴比妥類物質(zhì)的替代選擇。不幸地是，許多早期的苯并二氮雜_類物質(zhì)具有相對(duì)有限的亞型選擇性，可導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、依賴性、認(rèn)知缺損、共濟(jì)失調(diào)、乙醇作用的增強(qiáng)、耐受性和脫癮性腦綜合征。
遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)展已經(jīng)提供了更精細(xì)的受體亞型選擇性探針并且為發(fā)現(xiàn)選擇性更高的物質(zhì)提供了有希望的前景。已經(jīng)將包含α1、α2、α3或α5亞基的受體分類為地西泮敏感性受體，而包含α4或α6亞基的受體則被分類為地西泮不敏感性受體。特別是已經(jīng)將α1亞型與鎮(zhèn)靜作用聯(lián)系了起來(lái)，并且α1選擇性配體具有作為鎮(zhèn)靜劑的潛能(R.M.McKernan等人，Nature Neurosci.20003(6)587-592)。已經(jīng)確定了優(yōu)先與α1亞型結(jié)合的催眠/鎮(zhèn)靜化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere、CNS Drug Reviews，199847(5)323-340)。但是，對(duì)于抗焦慮劑而言，不希望出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用。
選擇性地與苯并二氮雜_部位或其它變構(gòu)部位結(jié)合并增強(qiáng)GABA打開(kāi)GABAA受體通道的能力的化合物是GABA受體的激動(dòng)劑(或者正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)。與變構(gòu)部位相互作用但是負(fù)調(diào)節(jié)GABA作用的化合物被稱為反相激動(dòng)劑(負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)。反相激動(dòng)劑降低GABA打開(kāi)受體通道的能力。選擇性地與苯并二氮雜_部位結(jié)合但對(duì)GABA活性幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有影響、但是能阻斷作用于這一部位的GABAA受體激動(dòng)劑或反相激動(dòng)劑的作用的第三類化合物被稱為拮抗劑。作用于苯并二氮雜_部位的激動(dòng)劑表現(xiàn)出抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用，而作為反相激動(dòng)劑作用于這一部位的化合物引起致焦慮(anxiogenic)、增強(qiáng)認(rèn)知和促驚厥(proconvulsant)作用。
α1選擇性GABAA受體激動(dòng)劑阿吡坦和唑吡坦在臨床上被作為催眠劑開(kāi)具處方，這進(jìn)一步表明至少一些與已知抗焦慮藥有關(guān)的鎮(zhèn)靜作用是通過(guò)包含α1亞基的GABAA受體介導(dǎo)的。因此，相對(duì)于α1亞基而言，選擇性更強(qiáng)地與α2和/或α3亞基相互作用的GABAA受體激動(dòng)劑應(yīng)在造成鎮(zhèn)靜的傾向降低的情況下保留抗焦慮活性。另外，對(duì)α1亞型而言是拮抗劑或反相激動(dòng)劑的物質(zhì)可能拮抗α1調(diào)節(jié)劑引起的鎮(zhèn)靜或催眠作用。
選擇性α2和α3配體更難確定，這些受體之間常常具有交叉反應(yīng)性。已經(jīng)報(bào)道了一些對(duì)α2/3的選擇性比對(duì)α1的選擇性高十至百倍的化合物(參見(jiàn)，例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用點(diǎn)突變的小鼠系進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明α2而不是α3亞型對(duì)抗焦慮活性負(fù)責(zé)(U.Rudolph等人，TrendsPharmacol.Sci.2001 22(4)188-194；K.L_w等人，Science 2000 290131-134)；但是，α3-選擇性反相激動(dòng)劑似乎是致焦慮劑和促驚厥劑(I.J.Collins等人，WO 9855480)。因?yàn)棣?以及可能地α3和α5選擇性配體具有調(diào)節(jié)(BZ2)部位同時(shí)不活化催眠鎮(zhèn)靜部位(BZ1)的可能性，所以它們可能提供一類新的非鎮(zhèn)靜性抗焦慮劑。其它非-BZ選擇性α2GABA調(diào)節(jié)劑可能也會(huì)表現(xiàn)出沒(méi)有許多不希望的作用的抗焦慮性質(zhì)。
α5亞型主要位于海馬中，認(rèn)為其與學(xué)習(xí)和認(rèn)知有關(guān)。大約20％的海馬GABA受體包含α5亞型。海馬是腦中與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域。反相α5激動(dòng)劑改善動(dòng)物行為模型中的記憶力和認(rèn)知力；但是，非選擇性化合物的致焦慮和驚厥作用限制了其應(yīng)用。選擇性α5反相激動(dòng)劑在阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的治療中可能十分有用(M.S.Chambers等人，J.Med.Chem.2003 46(11)2227-40)。
本發(fā)明的GABAA受體的選擇性配體可用于治療和/或預(yù)防焦慮性障礙，如具有或不具有廣場(chǎng)恐怖癥的驚恐癥、沒(méi)有驚恐癥史的廣場(chǎng)恐怖癥、包括社交恐怖癥在內(nèi)的恐怖癥、強(qiáng)迫癥、包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(stressdisorder)和急性應(yīng)激障礙在內(nèi)的應(yīng)激障礙以及廣泛性焦慮癥或精神活性物質(zhì)誘發(fā)的焦慮性障礙；抑郁或雙相性精神障礙，如單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性重癥抑郁性障礙、情緒惡劣、I型雙相性和II型雙相性躁狂癥；精神分裂癥；學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙，如阿爾茨海默病和注意缺陷多動(dòng)癥；睡眠障礙和晝夜節(jié)律障礙，例如受時(shí)差綜合征或輪班工作作用影響的患者的所述障礙；驚厥性或癲癇發(fā)作病癥，如癲癇和疼痛。
已經(jīng)對(duì)其它神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)進(jìn)行了研究，并且已經(jīng)表明調(diào)節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)傳遞的藥物在與焦慮有關(guān)的病癥的治療中具有前景。最近，已經(jīng)對(duì)一些常被用作抗抑郁劑的藥物如丁螺旋酮(一種5HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-羥色胺再攝取抑制劑)進(jìn)行了介紹。GABAA選擇性配體可加強(qiáng)某些其它CNS活性化合物的作用。有證據(jù)表明當(dāng)與GABAA選擇性配體聯(lián)用時(shí)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)比單獨(dú)使用時(shí)表現(xiàn)出更高的抗抑郁活性。
在序列號(hào)為60/431,168的美國(guó)專利申請(qǐng)中已經(jīng)公開(kāi)了本發(fā)明的一些吲唑化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體的拮抗劑，將其全部引入本文作為參考。
本發(fā)明涉及藥物組合物以及化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療可以用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥，其中所述的GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以在存在α1亞型的情況下選擇性地調(diào)節(jié)α2亞型，所述的預(yù)防或治療包括施用有效量的式I化合物，其中 R1是-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf、NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk、-S(O)mRh、CONRiNHRo、芳基、雜芳基，其中各芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基；C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基；C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；?、C1-10單烷基氨基磺?；1-10二烷基氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R4是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、鹵素、-NRa″Rb″和芳基，其任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(O)m-(其中m是0至2)、氨基磺?；?、C1-10單烷基氨基磺?；?、C1-10二烷基氨基磺?；Ⅺu素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″取代，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、?；3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺酰基氧基和鹵素的取代基取代，并且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、酰基、?；被被驶?、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、C1-10烷基磺酰基氨基、氨基磺?；被捅交?，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRa_Rb_；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rc和Rd一起形成選自C1-6亞烷基、C1-6亞雜烷基、C3-6亞環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-亞烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-亞烷基、C3-6亞雜環(huán)基、C3-6雜環(huán)基-C1-3亞烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-6烷基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3烷基-亞烷基、雜芳基-C1-3亞烷基和雜芳基烷基-C1-3亞烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中所述的環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基、-NHNH2、氰基、-OC(＝O)Rf、-S(O)mRh或-X2(C＝O)X1Rf；Rh是C1-6烷基、C1-6雜烷基、C2-6鏈烯基、NRjRk或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；趸望u素；Ri是Ro、氫、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；Rj和Rk(i)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6雜烷基，或(ii)與它們所連接的氮原子一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Rm是C1-10烷基；Ro是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6C1-10烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺?；1-10烷基磺?；趸望u素；X1和X2獨(dú)立地是-O-或-NRf1-，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，Rf1是獨(dú)立地選擇的Rf基團(tuán)，或者如果Rf和Rf1連接在相同的氮原子上，則Rf和Rf1還可以一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Z是O或NORo；m是0至2的整數(shù)；n是0至p的整數(shù)，其中p＝3減去是氮的A1、A2和A3的數(shù)量；Ra_和Rb_各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、酰基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺?；1-10烷基磺?；趸望u素，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代；或者，Ra_和Rb_與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、C1-10烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、酰基、?；被被驶?、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、氨基磺?；被捅交?，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；A1、A2和A3獨(dú)立地是C或N，前提是A1、A2和A3中至少一個(gè)是CH或CR4；以及，其單個(gè)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及可用于預(yù)防或治療可以用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的式I的新化合物，所述的預(yù)防或治療包括施用有效量的式I的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用于預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的化合物，所述化合物包括這樣的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf，NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk、-S(O)mRh、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；且，R3、R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用于防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的化合物，所述化合物包括這樣的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；且，Ra″、Rb″、R3、R4、Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Ro、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用于預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的化合物，所述化合物包括這樣的式I化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素；R2是氫、C1-6烷基；R3是任選地被取代的芳基；且，R4、Ra″、Rb″、Rf、Rh、Rg、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用于預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的化合物，所述化合物包括這樣的式I化合物，其中R1是-X2C(＝O)X1Rf或-S(O)mRh；R2是氫或C1-6烷基；R3是任選地被取代的芳基；X2是NRf1；m是2；且，R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、Rh、Rj、Rk、Ro、X1、A1、A2、A3、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用于預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的化合物，所述化合物包括這樣的式I化合物，其中R1是CHRfRg；Rg是-X2C(＝O)X1Rf，R2是氫或C1-6烷基；R3是任選地被取代的芳基；且，R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、X1、X2、A1、A2、A3、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1、R2、R3、R4、Ra、Ra′、Ra″、Ra_、Rb、Rb′、Rb″、Rb_、Rc、Rd、Re、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm，Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1是-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo、芳基、雜芳基，其中各芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；Rg是C2-10鏈烯基；且，R3、R4、Ra、Ra′、Ra″、Ra_、Rb、Rb′、Rb″、Rb_、Rc、Rd、Re、Rf、Rf1、Ri、Ro、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1是-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRa_Rb_；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基；或者Rc和Rd一起形成選自C1-6亞烷基、C1-6亞雜烷基、C3-6亞環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-亞烷基的二價(jià)基團(tuán)；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Rg是C2-10鏈烯基；且，R2、R3、R4、Ra、Ra″、Ra_、Rb、Rb″、Rb_、Rf、Ri、Ro、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1是-X2C(＝O)X1Rf或-S(O)mRh；R2是氫或C1-6烷基；R3是任選地被取代的芳基；X2是NRf1；m是2；且，R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、Rh、Rj、Rk、Ro、X1、A1、A2、A3、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1是CHRfRg；Rg是-X2C(＝O)X1Rf；R2是氫或C1-6烷基；R3是任選地被取代的芳基；且，R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、X1、X2、A1、A2、A3、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備通過(guò)施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑來(lái)預(yù)防或治療抑郁、焦慮、雙相性躁狂性病癥、精神分裂癥、學(xué)習(xí)或認(rèn)知障礙、驚厥、癲癇發(fā)作或疼痛的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1、R2、R3、R4、Ra、Ra′、Ra″、Ra_、Rb、Rb′、Rb″、Rb_、Rc、Rd、Re、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備通過(guò)共同施用GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑或磷酸二酯酶IV抑制劑來(lái)預(yù)防或治療抑郁、焦慮、雙相性躁狂性病癥、精神分裂癥、學(xué)習(xí)或認(rèn)知障礙、驚厥、癲癇發(fā)作或疼痛的藥物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R1、R2、R3、R4、Ra、Ra′、Ra″、Ra_、Rb、Rb′、Rb″、Rb_、Rc、Rd、Re、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I化合物在制備預(yù)防或治療可通過(guò)施用相對(duì)于α1亞型而言GABAA受體的α2亞型的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而被緩解的病癥的藥物中的用途，所述藥物包含其中R1、R2、R3、R4、Ra、Ra′、Ra″、Ra_、Rb、Rb′、Rb″、Rb_、Rc、Rd、Re、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I化合物以及與之混合的至少一種稀釋劑、賦形劑或載體，在所述的式I化合物中，R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf、NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk；-S(O)mRh、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；且，R3、R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I化合物以及與之混合的至少一種稀釋劑、賦形劑或載體，在所述的式I化合物中，R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基；C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；且，R3、R4、Ra″、Rb″、Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Ro、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式I化合物和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑或磷酸二酯酶IV抑制劑，該組合與至少一種稀釋劑、賦形劑或載體相混合，在所述的式I化合物中，R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf、NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk；-S(O)mRh、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基；C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；且，R3、R4、Ra″、Rb″、Rf、Rf1、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Ro、X1、X2、Z、A1、A2、A3、m、n如上文所定義。
除非另有說(shuō)明，否則本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書和權(quán)利要求)中所用的以下術(shù)語(yǔ)具有下文所給出的定義。
本文所用的短語(yǔ)“一種(個(gè))”實(shí)體指的是一種(個(gè))或多種(個(gè))實(shí)體；例如，一種化合物指的是一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“一種(個(gè))”、“一種(個(gè))或多種(個(gè))”和“至少一種(個(gè))”在本文中可以互換使用。
短語(yǔ)“如上文所定義”指的是在本發(fā)明的詳細(xì)描述中第一次提供的定義。
除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是具有1至10個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子的僅由碳和氫原子組成的無(wú)支鏈的或支鏈的飽和單價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異-丙基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”低級(jí)烷基指的是具有1至6個(gè)碳原子的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”表示具有2至10個(gè)碳原子并具有一個(gè)或兩個(gè)烯烴雙鍵、優(yōu)選具有一個(gè)烯烴雙鍵的未被取代的烴鏈基團(tuán)。本文所用的“C2-10鏈烯基”指的是由2至10個(gè)碳組成的鏈烯基。其實(shí)例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是具有1至10個(gè)碳原子的僅由碳和氫原子組成的無(wú)支鏈的或支鏈的飽和二價(jià)烴基。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞乙基、3-甲基亞丙基、2-乙基亞乙基、亞戊基、亞己基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”表示具有2至10個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或者可能的情況下具有兩個(gè)三鍵、優(yōu)選具有一個(gè)三鍵的無(wú)支鏈的或支鏈的烴鏈基團(tuán)。本文所用的“C2-10鏈烯基”指的是由2至10個(gè)碳組成的鏈烯基。其實(shí)例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是基團(tuán)-OR，其中R是本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；焙汀胺蓟酋；北硎臼?S(＝O)2R的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；趸焙汀胺蓟酋；趸北硎臼?OS(＝O)2R的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“?；被北硎臼?NHC(＝O)R的基團(tuán)，其中R是氫或本文所定義的低級(jí)烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”和“芳氧基羰基烷基”表示基團(tuán)R′R″，其中R′是烷氧基羰基或芳氧基羰基，R″是本文所定義的亞烷基并且芳基(烷氧基)羰基烷基的連接點(diǎn)將位于亞烷基上。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”或“硫烷基”表示-S-烷基基團(tuán)，其中烷基如上文所定義，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異-丙硫基、正-丁硫基、己硫基，包括它們的異構(gòu)體在內(nèi)。本文所用的“低級(jí)烷硫基”或“低級(jí)硫烷基”表示烷硫基，其中的“低級(jí)烷基”如上文所定義。本文所用的“C1-10烷硫基”指的是其中烷基是C1-10烷基的-S-烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”表示基團(tuán)R′R″，其中R′是烷硫基，R″是本文所定義的亞烷基，并且烷硫基烷基的連接點(diǎn)將位于亞烷基上。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；敝傅氖腔鶊F(tuán)-S(O)2NH2。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基磺?；焙汀岸榛被酋；敝傅氖腔鶊F(tuán)-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氫和低級(jí)烷基和R′和R″獨(dú)立地分別是低級(jí)烷基。烷基氨基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基氨基磺?；?、異-丙基氨基磺?；?。二烷基氨基磺酰基的實(shí)例包括但不限于二甲基氨基磺?；?、異-丙基甲基氨基磺?；?br> 除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)并且僅由碳和氫原子組成、具有3至8個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子的飽和的單價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“被取代的環(huán)烷基”指的是包含1至3個(gè)取代基的本文所定義的環(huán)烷基，所述取代基如羥基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；突酋；被?。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于3-乙基環(huán)丁基、4-羥基環(huán)己基、3-氯環(huán)戊基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”指的是基團(tuán)-R′R″，其中R′是亞烷基，R″是本文所定義的環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”指的是包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)并且僅由碳和氫原子組成、具有1至10個(gè)(包括端值在內(nèi))碳原子的不飽和的單價(jià)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯-1-基、環(huán)戊烯-1-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)“被取代的環(huán)烯基”指的是包含1至3個(gè)取代基的本文所定義的環(huán)烯基，所述取代基如羥基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；突酋；被?。被取代的環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于3-乙基環(huán)丁烯-1-基、3-氟環(huán)庚烯-1-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”指的是通過(guò)三鍵與氮相連的碳，即-C≡N。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”指的是氟、溴、氯或碘和其組合。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指的是在任何位置上被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的鹵素原子取代的本文所定義的低級(jí)烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”或“芳族的”指的是具有至少一個(gè)芳族環(huán)的6至12個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，應(yīng)當(dāng)清楚的是芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。芳基任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、?；被?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛酋；趸?SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基、硫、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，術(shù)語(yǔ)芳基包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、3，4-亞甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”和“雜芳族的”指的是具有至少一個(gè)芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，所述芳族環(huán)包含1、2或3個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是碳，應(yīng)當(dāng)清楚的是雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；Ⅴ；被被?、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺?；趸?SO2NR′R″(其中R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基、硫、亞甲二氧基或亞乙二氧基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。雜芳基部分的實(shí)例包括具有5至6個(gè)環(huán)原子和1至2個(gè)雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，其實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異_唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基和其衍生物；和具有9至10個(gè)環(huán)原子、包括1至3個(gè)雜原子的二環(huán)芳族部分，其包括但不限于苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、benzodiathiazolyl、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并_唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異_唑基和苯并噻吩基及其衍生物以及在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”指的是其中1、2或3個(gè)氫原子已經(jīng)被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基替代的本文所定義的烷基，應(yīng)當(dāng)清楚的是雜烷基的連接點(diǎn)是通過(guò)碳原子，其中Ra是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-C1-3烷基；且Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-C1-3烷基；當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-C1-3烷基，當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-3烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺?；谆?、氨基磺?；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；?甲基、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；驮趯?shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是包含選自NR′、O或S(O)n(其中R′是烷基、雜烷基或氫，且n是0至2的整數(shù))的基團(tuán)的雜原子、其余環(huán)原子是碳的3至10個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳族單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基和?；娜〈〈?。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、四氫嘧啶-5-基、四氫嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫嗎啉代、硫嗎啉代-1-氧化物、硫嗎啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氫喹啉-1-基和四氫異喹啉-2-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”指的是基團(tuán)-R′R″，其中R′是亞烷基且R″是本文所定義的芳基。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于4-氟苯基甲基、3，4-二氯苯基乙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”指的是基團(tuán)-R′R″，其中R′是亞烷基且R″是本文所定義的雜芳基。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”指的是基團(tuán)-R′R″，其中R′是亞烷基且R″是本文所定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括但不限于四氫吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、嗎啉-1-基丙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指的是-NH2、-NHR和-NR2并且R是上文所定義的烷基。在二烷基部分中連接于氮上的兩個(gè)烷基可以相同或不同。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分別指的是NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6且R是上文所定義的烷基。本文所用的“C1-10烷基氨基”指的是其中烷基是C1-10烷基的-氨基烷基。烷基氨基和二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、二環(huán)丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
術(shù)語(yǔ)“?；敝傅氖鞘?C(O)H的甲酰基或式-C(O)R′的羰基，其中R′選自C1-18烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基或NR′R″，如本文所定義，其中R′和R″是烷基的氫或者R′、R″與它們所連接的氮是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R和R′獨(dú)立地是烷基或氫。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞乙基、亞丙基、亞丁基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞環(huán)烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R和R′它們所連接的碳一起形成二價(jià)環(huán)烷基。亞環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于亞環(huán)戊基、3-氟亞環(huán)己基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是環(huán)烷基。環(huán)烷基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、1-環(huán)戊基亞乙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是環(huán)烷基烷基。環(huán)烷基烷基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于2-環(huán)戊基亞乙基、1-環(huán)己基亞丙-2-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞雜烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是雜烷基、鹵代烷基、烷基或氫，且R′是雜烷基或鹵代烷基。亞雜烷基的實(shí)例包括但不限于3，3，3-三氟亞丙基、2-羥基亞丁基、3-氨基亞丙基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R和R′與它們所連接的碳一起形成二價(jià)雜環(huán)基。亞雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于亞吡咯烷-2-基、亞四氫吡喃-4-基、亞哌啶-4-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是雜環(huán)基。雜環(huán)基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于4-哌啶基亞甲基、4-甲基-1-哌嗪基亞甲基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是雜環(huán)基烷基。雜環(huán)基烷基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于2-(四氫吡喃-4-基)亞乙基、1-(哌啶-3-基)亞丙基-2-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是芳基、烷基或氫，且R′是芳基。芳基亞烷基的實(shí)例包括但不限于4-氯苯基亞甲基、6，7-二甲氧基萘-2-基亞甲基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是芳基烷基。芳基烷基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)亞乙基、1-(3，4-二氯苯基)亞丙基-2-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是雜芳基。雜芳基亞烷基的實(shí)例包括但不限于3-吡啶基亞甲基、4-氯-2-嘧啶基亞甲基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
如本文所定義的那樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基-亞烷基”指的是二價(jià)基團(tuán)＝CRR′，其中R是烷基或氫，且R′是雜芳基烷基。雜芳基烷基-亞烷基的實(shí)例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)亞乙基、1-(噻吩-2-基)亞丙-2-基和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”和“烷氧基烷基”表示基團(tuán)R′R″，其中R′分別是羥基或烷氧基，且R″是本文所定義的亞烷基，并且羥基烷基的連接點(diǎn)位于亞烷基上。
可以預(yù)見(jiàn)本文所述的定義可以附加形成化學(xué)相關(guān)的組合，如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”和在實(shí)施例中具體公開(kāi)的那些。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”指的是隨后所述的事件或條件可以發(fā)生但不是必需發(fā)生，該描述包括該事件或條件發(fā)生的情況和其不發(fā)生的情況。例如，“任選的鍵”指的是該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
“異構(gòu)現(xiàn)象”指的是具有相同的分子式但是性質(zhì)或者其原子結(jié)合順序或者其原子空間排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不互為鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，為不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映體”，或者有時(shí)被稱為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不同的取代基相鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。
“手性異構(gòu)體”指的是具有一個(gè)手性中心的化合物。其具有手性相反的兩種對(duì)映體形式并且可以以單個(gè)對(duì)映體的形式或以對(duì)映體混合物的形式存在。包含等量的手性相反的各對(duì)映體形式的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有一個(gè)以上手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對(duì)映體對(duì)，其中n是手性中心的數(shù)量。具有一個(gè)以上手性中心的化合物可以以單個(gè)非對(duì)映體的形式或者以被稱為“非對(duì)映體混合物”的非對(duì)映體的混合物的形式存在。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，可以用該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)來(lái)對(duì)立體異構(gòu)體進(jìn)行描述。絕對(duì)構(gòu)型指的是與該手性中心相連接的取代基的空間排列。與所考慮的手性中心相連接的取代基根據(jù)Cahn，Ingold和Prelog的Sequence Rule(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(倫敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)進(jìn)行排列。
“幾何異構(gòu)體”指的是由于圍繞雙鍵的旋轉(zhuǎn)被阻礙而存在的非對(duì)映體。在其名稱上用前綴順式和反式或Z和E來(lái)區(qū)分這些構(gòu)型，根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，前綴順式和反式或Z和E表示基團(tuán)在分子中位于雙鍵的同側(cè)或?qū)?cè)。
本文所用的短語(yǔ)“基本純的”指的是與其它可能的構(gòu)型相比存在至少約90摩爾百分比的所需的化合物、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
本文所用的短語(yǔ)“可藥用的”指的是其可用于制備一般是安全、無(wú)毒的并且在生物學(xué)上或其它方面沒(méi)有不希望的性質(zhì)的藥物組合物，并且包括其對(duì)于獸和人的藥學(xué)應(yīng)用而言是可接受的這一含義。
本文所用的短語(yǔ)化合物的“可藥用的鹽”指的是本文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的所需的藥理學(xué)活性的鹽。該類鹽包括(i)與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或者(ii)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時(shí)；或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位時(shí)所形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用的鹽是由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)清楚的是，對(duì)可藥用的鹽的所有提及之處均包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶形(多晶型物)。
術(shù)語(yǔ)“晶形”或“多晶型物”指的是其中化合物可以以不同的結(jié)晶填充排列形式結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)，其均具有相同的元素組成。不同的晶形通常具有不同的X-射線衍射圖譜、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其它因素都可能造成一種晶形占優(yōu)勢(shì)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”指的是包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶性固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比例的溶劑分子、從而形成溶劑合物的傾向。如果溶劑是水，則所形成的溶劑合物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，所形成的溶劑合物是醇合物。水合物是通過(guò)一分子或多分子水與水在其中保留其作為H2O的分子狀態(tài)的一種物質(zhì)的組合而形成的，例如能形成一種或多種水合物的組合。
“個(gè)體”指的是哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物指的是哺乳類的任何成員，包括但不限于人；非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如黑猩猩以及其它猿和猴類；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類等。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”不表示特定的年齡或性別。
“疾病狀態(tài)”指的是任何疾病、疾患、癥狀或適應(yīng)癥。疾病狀態(tài)的治療或治療疾病狀態(tài)包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能出現(xiàn)該疾病狀態(tài)或傾向于出現(xiàn)該疾病狀態(tài)、但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)癥狀的個(gè)體中不發(fā)生；(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或者(iii)緩解疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀臨時(shí)或永久消退。
“心境障礙”或“情感障礙”指的是其中心境的普遍紊亂構(gòu)成核心表現(xiàn)的精神病理學(xué)疾患。這些術(shù)語(yǔ)包含焦慮和相關(guān)的神經(jīng)官能癥，尤其是抑郁形式?！靶木痴系K”或“情感障礙”的實(shí)例包括但不限于抑郁、重癥抑郁性病癥、單次發(fā)作抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童虐待誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、心境惡劣(dysthemia)、單相障礙、表現(xiàn)出失眠和進(jìn)食障礙的雙相性精神障礙、情緒惡劣、雙重抑郁(double depression)、病態(tài)和臨床抑郁、躁狂和躁郁循環(huán)性氣質(zhì)。
“強(qiáng)迫癥”的特征是重復(fù)性的、不想要的、侵入的想法、影像或沖動(dòng)和想要做一些事情以減少由這些想法、影像或沖動(dòng)所造成的不適的強(qiáng)烈愿望。當(dāng)患者再次經(jīng)歷已經(jīng)發(fā)生過(guò)的創(chuàng)傷事件時(shí)，發(fā)生“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙”，這種再次經(jīng)歷引起強(qiáng)烈的害怕、無(wú)助、恐懼并使患者回避與創(chuàng)傷有關(guān)的刺激。伴有焦慮心境的適應(yīng)障礙是一類焦慮癥，與由嚴(yán)重刺激引起的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙不同，其是由不太嚴(yán)重的刺激所引起的。情緒或行為癥狀通常是對(duì)可識(shí)別的心理社會(huì)應(yīng)激物的響應(yīng)。
“社交焦慮障礙”和“社交恐怖癥”的特征是由特定的社交情況或基于行為表現(xiàn)的情況所引起的焦慮。特異性社交恐怖癥是一種患者回避特定社交情況的病癥。社交恐怖癥可能與社交焦慮障礙不同，因?yàn)榛颊叩慕箲]可能是由于特定的社交情況或基于行為表現(xiàn)的情況、而不是一般的社交情況或基于行為表現(xiàn)的情況所導(dǎo)致的。例如，患者可能對(duì)公開(kāi)講話產(chǎn)生未定型的焦慮。
“特異恐怖癥(specific phobia)”是一種過(guò)度的或不合理的害怕，沒(méi)有明顯的調(diào)整。一般而言，成年患者意識(shí)到該害怕是過(guò)分的或不合理的，但是兒童可能不會(huì)意識(shí)到這一點(diǎn)?！翱植腊Y”包括廣場(chǎng)恐怖癥、特異恐怖癥和社交恐怖癥?！皬V場(chǎng)恐怖癥”的特征是對(duì)可能難以回避或窘迫或驚恐發(fā)作時(shí)可能不能獲得幫助的場(chǎng)合或處境感到焦慮。在沒(méi)有驚恐發(fā)作史的情況下也可能發(fā)生廣場(chǎng)恐怖癥。“特異恐怖癥”的特征是由所害怕的目標(biāo)或情況引起的臨床上顯著的焦慮。特異恐怖癥包括以下亞型動(dòng)物型，從動(dòng)物或昆蟲(chóng)得到暗示；自然環(huán)境型，從自然環(huán)境中的物體，例如暴風(fēng)雨、高度或水得到暗示；血液-注射-損傷型，從看見(jiàn)血或損傷或者看見(jiàn)或接受注射或其它侵入性醫(yī)學(xué)操作得到暗示；處境型，從特定的情況如公共運(yùn)輸、隧道、橋梁、電梯、飛行、開(kāi)車或封閉空間得到暗示；和其中類型，害怕是由其它刺激暗示的。特異恐怖癥也可以稱為單純恐怖癥。
上文的病癥和疾患對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。在Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.，1994中可以找到這些疾患的診斷方法和描述。
化合物的實(shí)例在表A-C中所提供的本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實(shí)例描述了本發(fā)明所包括的代表性化合物。這些實(shí)施例和下文所提供的制備方法使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將其曲解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，其僅僅是本發(fā)明的舉例說(shuō)明和代表。
一般而言，本申請(qǐng)中所用的命名法是以AUTONOMTM4.0版為基礎(chǔ)產(chǎn)生的，其是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。這些環(huán)系的以下編號(hào)系統(tǒng)如下 表A中的吲唑化合物如流程

圖1所述進(jìn)行制備。表A中的3-取代的吲唑類是通過(guò)C-3的去質(zhì)子化和將所得的負(fù)碳離子用烷基鹵、鹵代烯烴、鹵代炔烴或羰基化合物淬滅來(lái)制備的，由此直接得到本發(fā)明的化合物或用于被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化從而制備所述化合物的中間體。或者可以采用C-3位的直接親電取代來(lái)制備本發(fā)明的化合物(例如，3-鹵代化合物)。在流程圖2和4-7中對(duì)這些方法進(jìn)行了描述。







表B中的化合物是由流程圖4中的2-甲基-7-苯基-2H-引唑-3-甲酸(12aE＝CO2H)或2-甲基-7-溴-2H-吲唑-3-甲酸(12bE＝CO2H)制得的羧酸酯和酰胺。該羧酸是通過(guò)將3-鋰化合物用二氧化碳淬滅來(lái)制備的。當(dāng)吲唑化合物是7-鹵代化合物(例如11b)時(shí)，用LDA來(lái)完成3-位的去質(zhì)子化以避免伴隨發(fā)生的金屬轉(zhuǎn)移作用。





表C中的化合物是如流程圖9中所述的那樣由2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基胺制得的(2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺。在表C中還有[2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基甲基]-二甲基-胺化合物。



表D中的化合物包括砜和磺酰胺類物質(zhì)以及其前體。



表E舉例說(shuō)明了本發(fā)明化合物3-羥基甲基衍生物的代表。本發(fā)明的3-羥基甲基吲唑化合物是如流程圖5所示的那樣通過(guò)將3-鋰-吲唑與醛或酮進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備的?；蛘?，可以用適宜的金屬氫化物將3-羧基衍生物還原從而得到羥基甲基化合物。用標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)3-羥基甲基化合物進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，得到本發(fā)明所包括的醚、酯、氨基甲酸酯。

制備方法本發(fā)明的化合物可以用下文所示和所述的說(shuō)明性合成反應(yīng)流程圖中所示的各種方法來(lái)制備。在制備這些化合物中所用的起始原料和試劑一般是可以從供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.那里獲得的或者可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法按照參考文獻(xiàn)如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons紐約，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版Wiley-VCH，紐約1999；ComprehensiveOrganic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(編輯)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，第1-40卷中所述的方法來(lái)制備。下面的合成反應(yīng)流程圖僅僅是對(duì)可以合成本發(fā)明化合物的一些方法的舉例說(shuō)明，可以對(duì)這些合成反應(yīng)流程圖進(jìn)行各種修改，參照本申請(qǐng)中所包括的公開(kāi)內(nèi)容后本領(lǐng)域技術(shù)人員將得到關(guān)于這些修改的啟示。
如果需要，可以用常規(guī)技術(shù)將合成反應(yīng)流程圖中的起始原料和中間體進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這類物質(zhì)可以用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)手段進(jìn)行表征。
除非作出相反規(guī)定，否則本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛、大氣壓、約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)、例如約20℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
以下流程圖中的一些化合物是用泛化的取代基進(jìn)行描述的；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即意識(shí)到可以改變基團(tuán)R的性質(zhì)從而得到本發(fā)明所涉及的各種化合物。此外，所述的反應(yīng)條件是舉例性質(zhì)的，其它供選擇的替代條件是眾所周知的。以下實(shí)施例中的反應(yīng)工序并非旨在限制權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的范圍。
特別地，式I的吲唑化合物中的一些化合物(A1、A2和A3是CH或CR4)可以利用7-溴吲唑(3)作為中間體進(jìn)行制備，其制備方法如流程圖1所述并在實(shí)施例1中進(jìn)行了描述?？梢酝ㄟ^(guò)一種三步工序從(3)制備式I化合物，所述的三步工序包括N-烷基化、鈀-催化的7-位的芳基化和通過(guò)親電取代或去質(zhì)子化和將所得的3-鋰吲唑淬滅進(jìn)行的3-位的取代。在這三種操作的順序方面有相當(dāng)大的靈活性，可以用其來(lái)優(yōu)化各種情況的方法。因此，在工序A中，7-位的芳基化是在N-烷基化之前進(jìn)行的，3-位的取代基是在最后一個(gè)步驟中才引入的(流程圖1；實(shí)施例2)。一般通過(guò)檢查和最少的實(shí)驗(yàn)就可以明了對(duì)于特定化合物的最佳方法。在另一種方法(流程圖1；工序B)中，N-烷基化和3-位取代基的引入在芳基化步驟之前(參見(jiàn)實(shí)施例3)?；蛘撸梢栽?-位引入取代基之前先進(jìn)行N-烷基化和芳基化(流程圖1；工序C)。
流程圖1 可有利地使用的芳基偶聯(lián)操作在以下文獻(xiàn)中有描述D.W.KnightCoupling Reactions Between sp2Carbon Centers，Comprehensive OrganicSynthesis，第3卷，G.Pattenden(編輯)，Pergamon，Oxford 1991第481-520頁(yè)。該Suzuki被廣泛用于本文所述化合物的制備中。該Suzuki反應(yīng)[方程式(i)]是鈀-催化的硼酸(R＝芳基或乙烯基)與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯(R′＝芳基或乙烯基；Y＝鹵代基或-OSO2CF3)的偶聯(lián)。典型的催化劑包括
Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dppf)。使用PdCl2(dppf)，可以在不發(fā)生□-消除的情況下將伯烷基硼烷化合物與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯偶聯(lián)。該反應(yīng)可以在包括甲苯、THF、二_烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈在內(nèi)的各種有機(jī)溶劑、水性溶劑中和在雙相條件下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在約室溫至約150℃下進(jìn)行。添加劑(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常?？杉铀僭撆悸?lián)。雖然在Suzuki反應(yīng)中有許多組成部分(包括鈀源、配體、加成溶劑、溫度等)，但是已經(jīng)確定了許多方案。已經(jīng)確定了高活性的催化劑(參見(jiàn)，例如J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)4020-4028)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠在不進(jìn)行過(guò)多實(shí)驗(yàn)的情況下確定令人滿意的方案。
7-芳基-2-烷基-吲唑(5)或7-溴-2-烷基-吲唑化合物(6)的3-位去質(zhì)子化是用LDA在THF中于-78℃下完成的(流程圖1)。吲唑類物質(zhì)的去質(zhì)子化還可以用BuLi在THF中于-78℃下完成。后面的條件對(duì)于三烷基苯基取代基而言是可以接受的；但是，當(dāng)用n-BuLi進(jìn)行去質(zhì)子化時(shí)，一些7-取代的苯基吲唑類物質(zhì)易于發(fā)生7-芳基取代基的去質(zhì)子化或金屬轉(zhuǎn)移作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以在不進(jìn)行過(guò)多實(shí)驗(yàn)的情況下容易地確定可接受的去質(zhì)子化條件。
流程圖2 通過(guò)在吲唑的7-位引入硼酸衍生物和將10與芳基鹵化物偶聯(lián)可更有效地制備本發(fā)明的其它實(shí)施方案(實(shí)施例2)。已經(jīng)有效地用芳基鹵化物和三氟甲磺酸芳基酯和頻哪醇硼烷的交叉偶聯(lián)制備了用于芳基偶聯(lián)的中間體。(T.Ishiyama等人，Tetrahedron Lett.1997383447-3450；A.Wolan和M.Zaidlewicz，Org.Biomol.Chem.200313274-3276；M.Brimble和M.Y.H.Lai，Org.Biomol.Chem.200312084-2095)。
流程圖3 2H-吡唑并吡啶是由在相鄰位置上被甲基和乙酰氨基取代的吡啶類物質(zhì)制得的。使2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(28)進(jìn)行鈀-介導(dǎo)的芳基硼酸的偶聯(lián)，從而得到相應(yīng)的2-芳基吡啶(29)。在將硝基還原成胺和乙酰化后，將該乙酰胺用亞硝酸異戊酯、乙酸鉀和乙酸酐進(jìn)行處理。將中間體N-亞硝基化合物在反應(yīng)條件下環(huán)化，從而得到乙?；倪吝虿⑦拎?1a，將其水解，得到31b(P.Marakos等人，Synth Lett.1997 561-62；D.Chapman和J.Hurst，J.Chem.Soc.Perk.I 1980 2398)。2-位的N-烷基化和對(duì)3-位的進(jìn)一步處理如關(guān)于吲唑類物質(zhì)的描述中所述的那樣進(jìn)行。對(duì)于其它的吡唑并吡啶類化合物而言，可以調(diào)整進(jìn)行相似的方法。
流程圖4
通過(guò)進(jìn)行親電取代或通過(guò)用強(qiáng)堿對(duì)3-位去質(zhì)子化完成三位上的取代?？梢允?-鋰-7-芳基吲唑13與各種親電子試劑如烷基鹵(例如，MeI，E＝Me；2-甲氧基乙氧基甲基氯，E＝CH2O(CH2)2OMe)、鹵代烯烴(例如，烯丙基溴，E＝烯丙基)、鹵代炔烴(例如，溴丙炔，E＝炔丙基)、醛(例如，乙醛，E＝CH(OH)R)、酮(例如，丙酮，E＝C(OH)R′R″)、酰胺(例如，MeC(＝O)N(Me)OMe，E＝C(＝O)Me；DMF，E＝CHO)、二硫化物(例如，EtSSEt，E＝SEt)和二氧化碳(例如，E＝COOH)進(jìn)行反應(yīng)，生成3-取代的吲唑類物質(zhì)。
流程圖5 R，Ra，Rb，Rc＝H，烷基；R′＝烷基；Ar＝(被取代的)芳基(a)RC(＝O)R′；(b)p-TsOH，PhCH3；(c)H2，Pd/C本發(fā)明的實(shí)施方案包括烷基、鏈烯基、炔基和羥基烷基取代基。這些基團(tuán)中的許多可以通過(guò)使在待連接到吲唑上的碳原子上具有適宜離去基團(tuán)的所需取代基與鋰化的吲唑反應(yīng)而被直接引入(流程圖4)。3-位上的1-鏈烯基取代是通過(guò)一種兩步工序被引入的，其中使醛或酮與13反應(yīng)，從而得到原醇14，其可以脫水，從而得到烯烴。所述脫水一般生成E和Z烯烴的混合物；本發(fā)明既包括純的E和Z異構(gòu)體，又包括其混合物。可以通過(guò)催化氫化任選地將該烯烴進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鏈烷烴16a。
流程圖6 類似地，其中n＞2的3-炔-[n]-基可以通過(guò)使炔基化合物與適宜的離去基團(tuán)反應(yīng)而被直接引入。3-乙炔基可以通過(guò)使(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(19；S.Müller等人，Syn Lett.1996(6)521-22)與3-甲?；?7-芳基吲唑(17)縮合來(lái)引入。3-甲?；?7-溴吲唑是通過(guò)使3-鋰-7-溴吲唑與DMF縮合、然后鈀催化引入芳基取代基來(lái)制備的?？梢酝ㄟ^(guò)溴化和脫鹵化氫作用(J.March Advanced Organic Chemistry，第4版J Wiley & Sons紐約，1991；第1023-1024頁(yè))將烯烴(例如，15Ra＝H，Rc＝烷基)轉(zhuǎn)化成乙炔?；蛘撸梢詫⒁胰不衔?8去質(zhì)子化和烷基化(J.March，同上，第481頁(yè))。用串聯(lián)的氧化-亞胺化-氧化工序(G.D.McAllister，Syn Lett 2002(8)1291-92)將3-羥基甲基-2-甲基-7-芳基吲唑(4Ra＝Ra＝H)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-氰基衍生物。
可以通過(guò)用溴化劑或氯化劑對(duì)未被取代的吲唑直接進(jìn)行親電取代來(lái)獲得3-鹵代的吲唑。3-鹵代化合物的制備方法如流程圖7所述。
流程圖7 本發(fā)明還包括通過(guò)活化羧酸衍生物與醇、氨、伯胺和仲胺的縮合制得的3-烷氧基羰基-吲唑(34X＝OR)和3-氨基甲?；?吲唑(22X＝NH2、NHR′或NR′R″)化合物(表B)。羧酸34是通過(guò)使13與CO2接觸來(lái)制備的。
流程圖8 Y＝Br或(被取代的)芳基X＝OR，NH2，NHR′，NR′R″R，R′，R″＝烷基，芳烷基，芳基，環(huán)烷基“活化羧酸衍生物”或“活化3-羧基-吲唑”指的是穩(wěn)定的反應(yīng)性衍生物(例如，酰氯或酰溴或(混合)酐)或羧酸的過(guò)渡反應(yīng)形式(例如，通過(guò)與N，N′-二烷基二亞胺縮合形成的二烷基異脲_(isouronium)鹽)，其使得該化合物在所需的反應(yīng)中具有活性，其中初始化合物僅具有中等反應(yīng)活性或者無(wú)反應(yīng)活性。通過(guò)形成比初始化合物在分子內(nèi)聚集更高自由能含量的衍生物或化學(xué)物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)活化，其使得活化形式更易于與其它試劑發(fā)生反應(yīng)。已經(jīng)對(duì)醇(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，紐約1992392-398；J.Mulzer Synthesis of Esters，Activated Esters & Lactones，Comprehensive Organic Synthesis，E.Winterfeldt編輯，第6卷，PergamonPress，Oxford 1991，第324-340頁(yè))和胺(J.March，同上，第417-425頁(yè)；H.G.Benz，Synthesis of Amides and Related Compounds，ComprehensiveOrganic Synthesis，E.Winterfeldt編輯，第6卷，Pergamon Press，Oxford1991第381-411頁(yè))的?；M(jìn)行了綜述?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)用適宜的胺處理將如上所述制備的羧酸酯轉(zhuǎn)化成酰胺?？梢酝ㄟ^(guò)存在路易斯酸(例如，Me3Al)來(lái)加速酰胺的形成。
本發(fā)明還包括3-二烷基氨基吲唑(表C)。36a的硝化生成區(qū)域異構(gòu)體硝基吲唑的混合物，可以容易地從其中分離出3-硝基吲唑36b?？梢栽跇?biāo)準(zhǔn)條件下將硝基取代基還原成相應(yīng)的伯胺36c。另一種得到36c的途徑包括將羧酸用Hoffmann或Curtius反應(yīng)條件或其變形進(jìn)行處理(J.MarchAdvanced Organic Chemistry第4版J Wiley & Sons紐約，1991；第1090-1095頁(yè)；T.Shioiri，Degradation Reactions，Comprehensive OrganicSynthesis，第6卷，E.Winterfeldt(編輯)Pergamon，Oxford 1991第795-825頁(yè))。
流程圖9 可以用各種方法(同上)將胺如36c轉(zhuǎn)化成酰胺。用硼烷-THF復(fù)合物或其它還原劑將酰胺37還原(J.March，同上，第445-446頁(yè)；A.G.M.Barrett，Reduction of carboxylic Acid Derivatives to Alcohols，Ethers and Amines，Comprehensive Organic Synthesis第8卷，I.Fleming(編輯)1991 248-251)，得到仲胺38，可通過(guò)還原性氨基化或通過(guò)第二次?；瓦€原工序?qū)⑵溥M(jìn)一步轉(zhuǎn)化成叔胺39。該方法使得可以向胺上引入兩個(gè)不同的烷基。當(dāng)希望獲得具有兩個(gè)相同烷基的叔胺時(shí)，可以使用還原性氨基化(流程圖8)。還原性氨基化優(yōu)選通過(guò)將胺和羰基化合物在存在復(fù)合的金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶的情況下、方便地在1-7的pH下、任選地在存在用于幫助亞胺中間體形成的脫水劑如分子篩或Ti(IV)(O-i-Pr)4的情況下、在環(huán)境溫度下相混合來(lái)進(jìn)行或者用氫在存在氫化催化劑、例如在存在鈀/炭的情況下、在1至5巴的氫氣壓下、優(yōu)選地在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)溫度下來(lái)進(jìn)行。在反應(yīng)期間，如果用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)將反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)可能是有利的，反應(yīng)之后再將保護(hù)基團(tuán)用常規(guī)方法裂解。已經(jīng)對(duì)還原性氨基化方法進(jìn)行了綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings，Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides，Comprehensive Organic Synthesis，第8卷，I.Fleming(編輯)Pergamon，Oxford 1991第47-54頁(yè)。
胺C3和C4是通過(guò)用金屬氫化物對(duì)甲酰胺化合物35(X＝NH-烷基或N(烷基)2)進(jìn)行還原來(lái)制備的。3-氨基甲基化合物還可以通過(guò)還原性氨基化由3-甲?；衔飦?lái)制備?？梢匀缟纤龅哪菢觼?lái)完成3-氨基和3-氨基甲基化合物的?；?br> 氨基甲酸酯121和脲122是通過(guò)用氯甲酸烷氧基酯、烷基氨基碳酰氯或本領(lǐng)域中眾所周知的相關(guān)衍生物對(duì)3-氨基(40，R＝H)或3-氨基甲基化合物(120，n＝1)進(jìn)行酰化來(lái)制備的。用氯甲酸烷氧基酯(例如，氯甲酸乙氧基酯)或氯甲酸芳氧基酯進(jìn)行的?；商妓狨セ衔?3Y＝O-烷基或-O-芳基)。碳酸酯在形式上是碳酸的二酯并且可以由光氣或其等價(jià)物來(lái)獲得。通常是將光氣在低溫下引入到含有醇和堿的反應(yīng)混合物中。N，N-二烷基胺或季銨鹽可催化該反應(yīng)。在氯甲酸烷氧基酯中間體階段可以終止反應(yīng)。然后，可以用該氯甲酸烷氧基酯來(lái)制備不對(duì)稱的碳酸酯。氯甲酸烷氧基酯的縮合可以在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二_烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中、任選地在存在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿(例如，三乙胺或吡啶)的情況下、在-20至200℃的溫度下、優(yōu)選在-10至80℃的溫度下進(jìn)行。有毒的氣態(tài)光氣的供選擇的替代物包括氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)和碳酸二(三氯甲基)酯(三光氣)(H.Eckert和A.Nestl，F(xiàn)unctions Containing acarbonyl Group and at least Chalcogen(but no Halogen)，ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，B.Trost(編輯)第6卷，E.Winterfeldt(卷編者)Pergamon Press Oxford，UK，1995，第460-462頁(yè)；J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，NY，1992第392頁(yè))。用烷基氨基碳酰氯、(雜)芳基氨基碳酰氯或用相應(yīng)的異氰酸酯進(jìn)行的酰化生成氨基甲酸酯化合物(H.Eckert和A.Nestl，同上，第484-485頁(yè))。
流程圖10 3-烷硫基-、3-烷基亞磺?；?和3-烷基磺?；〈倪胚蚴峭ㄟ^(guò)是3-鋰-吲唑與二硫化物接觸來(lái)制備的，由此得到3-烷硫基化合物22。用一或兩當(dāng)量的MCPBA或相當(dāng)?shù)难趸瘎┻M(jìn)行的氧化分別生成亞砜(23，n＝1)或砜(23n＝2)(流程圖10)?；酋Ｂ?23是通過(guò)將芐硫醚(thiobenzyl ether)(22，R＝Me，R′＝CH2Ph)氧化成磺酰氯來(lái)制備的(Th.Zincke和H.Rose，Ann.1914 406127，；R.H.Baker等人，J.Am.Chem.Soc.1946 682636-2639)?；蛘?，磺酰氯可以通過(guò)用氯磺酸三甲基硅烷酯將吲唑直接磺?；⒂脕喠蝓Ｂ群痛呋康腄MF對(duì)所得的磺酸進(jìn)行處理來(lái)制備?；酋０肥峭ㄟ^(guò)將磺酰氯與(二)烷基胺進(jìn)行縮合來(lái)制備的。未被取代的磺酰胺(125，Rj＝Rk＝H)是通過(guò)磺?；B氮化物的還原來(lái)制備的。3-(烷基)氨基磺酰胺(127)是以類似的方式由3-氨基吲唑(126)制得的。
劑量和施用本發(fā)明的化合物可以用各種口服施用劑型和載體進(jìn)行配制?？伤幱玫妮d體可以是固態(tài)或液態(tài)的?？诜┯每梢圆扇∑瑒?、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。當(dāng)通過(guò)其它施用途徑進(jìn)行施用時(shí)，本發(fā)明的化合物也是有效的，在所述的其它施用途徑中，包括連續(xù)(靜脈內(nèi)滴注)局部胃腸外施用、肌內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、皮下施用、透皮(其可包括滲透促進(jìn)劑)施用、口腔施用、鼻施用、吸入施用和栓劑施用。優(yōu)選的施用方式一般是使用常規(guī)日給藥方案的口服施用，所述日給藥方案可以根據(jù)疾患的程度和患者對(duì)活性成分的響應(yīng)來(lái)進(jìn)行調(diào)整。
可以將本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽與一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起制備成藥物組合物和單位劑量的形式。所述的藥物組合物和單位劑型可以以常規(guī)比例包含常規(guī)成分、包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可以包含與所需的待用日劑量范圍相稱的任何適宜的有效量的活性成分。藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或液體如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或填充膠囊劑的形式用于口服使用；或者以栓劑形式用于直腸或陰道施用；或者以可注射的無(wú)菌溶液形式用于胃腸外使用。典型的制劑將包含約5％至約95％的一種或多種活性化合物(重量/重量)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指的是可用于制備藥物組合物的化合物，一般而言，其是安全、無(wú)毒的并且在生物學(xué)或其它方面沒(méi)有不希望的性質(zhì)，包括對(duì)于獸用以及人藥用而言可接受的載體。本文所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”既包括一種又包括一種以上的該類賦形劑。
固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、混懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體一般是精細(xì)研碎的固體，其是含有精細(xì)研碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必需粘合能力的載體以適宜的比例相混合并將其壓制成所需的形狀和大小。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性組分外，還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“制劑”或“劑型”包括含有包封材料作為載體的活性化合物的制劑，其提供了一種囊狀物，其中含有或不含有載體的活性組分被與其聯(lián)用的該載體所包圍。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。
液體制劑也適于口服施用，液體制劑包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水性溶液劑、水性混懸液。還包括在使用前即刻被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制備或者可以含有乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液劑可以通過(guò)將活性組分溶解于水并向其中加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。水性混懸劑可以通過(guò)將精細(xì)研碎的活性組分分散于含有粘性物質(zhì)如天然或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它眾所周知的懸浮劑的水中來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物可以被配制成用于胃腸外施用(例如通過(guò)注射、例如快速濃注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑型的形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采用的形式如位于油性或水性基質(zhì)中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如位于聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或基質(zhì)的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾樵谑褂们坝眠m宜基質(zhì)、例如無(wú)菌無(wú)熱原的水進(jìn)行構(gòu)建的粉末形式，其通過(guò)將無(wú)菌固體進(jìn)行無(wú)菌分裝或通過(guò)將溶液冷凍干燥獲得。
本發(fā)明的化合物可以被配制成用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑的形式局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了適宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質(zhì)來(lái)配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含位于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性劑的錠劑；包含位于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包含位于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可以被配制用于以栓劑形式施用。首先，將低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化并將活性組分均勻分散于其中，例如通過(guò)攪拌進(jìn)行分散。然后，將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，使其冷卻和固化。
本發(fā)明的化合物可以被配制用于陰道施用。除活性成分外還含有本領(lǐng)域已知載體的陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可以被配制用于鼻施用。可以將溶液劑或混懸劑通過(guò)常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式被提供。在滴管或吸管的后一種情況中，這可以通過(guò)患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況中，這可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可以被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道，并且包括鼻內(nèi)施用?；衔锿ǔ＞哂行〉牧６?，例如五(5)微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。所述粒度可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。活性成分在含有適宜拋射劑的加壓包裝中被提供，所述拋射劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適宜氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。可以通過(guò)計(jì)量閥來(lái)控制藥物劑量。或者，活性成分可以以干粉的形式被提供，例如位于適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型形式存在，例如以膠囊或藥筒、例如明膠膠囊或藥筒或者泡罩包裝的形式存在，可通過(guò)吸入器由其中施用粉末。
需要時(shí)，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物和當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑、例如月桂氮_酮(1-十二烷基氮雜-環(huán)庚-2-酮)組合使用。可通過(guò)手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在液體可溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中對(duì)適宜的制劑以及藥用載體、稀釋劑和賦形劑進(jìn)行了描述。熟練的制劑科學(xué)家可以修改本說(shuō)明書教導(dǎo)范圍內(nèi)的制劑以獲得許多用于特定施用途徑并且不會(huì)使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或損害其治療活性的制劑。
對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行修飾從而使其在水中或其它基質(zhì)中更易溶例如可以通過(guò)微小的修飾(成鹽、酯化等)而很容易地完成，這完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還眾所周知的是可以改變特定化合物的施用途徑和給藥方案以控制本發(fā)明化合物的藥動(dòng)學(xué)從而使其在患者體內(nèi)發(fā)揮最大有益作用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指的是減輕個(gè)體的疾病癥狀所需的量。在各特定情況下將根據(jù)個(gè)體需要對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。該劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，這取決于許多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和總體健康狀況、待治療患者使用的其它藥物、施用途徑和形式以及所涉及的醫(yī)學(xué)從業(yè)者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于口服施用而言，在單一藥物療法或聯(lián)合療法中，約0.01至約100mg/kg體重/天的日劑量應(yīng)當(dāng)是適宜的。優(yōu)選的日劑量為約0.1至約500mg/kg體重/天，更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重/天，最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重/天。因此，對(duì)于施用于70kg的人而言，劑量范圍將為每天約7mg至0.7g。該日劑量可以以單劑量形式或多個(gè)分劑量形式被施用，通常每天施用1至5個(gè)劑量。一般而言，用低于化合物最佳劑量的較小劑量開(kāi)始進(jìn)行治療。其后，以小的增量增加該劑量直至達(dá)到對(duì)各患者而言的最佳作用。治療本文所述疾病領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在不進(jìn)行過(guò)多實(shí)驗(yàn)的情況下、依賴于個(gè)人知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容確定對(duì)于給定疾病和患者而言本發(fā)明化合物的治療有效量。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型形式。在該類形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝中包含離散量的制劑，如包裝的片劑、膠囊劑和位于小瓶或安瓿中的粉末。單位劑型也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是適宜數(shù)量的包裝形式的這些制劑中的任何一種。
給出實(shí)施例21的藥物組合物目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是本發(fā)明的舉例說(shuō)明和代表。
實(shí)施例17-溴-2H-吲唑 步驟13-溴-2-硝基甲苯(流程圖1；1c)-將溴化銅(II)(3.52g，15.7mol)在20mL干燥乙腈中的混合物在N2氣氛下加熱至65℃。一次性向其中加入亞硝酸叔丁酯(2.35mL，2.03g，19.7mmol)。以足以維持溫和回流的速率向上述溶液中加入3-甲基-2-硝基苯胺(1b；2.00g，13.1mmol；J.Org Chem.197641(21)3357)在15mL乙腈中的溶液。加入后，將該混合物在溫和回流下再加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將其在6N HCl溶液(150mL)和乙醚(150mL)之間進(jìn)行分配。將醚溶液分離出來(lái)并用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到2.76g不純的物質(zhì)，將其在SiO2用快速色譜法處理并用10％位于己烷中的丙酮進(jìn)行洗脫，得到1.62g(57％)淡黃-綠色液體形式的1c。
步驟22-溴-6-甲基苯胺(2a)-將碲(21.6g，169.4mmol)和NaBH4(15.0g，396mmol)在575mL無(wú)水EtOH中的混合物于回流下在N2氣氛下加熱1小時(shí)，然后，使其冷卻至室溫。一次性向其中加入3-溴-2-硝基甲苯(1c；7.32g，33.8mmol)在25mL EtOH中的溶液并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CELITE_墊過(guò)濾并將濾液在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用Et2O(約200mL)吸收，用鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到2.66g(42％)深色液體形式的2a。
步驟3(2-溴-6-甲基苯基偶氮基)-叔丁基硫化物(2b)-將2-溴-6-甲基苯胺(2a；1.18g，6.34mmol)和3.4mL 6N HCl在油浴中于60°下加熱30分鐘，然后將其冷卻至0°。向其中滴加NaNO2(481mg，6.97mmol)在1.5mL H2O中的溶液，然后將其在該冷卻的條件下再攪拌1小時(shí)。用飽和NaOAc溶液將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至4至5，然后將其一次性加入到冰冷的叔丁基硫醇(0.80mL，629mg，6.97mMol)在14mL EtOH中的溶液中。使該混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之間進(jìn)行分配。將水層用EtOAc(50mL)反萃取。將合并的EtOAc萃取物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到1.46g(80％)2b。
步驟47-溴吲唑(3)-在氬氣下，將(2-溴-6-甲基苯基偶氮基)-叔丁基硫化物(2b；880mg，3.06mmol)在10mL干燥DMSO中的溶液滴加到叔丁醇鉀(3.44g，30.6mmol)在25mL干燥DMSO中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其傾倒到150g冰和150mL 2N HCl溶液中。將該混合物用乙醚萃取(2×150mL)。將合并的醚萃取物用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到581mg(96％)米黃色固體形式的3。
實(shí)施例27-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑 5Ar＝2，4-二氯苯基；R＝Me步驟1將7-溴-1H-吲唑(3；1.01g，5.13mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.176g，0.152mmol)在15mL乙二醇二甲醚中的溶液攪拌30分鐘。向該溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(1.93g，10.1mmol)和2M Na2CO3水溶液(7.1mL，14.2mmol)。將該橙-黃色混合物在80℃下攪拌19小時(shí)，使其冷卻，然后在50mL乙酸乙酯和50mL水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到橙色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→10％EtOAc/己烷)，得到淡黃色泡沫狀固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吲唑(4；1.12g，83％)。
步驟2將7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吲唑(4；1.12g，4.27mmol)和硫酸二甲酯(0.405mL，4.28mmol)在15mL甲苯中的溶液在110℃下攪拌17小時(shí)，使其冷卻，然后將其在0-5℃下冷卻。將該混合物仔細(xì)用15mL飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾(用乙醚進(jìn)行清洗)并濃縮，得到橙色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→33％EtOAc/己烷)，得到黃色粘性油狀物形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(5；0.92g，78％)。
步驟3-鹽酸鹽向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(5；0.056g，0.20mmol)在2mL乙醚中的溶液中加入0.2mL 2.0M HCl的乙醚溶液。將所得混合物攪拌30分鐘并過(guò)濾，得到0.041g(65％)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑；鹽酸鹽m.p.133-147。
用與制備7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑相似的方式制備了以下化合物并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑；具有三氟乙酸的化合物
2-芐基-7-(2，4-二氯-苯基)-2-2H-吲唑，具有三氟乙酸的化合物；[7-(2，4-二氯-苯基)-吲唑-2-基]-乙酸乙酯；具有三氟乙酸的化合物實(shí)施例37-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-2H-吲唑；鹽酸鹽 步驟1將7-溴-1H-吲唑(3；1.71g，8.67mmol)和硫酸二甲酯(0.90mL，9.5mmol)在30mL甲苯中的溶液在110℃下攪拌4小時(shí)，然后使其冷卻。將該混合物仔細(xì)用30mL飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾(用乙醚清洗)并濃縮，得到橙色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，得到淺褐色固體形式的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6R＝Me；1.33g，73％)。
步驟2向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(5.49g，26.0mmol)在100mLTHF中的溶液中加入2.0M二異丙基氨基鋰在四氫呋喃/庚烷/乙基苯(19.5mL，39.0mmol)中的溶液。將所得的深橙色溶液在0-5℃下攪拌15分鐘，然后將其重新在-78℃下冷卻15分鐘。向其中加入碘甲烷(2.5mL，40mmol)，在攪拌下歷經(jīng)17小時(shí)使該橙色溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｏ蚱渲屑尤胨?100mL)，將該混合物用100mL乙醚萃取。將有機(jī)層用200mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到橙色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，得到夾雜有黃色的白色固體形式的7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑(8R＝R″＝Me；5.28g，90％)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟3將一個(gè)含有7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑(3.23g，14.4mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(3.51g，21.4mmol)、新研磨的磷酸鉀(6.04g，28.5mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.225g，0.572mmol)和乙酸鈀(II)(0.032g，0.14mmol)的燒瓶抽空并用氮?dú)鈱?duì)其進(jìn)行回填。向其中加入甲苯(50mL)并將該黃-橙色混合物在100℃下攪拌22小時(shí)，然后使其冷卻。向其中加入乙醚(200mL)，將該黃色的溶液從深色粒狀固體上輕輕倒出。將有機(jī)層相繼用200mL 10％NaOH水溶液和200mL飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到淡黃色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→33％EtOAc/己烷)，得到灰白色固體形式的2，3-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(7R＝R′＝Me，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；3.03g，79％；m.p.162-164)。
以與制備2，3-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑相似的方式由7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑制備了以下化合物(使用適宜的親電子試劑和/或苯基硼酸)。用反相HPLC對(duì)“含三氟乙酸”名稱的化合物進(jìn)行純化并將其以TFA鹽的形式分離出來(lái)7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-2H-吲唑；鹽酸鹽；3-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑；7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-甲基-2H-吲唑；7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(由7-溴-2-乙基-3-甲基-2H-吲唑合成)；1-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醇；7-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(2-苯氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；
2-甲基-7-間-甲苯基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；2-甲基-7-(4-苯氧基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；2-甲基-7-噻吩-3-基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-呋喃-3-基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；7-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；實(shí)施例47-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；鹽酸鹽 步驟1將2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(28；1.08g，6.24mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.26g，6.62mmol)、(Ph3P)4Pd(0)(0.405g，0.350mmol)、40mL DMF和20mL 2M K2HPO4水溶液的混合物在70℃下攪拌40小時(shí)。將該混合物在200mL乙醚和200mL水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層相繼用200mL水和200mL飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到混有白色固體的黃色油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到略微不純的黃色油狀物形式的2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-3-硝基-吡啶(29；1.19g；68％)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟2向在85℃下的2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-3-硝基-吡啶(29；1.15g，4.05mmol)、10mL乙醇、2.5mL水和0.5mL濃HCl溶液的混合物中加入鐵粉(1.37g，24.6mmol)。將該灰色的混懸液攪拌1小時(shí)，使其冷卻，用CELITE_521過(guò)濾并將殘余物墊用甲醇充分洗滌。濃縮濾液，將微紅色-橙色的殘余物在50mL乙酸乙酯和50mL飽和NaHCO3水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用50mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物。向該油狀物中加入10mL甲苯和乙酸酐(0.41mL，4.35mmol)，并將該黃色溶液在100℃下攪拌23小時(shí)，然后將其濃縮為深黃色的殘余物。用柱色譜進(jìn)行處理(50→66％EtOAc/己烷)，得到灰白色固體形式的N-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙酰胺(30；0.815g；68％)。
步驟3向在78℃下的N-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙酰胺(30；0.787g，2.67mmol)、30mL苯、乙酸酐(0.780mL，8.27mmol)和乙酸鉀(0.330g，3.36mmol)的混合物中加入亞硝酸異戊酯(0.572mL，4.27mmol)，將該黃色的混合物攪拌22小時(shí)。冷卻后，將該混合物過(guò)濾并濃縮，得到橙色的油狀物。向該油狀物中加入21mL乙醇、7mL水和氫氧化鋰一水合物(0.339g，8.80mmol)。將該橙色混合物攪拌3小時(shí)，然后將其濃縮以除去乙醇。將該橙色的殘余物在50mL乙醚和50mL 10％NaOH水溶液之間進(jìn)行分配，用50mL乙醚萃取水層。將合并的有機(jī)層用100mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，將其裝載到硅膠上并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到泡沫狀淡黃色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(31；0.484g；67％)。
步驟4將7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(31；0.107g；0.405mmol)、4mL THF和60％氫化鈉/礦物油(0.020g，0.50mmol氫化鈉)的混合物攪拌3小時(shí)。向該綠色溶液中加入硫酸二甲酯(0.040mL，0.42mmol)。將所得的黃色的渾濁溶液攪拌30分鐘，然后用硅膠淬滅并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(32；0.029g；26％)。
向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.029g，0.10mmol)在1mL乙醚中的溶液中加入0.100mL 2M HCl的乙醚溶液。將所得的白色混懸液攪拌15分鐘，然后濃縮，得到0.031g灰白色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶鹽酸鹽(32HCl)m.p.191-196。
實(shí)施例57-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑；鹽酸鹽 步驟1通過(guò)三次冷凍-抽吸-解凍工序?qū)⒃诘獨(dú)庀碌亩谆鶃嗧?5mL)脫氣。向其中加入7-溴-2-甲基-2H-吲唑(0.100g，0.474mmol)，二(頻哪醇基(pinacolato))二硼(0.132g，0.520mmol)、乙酸鉀(0.138g，1.41mmol)和[1.1’-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(0.012g，0.015mmol)，將該混合物再進(jìn)行一次冷凍-抽吸-解凍工序。將該混合物在80℃下攪拌19小時(shí)，使其冷卻，向其中加入20mL水。將該混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份5mL。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→90％EtOAc/己烷)，得到略微不純的2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2H-吲唑，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用(10；0.062g，51％)。
步驟2將2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2H-吲唑(0.040g，0.15mmol)、2，3，5-三氯吡啶(0.274g，1.50mmol)、(Ph3P)4Pd(0)(0.019g，0.017mmol)、2mL DMF和2mL 2M K3PO4溶液的混合物在65℃下攪拌16小時(shí)，然后使其冷卻。向其中加入水(10mL)并用三份乙酸乙酯萃取該混合物，每份5mL。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，得到7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(7R＝Me；R′＝H；Ar＝3，5-二氯-吡啶-2-基；0.042g；93％)。
向7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(0.042g)在乙醚中的溶液中加入2M HCl在乙醚中的溶液。將該混合物過(guò)濾，得到0.039g黃色固體形式的7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑鹽酸鹽。
2-甲基-2H-吲唑(對(duì)于Suzuki偶聯(lián)而言，使用適宜的芳基鹵化物)(那些報(bào)告“具有三氟乙酸”的化合物的物質(zhì)是用反相HPLC進(jìn)行純化的)2-甲基-7-苯基-2H-吲唑；具有三氟乙酸的化合物7-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑2-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-煙酰腈3-甲基-4-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-芐腈實(shí)施例6 步驟1將7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6R＝Me；2.01g，9.53mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(1.70g，10.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.657g，0.569mmol)、70mLDMF和33mL 2M K2HPO4水溶液的混合物在69℃下攪拌6.5天。將該混合物在350mL乙醚和350mL水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用350mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到淡黃色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→33％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的不純的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(5R＝Me，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；1.44g)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟2向在-78℃下的以上制備的不純的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(0.500g)在10mL THF中的溶液中加入2.0M二異丙基氨基鋰在四氫呋喃/庚烷/乙基苯(1.2mL，2.4mmol)中的溶液。將該黃色的溶液在0-5℃下攪拌15分鐘，并將所得的紫色溶液再次冷卻至-78℃達(dá)15分鐘。向其中加入乙醛(0.14mL，2.5mmol)并將所得的黃色溶液攪拌90分鐘，然后將其用硅膠淬滅并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇(12aR＝Me，R′＝2，4，6-三甲基苯基，E＝CH(OH)Me；0.280g；48％；m.p.246)。
以與制備1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇相似的方式制備了以下化合物(使用適宜的親電子試劑)1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酮3-乙硫基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑?qū)嵤├?3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(0.659g，2.38mmol)在2mL乙酸中的溶液中滴加溴(0.122mL，2.38mmol)。將該黃色-橙色的溶液攪拌15分鐘，在此期間沉淀出橙色的固體。將該混合物濃縮，得到黃色固體，將其在20mL 10％NaOH水溶液和20mL乙醚之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用20mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到夾雜有黃色的白色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(24Ar＝2，4-二氯苯基；0.525g；62％；m.p.137-139)。
實(shí)施例83-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑 步驟1向7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6R＝Me；0.500g，2.37mmol)在5mL乙酸中的溶液中加入磺酰氯(0.29mL，3.6mmol)。將該混合物攪拌5小時(shí)，然后向其中加入30mL 2M NaOH水溶液。將該混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL，將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→15％EtOAc/己烷)，得到略微不純的7-溴-3-氯-2-甲基-2H-吲唑(25R＝Me；0.530g；90％)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟2將7-溴-3-氯-2-甲基-2H-吲唑(0.079g，0.32mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(0.122g，0.641mmol)、2mL乙二醇二甲醚、2mL 2M Na2CO3水溶液和四(三苯基膦)鈀(0)(0.011g，0.010mmol)的混合物在88℃下攪拌過(guò)夜，然后用10mL乙酸乙酯稀釋。將該混合物用兩份飽和NaCl水溶液洗滌，每份5mL，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→5％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的3-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(26R＝Me；Ar＝2，4-二氯苯基；0.063g；63％)。
實(shí)施例102-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-乙烯基-2H-吲唑 將1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇(0.263g，0.893mmol)和4-甲苯磺酸水合物(0.217g，1.14mmol)在10mL甲苯中的溶液在103℃下攪拌16小時(shí)，然后使其冷卻。將該黃色-橙色的溶液相繼用10mL10％NaOH水溶液和10mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到橙色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(20％EtOAc/己烷)，得到淡黃色固體形式的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-乙烯基-2H-吲唑(15Ra＝Rb＝H，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；0.135g；55％；m.p.84.9-95.4)。
實(shí)施例117-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑
步驟1向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(1.5g，7.1mmol)在18mL THF中的溶液中加入2M二異丙基氨基鋰在庚烷/乙基苯/THF(5.3mL，11mmol)中的溶液。將該溶液在0-5℃下攪拌10分鐘，然后重新冷卻至-78℃。向其中加入4-庚酮(1.49mL，10.6mmol)，并將該溶液攪拌過(guò)夜，使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入飽和NaHCO3水溶液(40mL)并將該混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚-4-醇(42；1.80g；78％)。
步驟2將4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚-4-醇(1.75g，5.38mmol)、50mL甲苯和4-甲苯磺酸(1.23g，6.46mmol)的溶液在110℃下攪拌20小時(shí)，然后使其冷卻。向其中加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)并將該混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→8％EtOAc/己烷)，得到7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(43；1.47g；89％)。
步驟3將7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(1.47g，4.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.32g，6.94mmol)、18mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)鈀(0)(0.166g，0.143mmol)和20mL 2M Na2CO3水溶液的混合物在85℃下攪拌過(guò)夜，然后使其冷卻。向其中加入乙酸乙酯(50mL)并將該混合物用兩份飽和NaCl水溶液洗滌，每份40mL。將合并的水層用20mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→5％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(15a；1.57g；88％)。
實(shí)施例127-(2，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-2-甲基-2H-吲唑
步驟1在氬氣氛下，將在THF(100mL)中的2-甲基-7-溴吲唑(6R＝Me；5.31g，25.16mmol)冷卻至-78℃。向其中緩慢加入2M LDA在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(20mL，40mmol)。然后將該混合物在-78℃下攪拌10分鐘，在0℃下攪拌20分鐘。將該溶液重新冷卻至-78℃，通過(guò)注射器緩慢加入DMF(6mL，77.48mmol)。將該混合物進(jìn)行攪拌并使其溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)19小時(shí)。將該反應(yīng)在EtOAc和NH4Cl溶液之間進(jìn)行分配。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮至幾乎干燥。通過(guò)過(guò)濾收集所得的黃色固體(3.83g)并用10％在己烷中的EtOAc進(jìn)行洗滌。濃縮濾液并將殘余物用SiO2色譜純化，在30分鐘期間用EtOAc/己烷(5→30％)進(jìn)行洗脫，得到另一批17a(0.46g，總收率為62％)以及回收的起始原料(0.768g，14％)。
步驟2將3-甲?；?7-溴吲唑(17a；3.83g，16.02mmol)、硼酸(6.10g，31.97mmol)和鈀催化劑(0.55g，0.47mmol)的DME溶液(100mL)用氬氣充溢5分鐘。向其中加入2M Na2CO3溶液(23mL，46mmol)。將該混合物在80℃、氬氣下進(jìn)行攪拌。沉淀出Na2CO3，加入H2O(65mL)以將該鹽溶解。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌19小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將該混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配并將有機(jī)層用MgSO4干燥。除去溶劑至幾乎干燥，通過(guò)過(guò)濾收集固體17b(Ar＝2，4，6-三甲基苯基；3.36g)，由濾液得到第二批產(chǎn)物(0.90g，聯(lián)合收率為86％；mp153.4-156.4℃)。
步驟3
在氮?dú)庀拢瑢?7b(Ar＝2，4，6-三甲基苯基；1.56g，5.11mmol)和1-(二甲氧基-磷?；?-2-氧代-丙烷-1-重氮_(diazonium)(1.27g，6.13mmol)的MeOH/THF溶液(70mL/55mL)用K2CO3(1.41g，10.20mmol)處理。將該混合物攪拌6小時(shí)并用薄層色譜法對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)直至反應(yīng)完全。將該混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配并將有機(jī)層用MgSO4干燥。除去溶劑，將殘余物用SiO2色譜進(jìn)行純化，用8％在己烷中的EtOAc進(jìn)行洗脫，得到灰白色固體形式的18(Ar＝2，4，6-三甲基苯基)(1.176g，76％；mp129.9-130.9℃)。
實(shí)施例137-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-腈 步驟1向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6R＝Me；0.578g，2.93mmol)在15mL THF中的溶液中加入2.0M二異丙基氨基鋰在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液(1.8mL，3.6mmol)。將該黃色-橙色的溶液在0-5℃下攪拌15分鐘，然后重新冷卻至-78℃達(dá)15分鐘。向其中加入低聚甲醛(0.92g)并將該橙色混合物在-78℃下迅速攪拌75分鐘，然后在室溫下攪拌100分鐘。將該混合物裝載到硅膠上并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→66％EtOAc/己烷)，得到0.662g不純的(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-甲醇(14a)。
步驟2將不純的(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-甲醇(0.642g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.089g，0.077mmol)在25mL乙二醇二甲醚中的溶液攪拌30分鐘。向該溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(1.00g，5.27mmol)，然后加入3.8mL 2MNa2CO3水溶液，將該黃色混合物在78℃下攪拌15小時(shí)。將該混合物在50mL乙酸乙酯和50mL水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用50mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到橙色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→50％EtOAc/己烷)，然后用苯結(jié)晶，得到0.203g(“25％”)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲醇(14b)。
向得自步驟2的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲醇(0.153g)在2mL THF中的溶液中加入2M氨的IPA溶液(1.0mL，2.0mmol)、MgSO4(0.910g，7.56mmol)和85％的活性MnO2(0.771g，7.54mmol)。將該深色混合物攪拌2天，然后用CELITE_521過(guò)濾(用二氯甲烷進(jìn)行清洗)并將其濃縮，得到黃色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-腈(20R3＝2，4-二氯苯基；0.058g；39％；m.p.137-139)。
實(shí)施例143-乙磺?；?2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑 向3-乙硫基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(45；0.034g，0.11mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(0.083g 57-86％純物質(zhì)，得自Aldrich化學(xué)公司)。將該無(wú)色的溶液攪拌16小時(shí)，然后用5mL二氯甲烷稀釋，用5mL 10％NaOH水溶液洗滌。將水溶液用5mL二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的3-乙磺酰基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(46；0.017g；45％)。
實(shí)施例157-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺 步驟1向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6R＝Me 1.50g，7.12mmol)在50mL THE中的溶液中加入2M二異丙基氨基鋰在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(4.3mL，8.6mmol)。將該溶液在0-5℃下攪拌15分鐘，然后重新冷卻至-78℃。向該溶液中一次性加入氯甲酸甲酯(0.66mL，8.5mmol)，將該混合物進(jìn)行攪拌，同時(shí)使其歷經(jīng)19小時(shí)緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將該反?yīng)用硅膠淬滅并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到淡黃色固體形式的7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a1.52g；79％；m.p.131-132)。
步驟2將35a(0.750g，2.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.06g，5.57mmol)、10mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)鈀(0)(0.097g，0.084mmol)和10mL 2MNa2CO3水溶液的混合物在85℃下攪拌過(guò)夜，然后使其冷卻。向其中加入乙酸乙酯(50mL)并將該混合物用30mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b0.582g；62％；m.p.128-131)。
步驟3向N-丙基環(huán)丙烷甲基胺(0.69mL，4.8mmol)在12mL苯中的溶液中緩慢加入2M三甲基鋁的庚烷溶液(2.4mL，4.8mmol)并將該溶液攪拌75分鐘。用移液管將該溶液轉(zhuǎn)移到35b(0.200g，0.597mmol)在10mL苯中的溶液中。將該溶液加熱至79℃，攪拌2天，然后冷卻至0-5℃。向其中緩慢加入2M NaOH水溶液(20mL)，將混合物用三份二氯甲烷萃取，每份20mL。將合并的有機(jī)層用40mL飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到棕色的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到油狀物形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸環(huán)丙基甲基-丙基-酰胺(35c0.117g；47％)。
實(shí)施例167-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酰胺 將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b；0.050g，0.15mmol)在4mL 2M甲胺的甲醇溶液中的溶液攪拌6天，然后將其濃縮，得到白色固體。用柱色譜進(jìn)行處理(0→45％EtOAc/己烷)，得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酰胺(35d；0.044g；88％)。
步驟1將7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a；0.215g，0.799mmol)、8mL2M NaOH水溶液和6mL乙醇的混合物在55℃下攪拌過(guò)夜，然后將其濃縮以除去乙醇。將剩余的水層用10％HCl水溶液酸化并用三份乙酸乙酯萃取，每份20mL。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸粗品(35e；0.193g；94％)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟2向35e(0.075g，0.29mmol)在3mL氯仿中的混合物中加入亞硫酰氯(0.058mL，0.79mmol)和1滴DMF。將該混合物在回流下攪拌3小時(shí)，然后濃縮。向其中加入氯仿(2.5mL)，然后加入在0.5mL氯仿中的N’-環(huán)丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(0.062g，0.29mmol)。將該溶液攪拌過(guò)夜，然后用40mL二氯甲烷稀釋，相繼用2M氫氧化鈉水溶液和飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→10％EtOAc)，得到N-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-羰基)-N′-環(huán)丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(35f0.025g；20％)。
步驟3將35f(0.025g，0.055mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(0.024g，0.11mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.002g，0.002mmol)、1mL乙二醇二甲醚和1mL 2MNa2CO3水溶液的混合物在85℃下攪拌過(guò)夜。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并將該混合物用兩份飽和NaCl水溶液洗滌，每份20mL，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到澄清的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→15％EtOAc/己烷)，得到N-環(huán)丙基甲基-N′-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羰基]-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(35g；0.020g；70％)。
步驟4通過(guò)向4mL甲醇中緩慢加入1mL乙酰氯來(lái)制備HCl的甲醇溶液。將該溶液加入到35g(0.020g，0.039mmol)中并將該溶液攪拌過(guò)夜，然后將其濃縮，得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸N-環(huán)丙基甲基-N′-乙基-酰肼粗品(35h)，用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化。
實(shí)施例18N’-環(huán)丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯 步驟1向乙基肼草酸鹽(1.03g，0.686mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.81mmol)在50mL甲醇中的溶液中加入三乙胺(1.86mL，13.4mmol)。將該溶液攪拌1小時(shí)，向其中加入環(huán)丙烷甲醛(0.425mL，5.69mmol)，將該溶液攪拌2小時(shí)，然后濃縮。加入EtOAc(50mL)并將該混合物相繼用兩份2MNaOH水溶液(每份20mL)和20mL水進(jìn)行洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到澄清的油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到N’-[1-環(huán)丙基-亞甲-(E)-基]-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(45；0.780g；77％)。
步驟2將氰基硼氫化鈉(0.276g，4.39mmol)、5mL THF和TMSCl(0.56mL，4.4mmol)的混合物攪拌10分鐘，然后向其中緩慢加入在10mL THF中的45(0.780g，3.67mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，然后向其中加入15mL2M NaOH水溶液。將該混合物用40mL乙醚萃取，將有機(jī)層用兩份飽和NaCl水溶液進(jìn)行洗滌，每份20mL，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。用柱色譜進(jìn)行處理(0→20％EtOAc/己烷)，得到N’-環(huán)丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(46；0.323g；41％)。
實(shí)施例19[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺鹽酸鹽
步驟1將7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-吲唑(5a；0.293g，1.05mmol)溶解于3.0mL冰HOAc和0.3mL乙酸酐中，然后將其在冰浴中冷卻。向其中一次性加入90％硝酸(0.070mL；1.48mmol)并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后將其在油浴中于50°下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用冰(～10g)進(jìn)行處理。將該混合物用乙醚萃取(2×40mL)。將合并的醚萃取物用飽和NaHCO3溶液洗滌(2×50mL)，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)，得到3種異構(gòu)體的混合物，用硅膠快速色譜對(duì)其進(jìn)行分離(EtOAc∶己烷，1∶9)，得到37b(0.077g；22％)。
步驟2將硝基吲唑37b和10mg 10％披鈀炭合并到7mL MeOH中，然后將其在氮?dú)夥障?1atm)攪拌過(guò)夜。將催化劑濾出并蒸發(fā)掉溶劑，得到36c(0.070g)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟3在N2氣氛下，將胺36c(70mg，0.23mmol)和TEA(0.037mL，26mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中并將其在冰浴中冷卻。向其中加入丙酰氯(0.022mL，24mg，0.26mmol)，然后使其溫?zé)嶂潦覝?。?dāng)反應(yīng)完全時(shí)，蒸發(fā)該混合物，將殘余物用快速色譜處理(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到48(0.068g；82％)。
步驟4在N2氣氛下，將酰胺48(0.068mg，0.19mmol)溶解于5mL干燥THF中。向其中一次性加入1M BH3-THF溶液(0.40mL，0.40mmol)，將該混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫并小心地加入1mL 6N HCl，將混合物重新在回流下加熱1小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。用6N NaOH溶液使該混合物呈堿性，然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到淺棕色粘性液體形式的38(0.071g)，將其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行使用。
步驟5在氮?dú)庀?，將?8和丙醛(0.032mL，26mg，0.44mmol)合并到3mLDCE中并將其在室溫下攪拌10分鐘。向其中一次性加入Na(OAc)3BH(102mg，0.48mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用20mL二氯甲烷稀釋并用稀NH4OH溶液洗滌。分離出CH2Cl2溶液并對(duì)其進(jìn)行干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)掉溶劑，得到殘余物，用快速色譜對(duì)其進(jìn)行純化(EtOAc∶己烷，1∶9)，得到27.4mg粘性液體形式的39的游離堿。將該游離堿溶解于1mL乙醚中并用0.1mL 2M HCl的乙醚溶液進(jìn)行處理，得到白色固體形式的39(0.022g)。
實(shí)施例203-烯丙基-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑 步驟1向被冷卻至-78℃并被維持在N2氣氛下的7-溴-2-甲基-吲唑(9，0.200g，0.948mmol)和干燥THF(1.5mL)的混合物中滴加LDA(947.5μL，1.90mmol，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液)。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并將其溫?zé)嶂?℃達(dá)10分鐘。將該深紅色的溶液冷卻至-78℃并向其中滴加烯丙基溴(123.0μL，1.42mmol)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭⑵鋽嚢枰粋€(gè)周末。通過(guò)加入飽和NH4Cl(10mL)來(lái)淬滅該反應(yīng)并將所得的溶液用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物用SiO2快速色譜進(jìn)行純化(在20分鐘期間，用0至40％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到黃色固體形式的60(0.032g)。還從該柱回收了0.078g起始原料。
步驟2向一個(gè)圓底燒瓶中加入61(0.032g，0.127mmol)、2，4二氯苯硼酸(0.049g，0.254mmol)、Pd(PPh3)4(0.0042g，0.0038mmol)、DME(30.0μL)和2M Na2CO3(300.0μL)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用H2O稀釋，用EtOAc萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將該粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(在20分鐘期間，用0至10％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到黃色油狀物形式的62(0.015g)。
實(shí)施例217-(2，4-二氯-苯基)-3-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吲唑 步驟1將7-溴-2-甲基吲唑(9，0.050g，0.24mmol)和THF(1mL)的溶液冷卻至-78℃并通過(guò)注射器向其中加入LDA溶液(0.17μL，2.0M在THF/庚烷/乙基苯中的溶液)。將該反應(yīng)在-78℃下攪拌15分鐘并向其中滴加25mL氯甲基甲基醚。在加入10分鐘后，使該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谡婵障鲁]發(fā)性溶劑。將殘余物在DCM(10mL)和水之間進(jìn)行分配。將該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(50％EtOAc/己烷)，得到被少量起始原料污染的62(0.052g)。
步驟2向KIMAX_管中加入得自步驟1的7-溴-3-甲氧基甲基-2-甲基吲唑(62，50mg，0.12mmol)、二氯苯硼酸(46mg，0.12mmol)、2M Na2CO3水溶液(1mL)和DME(1mL)。用N2對(duì)該管進(jìn)行充溢并向其中加入Pd(PPh3)4(0.008g，0.007mmol)，然后將該管密封。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用5mL EtOAc稀釋，用鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)。過(guò)濾有機(jī)相并將其真空蒸發(fā)，在SiO2上用快速色譜對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行純化(0至25％EtOAc/己烷)，得到63。
實(shí)施例22氨基甲酸7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲酯 步驟1在0℃下，將醛64(3.00g，9.83mmol)混懸于MeOH(50mL)中并歷經(jīng)10分鐘向其中分批加入固體NaBH4(0.41g，10.84mmol)。將所得的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下再攪拌10分鐘。通過(guò)加入冰來(lái)淬滅反應(yīng)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇。將殘余物在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到14b(2.92g，9.51mmol，97％)。
步驟2向14b(310mg，1.01mmol)在苯(2mL)中的混懸液中加入NaOCN(0.130g，2.00mmol)。然后緩慢加入TFA(0.16mL，2.08mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并將其在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(在30分鐘期間用20至30％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到65(0.94g，27％理論值)。
P113，refJOC，1963，3421。
實(shí)施例23二甲基-氨基甲酸7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲酯 向醇14b(0.045g，0.146mmol)和苯(1mL)的溶液中加入NaH(10mg，0.25mmol，60％礦物油分散物)并將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。向其中加入氨基甲酰氯(0.02mL，0.22mmol)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行的分析表明反應(yīng)未進(jìn)行完全。再向其中加入氨基甲酰氯(0.02mL，0.22mmol)并將該混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)冷卻至室溫并將其在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物用制備TLC純化(2mm厚，50％EtOAc/己烷，3次洗脫)，得到66(0.023g，42％理論值)。
實(shí)施例243-氯-7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑
步驟1將6(R＝Me，0.5g，2.4mmol)、HOAc(5mL)和磺酰氯(0.29mL，0.490g，3.6mmol)的溶液在N2氣氛下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加入到2MNaOH(30mL)中并用EtOAc(30mL)萃取三次。將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0至15％EtOAc/己烷)，得到25(R＝Me，530mg；90％理論值)。
步驟2向被維持在N2氣氛下的DMSO(1.3mL，脫氣三次)中加入頻哪醇硼烷(0.056g，0.22mmol)、KOAc(0.059g，0.60mmol)、PdCl2(dPPf)(0.005g，0.006mmol)和25(R＝Me，0.050g，0.200mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)1小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。向其中加入H2O(10mL)并將該溶液攪拌1分鐘，用EtOAc(5mL)萃取三次。將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0至30％EtOAc/己烷)，得到不純的67(0.065g)。
步驟3向KIMAX_管中加入得自步驟2的67(65mg，0.23mmol)、2，3，5-三氯吡啶(420mg，0.2.3mmol)、2N K2PO4水溶液(2mL)和DMF(2mL)。將該管用N2進(jìn)行充溢并向其中加入Pd(PPh3)4(2.9mg，0.025mmol)，然后將該管密封。將反應(yīng)混合物加溫至65℃達(dá)16小時(shí)，冷卻至室溫并用H2O(15mL)稀釋。將該溶液用EtOAc(5mL)萃取三次并將合并的萃取物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0至20％EtOAc/己烷)，得到不純的68(0.059g)，通過(guò)使用相同條件的第二次色譜處理將其進(jìn)一步純化。將產(chǎn)物溶解于Et2O中并向其中加入2M HCl在Et2O中的溶液，將沉淀出的鹽酸鹽濾出并真空干燥。
實(shí)施例253-溴-7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑
通過(guò)注射器向69(131mg，0.47mmol)和HOAc(5mL)的溶液中加入溴(75mg，0.47mmol)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，將溶液真空濃縮并用H2O(10mL)稀釋。將所得的溶液用EtOAc(5mL)萃取兩次并將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色油狀物。將該粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到70(0.096g)。
實(shí)施例26[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈 步驟1將醇14b(257mg，0.836mmol)混懸于CHCl3(5mL)中并將其冷卻至0℃，向其中緩慢加入PBr3(0.09mL，0.947mmol)。將該混合物在0℃下攪拌3.5小時(shí)并用冰水淬滅。將該混合物用EtOAc萃取兩次并將合并的萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶劑，得到71(315mg，100％理論值)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟2將溴化物71(0.315g，0.85mmol)溶解于NMP(5mL)中并將其冷卻至0℃。向該溶液中加入NaCN(0.210g，4.29mmol)并將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)，用冰水將其淬滅。將該混合物用EtOAc萃取兩次并將合并的萃取物用鹽水洗滌四次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在30分鐘期間用20至30％EtOAc/己烷線性梯度洗脫)，得到72(0.096g，36％理論值)。
實(shí)施例27 步驟1向一個(gè)燒瓶中加入3-羧基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吲唑(73，1.386g，4.32mmol)、甲苯(12.5mL)和叔-丁醇(12.5mL)。向所得的溶液中加入TEA(1.80mL，12.95mmol)和二苯基磷?；B氮化物(2.79mL，12.95mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃下加熱22小時(shí)，冷卻并用EtOAc(50mL)稀釋。將所得的溶液用水洗滌兩次，用鹽水(50mL)洗滌一次。將所得的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色的油狀物，將其在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0-30％EtOAc/己烷)，得到74(1.28g，70％理論值)。
步驟2將74(0.5g，1.28mmol)、TFA(3mL)和DCM(5mL)的溶液在室溫下攪拌7小時(shí)。向該溶液中加入1M NaOH(10mL)和50％NaOH(5mL)。將所得的溶液用DCM(20mL)萃取三次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到白色固體形式的75(346.2g，93％理論值)。
步驟3向75(0.100g，0.35mmol)和DCM(2mL)和吡啶(0.1mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.43g，0.37mmol)。將該反應(yīng)攪拌5小時(shí)，用H2O(10mL)淬滅反應(yīng)。將所得的溶液用EtOAc(25mL)萃取兩次并將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到76(89mg，70％理論值)。
步驟4通過(guò)注射器向75(0.100g，0.35mmol)和二氯乙烷(2mL)的溶液中加入(35mg，0.37mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并通過(guò)加入飽和NaHCO3(10mL)將其淬滅。將所得的溶液用EtOAc(30mL)萃取三次，將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到77。
實(shí)施例28[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-脲(75)和3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-1，1-二甲基-脲(76) 將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(0.050g，0.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液用異氰酸三氯乙酰基酯(0.022mL，0.035g，0.188mmol)處理，將溶液在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘余物溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入K2CO3(0.1g，0.72mmol)并將該多相混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，向其中加入H2O(30mL)，將沉淀出的固體濾出并干燥。用MeOH/Et2O結(jié)晶，得到白色固體形式的76(0.049g，49％理論值，m.p.＞300℃)。
將在氮?dú)鈿夥障碌?5(0.100g，0.342mmol)和10mL甲苯的混懸液用AlMe3(0.46ml，0.92mmol，2M，在甲苯中)處理，使固體緩慢溶解，從而得到微帶灰色的綠色溶液。在室溫下10分鐘后，將該混合物用二甲基氨基甲酰氯(0.085ml，0.099g，0.92mmol)處理，加熱至100℃達(dá)8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O(50mL)和飽和NaHCO3(25mL)溶液處理，用EtOAc(25ml)萃取三次。將合并的萃取物用鹽水洗滌(50mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘余物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(丙酮/CH2Cl2，15∶85)，得到棕色固體形式的77(0.085g，收率60％，m.p.123-126℃)。
實(shí)施例29N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-N-甲基-乙酰胺 將胺鹽酸鹽78(0.0254g，0.064mmol)溶解于吡啶(1mL)中，向其中加入Ac2O(0.2mL，2.12mmol)。將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)并將其在EtOAc和10％HCl水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(用含有0.15％NH4OH的2％在CH2Cl2中的MeOH進(jìn)行洗脫)，得到79(0.023g，99％理論值)。
實(shí)施例30[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；鹽酸鹽
步驟1向被冷卻至-78℃并被維持在N2氣氛下的7-溴-2-甲基-吲唑(6，R＝Me，3.20g，15.16mmol)和干燥THF(50mL)的溶液中滴加LDA(12.0mL，22.74mmol，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液)。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘并溫?zé)嶂?℃達(dá)20分鐘。將該深紅色的溶液冷卻至-78℃并向其中滴加DMF(3.0mL，45.48mmol)。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭⑵鋽嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入飽和NH4Cl(50mL)將反應(yīng)淬滅，將所得的溶液用EtOAc萃取兩次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至40％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到0.890g固體，其是起始原料和所需產(chǎn)物的混合物。將反應(yīng)重新在SiO2上進(jìn)行色譜處理(在20分鐘期間用0至20％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到固體形式的純80(0.470g)。第二部分含有1.22g起始原料和所需產(chǎn)物的混合物。
步驟2向一個(gè)圓底燒瓶中加入80(1.36g，5.69mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.411g，7.40mmol)、Pd(PPh3)4(0.1972g，0.17mmol)、DME(35.0mL)和2MNa2CO3(8.0mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃過(guò)夜。在反應(yīng)期間，沉淀出Na2CO3固體，根據(jù)需要向其中加入水以得到均勻的溶液(23mL)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將水相用EtOAc萃取兩次并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至20％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到黃色固體形式的64(1.62g)。
步驟3將64(2.294g，2.29mmol)、氨(4.6mL，9.18mmol，2.0M在2-丙醇中的溶液)、MgSO4(4.14g，34.4mmol)和MnO2(2.0g，23.0mmol)的混懸液在室溫下攪拌過(guò)夜。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至10％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到白色固體形式的81(0.428g)。
步驟4
在5分鐘期間中，向劇烈攪拌著的冰冷的81(0.100g，0.331mmol)、CoCl2·6H2O(0.008g，0.033mmol)、THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)的溶液中分批加入NaBH4(0.275g，0.728mmol)。使該反應(yīng)恢復(fù)至室溫并將其攪拌2小時(shí)。將混懸的黑色固體濾出并將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余的水相用EtOAc萃取兩次并將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在10分鐘期間用0至100％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到白色固體形式的82(0.073g)。
步驟5向82(0.073g，0.238mmol)和Et2O(1.5mL)的溶液中相繼加入TEA(66.0μL，0.478mmol)和氯甲酸甲酯(27.63μL，0.358mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O稀釋并用EtOAc(25mL)萃取兩次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在15分鐘期間用0至50％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到0.049g不純的白色固體。用制備TLC進(jìn)一步純化所得的固體(50％EtOAc/己烷)。將由制備板回收的油狀物溶解于溫?zé)岬腡HF中并向其中滴加1.0M HCl/Et2O溶液直至該溶液達(dá)到約1的標(biāo)稱pH。將所得的混合物攪拌0.5小時(shí)并通過(guò)過(guò)濾收集所形成的白色固體，得到83(0.017g，m.p.146.3-148.6℃)。
實(shí)施例31[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-肼；鹽酸鹽 步驟1將醛64(0.700g，0.657mmol)、肼基甲酸叔丁酯(0.087g，0.657mmol)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的溶液在65℃下攪拌過(guò)夜。20小時(shí)后，加入另一份肼基甲酸叔丁酯的等分試樣(0.092g，0.696mmol)并將其繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，得到泡沫狀橙色固體，將其用柱色譜進(jìn)行純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到泡沫狀淡黃色固體形式的腙(0.303g)。
將NaBH3CN(0.051g，0.81mmol)、THF(1mL)和三甲基氯硅烷(0.100mL，0.788mmol)的混合物攪拌10分鐘。將得自前面步驟的腙溶解于THF(4mL)中并將其加入到其中。將該淡黃色的溶液攪拌19小時(shí)；反應(yīng)沒(méi)有進(jìn)行完全。向該反應(yīng)中加入第二個(gè)等分試樣的NaBH3CN(0.073g，1.16mmol)、THF(1mL)和三甲基氯硅烷(0.150mL，1.18mmol)。1.25小時(shí)后，緩慢加入10％NaOH水溶液(10mL)，將所得的混合物用Et2O(10mL)萃取。將有機(jī)層用10mL飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物。用柱色譜進(jìn)行處理(0至50％EtOAc/己烷)，得到0.097g(45％)略微不純的白色固體形式的84。
步驟2將乙酰氯(1mL)緩慢加入到MeOH(4mL，EXOTHERMIC)中。將所得的溶液加入到略微不純的84(0.097g，0.23mmol)中，將該淡黃色的溶液攪拌17小時(shí)，然后濃縮，得到白色固體。將該固體在Et2O(5mL)和10％NaOH水溶液(5mL)之間進(jìn)行分配。將水層用Et2O(5mL)萃取，將合并的有機(jī)層用飽和鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到0.050g黃色油狀物。將該油狀物溶解于Et2O(3mL)中并向其中加入2.0M在Et2O中的HCl(0.2mL)。將所得的混合物攪拌30分鐘，然后濃縮，得到淡黃色的固體。將該固體用5mL熱THF研磨。冷卻至室溫后，濾出固體，用Et2O充分清洗，風(fēng)干，然后真空干燥，得到淡黃色固體形式的85(0.036g，40％，m.p.172.5-176.0)。
實(shí)施例327-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸酰胺
步驟1向被冷卻至-78℃的7-溴-2-甲基吲唑(9，3.330g，0.0158mmol)和干燥THF(50mL)的溶液中滴加LDA(11.50mL 0.024mmol，2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中)。將該深紅色的溶液在-78℃下攪拌10分鐘，然后在0℃下再攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物重新冷卻至-78℃，向其中滴加二芐化二硫(5.83g，0.24mmol)在THF(10mL)中的溶液。在完全加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入10％NaOH淬滅反應(yīng)并將水相用Et2O(25mL)萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(在20分鐘期間用0-15％，然后在10分鐘期間用15-25％進(jìn)行洗脫)，得到淺棕色固體形式的86(3.07g)。
步驟2向一個(gè)100mL的燒瓶中加入86(1.00g，3.0mmol)、HOAc(25mL)和H2O(2.0mL)。將該反應(yīng)在冰浴中冷卻并通過(guò)一根埋入液面下的Pasteur吸管向反應(yīng)中通入Cl2達(dá)準(zhǔn)確10秒。除去冰水浴，將溶液攪拌2分鐘，這時(shí)，通過(guò)加入10％Na2S2O3溶液(60mL)淬滅反應(yīng)，將水相用CH2Cl2(60mL)萃取兩次。將合并的萃取物用10％NaOH(60mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將淡黃色的固體真空干燥并在SiO2上進(jìn)行色譜處理(在20分鐘期間用0-5％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到白色固體形式的87(590mg)。
步驟3將磺酰氯87(0.725g.2.34mmol)、疊氮化鈉(0.152g，2.34mmol)、丙酮(12mL)和H2O(12mL)的溶液在0℃下攪拌2.5小時(shí)。在真空下除去丙酮并將所得的混合物用Et2O萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到白色固體形式的88(0.689g；m.p.98.5-99.2℃)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化直接用于下一步。
向88(0.650g，2.05mmol)、NH4Cl(0.2562g，4.79mmol)、EtOH(26mL)和H2O(9mL)的溶液中加入金屬鋅(0.269g，4.112mmol)并將該反應(yīng)在室溫下劇烈攪拌過(guò)夜。TLC分析表明仍然存在一些磺?；B氮化物，向其中加入另外的金屬鋅(0.1344g，2.06mmol)和NH4Cl(0.110g，2.06mmol)并再繼續(xù)攪拌24小時(shí)，這時(shí)顯示沒(méi)有起始原料剩余。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物用5％NH4Cl稀釋并用EtOAc(25mL)萃取兩次。將合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在15分鐘期間用0至30％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到白色固體形式的89(0.461g，m.p.202.4-205.3℃)。
步驟4將89(0.293g，1.01mmol)、2，4-二氯硼酸(0.3854g，2.02mmol)、Pd(PPh3)4(0.0351g，0.030mmol)、DME(9.0mL)和2M Na2CO3(2.20mL)的溶液加熱至80℃過(guò)夜。向其中加入另一個(gè)等分試樣的H2O(4.5mL)以使從該溶液中沉淀出來(lái)的Na2CO3溶解。將反應(yīng)混合物冷卻并用EtOAc稀釋，取出水層并用EtOAc洗滌兩次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在30分鐘期間用0至15％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫，其后，在15％下進(jìn)行等度洗脫)，得到白色固體形式的90(0.410g，m.p.170.4-171.5℃)。
實(shí)施例337-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸(2-羥基-乙基)-酰胺
步驟1向一個(gè)圓底燒瓶中加入7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-吲唑(5，1.750g，6.0mmol)、氯磺酸三甲基硅烷基酯(2.918mL，3.575g，19mmol)和DCE(35mL)，將其裝配上冷凝器并在攪拌下加熱至80℃過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將所得的橙色油狀物溶解于SOCl2(10mL)中，向其中加入DMF(500μL)，將該反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至15％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到黃色油狀物形式的87(0.365g)。
步驟2向磺酰氯87(0.030g，0.080mmol)和CH2Cl2(5mL)的溶液中加入乙醇胺(10.0uL，0.160mmol)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮并將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在15分鐘期間用0至80％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到白色固體形式的92(0.014g，m.p.202.4-205.3℃)?？梢杂梅聪嘀苽渖V對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步純化，用MeCN、H2O和TFA洗脫。
用相似的方式由77-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-亞磺酰氯制備了以下化合物，用2-甲氧基乙基胺、二甲胺、甲胺、嗎啉、N-甲基哌嗪和二乙醇胺代替乙醇胺。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(D7)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸二甲基酰胺(D8)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸甲基酰胺(D9)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-2H-吲唑(D10)
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2H-吲唑D(11)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸二-(2-羥基-乙基)-酰胺D(12)實(shí)施例347-(2，4-二氯-苯基)-3-甲磺酰基甲基-2-甲基-2H-吲唑 步驟1向在室溫下的溴化物71(0.370g，1.00mmol)和NMP(5mL)的溶液中加入NaSMe(0.210g，3.00mmol)，將所得的溶液攪拌3小時(shí)并將其在EtOAc和H2O之間進(jìn)行分配。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在30分鐘期間用15至20％EtOAc/己烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到油狀物形式的93(0.115g，34％理論值)。
步驟2向在室溫下的硫化物93(115mg，0.34mmol)和CH2Cl2(2mL)的溶液中加入MCPBA(215mg，＜0.96mmol，＜77％含量測(cè)定)，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。將該混合物在EtOAc和NaHCO3之間進(jìn)行分配。將水相用EtOAc萃取兩次并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物用20％EtOAc/己烷研磨，將所得的固體濾出并風(fēng)干，得到94(0.053g，42％理論值)。
實(shí)施例35 步驟1向一個(gè)圓底燒瓶中加入7-溴-2，3-二甲基吲唑(8，2.290g，10.17mmol)、2，4-二氯苯硼酸(3.883g，20.35mmol)、Pd(PPh3)4(0.3525g，0.31mmol)、DME(25mL)和2M Na2CO3(25mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)72小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋并用EtOAc萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至20％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到淺棕色油狀物形式的7(2.05g)。
步驟2將發(fā)煙硝酸(5.30mL)和Ac2O(1.8mL)的溶液在0℃下攪拌5分鐘。向該混合物中加入7(0.627g，2.15mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并小心地用50％NaOH淬滅，將水層用EtOAc萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色固體形式的95(0.682g)。
步驟3分成三等份向劇烈攪拌著的95(0.100g，0.297mmol)和錫(0.1624g，1.368mmol)的混合物中加入濃HCl。在放熱反應(yīng)平息后，加入EtOH(2.0mL)，將該反應(yīng)在80℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮并將殘余物小心地與2N NaOH混合，用Et2O萃取兩次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并過(guò)濾。
向得自還原反應(yīng)的Et2O溶液中相繼加入TEA(82.9□L，0.595mmol)和氯甲酸甲酯(45.9μL)。將所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用NaHCO3中和并將所得的水相用EtOAc萃取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(在20分鐘期間用0至30％EtOAc/庚烷進(jìn)行線性梯度洗脫)，得到0.021g略微不純的黃色固體。將該黃色固體溶解于Et2O中并向其中滴加1.0MHCl/Et2O溶液。通過(guò)過(guò)濾收集所得的固體，得到96(0.0107g)。
實(shí)施例367-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶 步驟1向加熱至70℃的4-氨基-3-甲基吡啶(97，10g，0.092mmol)和HBr(50mL)的溶液中歷經(jīng)1小時(shí)加入15％H2O2(16mL)。將該反應(yīng)混合物再攪拌小時(shí)并將其倒入冰(100g)中。用50％NaOH將該溶液的pH調(diào)至約5并將所得的紅色沉淀濾出。將pH升至約9并通過(guò)過(guò)濾收集所得的白色沉淀，得到98(13.5g，78％理論值)步驟2將98和甲苯(100mL)的混懸液加熱至110℃直至固體溶解。向該溫?zé)岬娜芤褐屑尤隩EA(30mL，0.216mmol)和乙酸酐(20.4mL，22.1g，0.216mmol)并將該反應(yīng)加熱3小時(shí)。3小時(shí)后，再加入30mL Ac2O并在6小時(shí)后再加入30mL TEA。將該溶液在真空下濃縮并將殘余物溶解于EtOAc(500mL)中，用H2O(200mL)萃取兩次。將水性萃取物用EtOAc(200mL)反萃取兩次，將合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色的油狀物。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(0至20％EtOAc/己烷)，得到不純的黃色油狀物，將其在SiO2上進(jìn)行第二次快速色譜處理(20至50％EtOAc/己烷)，得到99(12.1g)。
步驟3向一個(gè)100ml的圓底燒瓶中加入99(630mg，2.3mmol)、2，4-二氯苯硼酸(662mg，3.5mmol)、2N Na2CO3水溶液(15mL)和DME(15mL)。用N2對(duì)該管進(jìn)行充溢并向其中加入Pd(PPh3)4(79mg，0.07mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃達(dá)24小時(shí)，冷卻至室溫并用EtOAc(100mL)稀釋。將該溶液用鹽水(20mL)洗滌兩次，將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜進(jìn)行純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到純的100(0.154g，22％理論值)。
步驟4向100(1.5g，5.08mmol)和苯(100mL)的溶液中加入KOAc(1.4g，5.84mmol)和Ac2O(1.30mL，1.4g，13.73mmol)。將該溶液溫?zé)嶂?0℃并通過(guò)注射器加入亞硝酸異戊酯(1.37mL，10.16mmol)。將該反應(yīng)加熱5.5小時(shí)，冷卻至室溫并將該混合物在真空下濃縮。向殘余物中加入MeOH(15mL)和LiOH(20.32mmol)并將所得的混合物加熱至回流達(dá)1小時(shí)。使該反應(yīng)在室溫下老化過(guò)夜，然后再加熱1小時(shí)。向該溶液中加入5g硅膠并蒸發(fā)掉溶劑。將吸收到硅膠上的粗產(chǎn)物加到SiO2柱的頂端并用快速色譜進(jìn)行純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到吲唑101(0.570g，42％理論值)。
步驟5向101(0.285g，21.08mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入NaH(0.060g，1.51mmol，60％，在礦物油中)。當(dāng)停止放氣時(shí)，向其中加入硫酸二甲酯(0.136g，1.08mmol)并將該反應(yīng)混合物再攪拌0.5小時(shí)。通過(guò)加入H2O(20mL)將反應(yīng)淬滅并用EtOAc(30mL)萃取三次。將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色固體，其含有兩種異構(gòu)體的N-甲基化合物。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(20-70％EtOAc/己烷)。第一個(gè)級(jí)分包含1-甲基異構(gòu)體，第二個(gè)級(jí)分包含2-甲基異構(gòu)體。將第二個(gè)級(jí)分用第二根柱進(jìn)一步純化，得到102(0.103g)。
實(shí)施例377-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶 步驟1將POCl3(22mL)和PCl5(15g)的混合物溫?zé)嶂?0℃并分小份向其中加入4-羥基-3-硝基吡啶(103，10g)。形成白色固體并產(chǎn)生氣體。在完全加入后，將反應(yīng)溫?zé)嶂?40℃并將其攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。向殘余物中小心地加入H2O(50mL)并用固體Na2CO3將其pH調(diào)至7.5。向其中加入DCM并將該兩相混合物攪拌30分鐘。分離各相，將水相用DCM(50mL)洗滌兩次。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到104(8.72g，77％理論值)，其足夠純，可直接用于下一步。
步驟2向一個(gè)500mL的圓底燒瓶中加入104(6.794g，42.9mmol)、2，4-二氯硼酸(8.24g，43.2mmol)、Pd(PPh3)4(2.897g，2.51mmol)、DMF(200mL)和2M K2HPO4(128mL)并將該反應(yīng)混合物在N2氣氛下溫?zé)嶂?8℃達(dá)21小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(1L)稀釋并將黃色沉淀濾出，風(fēng)干，在高真空下干燥，得到10.07g粗產(chǎn)物，將其在SiO2上用快速色譜純化(20％EtOAc/己烷)，得到6.002g(52％)黃色固體形式的略微不純的105。
步驟3將105(5.935g，22.06mmol)、EtOH(26mL)和H2O(11mL)的溶液加熱至90℃，小心地加入鐵粉(1.85g，33.25mmol)和濃HCl(0.4mL)。將該反應(yīng)攪拌2小時(shí)并用10％NaOH溶液淬滅(10mL)，然后再攪拌10分鐘，然后使其冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物用CELITE 521_過(guò)濾并用MeOH充分洗滌濾墊。將濾液真空濃縮并在H2O(20mL)和DCM(20mL)之間進(jìn)行分配。將水相用DCM(20mL)萃取兩次并將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到5.809g粗產(chǎn)物，其包含大量起始原料。用7.96g鐵粉濃HCl(2mL)重復(fù)該過(guò)程。如前所述對(duì)反應(yīng)進(jìn)行后處理，得到橙色樹(shù)脂形式的不純的106(4.360g)83％。
步驟4向106(2.178g 9.11mmol)和HOAc(20mL)的溶液中歷經(jīng)1分鐘滴加溴(0.94mL，18mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23小時(shí)，然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(10％EtOAc/己烷)，得到黃色-橙色固體形式的107(0.959g)(27％)。
步驟5將107(0.050g，0.13mmol)、Ac2O(0.5mL)和甲磺酸(1滴)的溶液在130℃下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，溶解于DCM(5mL)中，用飽和NaHCO3(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到黃色油狀物形式的108(0.072g)(“118％”)，靜置后其固化。
步驟6在一個(gè)35mL的三頸燒瓶上裝配攪拌棒、真空出口和填充有氫氣的氣囊并向其中加入108(0.058g，0.121mmol)、THF(2mL)和10％Pd/C(0.062g)。將該容器的氣體排空并充入H2。4小時(shí)后，排空H2并加入MeOH(1mL)，然后將該容器的氣體排空并充入H2。又過(guò)4小時(shí)后，通過(guò)除去H2來(lái)停止反應(yīng)，使反應(yīng)在室溫下靜置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用CELITE 521_墊過(guò)濾并用MeOH洗滌。在真空下除去溶劑并將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(0至10％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的109(0.020g)(49％2-步)。
步驟7將109(0.410g，1.02mmol)、EtOH(4mL)和吡咯烷(1mL)的溶液攪拌15分鐘。在真空下除去揮發(fā)性溶劑，將所得的黃色油狀物在SiO2上用快速色譜純化(0至33％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的110(0.303g)(83％)。
步驟8在一個(gè)燒瓶上裝配上攪拌棒和冷凝器并向其中加入110(0.295g，0.819mmol)、二_烷(2.7mL)、H2O(0.3mL)、K2CO3(0.395g，2.86mmol)、PdCl2(dppf)(0.068g，0.083mmol)和三甲基環(huán)硼氧烷(boroxine)(0.120mL，0.858mmol)。將該反應(yīng)混合物在93℃下加熱2.5小時(shí)，冷卻并將該溶液在H2O(10mL)和EtOAc(10mL)之間進(jìn)行分配。將水相用EtOAc(10mL)萃取，將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將黃色油狀物粗品在SiO2上用快速色譜純化(100％EtOAc/己烷)，得到黃色油狀物形式的111(0.184g，76％理論值)。
步驟9向加熱至79℃的111(0.180g，0.610mmol)、苯(10mL)、Ac2O(0.18mL，1.9mmol)和KOAc(0.072g，0.734mmol)的溶液中加入亞硝酸異戊酯(0.13mL，0.971mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌14.5小時(shí)，然后冷卻至室溫并真空濃縮，得到黃色固體。將殘余物用H2O(2mL)、EtOH(6mL)和LiOH-H2O(0.084g，2.00mmol)吸收，在79℃下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻，真空濃縮，將殘余物在H2O(5mL)和Et2O(5mL)之間進(jìn)行分配。將水相用Et2O萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(10mL)洗滌，過(guò)濾并蒸發(fā)。將所得的橙色油狀物在SiO2上用快速色譜純化(0至50％EtOAc/己烷)，得到黃色泡沫形式的112(0.096g)(60％)。
步驟10向112(0.093g，0.352mmol)和THF(4mL)的冰冷的溶液中加入NaH(0.020g，0.50mmol)。將開(kāi)始冒泡的溶液攪拌15分鐘，然后向其中加入硫酸二甲酯(0.033mL，0.35mmol)，將該反應(yīng)從冰浴上取下并攪拌0.5小時(shí)。通過(guò)加入SiO2將反應(yīng)淬滅并將其真空濃縮。將硅膠放置到快速柱的頂端(0至66％EtOAc/己烷)，經(jīng)靜置固化后，得到黃色固體形式的113(0.057g，21％理論值)。
實(shí)施例387-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；鹽酸鹽 步驟1將在N2氣氛下的2-氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(114，1.08g，6.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.405g，0.350mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.264g，6.62mmol)、DMF(40mL)和2M K2HPO4(20mL，40mmol)的溶液在70℃下加熱41小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在H2O(200mL)和Et2O(200mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用H2O(200mL)、鹽水(200mL)進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將所得的黃色油狀物在SiO2上用快速色譜純化(0至20％EtOAc/己烷)，得到黃色油狀物形式的115(1.193g)(68％)，其足夠純，可直接用于下一步。
步驟2
將115(1.148g，4.05mmol)、EtOH(10mL)、H2O(2.5mL)和濃HCl(0.5mL)的溶液加熱至85℃并向其中加入鐵粉(1.371g，24.55mmol，)。在繼續(xù)加熱的情況下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻，用CELITE 521_過(guò)濾。用MeOH充分洗滌濾墊，在真空下除去揮發(fā)性溶劑。將紅色殘余物在EtOAc(50mL)和飽和NaHCO3(50mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物溶解于甲苯(10mL)和乙酸酐(0.41mL)中并將其在100℃下加熱22小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并在真空下除去揮發(fā)性溶劑。將該深黃色的殘余物在SiO2上用快速色譜純化(50至66％EtOAc/己烷)，得到白色固體形式的116(0.815g 68％)。
步驟3將116(0.787g，2.67mmol)、苯(30mL)、Ac2O(0.780mL，8.27mmol)和HOAc(0.330g，3.36mmol)的溶液加熱至78℃并向其中加入亞硝酸異戊酯(0.572mL，4.27mmol)。將反應(yīng)混合物加熱22小時(shí)，冷卻，過(guò)濾并真空濃縮。將所得的油狀物(1.063g)溶解于EtOH(21mL)中，向其中加入H2O(7mL)和LiOH-H2O(0.339g，8.08mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)3小時(shí)，冷卻并真空濃縮。將橙色的殘余物在Et2O(50mL)和10％NaOH(50mL)之間進(jìn)行分配。將水相用Et2O(50mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在SiO2上用快速色譜純化(0至20％EtOAc/己烷)，得到淡黃色泡沫形式的117(0.484g，69％)。
步驟4向117(0.107g，0.405mmol)和THF(4mL)的溶液中加入NaH(0.020g，0.50mmol，60％礦物油分散物)。攪拌3小時(shí)后，向其中加入硫酸二甲酯(0.040mL，0.42mmol)，將該混合物攪拌0.5小時(shí)。用SiO2淬滅反應(yīng)，將其真空濃縮。將SiO2放到快速柱上(0至50％EtOAc/己烷)，得到乳白色薄膜形式的118(0.029g)(26％)。將該產(chǎn)物溶解于Et2O(1mL)中并向其中加入2.0M HCl/Et2O溶液。將所得的白色混懸液攪拌15分鐘，濃縮并將其真空干燥過(guò)夜，得到灰白色固體形式的118的鹽酸鹽(0.031g)。
實(shí)施例3935S-TBPS結(jié)合試驗(yàn)所述的結(jié)合試驗(yàn)是以K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所報(bào)道的試驗(yàn)為基礎(chǔ)的。
勻漿的制備包含GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2構(gòu)建體的HEK293細(xì)胞的膜制備根據(jù)之前Gee等人(同上)所述方法的改進(jìn)方法進(jìn)行。將位于被調(diào)節(jié)至pH 7.4的D-PBS緩沖液(不含鈣/鎂)中的全HEK 293細(xì)胞在7,280×g下離心20分鐘。棄去上清液后，將沉淀物重新混懸于緩沖液中并在1,820×g下離心10分鐘。之后，棄去上清液，將沉淀物重新混懸于冰冷的制備緩沖液(50mM Tris HCl pH 7.4，4℃和150mM KCl)中，用BrinkmannPolytron PT3000(設(shè)定6)勻化30秒，于4℃下在48,000×g下離心30分鐘。將離心和勻化操作再重復(fù)兩次，一共進(jìn)行3次，然后以0.5mg/mL的終蛋白質(zhì)濃度將該膜重新混懸。然后，將最終膜制品的等分試樣(30mL)在48,000×g下離心30分鐘，將所得的沉淀物貯存在-80℃下備用。
35S-TBPS結(jié)合試驗(yàn).將含有GABAAα1β2γ2或GABAAα2β3γ2構(gòu)建體的膜沉淀物在冰上解凍，重新混懸于10mL 50mM Tris HCl pH7.4，4℃和150mM KCl中并將其在48,000×g下于4℃離心30分鐘。棄去上清液后，以約0.5mg/mL蛋白質(zhì)濃度將沉淀物重新混懸于30mL培養(yǎng)緩沖液(50mMTris HCl pH 7.4，25℃和150mM KCl)中。在35S-TBPS競(jìng)爭(zhēng)研究中，將HEK293膜在不存在或存在0.01nM至10μM濃度的競(jìng)爭(zhēng)物的情況下、在125μL培養(yǎng)緩沖液中、于室溫(～22℃)下用35S-TBPS(5nM終濃度)和GABA(1μM)培養(yǎng)2小時(shí)。用印防己毒素(終濃度為100μM)測(cè)定非-特異性結(jié)合。通過(guò)用預(yù)先在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡的GF/B濾器真空過(guò)濾、然后用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris HCl pH7.4，4℃和150mM KCl)洗滌(3×1mL)來(lái)終止結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合放射性的測(cè)量用Packard Microplate 96孔topcount閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行。競(jìng)爭(zhēng)曲線分析和供試化合物的pIC50值估算用軟件程序ActivityBase和/或Prism(3.0版)進(jìn)行。
實(shí)施例40如本實(shí)施例中所述制備了用于不同施用途徑的包含主題化合物的藥物組合物。
用于口服施用的組合物(A)
將各成分混合并分配到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊將大約接近一個(gè)總?cè)談┝俊?br> 用于口服施用的組合物(B)
將各成分合并并用溶劑如甲醇制粒。然后，將制劑干燥并用適宜的壓片機(jī)成形為片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服施用的組合物(C)
將各成分混合，形成用于口服施用的混懸液。
胃腸外制劑(D)
將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等張。用剩余的注射用水將該溶液調(diào)至規(guī)定的重量，用0.2微米的膜濾器過(guò)濾并在無(wú)菌條件下進(jìn)行包裝。
栓劑制劑(E)
在蒸氣浴上將各成分一起熔化并混合，倒入模具中，含有2.5g總重量。
局部制劑(F)
將除水以外的各成分合并，在攪拌下加熱至約60℃。然后，在劇烈攪拌下，加入在約60℃下的足量水以便將各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑(G)制備多種包含約0.025-0.5％活性化合物的水性混懸液作為鼻噴霧制劑。該制劑任選地包含無(wú)活性的成分，如，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸來(lái)調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過(guò)鼻噴霧計(jì)量泵來(lái)遞送，通常每噴遞送約500-100微升制劑。一種典型的給藥方案是每4-12小時(shí)噴霧2-4次。
雖然已經(jīng)參考其特定實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以調(diào)整特定的情況、化合物、組合物、方法、一個(gè)或多個(gè)方法步驟以適應(yīng)權(quán)利要求所定義的客觀主旨和范圍。這類調(diào)整可以在不背離以下權(quán)利要求所確定的本發(fā)明的真實(shí)主旨和范圍以及這些權(quán)利要求所賦予的等同物的全部范圍的條件下做出。
對(duì)于所有目的而言，本申請(qǐng)中所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物全部引入本文作為參考，其程度就如同各個(gè)專利、專利申請(qǐng)或出版物被逐個(gè)列出一樣。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf、-NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk、-S(O)mRh、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；R3是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二-C1-10烷基氨基磺?；Ⅺu素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R4是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、鹵素、-NRa″Rb″和芳基，其任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(O)m-(其中m是0至2)、氨基磺?；?、C1-10單烷基氨基磺?；1-10二烷基氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″取代，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基、-NHNH2、氰基、-OC(＝O)Rf、-S(O)mRh或-X2(C＝O)X1Rf；Rh是C1-6烷基、C1-6雜烷基、C2-6鏈烯基、NRjRk或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；趸望u素；Ri是Ro、氫、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；Rj和Rk(i)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6雜烷基，或(ii)與它們所連接的氮原子一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Rm是C1-10烷基；Ro是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺酰基氧基和鹵素；X1和X2獨(dú)立地是-O-或-NRf1-，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，Rf1是獨(dú)立地選擇的Rf基團(tuán)，或者如果Rf和Rf1連接在相同的氮原子上，則Rf和Rf1還可以一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Z 是O或NORo；m 是0至2的整數(shù)；n 是0至p的整數(shù)，其中p＝3減去是氮的A1、A2和A3的數(shù)量；A1、A2和A3獨(dú)立地是C或N，前提是A1、A2和A3中至少一個(gè)是CH或CR4；以及，其單個(gè)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo或其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基、C1-6鹵代烷基或芳基-C1-6烷基；R3是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-10單烷基氨基磺酰基、C1-10二烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R4是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、鹵素、-NRa″Rb″和芳基，其任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(O)m-(其中m是0至2)、氨基磺?；?、C1-10單烷基氨基磺?；1-10二烷基氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″取代，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Ro是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；趸望u素；Ri是Ro、氫、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；Z 是O或NORo；m 是0至2的整數(shù)；n 是0至p的整數(shù)，其中p＝3減去是氮的A1、A2和A3的數(shù)量；A1、A2和A3獨(dú)立地是C或N，前提是A1、A2和A3中至少一個(gè)是CH或CR4。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CHRfRg、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基或鹵素；R2是氫或C1-6烷基；且R3是任選地被取代的芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-S(O)mRh或-X2C(＝O)X1Rf，X2是NRf1，R2是氫或C1-6烷基，R3是任選地被取代的芳基；且m是2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CHRfRg，Rg是X2C(＝O)X1Rf，R2是氫或C1-6烷基，且R3是任選地被取代的芳基。
6.式I化合物以及其單個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、溶劑合物、水合物或其可藥用的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥， 其中R1是-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb、氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-X2C(＝O)X1Rf、NRfSO2Ro、-N[C(＝O)ORm]2、-N＝CRfNRjRk、-S(O)mRh、CONRiNHRo、芳基、雜芳基，其中各芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基；C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基-C1-3烷基；C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基-C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；被酋；1-10單烷基氨基磺?；?、C1-10二烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R4是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、鹵素、-NRa″Rb″和芳基，其任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(O)m-(其中m是0至2)、氨基磺?；1-10單烷基氨基磺?；1-10二烷基氨基磺?；Ⅺu素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″取代，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、酰基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、酰基氨基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；趸望u素的取代基取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、C1-10烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、?；?、酰基氨基、氨基羰基、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、氨基磺?；被捅交?，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRa_Rb_；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rc和Rd一起形成選自C1-6亞烷基、C1-6亞雜烷基、C3-6亞環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-亞烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-亞烷基、C3-6亞雜環(huán)基、C3-6雜環(huán)基-C1-3亞烷基、C3-6雜環(huán)基烷基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3烷基-亞烷基、雜芳基-C1-3亞烷基和雜芳基-C1-6烷基-C1-3亞烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中所述的環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基、-NHNH2、氰基、-OC(＝O)Rf、-S(O)mRh或-X2(C＝O)X1Rf；Rh是C1-6烷基、C1-6雜烷基、C2-6鏈烯基、NRjRk或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；趸望u素；Ri是Ro、氫、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；Rj和Rk(i)獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C1-6雜烷基，或(ii)與它們所連接的氮原子一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Rm是C1-10烷基；Ro是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；趸望u素；X1和X2獨(dú)立地是-O-或-NRf1-，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，Rf1是獨(dú)立地選擇的Rf基團(tuán)，或者如果Rf和Rf1連接在相同的氮原子上，則Rf和Rf1還可以一起是C4-6亞烷基或(CH2)2X1(CH2)2；Z 是O或NORo；m 是0至2的整數(shù)；n 是0至p的整數(shù)，其中p＝3減去是氮的A1、A2和A3的數(shù)量；Ra_和Rb_各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、酰基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；趸望u素，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代；或者，Ra_和Rb_與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、C1-10烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、?；Ⅴ；被?、氨基羰基、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；1-10烷基磺?；被?、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；A1、A2和A3獨(dú)立地是C或N，前提是A1、A2和A3中至少一個(gè)是CH或CR4。
7.權(quán)利要求6的用途，其中在式I化合物中R1是-NRaRb、-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo、芳基、雜芳基，其中各芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；R2是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?、芳基或芳基-C1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；R3是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺?；1-10單烷基氨基磺?；?、C1-10二烷基氨基磺酰基、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R4是C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基、鹵素、-NRa″Rb″和芳基，其任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-S(O)m-(其中m是0至2)、氨基磺?；?、C1-10單烷基氨基磺酰基、C1-10二烷基氨基磺?；?、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa″Rb″取代，其中Ra″和Rb″各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、酰基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；趸望u素的取代基取代，并且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、C1-10烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、?；?、酰基氨基、氨基羰基、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；1-10烷基磺?；被被酋；被捅交?，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-10烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRa_Rb_；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-6雜烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rc和Rd一起形成選自C1-6亞烷基、C1-6亞雜烷基、C3-6亞環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-亞烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基-亞烷基、C3-6亞雜環(huán)基、C3-6雜環(huán)基-C1-3亞烷基、C3-6雜環(huán)基烷基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3亞烷基、芳基-C1-3烷基-亞烷基、雜芳基-C1-3亞烷基和雜芳基-C1-6烷基-C1-3亞烷基的二價(jià)基團(tuán)，其中所述的環(huán)烷基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的取代基取代；或者，Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Rf是氫或C1-10烷基；Rg是C2-10鏈烯基；Ro是C1-6烷基或C2-6鏈烯基或苯基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被?、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺酰基氧基和鹵素；Ri是Ro、氫、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；Z 是O或NORo；m 是0至2的整數(shù)；n 是0至p的整數(shù)，其中p＝3減去是氮的A1、A2和A3的數(shù)量；Ra_和Rb_各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C1-10羧基烷基、?；?、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、二-C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-6雜烷基、C1-10氨基烷基、C1-10氨基羰基烷基、C1-6氰基烷基、C5-8雜環(huán)基、C5-8雜環(huán)基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基、二苯基-C1-3烷基和被C3-6環(huán)烷基和苯基兩者取代的C1-3烷基，其中所述的環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基、C1-10羥基烷基、氰基、?；被1-10烷基磺?；1-10烷基磺?；趸望u素，并且所述的氨基各自任選地被烷基單取代或二取代；或者，Ra_和Rb_與它們所連接的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述的環(huán)各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基烷基、C1-10氨基烷基、?；Ⅴ；被?、氨基羰基、C1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、氨基磺?；被捅交?，其中所述的苯基各自任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-10烷基氨基、C1-10二烷基氨基和鹵素的基團(tuán)取代，并且所述的氨基各自任選地被C1-6烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；且A1、A2和A3獨(dú)立地是C或N，前提是A1、A2和A3中至少一個(gè)是CH或CR4。
8.權(quán)利要求7的用途，其中在式I化合物中R1是-CRcRdRe、CHRfRg、CO2Ra、-C(O)NRaRb；氫、C2-10炔基、C1-6鹵代烷基、C1-10環(huán)烯基、鹵素、氰基、-C(＝Z)Ro、-NRfSO2Ro、-S(O)mRo、CONRiNHRo，或者R1是其中烷基鏈中的2或3個(gè)不相鄰的碳原子可以任選地被-O-、-S-或-NRf代替的C1-10烷基；Rc是氫、羥基、C1-6烷氧基或-NRa_Rb_；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、C1-9烷基、C1-10羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、C3-6環(huán)烷基C1-3烷基；或者，Rc和Rd一起形成選自C1-6亞烷基、C1-6亞雜烷基、C3-6亞環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-亞烷基的二價(jià)基團(tuán)；或者，Rd和Re與它們所連接的碳一起形成C3-8環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。
9.權(quán)利要求6的用途，其中在式I化合物中，R1是-S(O)mRh或-X2C(＝O)X1Rf，X2是O或NRf1，其中Rf1是獨(dú)立地選擇的Rf基團(tuán)，R2是氫或C1-6烷基，R3是任選地被取代的芳基，且m是2。
10.權(quán)利要求6的用途，其中在式I化合物中，R1是CHRfRg，Rg是X2C(＝O)X1Rf，R2是氫或C1-6烷基，且R3是任選地被取代的芳基。
11.權(quán)利要求6的用途，其中所述的病癥是抑郁、焦慮性障礙、精神病學(xué)病癥、學(xué)習(xí)或認(rèn)知障礙、睡眠障礙、驚厥性或癲癇發(fā)作病癥或疼痛。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述的化合物與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑或磷酸二酯酶IV抑制劑組合使用。
13.權(quán)利要求6的用途，其中所述的GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑相對(duì)于α1亞型而言是α2亞型的選擇性抑制劑。
14.用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的藥物組合物，所述的組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之混合的至少一種稀釋劑、賦形劑或載體。
15.用于預(yù)防或治療可被GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑緩解的病癥的藥物組合物，所述的組合物包含治療有效量的權(quán)利要求2的化合物以及與之混合的至少一種稀釋劑、賦形劑或載體。
16.權(quán)利要求14的組合物，其還包含選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑或磷酸二酯酶IV抑制劑。
17.基本如權(quán)利要求和說(shuō)明書中所述的化合物、所述化合物在制備藥物中的用途和藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并吲唑衍生物化合物、其鹽和溶劑合物在制備用于調(diào)節(jié)α
文檔編號(hào)A61P25/00GK1852897SQ200480026535
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2004年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月14日
發(fā)明者X-F·林, D·G·拉菲德, S·諾瓦科維奇, C·奧揚(yáng), D·G·普特曼, M·索斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼－拉曼切有限公司