專利名稱：新哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新哌啶衍生物或含有新哌啶衍生物作為有效成分的組胺H3受體拮抗劑、或代謝系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥。
背景技術：
已知在以哺乳動物為首的生物中，具有生理活性的內源性因子組胺作為神經遞質發(fā)揮著機能，具有廣泛的藥理活性(參照例如LifScience，17，503，(1975))。免疫組織化學研究發(fā)現(xiàn)在后下丘腦的結節(jié)乳頭核存在組胺激動性(產生)細胞體，另外，還已知組胺神經纖維在腦內的非常廣的范圍投射組胺，證明組胺具有多種藥理作用(參照例如，Journal of Comprehensive Neurology，273，283)。后下丘腦的結節(jié)乳頭核組胺能神經的存在說明組胺在腦機能特別是與丘腦下部的機能(睡眠、蘇醒節(jié)奏、內分泌、攝食·攝水行為、性行為等)相關的生理機能的控制上發(fā)揮著重要的作用(參照例如Progress inNeurobiology，63，637，(2001))。組胺向與維持蘇醒狀態(tài)相關的腦區(qū)域，例如大腦皮質的投射的存在說明組胺具有調整蘇醒狀態(tài)或蘇醒-睡眠周期的作用。組胺對海馬或扁桃型復合體這樣的多邊緣構造的投射的存在，說明組胺在植物神經的調節(jié)、產生情緒、動機的行為的控制以及其學習、記憶過程中具有作用。
另一方面，組胺一旦從產生細胞放出，就會與細胞膜表面上或靶細胞內的被稱為受體的特定高分子作用，由此發(fā)揮其藥理作用，調整各種身體機能。目前發(fā)現(xiàn)4種組胺受體(H1～H4)。特別是各種藥理學、生理學的研究顯示作為與中樞和周圍神經機能相關的組胺受體的組胺H3受體的存在(參照例如Trends in Pharmacological Science，8，24，(1986))，近年來又鑒定了人類和嚙齒類組胺H3受體基因，其存在得到證實(參照例如Molecular Pharmacology，55，1101，(1999))。組胺H3受體存在于中樞或周圍神經細胞的突觸前膜，作為本體受體發(fā)揮機能，控制組胺釋放，同時還控制其他神經遞質的釋放。即，有報告指出組胺H3受體激動劑、或拮抗藥或反向激動劑(所謂antagonist)調整來自神經末端的組胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿或多巴胺等的游離。例如，(R)-(α-甲基組胺這樣的激動劑抑制這些神經遞質的釋放，而硫丙咪胺(thioperamide)這樣的拮抗劑或反向激動劑促進這些神經遞質的釋放(參照例如Trends in PharmacologicalScience，19，177，(1998))。最近的研究發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體在受體表達細胞、組織或來自表達細胞、組織的膜級分、以及在生物體內具有非常高的穩(wěn)定的活性(內源性激動因子，例如，在組胺不存在的狀態(tài)下觀察的活性)(參照例如Nature，408，860)。有報告指出這些穩(wěn)定的活性被拮抗藥或反向激動劑抑制，例如穩(wěn)定的本體受體活性被硫丙咪胺或ciproxifan(シプロキシフアン)抑制，其結果是促進神經末端的神經遞質的釋放，例如組胺的釋放、游離。
為了明確該組胺H3受體所具有的作用進行了各種研究，在大鼠動物實驗中，組胺合成酶(組胺酸脫羧酶)的高度選擇性抑制劑抑制蘇醒，這說明組胺H3受體在調整行為性覺醒方面發(fā)揮著機能。另外，在貓的情況下表明組胺H3受體激動劑(R)-(α)-甲基組胺增加深度慢波睡眠(參照例如Brain Research，523，325，(1990))，相反，組胺H3受體拮抗藥或反向激動劑硫丙咪胺用量依存性的增加覺醒狀態(tài)，減少慢波和REM睡眠(參照Science，48，2397，(1990))，組胺H3受體參與覺醒-睡眠的調整暗示選擇性組胺H3受體的激動劑或拮抗劑或反向激動劑在睡眠障礙的治療中有效的可能性。另外，在大鼠動物實驗中，通過向腦室內給藥組胺可抑制攝食行為，說明組胺參與攝食行為控制(參照例如Research，793，279，(1998))；還明確了硫丙咪胺用量依存性的抑制攝食行為，并且促進腦內組胺的游離(參照例如Life Science，69，469，(2001))，說明組胺H3受體參與攝食行為調整，并且暗示組胺H3受體的拮抗劑或反向激動劑在飲食障礙、肥胖、糖尿病、瘦、高脂血癥等代謝疾病的預防或治療上有效的可能性。另外，在大鼠動物實驗中還表明組胺H3受體的激動劑(R)-(α)-甲基組胺的給藥使基礎舒張期血壓用量依存性地降低，這些作用被組胺H3受體的拮抗劑或反向激動劑硫丙咪胺拮抗(參照例如Journal ofPhysiology and Pharmacology，49，191，(1998))，這說明組胺H3受體參與血壓、心搏、心臟血管的搏出量的調整，并且暗示組胺H3受體的激動劑、拮抗劑或反向激動劑在高血壓、各種心臟疾病等循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防或治療上有效的可能性。
另外，在大鼠動物實驗中，組胺H3受體的激動劑(R)-(α)-甲基組胺的給藥使其在對物認識測試和被動退避測試中的對物認識能力、學習效果降低，另一方面，組胺H3受體的拮抗藥或反向激動劑硫丙咪胺的給藥在東莨菪堿誘發(fā)健忘癥實驗中，用量依存性地減輕該藥導致的健忘(參照例如Behavioural Brain Research，104，147，(1999))，這些事實說明組胺H3受體的拮抗劑或反向激動劑在伴隨著記憶、學習障礙的各種疾病、例如阿耳茨海默病、帕金森病或注意力不集中·多動性障礙等的預防或治療上有效的可能性。另外，小鼠動物實驗還表明組胺H3受體的拮抗藥或反向激動劑硫丙咪胺用量依存性抑制電刺激誘導的痙攣、或戊四唑(PTZ)誘發(fā)的癲癇樣發(fā)作(參照例如European Journal of Pharmacology，234，129，(1993)；Pharmacology，Biochemistry and Behavor，68，735，(2001))，說明組胺H3受體的拮抗藥或反向激動劑在癲癇或中樞性痙攣的預防或治療上有效的可能性。另外，組胺H3受體的拮抗藥或反向激動劑硫丙咪胺或GT-2331減少患發(fā)作性睡眠的狗的情緒性猝倒和睡眠(例如參照Brain Research，793，279，(1998))。
這些發(fā)現(xiàn)說明H3受體與覺醒-睡眠調整和伴隨著睡眠障礙的疾病相關，并且說明選擇性組胺H3受體的激動劑、或拮抗劑或反向激動劑在睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的疾病(例如各種特發(fā)性睡眠過度(特発性過眠癥)、復發(fā)性睡眠過度(反復性過眠癥)、真性睡眠過度(真性過眠癥)、發(fā)作性睡眠(ナルコレプシ一)、睡眠時周期性四肢運動障礙(睡眠時周期性四肢運動障害)、睡眠呼吸暫停綜合癥(睡眠時無呼吸癥候群)、晝夜節(jié)律顛倒(概日リズム障害)、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害(レム睡眠障害)、老年失眠(老齢者不眠)、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生(夜勤勤労者睡眠不衛(wèi)生)、特發(fā)性失眠癥(特発性不眠癥)、復發(fā)性失眠癥(反復性不眠癥)、真性失眠癥(真性不眠癥)、抑郁癥(うつ病)、精神分裂癥(統(tǒng)合失調癥))的治療上有效的可能性。
在大鼠動物實驗中，組胺H3受體拮抗藥或反向激動劑硫丙咪胺或GT-2331的給藥使學習障礙(LD)注意障礙多動障礙(ADHD)樣癥狀得到改善(參照例如Life Science，69，469，(2001))。
這些發(fā)現(xiàn)說明選擇性組胺H3受體的拮抗劑或反向激動劑在學習障礙或注意障礙多動綜合癥的治療和/或預防上有效的可能性。
作為組胺H3受體拮抗劑和/或激動劑，已知有用新咪唑衍生物類(參照例如特表平10-501001號公報。)或具有組胺H3受體拮抗作用的4-(4-(5)-咪唑基)ブチラミジン、2-(4)-咪唑基乙基異硫脲、它們的N-甲基衍生物的偏頭痛藥、精神安定劑、睡眠劑、麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、抗哮喘藥、抗支氣管炎藥、抗炎癥藥(參照例如特開平6-87742號公報)、或用N-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)-2-芳基丁基)苯甲酰胺的對過敏性鼻炎、炎癥性腸疾病、哮喘、支氣管炎、嘔吐的治療有效的組胺受體拮抗劑(參照例如特表2002-504084號公報)等，但具有在哌啶上結合含氮環(huán)、和特定的含氮芳雜環(huán)或苯基的骨架的哌啶衍生物為組胺H3受體拮抗劑是未知的，該哌啶衍生物對代謝系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、中樞或神經系統(tǒng)疾病有效、特別是對肥胖的改善有效是未知的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的課題在于提供新哌啶衍生物或使用該哌啶衍生物的組胺H3受體拮抗劑，提供對肥胖尤其有效且副作用少的代謝系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、中樞或神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥。
本發(fā)明人推測哌啶衍生物對組胺H3受體有拮抗作用或逆作用，可以成為組胺H3受體拮抗劑，對此進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)具有在哌啶上結合特定的含氮環(huán)和特定的含氮芳雜環(huán)或苯基的骨架的特定哌啶衍生物具有改善代謝系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、中樞或神經系統(tǒng)疾病的作用，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明涉及通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽(權利要求1)，[化19] (式(II)中，j、k或l獨立地表示0或1，L1表示C1～C4的低級亞烷基或單鍵，M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化21] (式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的低級烷基)，Q1表示未取代或具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基還任選被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、低級烷氧基(該低級烷氧基還任選被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；弱０翻h(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；械娜〈闹辨溁蛑ф湹图壨榛?、可以稠合的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)(該雜環(huán)基內可以具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子)(但不包括1)Y為烷氧基羰基的情況，或2)上述通式(II)表示的Y為式(II-1)-L1-O-Q1(II-1)(式(II-1)中，L1和Q1表示與式(II)中的L1和Q1同樣的基團)表示的基團的情況))；R1和R2獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或者被2或3個氟原子取代的乙?；鵠，但是，不包括1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(7-氨基甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)苯、1-{4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基}4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯和1-{4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基}-4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯。
另外，本發(fā)明涉及權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽(權利要求2)，其特征在于在通式(I)中，R1和R2表示氫原子，X3中的m表示1～3的任意整數(shù)，s表示0。
進一步地，本發(fā)明涉及權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求3)，其特征在于通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團，[化22] 在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4為通式(V)表示的基團，[化23] [式(V)中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8的環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù)]；或者，涉及權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求4)，其特征在于通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團，[化24] 在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4為通式(VI)表示的基團，-(CH2)q-A (VI) ；或者，本發(fā)明涉及權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求5)，其特征在于通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團，[化25] 在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基。
另外，本發(fā)明還涉及權利要求5所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求6)，其特征在于含氮雜環(huán)為哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、或七亞甲基亞氨基的單環(huán)基、或這些單環(huán)與C4～C7的環(huán)烷基、苯基或吡啶基的雙環(huán)基；或者本發(fā)明涉及權利要求3～6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求7)，其特征在于X1和X2同時表示CH2，或任何一方表示氮原子；或本發(fā)明涉及權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求8)，其特征在于通式(II)表示的Y表示未取代、或環(huán)內具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基和鹵原子的取代基的芳基或5元或6元雜芳基(該雜芳基在環(huán)內具有1～3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子)；或者本發(fā)明涉及權利要求8所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求9)，其特征在于X1和X2同時表示氮原子；或者本發(fā)明涉及權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽(權利要求10)，其特征在于通式(I)表示的哌啶衍生化合物為N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽(11)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；哙?1-基(19)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。
進一步地，本發(fā)明涉及以權利要求1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽為有效成分的組胺H3拮抗劑或反向激動劑(權利要求11)；或者以權利要求1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽為有效成分的肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病、或心絞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化(環(huán)狀動脈硬化癥)、高血壓、腎病、睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的各種疾病、例如特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度、真性睡眠過度、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律顛倒、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠癥、復發(fā)性失眠癥、真性失眠癥、電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過食癥、情感性精神病(情動障害)、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中·多動性障礙(注意欠陥·多動性障害)、記憶障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻醉藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防劑或治療劑(權利要求12)；或涉及通式(I-1)表示的化合物的制備方法(權利要求13)，其特征在于，在催化劑存在下，使通式(Ia)表示的化合物 [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與上述通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，L1表示離去基團]與通式(IIa)表示的化合物Met-Y1p(IIa)[式中，Met表示含有金屬原子的原子團，Y1p表示與上述通式(II)[化27] 表示的Y相同的基團，或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等中具有保護基的基團]反應，生成通式(Ib)表示的化合物[化28] [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與上述通式(Ia)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與上述通式(IIa)中的Y1p同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p中的官能團的保護基除去或轉變， [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ib)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示除去或轉換通式(Ib)中的Y1p的官能團的保護基團而成的基團]；或涉及通式(I-2)表示的化合物的制備方法(權利要求14)，其特征在于，在堿性條件下或催化劑存在下，使通式(Ic)表示的化合物[化30] [式中，X1和X2分別表示與上述通式(I)中的X1和X2同樣的基團，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示離去基團]與式(Id)表示的化合物[化31] [式中，R1、R2和X3分別表示與上述通式(I)中的R1、R2和X3同樣的基團]反應，生成通式(Ie)表示的化合物 [式中，X1和X2和Y1p分別表示與通式(Ic)中的X1、X2和Y1p同樣的基團，X3、R1和R2分另別表示與通式(Id)中的X3、R1和R2同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p中的官能團的保護基除去或轉變，[化33] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ie)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ie)中Y1p的官能團的保護基團除去或變換而成的基團]，或涉及通式(I-3)表示的化合物的制備方法(權利要求15)，其特征在于使通式(If)表示的化合物[化34] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Met表示含有金屬原子的原子團]與通式(IIb)表示的化合物
Y1p-L2(IIb)[式中，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示一般的離去基團]反應，生成通式(Ig)表示的化合物[化35] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(If)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與通式(IIb)中的Y1p同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p中的官能團的保護基除去或轉變[化36] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ig)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ig)中Y1p的官能團的保護基團除去或變換而成的基團]。
具體實施例方式
在本說明書，如無特別說明，作為下述基團可具體列舉以下基團。
作為“鹵原子”可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“低級烷基”為直鏈或支鏈的C1～C6烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(isoamyl)、新戊基、異戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“低級烷氧基”為羥基的氫原子被上述低級烷基取代而成的基團，例如可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“單低級烷基羰基氧基”是甲酰氧基的氫原子與上述低級烷基置換形成的羰基氧基，例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基等。
作為“烷?；保缈闪信e甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低級烷?；?br> 作為“C3～C9環(huán)烷基”可列舉例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基等。
作為“芳基”可列舉例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳烷基”為具有上述芳基的上述低級烷基，可列舉例如芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
作為“雜芳基”，是含有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5元或6元單環(huán)雜芳基，例如可列舉2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-(1，2，4-三唑)基、3-(1，2，4-三唑)基、1-(1，2，3-三唑)基、4-(1，2，3-三唑)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-(1，2，3-噻二唑)基、3-(1，2，4-噻二唑)基、2-(1，3，4-噻二唑)基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-異唑基、4-異唑基等5元環(huán)基、或2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、2-吡嗪基等6元環(huán)基。
作為“雜環(huán)基”是含有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3元～8元單環(huán)雜環(huán)基，例如可列舉1-吖丙啶基、1-氮雜環(huán)丁烷基、2-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-六亞甲基亞氨基(ヘキサメチレンイミニル基)、2-六亞甲基亞氨基、3-六亞甲基亞氨基、4-六亞甲基亞氨基、1-七亞甲基亞氨基、2-七亞甲基亞氨基、3-七亞甲基亞氨基、4-七亞甲基亞氨基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-高哌嗪基(homopiperazinyl)、2-高哌嗪基、5-高哌嗪基、6-高哌嗪基、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-チアニル、3-チアニル、4-チアニル、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代、2-噻唑烷基、3-噻唑烷并、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基等。
“環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；笔黔h(huán)烷基亞氨基取代的氨基甲?；?。在此，環(huán)烷基亞氨基是指構成上述定義的環(huán)烷基的一個CH2被NH取代的基團。作為環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；缈闪信e氮雜環(huán)丁烷-2-基-氨基甲?；⒌s環(huán)丁烷-3-基-氨基甲?；?、吡咯烷-2-基-氨基甲?；?、吡咯烷-3-基-氨基甲?；⑦哙?2-基-氨基甲?；?、哌啶-3-基-氨基甲?；?、哌啶-4-基-氨基甲?；?、六亞甲基亞胺-2-基-氨基甲?；⒘鶃喖谆鶃啺?3-基-氨基甲?；⒘鶃喖谆鶃啺?4-基-氨基甲?；⑵邅喖谆鶃啺?2-基-氨基甲?；?、七亞甲基亞胺-3-基-氨基甲酰基、七亞甲基亞胺-4-基-氨基甲?；⑵邅喖谆鶃啺?5-基-氨基甲?；取?br> “單低級烷基氨基甲?；笔侵副?個上述低級烷基取代的氨基甲?；?，例如可列舉甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒈被柞；惐被柞；⒍』被柞；⒅俣』被柞；⑹宥』被柞；?。
“二低級烷基氨基甲酰基”是指被2個相同或不同的上述低級烷基取代的氨基甲?；缈闪信e二甲基氨基甲?；⒍一被柞；⒁一谆被柞；⒍被柞；⒓谆被柞；?、二異丙基氨基甲?；?。
另外，該二低級烷基氨基甲?；€包括構成氨基甲?；牡雍团c該氮原子結合的相同或不同的低級烷基一起形成的5元～8元單環(huán)或螺環(huán)、或5元～8元單環(huán)和苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)，具體地，可列舉下式(b)表示的基團等。
作為“內酰胺環(huán)”，可以是環(huán)內含有-N(R6)-C(O)-所示基團的3元～9元單環(huán)、或該環(huán)中具有1或2個碳碳雙鍵的環(huán)、或除構成-N-C(O)-的氮原子以外還具有1或2個氧原子或氮原子的環(huán)。內酰胺環(huán)的連接位置只要是可連接的位置則沒有特別限制。在此，R6表示氫原子或低級烷基。作為該內酰胺環(huán)，更具體地，例如可列舉下式(c)表示的基團等。
其中，優(yōu)選β-丙內酰胺、2-吡咯烷酮-1-基、2-哌啶酮-1-基、2-ピぺラドン-1-基、2-嗎啉酮-1-基。
“單低級烷基氨基”是指被1個上述低級烷基取代的氨基，例如可列舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。
“二低級烷基氨基”是指被2個上述低級烷基取代的氨基，例如可列舉二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、甲基乙基氨基或甲基丙基氨基等。
“單低級烷基氨基羰基氧基”是指被1個上述低級烷基取代的氨基與甲酰氧基的氫原子置換形成的羰基氧基，例如可列舉甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、異丙基氨基羰基氧基等。
“二低級烷基氨基甲?；趸笔侵副?個相同或不同的上述低級烷基取代的氨基是氨基甲酰氧基，例如可列舉二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰氧基、二異丙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氨基甲酰基氧基等。
“亞烷基”是指C1～C6的直鏈或支鏈亞烷基，作為亞烷基，例如可列舉亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基等。
本發(fā)明的新哌啶衍生物只要是如通式(I)所示的那樣，[化39] 在哌啶環(huán)的4位結合規(guī)定的含氮雜環(huán)、哌啶環(huán)的1位結合規(guī)定的芳香環(huán)的哌啶衍生物或其可藥用鹽，則沒有特別的限制。
在通式(I)中，哌啶環(huán)的4位結合的含氮雜環(huán)中的X3表示Os-(CH2)m，s表示0或1，m表示使m+s為0或1～4的整數(shù)，含氮雜環(huán)基是指4元～8元環(huán)基，具體地可列舉1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-六亞甲基亞氨基、1-七亞甲基亞氨基、嗎啉代基等，其中優(yōu)選1-吡咯烷基、哌啶子基、1-六亞甲基亞氨基，特別優(yōu)選哌啶子基。
該含氮雜環(huán)基中的R1和R2獨立地為氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或被2或3個氟原子取代的乙?；?，作為R1和R2所表示的鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基，具體地可列舉上述的基團等，另外，作為R1和R2所表示的被2或3個氟原子取代的乙酰基，可列舉全氟乙?；⒍阴；龋@些取代基中，優(yōu)選R1和R2為氫原子。
在通式(I)中，哌啶環(huán)的1位結合的芳香環(huán)中的X1和X2獨立地表示氮原子或CH，如下所述根據(jù)該芳香環(huán)結合的氫原子或取代基Y，選擇優(yōu)選的組合。
在通式(I)中，哌啶環(huán)的1位結合的芳香環(huán)的取代基Y用通式(II)表示，[化40] 在通式(II)中，L1表示C1～C4的亞烷基或單鍵，優(yōu)選表示單鍵或亞甲基、亞乙基、亞丙基等C1～C3的亞烷基，更優(yōu)選單鍵、亞甲基、亞乙基。
在通式(II)中，M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化41] 在通式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的烷基，作為R0所表示的C1～C4的烷基，例如可列舉甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，其中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基。
該通式(II)中的j、k或l獨立地表示0或1，作為由通式(II)表示的Y基團，為-Q1、-(CH2)n-Q1(n表示1～4的整數(shù)。以下相同)、
-O-Q1、-(NR0)-Q1、-(CH2)n-(NR0)-Q1、-(CO)-Q1、-(CO)-(CH2)n-Q1、-(CO)-O-Q1、-(CO)-(NR0)-Q1、-(CO)-(CH2)n-O-Q1、-(CO)-(CH2)n-(NR0)-Q1、-O-(CH2)n-Q1、-O-O-Q1、-O-(NR0)-Q1、-O-(CH2)n-O-Q1、-O-(CH2)n-(NR0)-Q1、-O-(CO)-Q1、-O-(CO)-(CH2)n-Q1、-O-(CO)-O-Q1、-O-(CO)-(NR0)-Q1、-O-(CO)-(CH2)n-O-Q1、-O-(CO)-(CH2)n-(NR0)-Q1、其中，優(yōu)選-(CH2)n-Q1、-(CO)-Q1、-(CO)-O-Q1、-(CH2)n-(CO)-Q1、-(CH2)n-(CO)-O-Q1、-(CO)-(NR0)-Q1、-(CH2)n-(CO)-(NR0)-Q1、-O-Q1、-O-(CH2)n-Q1更優(yōu)選-(CH2)n-Q1、-(CO)-O-Q1、-(CH2)n-(CO)-O-Q1、-(CO)-(NR0)-Q1、-(CH2)n-(CO)-(NR0)-Q1、-O-Q1、-O-(CH2)n-Q1。
在通式(II)中，Q1表示直鏈或支鏈的低級烷基、可以稠合的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)基，這些基團未被取代，或可以具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、烷?；械?或2個以上作為取代基。
作為該Q1表示的直鏈或支鏈的低級烷基，可列舉直鏈或支鏈的C1～C6烷基，具體地，可列舉上述基團等，其中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(isoamyl)、新戊基、異戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(isoamyl)、新戊基、異戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、己基、異己基。
作為該Q1表示的直鏈或支鏈的低級烷基任選具有的取代基，在上述取代基中，優(yōu)選氰基、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、氨基、芳基、雜芳基、二低級烷基氨基羰基氧基、二低級烷基氨基甲?；腿谆?，更優(yōu)選羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、三氟甲基。
在此，作為Q1表示的直鏈或支鏈低級烷基的取代基的烷氧基，具體地可列舉上述的基團等，該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代。作為鹵原子，具體地可列舉上述的基團等。另外，作為Q1表示的直鏈或支鏈低級烷基的取代基的二低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基羰基氧基、芳基、雜芳基，具體地可列舉上述的基團等。在Q1表示的直鏈或支鏈低級烷基上可以有1或2個能結合上述取代基的位置。
在通式(II)中，作為Q1所表示的C3～C9環(huán)烷基，具體地可列舉上述的基團等，其中，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。作為Q1所表示的C3～C9環(huán)烷基，也可以是與苯環(huán)稠合而成的例如1-苯并[b]環(huán)丙基、1-苯并[b]環(huán)丁基、1-苯并[b]環(huán)戊基、1-苯并[b]環(huán)己基、1-苯并[c]庚基、1-苯并[c]環(huán)辛基、1-苯并[c]環(huán)壬基等雙環(huán)基。
作為該Q1表示的C3～C9環(huán)烷基任選具有的取代基，優(yōu)選氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲?；?、氨基甲酰基、環(huán)烷基亞氨基氨基甲酰基、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、烷?；?，這其中，更優(yōu)選羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲酰基、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；?。在此，Q1表示的C3～C9環(huán)烷基的取代基中的“低級烷基”、“低級烷氧基”、“鹵原子”、“單低級烷基羰基氧基”、“二低級烷基氨基甲酰氧基”、“單低級烷基氨基甲酰基”、“二低級烷基氨基甲?；?、“環(huán)烷基亞氨基氨基甲酰基”、“內酰胺環(huán)”、“單低級烷基氨基”、“二低級烷基氨基”，具體地可列舉與上述同樣的基團等。在Q1表示的C3～C9環(huán)烷基上可以有1或2個能結合上述取代基的位置。
在通式(II)中，作為Q1表示的苯基任選具有的取代基，在上述的取代基中，優(yōu)選氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲?；?、氨基甲?；弱０翻h(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；@其中，更優(yōu)選羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲?；h(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；?。在此，作為Q1表示的苯基的取代基中的“低級烷基”、“低級烷氧基”、“鹵原子”、“單低級烷基羰基氧基”、“二低級烷基氨基甲酰氧基”、“單低級烷基氨基甲?；?、“二低級烷基氨基甲?；?、“環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；薄ⅰ皟弱０翻h(huán)”、“單低級烷基氨基”、“二低級烷基氨基”，具體地可列舉與上述基團等同樣的基團等。Q1表示的苯基可以有1或2個能結合上述取代基的位置。
在通式(II)中，作為Q1表示的萘基任選具有的取代基，在上述的取代基中，優(yōu)選氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲酰基、氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；鼉?yōu)選羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；?、二低級烷基氨基甲酰基、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；?。在此，作為Q1表示的C3～C9萘基的取代基中的“低級烷基”、“低級烷氧基”、“鹵原子”、“單低級烷基羰基氧基”、“二低級烷基氨基甲酰氧基”、“單低級烷基氨基甲?；薄ⅰ岸图壨榛被柞；?、“內酰胺環(huán)”、“單低級烷基氨基”、“二低級烷基氨基”，具體地可列舉與上述同樣的基團等。Q1表示的萘基可以有1或2個能結合上述取代基的位置。
在通式(II)中，Q1表示的可以稠合的3元～8元雜環(huán)基是指含有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的3元～8元環(huán)狀化合物，作為該雜環(huán)基，可列舉具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5元或6元雜芳基的單環(huán)基、或這些單環(huán)雜芳環(huán)與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)基或3環(huán)基、或者3元～8元雜環(huán)基的單環(huán)基、或這些單環(huán)的雜環(huán)與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)基。作為該5元或6元雜芳基，具體地可列舉與上述基團等同樣的基團等，其中，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更優(yōu)選吡唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
另外，作為Q1表示的單環(huán)雜芳環(huán)與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合形成的雙環(huán)基或3環(huán)基，可列舉2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、4-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、2-苯并唑基、3-苯并唑基、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、1-酞嗪基、2-酞嗪基、喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、4-(4H-喹嗪基)基、3-肉啉基、4-肉啉基、1-吡啶并咪唑基、2-咪唑并吡啶基、2-(1，5-二氮雜萘基)基、2-(1，8-二氮雜萘基)基、2-(2，7-二氮雜萘基)基、2-苯并異唑基、苯并噻唑基、吡啶并唑基、吡啶并噻唑、吡啶并異噻唑、苯并噻吩等雙環(huán)基、或2-苯并[g]喹啉基、2-吡啶并[g]喹啉基、2-苯并[g]喹唑啉基、2-吡啶并[g]喹唑啉基、3-苯并[g]肉啉基、3-吡啶并[g]肉啉基、2-苯并[g]喹喔啉基、2-吡啶并[g]喹喔啉基等三環(huán)基，其中，更優(yōu)選苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并唑基、苯并咪唑基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、咪唑并吡啶基，更優(yōu)選喹啉基、異喹啉基、苯并唑基、苯并咪唑、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、咪唑并吡啶基。
另外，作為該Q1表示的3元～8元雜環(huán)，可列舉與上述同樣的基團等，其中，優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、高嗎啉基，更優(yōu)選氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、高哌啶基。
另外，作為該Q1表示的單環(huán)3元～8元雜環(huán)與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)基，例如可列舉1-苯并[b]氮雜環(huán)丁烷基、2-苯并[c]氮雜環(huán)丁烷基、1-苯并[b]吡咯烷基、2-苯并[d]吡咯烷基、3-苯并[d]吡咯烷基、1-苯并[b]哌啶子基、2-苯并[e]哌啶基、3-苯并[e]哌啶基、4-苯并[b]哌啶基、1-苯并[c]六亞甲基亞氨基、2-苯并[d]六亞甲基亞氨基、3-苯并[e]六亞甲基亞氨基、4-苯并[f]六亞甲基亞氨基、1-苯并[e]七亞甲基亞氨基、2-苯并[e]七亞甲基亞氨基、3-苯并[c]七亞甲基亞氨基、4-苯并[c]七亞甲基亞氨基、1-苯并[d]吡唑烷基、3-苯并[d]吡唑烷基、4-苯并[d]吡唑烷基、1-苯并[b]哌嗪基、2-苯并[b]哌嗪基、1-苯并[b]高哌嗪基、2-苯并[e]高哌嗪基、5-苯并[f]高哌嗪基、6-苯并[b]高哌嗪基、2-吡啶并[b]四氫呋喃基、3-吡啶并[b]四氫呋喃基、2-吡啶并[b]四氫吡喃基、3-吡啶并[d]四氫吡喃基、4-吡啶并[b]四氫吡喃基、2-吡啶并[e]嗎啉基、3-吡啶并[e]嗎啉基、吡啶并[b]嗎啉代基、2-苯并[d]噻唑烷基、3-苯并[d]噻唑烷并等雙環(huán)基。
另外，作為上述Q1表示的可以稠合的3元～8元雜環(huán)基任選具有的取代基，在上述取代基中，優(yōu)選氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；⒍图壨榛被柞；?、氨基甲酰基、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；鼉?yōu)選羥基、低級烷基(該低級烷基任選進一步被羥基、鹵原子或氨基取代)、低級烷氧基(該低級烷氧基任選進一步被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基羰基氧基、二低級烷基氨基甲酰氧基、單低級烷基氨基甲?；⒍图壨榛被柞；?、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷酰基。在此，作為Q1表示的3元～8元雜環(huán)基中的“低級烷基”、“低級烷氧基”、“鹵原子”、“單低級烷基羰基氧基”、“二低級烷基氨基甲酰氧基”、“單低級烷基氨基甲?；?、“二低級烷基氨基甲?；薄ⅰ皟弱０翻h(huán)”、“單低級烷基氨基”、“二低級烷基氨基”，具體地可列舉與上述同樣的基團等。Q1表示的3元～8元雜環(huán)基或它們與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合而成的雙環(huán)基或3環(huán)基可以有1或2個能結合上述取代基的位置。
進一步地，作為通式(II)表示的Y，優(yōu)選以下所示的(1)、(2)。
(1)的情況通式(II)表示的Y優(yōu)選為通式(IV)[化42] 表示的基團，通式(IV)表示的Y優(yōu)選為以下的4種形式。
作為第1形式，在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(V)[化43] (式中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù))表示的基團。在通式(IV)中，作為R3所表示的低級烷基，具體地可列舉甲基、乙基等，作為R3所表示的基團，優(yōu)選的順序為甲基、氫原子、乙基。作為表示R4的通式(V)中的R5所表示的低級烷基，可列舉甲基、乙基等；作為芳烷基具體地可列舉與上述同樣的基團；作為C3～C8環(huán)烷基，可列舉與在上述的C3～C9環(huán)烷基中列舉的環(huán)壬基以外的基團同樣的基團等；雜芳基為具有選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5元或6元雜芳基的單環(huán)基，可列舉與上述雜芳基同樣的基團等。
作為第2形式，在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(VI)-(CH2)q-A (VI)
表示的基團(式中，A表示芳基、雜芳基、C4～C7的環(huán)烷基與芳基的稠合雙環(huán)基、或C4～C7的環(huán)烷基與雜芳基的稠合雙環(huán)基，q表示0或1～3的任意整數(shù))。在通式(IV)中，作為R3所表示的低級烷基，具體地可列舉甲基、乙基等，作為表示R3的通式(VI)中的A所表示的芳基或雜芳基，具體地可列舉與上述基團同樣的基團等，作為C4～C7的環(huán)烷基，具體地可列舉環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
作為第3形式，在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)。作為該含氮雜環(huán)，可列舉哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、或七亞甲基亞氨基等單環(huán)基。
第4形式為第3形式所示的含氮雜環(huán)基與苯基或吡啶基稠合而成的雙環(huán)。作為該雙環(huán)基，可列舉與上述雜環(huán)基同樣的基團等。
通式(II)表示的Y為上述4種形式時，作為Y所連接的通式(I)中的芳香環(huán)，優(yōu)選X1和X2同時表示CH的苯基、或任何一方表示氮原子的吡啶環(huán)。
(2)的情況通式(II)表示的Y優(yōu)選為未取代或環(huán)上具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基和鹵原子的取代基、環(huán)上具有1～3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的芳基或者5元或6元雜芳基。作為該芳基或5元或6元雜芳基，可列舉與通式(V)中的R5、或通式(VI)中的A所表示的芳基或5元或6元雜芳基相同的基團等。另外，作為該芳基或5元或6元雜芳基的環(huán)上的取代基，可列舉甲基、乙基等低級烷基、甲氧基、乙氧基等低級烷氧基、或氟原子、氯原子、碘原子等鹵原子或羥基等。通式(II)表示的Y為未取代或具有上述取代基的芳基或雜芳基時，優(yōu)選Y所連接的連接于通式(I)中哌啶環(huán)的1位的芳香環(huán)為X1和X2同時表示氮原子的嘧啶環(huán)。
作為該通式(I)表示的哌啶衍生物，具體地可列舉表1～表5中所記載的化合物等。
另外，這些哌啶衍生物中，優(yōu)選N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(11)、2-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；哙?19)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)。
進一步地，作為本發(fā)明的哌啶衍生物，優(yōu)選N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)等。
作為該通式(I)表示的哌啶衍生物的可藥用鹽，沒有特別的限定，例如可列舉與氫氟酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽、或硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等無機酸鹽、或甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽、或富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽、或谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽等有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀等堿金屬鹽、鈣、鎂等堿土金屬鹽、或與銨鹽、胍、三乙胺、二環(huán)己基胺等有機堿等的堿加成鹽。另外，本發(fā)明通式(I)表示的哌啶衍生物可以是它們的酯，而且也可以游離化合物、或其可藥用鹽、或酯的任意的水合物或溶劑化物形式存在。
對本發(fā)明通式(I)表示的哌啶衍生物的制備方法進行說明。通式(I)表示的哌啶衍生物不僅可以按照已知的反應方法或已知方法通過普通的液相合成法制備，還可以通過近年開發(fā)的例如組合合成(combinatorial synthesis)或平行化學合成(Parallel synthesis)等使用固相的方法進行制備。
以下說明本發(fā)明通式(I)表示的哌啶衍生物的制備方法。
在催化劑存在下，使通式(Ia)表示的化合物 [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與上述通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，L1表示離去基團]與通式(IIa)表示的化合物Met-Y1p(IIa)[式中，Met表示含有金屬原子的原子團，Y1p表示與由上述通式(II)[化45] 表示的Y相同的基團，或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團]反應，生成通式(Ib)表示的化合物[化46] [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與上述通式(Ia)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與上述通式(IIa)中的Y1p同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p的官能團的保護基除去或轉變(胺殘基的?；?、羧酸殘基的酰胺化、醇殘基的烷基化等)，由此制備通式(I-1)表示的化合物， [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ib)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示除去或變換通式(Ib)中Y1p的官能團的保護基團得到的基團]。
上述通式(IIa)中Met表示的含金屬原子的原子團，優(yōu)選交叉偶聯(lián)反應中通常使用的有機金屬原子團，作為該含金屬原子的原子團所含有的金屬原子，例如可列舉鋰、硼、硅、鎂、鋁、鋅、錫等，更優(yōu)選硼、鋅、錫等，作為這些含金屬原子的原子團的具體形態(tài)，例如可列舉對于硼為硼酸或硼酸酯、對于鋅為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅等、對于錫為三低級烷基錫等。對于通式(IIa)中的Y含有保護基的Y1p，將在下面敘述。
由上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物制備通式(Ib)表示的化合物的反應，通常，相對于1mol化合物(Ia)，使用化合物(IIa)0.5mol～5mol，優(yōu)選0.7mol～3mol來進行。作為反應中使用的催化劑，例如可列舉銅、鎳、鈀等交叉偶聯(lián)反應中通常使用的過渡金屬，更具體地，優(yōu)選四(三苯基膦合)鈀(0)、乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦合)鈀(II)氯化物、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵合]鈀(II)二氯化物等。反應通常在惰性溶劑中進行，作為該惰性溶劑，例如水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二惡烷、二甲基甲酰胺等或它們的混合溶劑等是適宜的。反應溫度通常為室溫至反應所用溶劑的沸點，優(yōu)選為20℃～200℃。反應時間通常為30分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
另外，優(yōu)選上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物的反應在堿存在下進行，作為所述堿，例如可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機堿；三乙胺、二異丙胺等有機堿。作為所述堿的用量，通常為相對于1mol通式(Ia)表示的化合物，用該堿0.5mol～5mol，優(yōu)選0.7mol～3mol進行。
在上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物的反應中，將通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)的Y1p中與反應無關的氨基、亞氨基、羥基、羧基、酮基(oxo)、羰基等用保護基保護后進行反應，反應后可除去該保護基。作為該氨基或亞氨基的保護基，只要有這種功能的均可，例如可列舉芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、新戊?；鹊图壨轷；槐郊柞；?、苯乙?；⒈窖跻阴；确蓟轷；?；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；或芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；或三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；或四氫吡喃基；或三甲基甲硅烷基乙氧甲基；或甲磺?；?、乙磺酰基等低級烷基磺?；换虮交酋；⒓妆交酋；确蓟酋；?，特別優(yōu)選乙?；⒈郊柞；?、叔丁氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基、甲磺酰基等。
作為通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y1p的與反應無關的羥基的保護基，只要有這種功能的均可，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；或三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；或甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；或四氫吡喃基；或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；甲?；?、乙?；弱；?，特別優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
作為通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y1p的與反應無關的羧基的保護基，只要有這種功能的均可，例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；2，2，2-三氯乙基等鹵代低級烷基；2-丙烯基等低級烯基；芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特別優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基等。
作為通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y1p的與反應無關的酮基或羰基的保護基，只要有這種功能的均可，例如可列舉乙二醇縮酮、1，3-丙二醇縮酮、二甲基縮酮(dimethyl ketal)等縮醛、縮酮等。
將這樣得到的通式(Ib)表示的化合物按照常法純化，或不純化，當式中Y1p具有被保護的氨基、羥基、羧基、酮基(oxo)和羰基等時，將該保護基除去或轉化，由此可制備通式(I-1)表示的化合物。該保護基的除去方法因該保護基種類的不同和目的化合物(I-1)的穩(wěn)定性等而不同，例如可按照文獻記載的方法[ProtectiVe Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或以其改進方法，用酸或堿進行溶劑分解，例如使0.01mol至過量的酸，優(yōu)選三氟醋酸、甲酸、鹽酸等、或等摩爾至大量過剩的堿，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法、或用氫化金屬配位化合物等進行化學還原、或用鈀-碳催化劑、阮內鎳催化劑等進行催化還原等來進行。
在堿性條件下或催化劑存在下，使通式(Ic)表示的化合物，[化48] [式中，X1和X2分別表示與上述通式(I)中的X1和X2同樣的基團，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示離去基團]與式(Id)表示的化合物，[化49] [式中，R1、R2和X3分別表示與上述通式(I)中的R1、R2和X3同樣的基團]反應，生成通式(Ie)表示的化合物， [式中，X1和X2和Y1p分別表示與通式(Ic)中的X1和X2和Y1p同樣的基團，X3、R1和R2分別表示與通式(Id)中的X3、R1和R2同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p中的官能團的保護基除去或轉化(胺殘基的?；?、羧酸殘基的酰胺化、醇殘基的烷基化等)，由此制備通式(I-2)表示的化合物，[化51] [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與通式(Ie)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ie)中Y1p的官能團的保護基團除去或轉化而成的基團]。
各化合物或Y1p的與反應無關的官能團的保護基團的導入、或反應后這些保護基團的除去或轉化、反應結束后的處理等，可分別按照上述制備方法1所述的方法進行。
在催化劑存在下，使通式(If)表示的化合物 [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Met表示含有金屬原子的原子團]與通式(IIb)表示的化合物Y1P-L2(IIb)[式中，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示一般的離去基團]反應，生成通式(Ig)表示的化合物[化53] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(If)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與通式(IIb)中的Y1p同樣的基團]，根據(jù)需要，將Y1p中的官能團的保護基除去或轉化(胺殘基的?；?、羧酸殘基的酰胺化、醇殘基的烷基化等)，由此制備通式(I-3)表示的化合物， [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ig)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ig)中Y1p的官能團的保護基團除去或變換而成的基團]。
上述各制備方法中使用的起始物質通式(Ia)、通式(IIa)表示的化合物、或通式(Ic)、通式(Id)表示的化合物、或通式(IIb)表示的化合物可通過已知的方法或其改進方法、或根據(jù)需要將實施例、參考例中記載的方法等適當組合得到。
另外，上述制備方法中使用的起始物質通式(If)表示的化合物可通過下述反應得到1)通式(Ia)表示的化合物與低級烷基金屬的反應2)通式(Ia)表示的化合物與低級烷基金屬反應后，與金屬鹵化物或酯的反應3)在催化劑存在下，通式(Ia)表示的化合物與例如雙(三低級烷基錫)或雙(硼酸酯)的反應另外，上述制備方法中生成的通式(IIb)、通式(I-1)、通式(Ie)、通式(I-2)、通式(Ig)或通式(I-3)表示的化合物可通過通常的分離方法分離純化。作為所述方法，例如可列舉溶劑萃取、重結晶、柱色譜、制備薄層色譜等。
通式(I)表示的哌啶衍生物的可藥用鹽的制備方法可列舉向由上述方法等得到的哌啶衍生物加酸、加堿的方法。制備哌啶衍生物的酸加成鹽時，可向哌啶衍生物中添加例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸；硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸、碳酸等無機酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低級烷基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等芳基磺酸；富馬酸、琥珀酸、枸櫞酸、酒石酸、草酸、馬來酸等有機酸；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸等有機酸等。另外，制備哌啶衍生物的酸加成鹽時，可通過往哌啶衍生物中添加例如鈉、鉀等堿金屬；鈣、鎂等堿土金屬、或銨鹽、胍、三乙胺、二環(huán)己基胺等有機堿等制備。
另外，通式(I)表示的哌啶衍生物的酯也可通過常法制備，反過來，也可按照常法通過通式(I)表示的哌啶衍生物的可藥用鹽或酯的變換制得游離的哌啶衍生物。
通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽可顯著抑制Nα-甲基組胺(組胺類似物)與組胺H3受體表達細胞的結合，作為組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑發(fā)揮效用。另外，還顯著抑制R-α-甲基組胺(選擇性激動劑)在體外的作用。
本發(fā)明的組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑如以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽為有效成分，則沒有特別限制，給藥方法可以是口服或非口服途徑，可制成適合給藥的劑型后使用。該組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑對以下疾病有效例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾?。恍慕g痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；過食癥、情感性精神病、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中·多動性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻醉藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽在應用于臨床時，可根據(jù)其給藥方式加入藥劑學可接受的添加劑制成各種劑型給藥。作為此時的添加劑，可使用制劑領域通常使用的各種添加劑，例如可列舉明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白凡士林、硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、枸櫞酸、枸櫞酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質硅酸酐、滑石粉、植物油、芐醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚(亞烷基)二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
將與這些添加劑的混合物制成制劑時，劑型包括例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑等固體制劑；或糖漿劑、酏劑或注射劑等液體制劑等，這些劑型可按照制劑領域常規(guī)方法制備。另外，對于液體制劑，應用時可以是溶解或懸浮于水或其他適當?shù)慕橘|中的形式。特別是在注射劑的情況下，根據(jù)需要可以溶解或懸浮于生理食鹽水或葡萄糖溶液中，還可以添加緩沖劑或保存劑。在這些劑型中，可含有制劑總理的1.0～100重量％，優(yōu)選1.0～60重量％的比例的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽在應用于臨床時，其給藥量和給藥次數(shù)因患者性別、年齡、體重、癥狀的程度和目標處置效果的種類和范圍等不同而不同，一般在口服的情況下，成人每天可分1～數(shù)次服用0.01～100mg/kg、優(yōu)選0.03～1mg/kg，非口服的情況下，可分1～數(shù)次施用0.001～10mg/kg，優(yōu)選0.001～0.1mg/kg，但并不限定于該范圍，通常內科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生可給藥阻止、抑制或停止病情發(fā)展所必要的有效藥物量。
本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽可以與對代謝障礙和/或攝食障礙、循環(huán)系統(tǒng)障礙、中樞和周圍神經系統(tǒng)障礙的治療有效的1種或2種以上其他藥物組合使用。這種組合的各種成分可以在處置期間、同時、不同的時間或隔一定時間順次、以分開的或單一的制劑給藥。作為所述成分，例如可列舉對高血壓、與肥胖相關的高血壓、與高血壓相關連的疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝系統(tǒng)疾病、肥胖、與肥胖相關的疾病等有效的藥物，可作為所謂聯(lián)合療法的并用藥物并用。
該聯(lián)合療法的并用藥物的1種或2種以上與本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽同時給藥時，可以為單一的給藥形態(tài)的藥物組合物，同時，分別、或順次給藥時，可以為不同的包裝。并用藥物的給藥量，可以按照臨床上使用的給藥量，可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當選擇。對并用藥物的給藥方式沒有特別限制，給藥時，可將本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽與并用藥物適當組合應用。作為并用藥物的給藥方式，例如可列舉1)將本發(fā)明的化合物和并用藥物一起制成制劑得到的單一制劑的給藥、2)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成制劑得到的2種制劑以相同的給藥途徑同時給藥、3)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成制劑得到的2種制劑以相同的給藥途徑相隔一定時間給藥、4)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成制劑得到的2種制劑以不同的給藥途徑同時給藥、5)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成制劑得到的2種制劑以不同的給藥途徑相隔一定時間給藥(例如以本發(fā)明的化合物、并用藥物的順序給藥，或以相反的順序給藥)等。本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽與并用藥物的配合比可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病等適當選擇。
作為可用于該并用藥物的糖尿病治療藥，可列舉例如1)格列酮類(glitazones)[例如環(huán)格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激動劑；2)二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙雙胍(phenformin)等雙胍類；3)蛋白質酪氨酸磷酸酶1B抑制劑；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)、甲苯磺丁脲等磺酰脲類；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈類(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-糖苷羥化酶(α-glucoside hydroxylase)抑制藥；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑制劑；8)利諾格列(linogliride)、A-4166等胰島素分泌促進劑；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制劑；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗劑；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰島素(insulin determir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、胰島素鋅、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰島素或胰島素ミメテイツクス；12)JT-501、法格列酮(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ雙重激動劑等。
另外，作為可用于上述并用藥物的高血脂癥治療藥，例如可列舉1)膽甾胺、colesevelem、考來替泊(colestipol)、交聯(lián)葡聚糖(交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid注冊商標、LoCholest注冊商標、Questran注冊商標等膽汁酸吸收促進劑；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑；3)HMG-CoA合成抑制劑；4)スナト一ルエステル、β谷甾醇、甾醇苷、依澤替米貝(ezetimibe)等膽固醇吸收抑制劑；5)阿伐麥布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基輔酶A膽固醇?；D移酶抑制劑；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制劑；7)角鯊烷合成抑制劑；8)丙丁酚等抗氧化劑；9)二氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非羅齊(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518647、原纖維酸(フイブリツク酸)衍生物(例如Atromid注冊商標、Lopid注冊商標、Tricor注冊商標等)等PPARα激動劑；10)GW-4064、SR-103912等FXR受體拮抗劑；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受體激動劑；12)煙酰胺等脂蛋白合成抑制劑；13)腎素-血管緊張素抑制劑；14)微粒體性甘油三酯輸送抑制劑；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD-7706等膽汁酸重吸收抑制劑；16)GW501516、GW590735等PPARδ激動劑；17)甘油三酯合成抑制劑；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制劑；19)低密度脂蛋白；20)角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；21)血小板凝集抑制劑；22)MK-591等5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制劑等。
另外，作為可用于上述并用藥物的高血壓治療藥，例如可列舉クロロチアリドン、氯噻嗪、雙氯非那胺、雙氫氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲噠帕胺(indapamide)、雙氫克尿塞等苯噻嗪(チアジド)類；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、呋塞米(frosemide)、托拉塞米等環(huán)(ル一プ)類；氨氯吡咪、氨苯蝶啶等鈉類；安體舒通、エピレノン等醛甾酮拮抗劑類等利尿藥；2)醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、美多洛爾(metaprolol)、納多絡爾(nadolol)、萘必洛爾(nebivilol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾等β-腎上腺素抑制劑；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(bepridil)、cinaldipine、氯維地平(clevidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米(verapamil)等鈣通道阻斷劑；4)貝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、咪唑普利、ロシノプリル、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管緊張素轉換酶抑制劑；5)奧馬曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性內肽酶抑制劑；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等內皮素拮抗劑；7)肼苯達嗪、可樂定、米諾地爾、煙醇等血管擴張劑；8)坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗藥；9)尼普洛爾、阿羅洛爾、氨磺洛爾等α/β腎上腺素阻滯劑；10)四喃唑嗪、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻斷劑；11)洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等α2激動劑；12)醛甾酮抑制劑等。
另外，作為可用于上述并用藥物的抗肥胖藥，可列舉例如帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等5HT(5-羥色胺)轉運體抑制劑；2)GW320659、去甲丙咪嗪、他舒普侖(talsupram)、諾米芬新(nomiphensin)等去甲腎上腺素轉運體抑制劑；3)リモナバンド(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(SanofiSynthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、以及在USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33519、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公開的化合物等大麻素(cannabinoid)1受體1(CB-1)拮抗劑/反向激動劑；4)WO01/87355、WO02/08250等中公開的化合物等グレリン拮抗劑；5)硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、ヨ一ドフエンプロピツト、イモプロキシフエン、GT-2395、A331440、WO02/15905中公開的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、羥丙苯(プロキシフエン)衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem..433335-43(2000))等組胺(H3)拮抗劑/反向激動劑；6)T-226296(Takeda)、SNP-794(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO0187834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和特開2001-226269號中公開的化合物等MCH-1R拮抗劑；7)MCH-2R激動劑/拮抗劑；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸異丙基酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、以及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中記載的化合物等NPY1拮抗劑；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、以及USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO/01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman etal.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公開的化合物等NPY5拮抗劑；10)人重組瘦蛋白(レプチン)(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組蛋氨酰瘦蛋白(アムゲン)等瘦蛋白；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公開的化合物等瘦蛋白衍生物；12)ナルメフエン(Revex注冊商標)、3-甲氧基納屈酮、納洛酮、納屈酮、WO00/21509的公開化合物等類阿片拮抗劑；13)SB-334867A、以及WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中的公開化合物等阿立新拮抗劑拮抗劑(オ一レキシンンタゴニスト)；14)韓蛙皮素(ボンベシン)受體亞型3激動劑；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中的公開化合物等膽囊收縮素A(CCK-A)激動劑；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(輝瑞)等的CNTF(睫狀神經營養(yǎng)因子，ciliaryneurotrophic factors)；17)阿索開(axokine)(Regeneron)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、美國專利申請2002/049196、美國專利申請2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的化合物等生長激素分泌受體激動劑；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物等5-羥色胺受體2C激動劑；20)促黑皮素3受體激動劑；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的化合物等促黑皮素4受體激動劑；22)西布曲明(Meridia注冊商標/Reductil注冊商標)及其鹽、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美國專利申請2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的衍生物等單胺重吸收抑制劑；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的5-羥色胺重吸收抑制劑；24)胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1)激動劑；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax注冊商標)；26)植物藥化合物(phytopharm)(例如CP644,673)；27)乙酰輔酶A羧化酶2(ACC2)抑制劑；28)AD9677/TAK677(大日本制藥/武田制藥)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公開的β腎上腺素受體3激動劑；29)；二酰基甘油?；D移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1)抑制劑；30)二?；视王；D移酶2抑制劑；31)纖維素二糖(Cerulenin)、C75等脂肪酸合成酶抑制劑；32)茶堿、己酮可可堿(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普蘭(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制劑；32)KB-2611(KaroBioBMS)、以及WO02/15845、特開2000-256190公開的化合物等甲狀腺激素β激動劑；33)フイタニン酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸(retinoic acid)、以及WO99/00123公開的化合物等植烷酸(phytanic acid)；34)油酰雌甾酮、以及delMar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的化合物等?；萍に兀?5)糖皮質激素拮抗劑；36)BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等11-β羥基甾醇脫氫酶1型抑制劑；37)硬脂酰CoA去飽和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1)抑制劑；38)異亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、纈氨酸pyrrolidide(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公開的化合物等二肽基肽酶IV抑制劑；39)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical注冊商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、茶皂素(tea saponin)、diethylumbelliferyl phosphate、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilacton、esteraein、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公開的化合物等脂肪酶抑制劑；39)脂肪酸轉運體抑制劑；40)二羧基酯轉運體抑制劑；41)葡萄糖轉運體抑制劑；42)磷酸酯轉運體抑制劑等。
作為本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽與上述并用藥物的組合，與選自糖尿病治療藥和高血脂癥治療藥的1種或2種以上的藥物的組合對代謝系統(tǒng)疾病的預防或治療有效，特別是與高血壓治療藥和抗肥胖藥、糖尿病治療藥和/或高血脂癥治療藥的組合對代謝系統(tǒng)疾病的預防或治療有效，且具有協(xié)同作用。
本發(fā)明的代謝系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽為有效成分則沒有特別的限定。
該通式(I)中，X1和X2獨立地表示氮原子或CH；X3表示Os-(CH2)m(其中s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù))；Y表示通式(II)表示的基團，[化56] (式(II)中，j、k或l獨立地表示0或1；L1表示C1～C4的亞烷基或單鍵；M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化57] (式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的亞烷基)；Q1表示未取代或具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基還任選被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、低級烷氧基(該低級烷氧基還任選被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基氨基甲?；⒍图壨榛被柞；h(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷?；娜〈闹辨溁蛑ф湹图壨榛?、可以稠合的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)(該雜環(huán)基內可以具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子))；R1和R2獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或者被2或3個氟原子取代的乙酰基；s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù)。
本發(fā)明的代謝系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選在通式(I)中，R1和R2表示氫原子，X3中的m表示1～3的任意整數(shù)，s表示0，而且，通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團。
通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(V)表示的基團。
[式(V)中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8的環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù)]。
或者，在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(VI)表示的基團，-(CH2)q-A(VI)[式(VI)中，A表示芳基、雜芳基、C4～C7的環(huán)烷基和芳基的稠合雙環(huán)基、或C4～C7的環(huán)烷基和雜芳基的稠合雙環(huán)基，q表示0或1～3的任意整數(shù)]，或者，在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，這些含氮雜環(huán)基特別優(yōu)選為哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基或七亞甲基亞氨基的單環(huán)，或這些單環(huán)與C4～C7的環(huán)烷基、苯基或吡啶基的雙環(huán)，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示CH、或任何一個為氮原子。
本發(fā)明的代謝系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選通式(II)表示的Y為未取代或環(huán)內具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子的取代基的芳基或者5元或6元雜芳基，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示氮原子。
本發(fā)明的代謝系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物為有效成分N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽(11)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。
本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽為有效成分則沒有特別的限定。
該通式(I)中，X1和X2獨立地表示氮原子或CH，X3表示Os-(CH2)m(其中s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù))，Y表示通式(II)表示的基團，[化61] (式(II)中，j、k或l獨立地表示0或1，L1表示C1～C4的亞烷基或單鍵，M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化62] (式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的烷基)，Q1表示未取代，或具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基還任選被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、低級烷氧基(該低級烷氧基還任選被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基氨基甲酰基、二低級烷基氨基甲?；被柞；?、環(huán)烷基亞氨基氨基甲酰基、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、烷酰基的取代基的直鏈或支鏈低級烷基、可以稠合的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)(該雜環(huán)基內可以具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子)。(但Y為烷氧基羰基的情況除外))，R1和R2獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或者被2或3個氟原子取代的乙酰基，s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù)。
本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選在通式(I)中，R1和R2表示氫原子，X3中的m表示1～3的任意整數(shù)，s表示0，而且，優(yōu)選通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團。
通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(V)表示的基團。
[式(V)中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8的環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù)]，或者，在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(VI)表示的基團，-(CH2)q-A (VI)[式(VI)中，A表示芳基、雜芳基、C4～C7的環(huán)烷基和芳基的稠合雙環(huán)基、或C4～C7的環(huán)烷基和雜芳基的稠合雙環(huán)基，q表示0或1～3的任意整數(shù)]，或者，在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，這些含氮雜環(huán)基特別優(yōu)選為哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基或七亞甲基亞氨基的單環(huán)、或這些單環(huán)與C4～C7的環(huán)烷基、苯基或吡啶基的雙環(huán)，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示CH、或任何一個為氮原子。
本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選通式(II)表示的Y為未取代或環(huán)內具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子的取代基的芳基或者5元或6元雜芳基，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示氮原子。
本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物為有效成分N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽(11)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、
1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥特別是對心絞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的各種疾病、例如特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度、真性睡眠過度、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律顛倒、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠癥、復發(fā)性失眠癥、真性失眠癥或電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病有效。
本發(fā)明的中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽為有效成分則沒有特別的限定。
該通式(I)中，X1和X2獨立地表示氮原子或CH，X3表示Os-(CH2)m(其中s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù))，Y表示通式(II)表示的基團，[化66] (式(II)中，j、k或l獨立地表示0或1，L1表示C1～C4的亞烷基或單鍵，M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化67] (式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的烷基)，Q1表示未取代或具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基還任選被羥基、鹵原子、氨基、(芳基)、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、鹵原子、環(huán)烷基亞氨基氨基甲?；?、內酰胺環(huán)、三氟甲基的取代基的直鏈或支鏈低級烷基、可以稠合的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)(該雜環(huán)基內可以具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子)(但Y為烷氧基羰基的情況除外))，R1和R2獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或者被2或3個氟原子取代的乙?；瑂表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù)。
在該通式(I)中，優(yōu)選R1和R2表示氫原子，X3中的m表示1～3的任意整數(shù)，s表示0，而且，優(yōu)選通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團。
通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(V)表示的基團。
[式中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8的環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù)]。
或者，在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4表示通式(VI)表示的基團，-(CH2)q-A(VI)[式(VI)中，A表示芳基、雜芳基、C4～C7的環(huán)烷基和芳基的稠合雙環(huán)基、或C4～C7的環(huán)烷基和雜芳基的稠合雙環(huán)基，q表示0或1～3的任意整數(shù)]，或者，在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基，這些含氮雜環(huán)基特別優(yōu)選為哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基或七亞甲基亞氨基的單環(huán)、或這些單環(huán)與C4～C7的環(huán)烷基、苯基或吡啶基的雙環(huán)，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示CH、或任何一個為氮原子。
本發(fā)明的中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選通式(II)表示的Y為未取代或環(huán)內具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子的取代基的芳基或者5元或6元雜芳基，此時，X1和X2優(yōu)選同時表示氮原子。
本發(fā)明的中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥優(yōu)選以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物為有效成分
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽(11)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；哙?1-基(19)、
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)本發(fā)明的中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防藥或治療藥特別是對過食癥、情感性精神病、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中·多動性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的各種疾病、例如特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度、真性睡眠過度、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律顛倒(概日リズム障害)、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠癥、復發(fā)性失眠癥、真性失眠癥、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻醉藥依賴癥、酒精依賴癥有效。
以下，通過制劑例和制備例進一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受其任何限定。
以下化合物的薄層色譜使用Silicagel 60F245(Merck)作為薄層板，用UV檢測器為檢測方法。柱用硅膠使用WakogelTMC-300(和光純藥)，逆相柱用硅膠使用LC-SORBTMSP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTMODS-AG 120-S50(山村化學研究所)。
質譜用QuattroII(マイクロマス公司制)通過電噴霧離子化法(ESI)測定。
實施例1[哌啶衍生物的制備]化合物1N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化70] 在室溫下向參考例1得到的4-[(4-哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽(103mg，0.32mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中加入1-甲基(4-甲基氨基)哌啶(0.056mL，0.38mmol)、O-7-氮雜苯并唑-1-基-N，N，N′，N′-tetramethyluronium(テトラメチルウロニウム)六氟磷酸鹽(121mg，0.32mmol)、二異丙基乙胺(0.17mL，0.96mmol)，在氮氣氣氛中、室溫下攪拌14小時。反應液用乙酸乙酯萃取，將有機層依次用水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。將殘渣用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)純化，得到標題化合物(56mg，44％)。
1HNMR(400MHz，CDCl，δppm)1.43-2.07(18H，m)，2.24-2.31(3H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.72-2.82(2H，m)，2.86-2.96(5H，m)，3.79-3.87(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)399(M+H)以下，用與化合物1的制備方法同樣的方法、或基于此的方法、或這些方法與常規(guī)方法組合的方法制備化合物2-23。
化合物2N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺 用1-甲基-4-氨基哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.78(10H，m)，1.88-1.96(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，2.41-2.58(5H，m)，2.74-2.85(4H，m)，3.83-3.90(2H，m)，3.92-4.02(1H，m)，5.80(1H，brd，J＝7.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)385(M+H)化合物3N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化72] 用1-環(huán)丁基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-2.07(21H，m)，2.40-2.59(6H，m)，2.62-2..80(4H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.90(3H，s)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)439(M+H)化合物4N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化73]
用1-環(huán)戊基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33-2.10(25H，m)，2.40-2.58(6H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.90(3H，s)，3.04-3.14(2H，m)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)453(M+H)化合物5N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化74] 用1-環(huán)己基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.00-1.30(6H，m)，1.40-1.49(2H，m)，1.56-1.1.95(19H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.49-2.57(4H，m)，2.71-2.80(2H，m)，2.86-3.00(2H，m)，2.90(3H，s)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)467(M+H).
化合物6N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化75]
用1-環(huán)己基甲基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.78-0.91(2H，m)，1.05-1.28(4H，m)，1.33-1.49(4H，m)，1.52-1.95(20H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.38-2.60(4H，m)，2.68-2.80(2H，m)，2.82-2.97(1H，m)，2.90(3H，s)，3.77-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)481(M+H)化合物7N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化76] 用1-環(huán)戊基((3R)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33-2.13(20H，m)，2.32-2.78(12H，m)，3.01(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)；質譜(ESI)439(M+H)化合物8N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化77] 用1-環(huán)戊基((3S)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCCl3，δppm)1.33-2.13(20H，m)，2.32-2.78(12H，m)，3.01(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)；質譜(ESI)439(M+H)化合物9N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化78] 用1-芐基((3R)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.48(2H，m)，1.55-1.74(8H，m)，1.86-1.95(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.38-2.58(6H，m)，2.69-2.79(3H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.03(3H，s)，3.45-3.50(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)；質譜(ESI)461(M+H).
化合物10N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化79] 用1-芐基((3S)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.48(2H，m)，1.55-1.74(8H，m)，1.86-1.95(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.38-2.58(6H，m)，2.69-2.79(3H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.03(3H，s)，3.45-3.50(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)；質譜(ESI)461(M+H)化合物11N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽[化80] 用4-氨基吡啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.47-1.60(1H，m)，1.70-1.90(5H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.90-3.08(4H，m)，3.32-3.48(1H，m)，3.50-3.59(2H，m)，4.13-4.21(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(2H，d，J＝8.4Hz)，8.57(2H，d，J＝8.4Hz)；質譜(ESI)365(M+H)化合物122-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉[化81] 用1，2，3，4-四氫異喹啉代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.51(2H，m)，1.57-1.73(6H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.41-2.61(5H，m)，2.73-2.83(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.72-3.92(4H，m)，4.70-4.83(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.21(4H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)マ質譜(ESI)404(M+H)化合物131-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉[化82] 用1，2，3，4-四氫喹啉代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.28-4.42(25H，m)，6.68-7.77(8H，m)；質譜(ESI)404(M+H)化合物141-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪[化83] 用4-苯基哌嗪代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.72(6H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.10-3.23(4H，m)，3.70-3.88(6H，m)，6.81-6.98(5H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)433(M+H)化合物15N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化84] 用1-(嘧啶-2-基)-4-甲基氨基哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.88(11H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.41-2.63(5H，m)，2.71-2.99(4H，m)，2.87(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.82-4.92(2H，m)，6.46(1H，t，J＝4.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28(2H，d，J＝4.8Hz)；質譜(ESI)463(M+H).
化合物16N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化85] 用2-甲基氨基甲基噻吩代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δ.ppm)1.40-1.50(2H，m)，1.57-1.72(6H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.41-2.60(5H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.00(3H，s)，3.80-3.88(2H，m)，4.70-4.81(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)398(M+H)化合物17N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化86] 用甲基苯乙胺代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.37-1.50(2H，m)，1.52-2.72(6H，m)，1.79-1.99(2H，m)，2.01-2.62(6H，m)，2.66-2.80(2H，m)，2.82-3.12(4H，m)，3.43-3.72(2H，m)，3.77-3.90(2H，m)，6.80-6.92(2H，m)，6.96-7.40(7H，m)；質譜(ESI)406(M+H)化合物181-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷[化87] 用3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.78(6H，m)，1.85-2.12(4H，m)，2.20-2.68(6H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.22-4.15(6H，m)，6.82-7.20(5H，m)，7.43-7.59(2H，m)；質譜(ESI)454(M+H)化合物194-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；哙?1-基[化88] 用哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用與化合物1的制備方法同樣的方法制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.16-2.10(16H，m)，2.34-2.64(5H，m)，3.22-3.90(4H，m)，6.87(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)；質譜(ESI)356(M+H)化合物20N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化89] 用與參考例中制備4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽的方法同樣的方法、基于此的方法或這些方法與常規(guī)方法的組合制備的4-[4-(吡咯烷-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽，通過與化合物1的制備方法同樣的方法制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.62-1.72(4H，m)，1.79-2.04(12H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.26(3H，s)，2.59-2.66(4H，m)，2.77-2.92(3H，m)，2.90(3H，s)，3.72-3.79(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)385(M+H)化合物21N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化90] 用與參考例中制備4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽的方法同樣的方法、基于此的方法或這些方法與常規(guī)方法的組合制備的4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽，利用與化合物1的制備方法同樣的方法制備標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCL3，δppm)1.40-1.53(2H，m)，1.57-2.35(14H，m)，2.29(3H，s)，2.77-3.00(3H，m)，2.90(3H，s)，3.24-3.37(3H，m)，3.66-3.75(2H，m)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)371(M+H)化合物22N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺[化91] 使1-甲基(4-甲基氨基)哌啶和5-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸反應制備標題化合物。5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸可用參考例1得到的4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽的制備方法同樣的方法、基于此的方法或這些方法與常規(guī)方法的組合制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.52(2H，m)，1.57-1，73(6H，m)，1.75-2.02(7H，m)，2.10-2.36(4H，m)，2.42-2.58(2H，m)，2.54(3H，s)，2.77-3.02(3H，m)，2.98(3H，s)，3.79-3.97(3H，m)，4.46-4.58(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)；質譜(ESI)400(M+H)化合物23N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺[化92] 使1-甲基(4-甲基氨基)哌啶和4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽反應制備標題化合物。4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽可用參考例1得到的4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽的制備方法同樣的方法、基于此的方法或這些方法與常規(guī)方法的組合制備。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.56-1.76(6H，m)，1.84-2.06(9H，m)，2.27(3H，brs)，2.48-2.58(1H，m)，2.64-2.70(4H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.84-2.97(2H，m)，2.90(3H，s)，3.78-2.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)；質譜(ESI)435(M+H)化合物242-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶[化93] 1)2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-溴嘧啶的制備向2-氯-5-溴嘧啶(300mg，1.56mmol)的DMF溶液(10mL)中加入4-(哌啶-1-基)哌啶(342mg，2.03mmol)、碳酸銫(764mg，2.34mmol)，在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，由此得到目的化合物(349mg，69％)。
2)向5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶(169mg，0.52mmol)中加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)、和2N碳酸鈉水溶液(0.7mL)，接著，加入4-氰基硼酸(95mg，0.65mmol)和四(三苯基膦合)鈀(0)(15mg，0.013mmol)，在氮氣氣氛中，在90℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫后，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶甲醇＝100∶3)純化，由此得到目的化合物(113mg，62％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.66(8H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.47-2.62(5H，m)，2.86-2.97(2H，m)，4.84-4.94(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(2H，s)；質譜(ESI)348(M+H).
以下，用與化合物24的制備方法同樣的方法、或基于此的方法、或這些方法與常規(guī)方法的組合方法制備化合物25～30。
化合物252-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶[化94] 使化合物24的制備工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶與吡啶-3-硼酸反應得到標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.77(9H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.51-2.65(4H，m)，2.86-2.95(2H，m)，4.84-4.91(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(2H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，8.73(1H，s)；質譜(ESI)324(M+H)
化合物262-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶[化95] 使在化合物24的制備工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶與3-三氟甲基-苯基硼酸反應得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.74(9H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.49-2.64(4H，m)，2.83-2.96(2H，m)，4.82-4.93(2H，m)，7.51-7.67(3H，m)，7.70(1H，s)，8.54(2H，s)；質譜(ESI)391(M+H)化合物272-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶[化96] 使在化合物24的制備工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶與3，5-二氯苯基硼酸反應得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.86(8H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.48-2.64(5H，m)，2.83-2.97(2H，m)，4.83-4.94(2H，m)，7.30(1H，s)，7.32(2H，s)，8.47(2H，s)；質譜(ESI)391(M+H)化合物282-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶 使在化合物24的制備工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶與萘-2-硼酸反應得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.67(8H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.50-2.63(5H，m)，2.86-2.98(2H，m)，4.85-4.95(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.83-7.95(4H，m)，8.67(2H，s)；質譜(ESI)373(M+H)化合物292-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶[化98] 使在化合物24的制備工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶與4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸反應得到標題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.75(9H，m)，1.83-2.04(6H，m)，2.46-2.63(4H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.82-4.93(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，8.55(2H，s)；質譜(ESI)420(M+H)化合物301-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯[化99]
使4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-溴苯和吡啶-3-硼酸反應得到標題化合物。4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-溴苯可通過與實施例24制備的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶同樣的方法、基于此的方法、或這些方法與常規(guī)方法的組合制備。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.49-2.04(9H，m)，2.61-2.84(8H，m)，3.83-3.87(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.84(1H，m)，8.51(1H，d，J＝3.8Hz)，8.81(1H，d，J＝2.3Hz).；質譜(ESI)322(M+H)化合物311-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯·二鹽酸鹽[化100] 通過將化合物19用氫化鋰鋁按照規(guī)定方法還原得到。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.20-2.10(16H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.62-3.00(6H，m)，3.10-3.50(5H，m)，3.70-4.42(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)；質譜(ESI)342(M+H)參考例4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·鹽酸鹽[化101] 1)4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]芐腈的制備向4-氟芐腈(3.63g，30mmol)的二甲亞砜溶液(10mL)中加入碳酸鉀(4.14g，30mmol)、(4-哌啶-1-基)哌啶(6.05g，36mmol)，在95℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫后，將其加入冰水(300mL)中攪拌。濾取生成的不溶物后，干燥，由此得到標題化合物(6.53g，81％)。
2)向4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]芐腈(3.81g，14.1mmo1)中加入濃鹽酸(10mL)，在130℃攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮。濾取殘渣后，用甲醇-氯仿(2∶1)洗滌后干燥，得到標題化合物(4.23g，92％)。
制劑例1將實施例1的化合物10份、重質氧化鎂15份和乳糖75份混合均勻，制成350μm以下的粉末狀或細粒狀的散劑?？蓪⒃撋┭b入膠囊中制成膠囊劑。
制劑例2將制備例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、結晶纖維素21份、聚乙烯醇3份和蒸餾水30份均勻混合后，粉碎造粒，干燥、接著篩分，制成直徑1410～177μm大小的顆粒劑。
制劑例3用與制劑例2同樣的方法制成顆粒劑后，相對于該顆粒劑96份加入硬脂酸鈣3份，壓縮成型，可制作直徑10mm的片劑。
制劑例4向用制劑例2的方法得到的顆粒劑90份中加入結晶纖維素10份和硬脂酸鈣3份，壓縮成型，制成直徑8mm的片劑后，向其中加入糖漿明膠、沉降性碳酸鈣混合懸浮液，制成糖衣片。
實施例2[藥理試驗]含有本發(fā)明的通式(I)表示的哌啶衍生物的組胺H3受體拮抗劑在醫(yī)藥上的有效性通過下述藥理試驗例得到證明。
藥理試驗例1(組胺類似物結合抑制試驗)將編碼人組胺H3受體的cDNA序列[參照國際專利申請WO00/39164號說明書]克隆到表達載體pCR2.1、PEF1x(インビトロジエン公司制)和PCI-neo(プロメカ公司制)。將得到的表達載體用陽離子性脂質法[參照proceedings of the national academy of sciences ofthe United States of America、84卷、7413頁(1987年)]轉染宿主細胞、HEK293和CHO-K1(アメリカン·タイプ·カルチヤ一·コレクシヨン)，得到組胺H3受體表達細胞。
將由表達了組胺H3受體的細胞制備的膜樣品和受檢化合物以及20,000cpm的[3H]Na-甲基組胺(NEN公司制)一起，在分析緩沖液(50mM Tris緩沖液，pH 7.4)中、在25℃下培養(yǎng)2小時后，用glassfilter-GF/C過濾。用50mM Tris緩沖液、pH 7.4洗滌后，求出glassfilter上的放射活性。非特異性結合在10μM硫丙咪胺(SIGAM公司制)存在下測定，求出受檢化合物對于特異性Na-甲基組胺結合的50％抑制濃度(IC50值)[參照Molecular Pharmacology、55卷、1101頁(1999年)]。
藥理試驗例2(組胺類似物結合抑制試驗)將由表達了組胺3受體的細胞制備的膜樣品與受檢化合物、20nM的R-甲基組胺(組胺類似物，シグマ公司制)、10mM GDP(鳥嘌呤核苷酸二磷酸、シグマ公司制)、200pM[35S]GTPγS(鳥嘌呤核苷酸三磷酸類似物、アマシヤム公司制)、SPA樹脂(Wheatgerm agglutininSPA beads、アマシヤム公司制)一起在分析緩沖液(50mM Tris緩沖液，100mM NaCL，5Mm MgCL2，pH 7.4)中用96孔Opti-Plate(パツカ一ド公司)在25℃下培養(yǎng)3小時，以3000rpm離心后，用トツプカウント(パツカ一ド公司)求出活性。非特異性結合在10μM GTPγS(シグマ公司制)存在下測定，求出受檢化合物對于特異性[35S]GTPγS結合的50％抑制濃度(IC50值)[參照British Journal of Pharmacology、135卷、383頁(2002年)]。
藥理試驗例1和2的結果如表6所示。


由結果可知，哌啶衍生物強力抑制Na-甲基組胺(組胺類似物)與組胺H3受體的結合。
產業(yè)實用性本發(fā)明的新哌啶衍生物顯著抑制Na-甲基組胺(組胺類似物)與組胺H3受體表達細胞的結合，作為組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑是有效的，顯著抑制R-α-甲基組胺(選擇性激動劑)在體外的作用，可用作肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病、或心絞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的各種疾病、例如特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度、真性睡眠過度、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律顛倒、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠癥、復發(fā)性失眠癥、真性失眠癥；電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過食癥、情感性精神病、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中·多動性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻醉藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防或治療藥。
權利要求
1.通式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，[化1] [式(I)中，X1和X2獨立地表示氮原子或CH，X3表示Os-(CH2)m(其中，s表示0或1，m表示使(m+s)為0或1～4的整數(shù))，Y表示通式(II)所示的基團，[化2] (式(II)中，j、k或l獨立地表示0或1，L1表示C1～C4的低級亞烷基或單鍵，M表示氧原子或通式(III)表示的基團，[化3] (式(III)中，R0表示氫原子或C1～C4的低級亞烷基)，Q1表示未取代或具有選自氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基還任選被羥基、鹵原子、氨基、芳基、或雜芳基取代)、環(huán)烷基、低級烷氧基(該低級烷氧基還任選被鹵原子取代)、鹵原子、單低級烷基氨基甲?；⒍图壨榛被柞；被柞；?、環(huán)烷基亞氨基氨基甲酰基、內酰胺環(huán)、三氟甲基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基和烷酰基的取代基的直鏈或支鏈的低級烷基、可以稠和的C3～C9環(huán)烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元雜環(huán)(該雜環(huán)基內可以具有1～3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子)(其中，不包括1)Y為烷氧基羰基的情況，或2)上述通式(II)表示的Y為式(II-1)-L1-O-Q1(II-1)(式(II-1)中，L1和Q1表示與式(II)中的L1和Q1同樣的基團)表示的基團的情況))，R1和R2獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈的低級烷基、低級烷氧基、或者被2或3個氟原子取代的乙酰基]，但是，不包括1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(7-氨基甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)苯、1-{4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基}4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯和1-{4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基}-4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯。
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，在通式(I)中，R1和R2表示氫原子，X3中的m表示1～3的任意整數(shù)，s表示0。
3.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，通式(II)表示的Y為通式(IV)所示的基團，[化4] 在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4為通式(V)表示的基團，[化5] [式(V)中，R5表示氫原子、低級烷基、C3～C8的環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基，n表示0或1～4的任意整數(shù)]。
4.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團，[化6] 在通式(IV)中，R3表示氫原子或低級烷基，R4為通式(VI)表示的基團，-(CH2)q-A(VI)[式(VI)中，A表示芳基、雜芳基、C4～C7的環(huán)烷基與芳基的稠合雙環(huán)基、或C4～C7的環(huán)烷基與雜芳基的稠合雙環(huán)基，q表示0或1～3的任意整數(shù)]。
5.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，通式(II)表示的Y為通式(IV)表示的基團，[化7] 在通式(IV)中，R3和R4與它們共同連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)基。
6.權利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，含氮雜環(huán)為哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、或七亞甲基亞氨基的單環(huán)基、或這些單環(huán)與C4～C7的環(huán)烷基、苯基或吡啶基的雙環(huán)基。
7.權利要求3～6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，X1和X2同時表示CH2，或任意一方表示氮原子。
8.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，通式(II)表示的Y表示未取代、或環(huán)內具有1或2個選自低級烷基、低級烷氧基、羥基和鹵原子的取代基的芳基或5元或6元雜芳基(該雜芳基在環(huán)內具有1～3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子)。
9.權利要求8所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于X1和X2同時表示氮原子。
10.權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于，通式(I)表示的哌啶衍生化合物為N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、N-甲基-N-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、N-甲基-N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、N-甲基-N-(1-環(huán)己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、N-甲基-N-[(3R)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、N-甲基-N-[(3S)-1-環(huán)戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、N-甲基-N-[(3R)-1-芐基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸鹽(11)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫異喹啉(12)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?1，2，3，4-四氫喹啉(13)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?4-苯基哌嗪(14)、N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；?3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲?；哙?1-基(19)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。
11.組胺H3拮抗劑或反向激動劑，其以權利要求1～10中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽為有效成分。
12.一種預防劑或治療劑，其以權利要求1～10中任何一項所述的化合物或其可藥用鹽為有效成分，用于肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病、或心絞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動脈硬化、高血壓、腎病、睡眠障礙或伴隨睡眠障礙的各種疾病、例如特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度、真性睡眠過度、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、晝夜節(jié)律顛倒、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠癥、復發(fā)性失眠癥、真性失眠癥、電解質異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過食癥、情感性精神病、抑郁癥、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中·多動性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障礙、認知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻醉藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的預防劑或治療劑。
13.通式(I-1)表示的化合物的制備方法，其特征在于，在催化劑存在下，使通式(Ia)表示的化合物與通式(IIa)表示的化合物反應，生成通式(Ib)表示的化合物，并根據(jù)需要，將Y1p的官能團的保護基除去或轉變，[化8] [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與上述通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，L1表示離去基團]；Met-Y1p(IIa)[式中，Met表示含有金屬原子的原子團，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y相同的基團，或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團]；[化9] [化10] [式中，X1、X2、X3、R1和R2分別表示與通式(Ia)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與通式(IIa)中的Y1p同樣的基團]，[化11] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ib)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示除去或轉換通式(Ib)中的Y1p的官能團的保護基團而成的基團]。
14.通式(I-2)表示的化合物的制備方法，其特征在于，在堿性條件下或催化劑存在下，使通式(Ic)表示的化合物與式(Id)表示的化合物反應，生成通式(Ie)表示的化合物，根據(jù)需要，將Y1p的官能團的保護基除去或轉變，[化12] [式中，X1和X2分別表示與上述通式(I)中的X1和X2同樣的基團，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示離去基團]；[化13] [式中，R1、R2和X3分別表示與上述通式(I)中的R1、R2和X3同樣的基團]；[化14] [式中，X1和X2和Y1p分別表示與通式(Ic)中的X1和X2和Y1p同樣的基團，X3、R1和R2分別表示與通式(Id)中的X3、R1和R2同樣的基團]；[化15] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ie)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ie)中Y1p的官能團的保護基團除去或變換而成的基團]。
15.通式(I-3)表示的化合物的制備方法，其特征在于使通式(If)表示的化合物與通式(IIb)表示的化合物反應，生成通式(Ig)表示的化合物，根據(jù)需要，將Y1p的官能團的保護基除去或轉變，[化16] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(I)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Met表示含有金屬原子的原子團]；Y1p-L2(IIb)[式中，Y1p表示與上述通式(II)表示的Y同樣的基團、或這些取代基所含有的氰基、羥基、羧基等具有保護基的基團，L2表示一般的離去基團]；[化17] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(If)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y1p表示與通式(IIb)中的Y1p同樣的基團]；[化18] [式中，X1、X2、X3、R1和R2表示與通式(Ig)中的X1、X2、X3、R1和R2同樣的基團，Y表示將通式(Ig)中Y1p的官能團的保護基團除去或變換而成的基團]。
全文摘要
本發(fā)明提供組胺H3受體拮抗劑，并且提供肥胖癥、糖尿病等代謝系統(tǒng)疾病，心絞痛、急性·充血性心力衰竭等各種疾病、特發(fā)性睡眠過度、復發(fā)性睡眠過度等循環(huán)系統(tǒng)疾病、過食癥、情感性精神病、抑郁癥等中樞和周圍神經系統(tǒng)疾病的治療劑和/或預防劑。組胺H3受體拮抗劑，其特征在于含有通式(I)表示的哌啶衍生物或其可藥用鹽，式中，X
文檔編號A61K31/454GK1902177SQ20048002737
公開日2007年1月24日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權日2003年9月22日
發(fā)明者大岳憲一, 水谷清香, 善本亮, 鴇田滋, 金谷章生 申請人:萬有制藥株式會社