專利名稱：異喹啉酮鉀通道抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛涉及可用來作為鉀通道抑制劑的化合物。這一類化合物可以用來作為治療和預(yù)防心律不齊等的Kv1.5拮抗劑，和作為治療免疫抑制、自免疫疾病等的Kv1.3抑制劑。
背景技術(shù)：
電壓?jiǎn)㈤]的鉀通道(Kv)是多體膜蛋白，由4種α子單元組成，而且往往與副β子單元相聯(lián)系。Kv通道典型地在休止膜電位關(guān)閉，但在膜去極化時(shí)打開。它們參與動(dòng)作電位的再極化、從而參與神經(jīng)纖維和肌肉纖維的電應(yīng)激性。Kv1類鉀通道包含至少7個(gè)家族成員，即Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等。功能性電壓?jiǎn)㈤]的K+通道可以要么作為由相同子單元組成的均低聚物、要么作為有不同子單元組成的雜低聚物存在。人們認(rèn)為這個(gè)現(xiàn)象解釋了K+通道的廣泛多樣性。然而，天然K+通道的子單元組成和特定通道所發(fā)揮的生理作用在大多數(shù)情況下仍然是不清楚的。
Kv1.3電壓?jiǎn)㈤]的鉀通道是在神經(jīng)元、血細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。有人顯示Kv1.3抑制引起的膜去極化是防止T細(xì)胞增殖的有效方法，因而在很多自免疫病癥中得到應(yīng)用。有人假設(shè)人T-淋巴細(xì)胞的質(zhì)膜中K+通道的抑制在通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca++穩(wěn)衡作用來引起免疫抑制反應(yīng)方面發(fā)揮一定作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這在T-細(xì)胞激活方面是重要的。已經(jīng)有人提出Kv1.3通道的阻塞作為一種誘發(fā)免疫抑制反應(yīng)的新機(jī)理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，這些早期研究中采用的K+通道阻塞劑是非選擇性的。在稍后的研究中，有人顯示出只阻塞T細(xì)胞中的Kv1.3的Margatoxin在離體模型和活體模型都顯示免疫抑制活性(Lin等，J.Exp.Med.177637，1993)。然而，這種化合物的治療效用受到其劇烈毒性的限制。最近，有人報(bào)告了一類化合物可能是上述藥物的引人矚目替代物(美國專利Nos.5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705；和5,696,156)。雖然解決了以上藥物的一些活性/毒性問題，但這些化合物傾向于有大分子量而且一般是由天然產(chǎn)物的合成操作生產(chǎn)的，其分離是麻煩和費(fèi)勞力的。
心房纖維性顫動(dòng)(AF)是臨床實(shí)踐中最常見的持續(xù)心律不齊，而且其流行隨人口老化而增加。保守的估計(jì)指出AF影響200多萬美國人，占心血管病總住院人數(shù)的5％以上，并導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。雖然AF很少致命，但它會(huì)損害心臟功能并導(dǎo)致并發(fā)癥例如充血性心力衰竭、血栓栓塞、或心室纖維性顫動(dòng)的發(fā)展。
已經(jīng)有人顯示再進(jìn)入激發(fā)(再活動(dòng))是一種奠定人室上心律不齊的重要機(jī)理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。再進(jìn)入激發(fā)需要緩慢輸導(dǎo)速度與充分簡(jiǎn)短不應(yīng)期之間的臨界平衡，使得能啟動(dòng)和維持多個(gè)再活動(dòng)回路，以使AF同時(shí)共存和維持。通過延長動(dòng)作電位持續(xù)期(APD)增加心肌不應(yīng)性預(yù)防和/或終止再活動(dòng)心律不齊。動(dòng)作電位持續(xù)期決定于再極化鉀電流IKr、IKs、和IKur、以及瞬間朝外電流Ito的分布。因此，這些電流中任何一種的阻塞劑都可望增加APD和產(chǎn)生抗心律不齊效應(yīng)。
目前可供利用的抗心律不齊劑是為治療心室和心房/室上心律不齊開發(fā)的。惡性心室心律不齊是立即威脅生命的并需要緊急護(hù)理。心室心律不齊的藥物療法包括類別Ia(例如普魯卡因酰胺、奎尼丁)、類別Ic(例如氟卡尼、普羅帕酮)、類別III(胺碘酮)藥劑，這些引起前心律不齊的顯著風(fēng)險(xiǎn)。這些類別I和III藥物已被證實(shí)會(huì)使AF轉(zhuǎn)化成竇性心律和防止AF復(fù)發(fā)(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但引起潛在致死性心室前心律不齊的不可接受風(fēng)險(xiǎn)，從而可能增加死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些觀察證實(shí)發(fā)展心房心律不齊治療用的更安全和更有效藥物的一種清楚的、未得到滿足的醫(yī)學(xué)需要。
類別IU抗心律不齊藥劑引起APD的選擇性延長而不顯著抑制心臟傳導(dǎo)或抑制功能。已證明臨床上用于心房纖維性顫動(dòng)的唯一選擇性類別III藥物是多非利特，它通過阻塞IKr傳遞其抗心律不齊效應(yīng)，在人的心房和心室中都發(fā)現(xiàn)IK的迅速激活成分(Mounsey，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻塞劑增加心房和心室中的APD和不應(yīng)性而不影響傳導(dǎo)本身，理論上它們代表AF等心律不齊的治療的潛在有用藥劑(Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，這些有在慢心率時(shí)提高前心率不齊風(fēng)險(xiǎn)的重大傾向。例如，當(dāng)利用這些化合物時(shí)，已經(jīng)觀察到Torsades de點(diǎn)(Roden，D.M.“類別III抗心律不齊藥物治療現(xiàn)狀”，Am J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。這種在慢心率時(shí)加劇的效應(yīng)稱為“逆頻率依賴性”，而且與頻率依賴作用或正向頻率依賴作用成鮮明對(duì)照(Hondeghem，L.M.“類別III抗心律不齊劑的發(fā)展”，J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。胺碘酮已被顯示具有令人感興趣的類別III性能(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“第三類抗心律不齊作用MJ1999和AH3747對(duì)心房和心室胞內(nèi)電位的影響和對(duì)心肌的其它藥理學(xué)作用”Br.J.Pharmacol.39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，“胺碘酮—一種新型抗心絞痛藥物—對(duì)心肌的影響”，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，盡管它不是一種選擇性類別III藥劑，因?yàn)樗绊懚喾N離子通道；此外，由于其副作用形象，其用途受到嚴(yán)格限制(Nademanee，K.“The AmiodaroneOdyssey”，J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。因此，當(dāng)前可供利用的藥劑例如胺碘酮和類別III藥物產(chǎn)生有害效應(yīng)的顯著風(fēng)險(xiǎn)，包括發(fā)展?jié)撛谥滤佬孕氖仪靶穆刹积R。
在人心房而不是在心室中，尤其已經(jīng)觀察到超速延遲的整流器K+電流IKur。人心房中IKur的分子相關(guān)是指定為Kv1.5的鉀通道。Kv1.5mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，和James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白質(zhì)(Mays，F(xiàn)oose，Philipson，和Tamkun，J.Clin.Invest.，96282-292，1995)已經(jīng)在人心房組織中檢測(cè)到。在完整的人心房肌細(xì)胞中，已經(jīng)確認(rèn)了也稱為持久性外向電流Isus或Iso的超速激活延遲整流器K+電流(IKur)，這種電流具有與由人K+通道純系(hKv1.5，HK2)表達(dá)的那些相同的性能和動(dòng)力學(xué)[Wang，F(xiàn)ermini和Nattel，Circ.Res.731061-1076，1993；Fedida等，Cire.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkun和Bennett，J.Gen.Physiol.，101513-543，1993]，來自大鼠大腦的類似純系也如此(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)。進(jìn)而，由于其激活迅速和有限的緩慢失活，相信IKur對(duì)人心房的再極化有顯著貢獻(xiàn)。因此，IKur的特定阻塞劑，即能阻塞Kv1.5的化合物，會(huì)通過人心房再極化的推遲來延長不應(yīng)性而克服其它化合物的缺點(diǎn)，不引起成為心律不齊性后去極化的基礎(chǔ)的心室再極化延遲，并獲得用當(dāng)前類別III藥物治療期間觀察到的長QT綜合征。顯示這些性能的Kv1.5阻塞劑的描述見(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg’sArch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WOO224655，2002)。
本發(fā)明中描述的化合物代表一類新穎結(jié)構(gòu)的Kv1.5拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通用結(jié)構(gòu)式I的鉀通道抑制劑 本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防心律不齊等。也在本發(fā)明范圍內(nèi)的是包含式I化合物和藥物載體的藥物制劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是式I的化合物 或藥物上可接受鹽、結(jié)晶形式、或水合物，式中
A是a)一種芳基環(huán)，其中任何一個(gè)穩(wěn)定的芳基環(huán)原子都獨(dú)立地是無取代的或有下列基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或b)一種雜芳基環(huán)，選自下列組成的一組一個(gè)5員不飽和單環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子，一個(gè)6員不飽和單環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子，和一個(gè)9員或10員員不飽和雙環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子；其中，任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是無取代的或者有氧代一取代或二取代的，和任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子獨(dú)立地是無取代的或有下列基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；
R5選自下列組成的一組1)C(O)N(R55R50)，2)C(O)OR55，和3)C(O)R82；R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)O-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨(dú)立地如以上所定義，且R9和R10連同它們所連接的原子一起形成如下的環(huán) 式中Rm是C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，
2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R7一取代的，有R7和R15二取代的，有R7、R15和R16三取代的，或有R7、R15、R16和R17四取代的；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、和R55獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6鏈炔基，所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R18一取代的，有R18和R19二取代的，有R18、R19和R20三取代的，或有R18、R19、R20和R21四取代的；R6、R60、R61、和R62獨(dú)立地選自下列組成的一組1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R26一取代的，有R26和R27二取代的，有R26、R27和R28三取代的，或有R26、R27、R28和R29四取代的；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28、和R29獨(dú)立地選自下列組成的一組
1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R82、R83、和R84獨(dú)立地選自下列一組由有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S組成的一組的雜原子環(huán)原子的4～6員不飽和或飽和的單環(huán)式環(huán)組成的無取代或有取代雜環(huán)式環(huán)，和有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子的9員或10員不飽和或飽和雙環(huán)式環(huán)；且n、p、q、r、和s獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6。
在本發(fā)明的一類化合物或其藥物上可接受鹽中，A是一個(gè)選自如以上定義的無取代或有取代的苯基的芳基環(huán)，或如以上定義的無取代或有取代的雜芳基環(huán)，選自下列組成的一組吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、和苯并二唑；R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨(dú)立地如以上定義，且R9和R10連同它們所連接的原子一起形成如下的環(huán) 式中Rm是C1-C6烷基；R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
在這一類化合物的一個(gè)小類或其藥物上可接受鹽中，R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)鹵素，和3)(CReRf)pOR43。
在這一小類化合物的一群或其藥物上可接受鹽中，R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)nR40，和3)(CRaRb)nOR40。
在這一群化合物的一個(gè)小群或其藥物上可接受鹽中，A是一個(gè)芳基環(huán)，其中該芳基環(huán)原子是無取代的或有鹵素取代的；且R5選自下列組成的一組1)C(O)N(R55R50)，2)C(O)OR55，和3)C(O)R82。
在這一小群化合物的一個(gè)家族或其藥物上可接受鹽中，R1是-CH3、-CH2CHCH2、或環(huán)丙基；
R2和R10是氫；R8是氫或-OCH3；R9是氫或-OCH3；和R5選自下列組成的一組-C(O)N(CH3)2，-C(O)NH2，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)OCH2CH3，和 一種較好的實(shí)施方案是一種選自下列組成的一組的化合物4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-N，N，2-三甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酰胺，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)異喹啉-1(2H)-酮，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酰胺，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-吡啶-2-基異喹啉-1(2H)-酮，2-環(huán)丙基-6-甲氧基-4-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)異喹啉-1(2H)-酮，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，和2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯，或其藥物上可接受鹽。
以上所列化合物是在以下所述一種或多種Kv1.5試驗(yàn)中有活性的。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是哺乳動(dòng)物中病癥的治療或預(yù)防方法，該病癥的治療或預(yù)防是通過Kv1.5抑制進(jìn)行或促進(jìn)的，該方法包含給藥Kv1.5抑制有效量的式I化合物。
一種較好的實(shí)施方案是哺乳動(dòng)物中心律不齊例如心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心房心律不齊、和室上性心搏過速的治療或預(yù)防方法，該方法包含給藥治療有效量的式I化合物。
另一種較好的實(shí)施方案是血栓栓塞事件例如中風(fēng)的預(yù)防方法。
另一種較好的實(shí)施方案是充血性心力衰竭的預(yù)防方法。
另一種較好的實(shí)施方案是免疫抑制或涉及免疫抑制的病癥例如艾滋病、癌癥、老年性癡呆、創(chuàng)傷(包括傷口愈合、外科和休克)慢性細(xì)菌感染、某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、和器官或組織移植引起的包括抗性的病癥、骨髓移植引起的移植物對(duì)宿主疾病的治療或預(yù)防方法。這種實(shí)施方案內(nèi)，有通過給藥本發(fā)明化合物和免疫抑制化合物治療或預(yù)防免疫抑制的方法。
另一種較好的實(shí)施方案是神經(jīng)質(zhì)瘤的治療或預(yù)防方法，包括低級(jí)和高級(jí)惡性腫瘤的治療或預(yù)防方法，較好高級(jí)惡性腫瘤的治療或預(yù)防方法。
另一種較好的實(shí)施方案是有心房纖維性顫動(dòng)的患者中誘發(fā)標(biāo)準(zhǔn)竇性心律病癥的方法，其中誘發(fā)的心律對(duì)應(yīng)于會(huì)被認(rèn)為對(duì)于與該患者有類似塊頭和年齡特征的個(gè)體來說是正常的心律，該方法包含用本發(fā)明化合物治療該患者。
另一種較好的實(shí)施方案是患者中心動(dòng)過速(即快心率，例如100次/分鐘)的治療方法，該方法包含用抗心動(dòng)過速器具(例如去纖顫器或起搏器)與權(quán)利要求1的化合物組合治療該患者。
本發(fā)明也涵蓋一種藥物制劑，包含藥物上可接受載體和式I的化合物或其藥物上可接受晶體形式或其水合物。一種較好的實(shí)施方案是式I化合物的藥物組合物，該組合物還包含一種第二藥劑。
本發(fā)明的化合物可以有不對(duì)稱中心或不對(duì)稱軸，而且本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體及其混合物。除非另外專門提及，否則對(duì)一種異構(gòu)體的參照適用于兩種異構(gòu)體。
此外，有碳-碳雙鍵的化合物可以以Z-形式和E-形式存在，該化合物的所有異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明中。
如本文中所使用的，除另有說明者外，“烷基”意在包括有規(guī)定碳原子數(shù)的支化鏈和直鏈飽和脂肪族烴基，包括所有異構(gòu)體。在本說明書全文中都使用烷基的常用縮略語，例如，甲基可以由“Me”或CH3代表，乙基可以由“Et”或CH2CH3，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3代表等?！癈1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)，例如，系指有規(guī)定碳原子數(shù)的直鏈或支化鏈烷基，包括所有異構(gòu)體。C1-6烷基包括己基烷基和戊基烷基的所有異構(gòu)體以及正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和異丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”系指正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和異丙基，乙基和甲基。“烷氧基”這一術(shù)語代表經(jīng)由氧橋連接的所指出碳原子數(shù)的直鏈或支化鏈烷基。
“鏈烯基”這一術(shù)語包括含有至少兩個(gè)由雙鍵連接的碳原子的支化鏈和直鏈不飽和烴基。鏈烯烴乙烯，例如，由“CH2CH2”或替而代之由“H2C＝CH2”代替?！癈2-5鏈烯基”(或“C2-C5鏈烯基”)，例如，系指有2～5個(gè)碳原子的直鏈或支化鏈鏈烯基，而且包括戊烯基的所有異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、和乙烯基。類似的術(shù)語“C2-3鏈烯基”有相似的含義。
“鏈炔基”這一術(shù)語包括含有至少兩個(gè)由三鍵連接的碳原子的支化鏈和直鏈不飽和烴基。鏈炔烴乙炔，例如，由“CHCH”或替而代之由“HC≡CH”代表?！癈2-5鏈炔基”(或“C2-C5鏈炔基”)，例如，系指有2～5個(gè)碳原子的直鏈或支化鏈鏈炔基，而且包括戊炔基的所有異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、和乙炔基。類似的術(shù)語“C2-3鏈炔基”有相似的含義。
除非另有說明，否則烷基、鏈烯基和鏈炔基是無取代的或者在每個(gè)碳原子上有1～3個(gè)取代基取代，取代基包括鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基、鹵芳基、鹵芳烷基、鹵雜環(huán)、鹵雜環(huán)基烷基、氰芳基、氰芳烷基、氰雜環(huán)、和氰雜環(huán)基烷基。
“C0”這一術(shù)語當(dāng)用于“C0-6烷基”等表達(dá)中時(shí)系指直連共價(jià)鍵。類似地，當(dāng)定義一個(gè)基團(tuán)中某一數(shù)目原子的存在的整數(shù)等于零時(shí)，它系指與其相鄰的原子是由一個(gè)鍵直接連接的。例如，在結(jié)構(gòu) 中，式中w是等于零、1或2的整數(shù)，當(dāng)w為零時(shí)該結(jié)構(gòu)是
“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)這一術(shù)語系指一種有總共3～8個(gè)碳原子的鏈烷的環(huán)狀環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基)?！癈3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等術(shù)語有相似的含義。
“鹵素”(或“鹵”)這一術(shù)語系指氟、氯、溴和碘(替而代之，簡(jiǎn)稱為氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I))。
“C1-6鹵烷基”(還可以簡(jiǎn)稱為“C1-C6鹵烷基”或“鹵化C1-C6烷基”)這一術(shù)語系指有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的如以上定義的C1-C6直鏈或支化鏈烷基。“C1-4鹵烷基”這一術(shù)語有相似的含義?！癈1-6氟烷基”這一術(shù)語除鹵素取代基限定于氟外有相似的含義。適用的氟烷基包括(CH2)0-4CF3這一系列(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)。
本文中使用的“碳環(huán)”(及其變異例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)這一術(shù)語，除非另有指出，否則系指(I)C3-C8單環(huán)的飽和或不飽和環(huán)或(ii)C7-C12雙環(huán)的飽和或不飽和環(huán)系。(ii)中的每個(gè)環(huán)都要么獨(dú)立于要么稠合于另一個(gè)環(huán)，而且每個(gè)環(huán)都是飽和的或不飽和的。該碳環(huán)可以連接到該分子的其余部分任何一個(gè)能導(dǎo)致一種穩(wěn)定化合物的碳原子。稠合的雙環(huán)式碳環(huán)是碳環(huán)的一個(gè)子集；即，“稠合雙環(huán)式碳環(huán)”這一術(shù)語一般地系指一種C7-C10雙環(huán)式環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)都是飽和的或不飽和的而且兩個(gè)相鄰碳原子是由該環(huán)系中每個(gè)環(huán)共享的。一個(gè)環(huán)是飽和環(huán)、另一個(gè)環(huán)也是飽和環(huán)的稠合雙環(huán)式碳環(huán)是飽和雙環(huán)式環(huán)系。一個(gè)環(huán)是苯環(huán)、另一個(gè)環(huán)是飽和環(huán)的稠合雙環(huán)式碳環(huán)是不飽和雙環(huán)式環(huán)系。一個(gè)環(huán)是苯環(huán)、另一個(gè)是不飽和環(huán)的稠合雙環(huán)式碳環(huán)是不飽和環(huán)系。飽和碳環(huán)式環(huán)也簡(jiǎn)稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。除非另有說明，否則碳環(huán)是無取代的或有C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代的。稠合雙環(huán)式不飽和碳環(huán)的一個(gè)子集是一個(gè)環(huán)為苯環(huán)、另一個(gè)環(huán)為飽和環(huán)或不飽和環(huán)并經(jīng)由任何一個(gè)能導(dǎo)致一種穩(wěn)定化合物的碳原子連接的雙環(huán)式碳環(huán)。這個(gè)子集的代表性實(shí)例包括下列
“芳基”這一術(shù)語系指芳香族單碳環(huán)和多碳環(huán)環(huán)系，其中，多環(huán)系中各個(gè)碳環(huán)式環(huán)是稠合的或經(jīng)由單鍵相互連接的。適用的芳基包括苯基、萘基、和聯(lián)苯基。
“雜環(huán)”(及其變異，例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)這一術(shù)語廣義地指(i)穩(wěn)定的4～8員飽和或不飽和單環(huán)式環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7～12員雙環(huán)式環(huán)系，其中(ii)中每個(gè)環(huán)都獨(dú)立于或稠合于另外一個(gè)或多個(gè)環(huán)，且每個(gè)環(huán)都是飽和的或不飽和的，而且單環(huán)式環(huán)或雙環(huán)式環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子(例如1～6個(gè)雜原子、或1～4個(gè)雜原子)和碳原子余額(單環(huán)式環(huán)典型地含有至少一個(gè)碳原子，而環(huán)系典型地含有至少兩個(gè)碳原子)；且其中氮和硫雜原子中任何一個(gè)或多個(gè)任選地是氧化的，氮雜原子中任何一個(gè)或多個(gè)任選地是季銨化的。該雜環(huán)式環(huán)可以連接在任何一個(gè)雜原子或碳原子上，先決條件是該連接導(dǎo)致一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。當(dāng)該雜環(huán)式環(huán)有取代基時(shí)，要理解的是，該取代基可以連接到該環(huán)上任何一個(gè)原子，無論雜原子還是碳原子，先決條件是產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
如本文中使用的，“有取代C3-C10環(huán)烷基”、“有取代芳基”和“有取代雜環(huán)”這些術(shù)語意在包括除與該化合物的其余部分的連接點(diǎn)外含有1～3個(gè)取代基的環(huán)狀基團(tuán)。較好，該取代基選自包括但不限于下列的基團(tuán)鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、鹵芳基、鹵芳烷基、鹵雜環(huán)、鹵雜環(huán)基烷基、氰芳基、氰芳烷基、氰雜環(huán)和氰雜環(huán)基烷基。
飽和雜環(huán)族化合物形成雜環(huán)的一個(gè)子集；即“飽和雜環(huán)的”這一術(shù)語一般地指如以上定義的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無論單環(huán)的還是多環(huán)的)是飽和的?！帮柡碗s環(huán)式環(huán)”這一術(shù)語系指4～8員飽和單環(huán)式環(huán)或穩(wěn)定的7～12員雙環(huán)式環(huán)系，該環(huán)系由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。代表性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、azepanyl、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、和四氫呋喃基。
雜芳香族化合物形成雜環(huán)的另一個(gè)子集；即，“雜芳香族”(替而代之“雜芳基”)一般地指以上定義的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無論單環(huán)的還是多環(huán)的)是一種芳香族環(huán)系?！半s芳香族環(huán)”這一術(shù)語系指5員或6員單環(huán)式芳香族環(huán)或7～12員雙環(huán)式芳香族環(huán)系，后者由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。雜芳香族環(huán)的代表性實(shí)例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基(或苯硫基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑、噻唑基、異噻唑基、和噻二唑基。
雙環(huán)式雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并1，4-二氧芑基(即 )、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即 )、和苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(即 )。在本文中的某些范疇內(nèi)， 替而代之地簡(jiǎn)稱為有連接到兩個(gè)相鄰碳原子上的亞甲二氧基作為取代基的苯基。
除非明確地作出相反陳述，否則“不飽和”環(huán)是一種部分不飽和或完全不飽和的環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)式C6碳環(huán)”系指環(huán)己烯、環(huán)己二烯、和苯。
除非明確地作出相反陳述，否則本文中提到的所有范圍都是包括所指出極限的。例如，描述為含有“1～4個(gè)雜原子”的雜環(huán)系指該雜環(huán)可以含有1、2、3或4個(gè)雜原子。
當(dāng)在描繪和描述本發(fā)明的化合物的任何成分中或任何化學(xué)式中任何變量出現(xiàn)不止一次時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其每另外一次出現(xiàn)時(shí)的定義。此外，取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)才是許可的。
“有取代的”(例如，像在“任選地有一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基...”中那樣)這一術(shù)語包括所列舉取代基的一取代和多取代，達(dá)到化學(xué)上允許這樣的單一取代和多次取代(包括同一部位上的多次取代)的程度。
在有吡啶基N-氧化物片斷的本發(fā)明化合物中，該吡啶基N-氧化物部分在結(jié)構(gòu)上是使用有等效含義的 等慣常表述來描述的。
對(duì)于含有有重復(fù)項(xiàng)例如(CRiRj)r式中r是整數(shù)2、Ri是一個(gè)所定義的變量、Rj也是一個(gè)所定義的變量的項(xiàng)的可變定義來說，Ri的值在它出現(xiàn)的每一種情況下可以是不同的，Rj的值在它出現(xiàn)的每一種情況下也可以是不同的。例如，當(dāng)Ri和Rj獨(dú)立地選自甲基、乙基、丙基和丁基組成的一組時(shí)，(CRiRj)2可以是 藥物上可接受鹽包括金屬(無機(jī))鹽和有機(jī)鹽；其清單見Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th Edition，p1418(1985)。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的是，適當(dāng)?shù)柠}形式是根據(jù)物理的和化學(xué)的穩(wěn)定性、流動(dòng)性、吸濕性和溶解性選擇的。如同業(yè)內(nèi)技術(shù)人員會(huì)理解的那樣，藥物上可接受鹽包括但不限于無機(jī)酸的鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、和硝酸鹽，或有機(jī)酸的鹽例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或棕櫚酸鹽、水楊酸鹽、和硬脂酸鹽。類似地藥物上可接受陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨(尤其與仲胺的銨鹽)。由于以上提到的理由，本發(fā)明的較好鹽包括鉀、鈉、鈣和銨鹽。本發(fā)明范圍內(nèi)也包括的是式I化合物的晶體形式、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明化合物的制備方法用以下流程說明，其中變量R是氫或C1-C6烷基，R1、R49、和R50如以上定義，而變量R3是一個(gè)取代基，選自以上作為當(dāng)A是有取代芳基環(huán)時(shí)可能的取代基所列的一組取代基。其它合成方案對(duì)于業(yè)內(nèi)技術(shù)人員來說將是顯而易見的。
流程1
流程2
流程3 以下實(shí)施例說明式I化合物的制備，但不要認(rèn)為這些實(shí)施例是對(duì)本文所附權(quán)利要求書中提出的本發(fā)明的限制。
實(shí)施例I7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(5)的制備
步驟A 三氟甲磺酸4-甲氧基-2-苯甲?；?5-甲氧基苯酯(1)將三氟甲磺酸酐(9.6ml，57mmol)添加到(2-羥基-4-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(10g，44mmol)和三乙胺(10.7ml，61mmol)的二氯甲烷(200ml)0℃溶液中。讓反應(yīng)混合物逐漸回升到室溫過夜。然后，將混合物傾到冰上，用乙醚(500ml)萃取。萃取液用1N HCl洗滌、然后用水洗滌、然后用10％Na2CO3洗滌、用Na2SO4干燥。過濾、濃縮，得到一種暗棕色油。當(dāng)添加4∶1己烷/EtOAc(意向色譜法溶劑)時(shí)，形成一種白色結(jié)晶固體。將其濾出、用少量乙醚充分洗滌、然后用一些己烷洗滌。干燥給出7.27g白色結(jié)晶固體狀產(chǎn)品。將合并的濾液蒸發(fā)，殘?jiān)靡颐押图和橥瑯犹幚?，進(jìn)一步給出5.95g乳油色結(jié)晶固體狀產(chǎn)品?？偖a(chǎn)率13.22g，84％。
步驟B 2-苯甲?；?5-甲氧基芐腈(2)起始三氟甲磺酸酯2(5.95g，16.5mmol)、Zn(CN)2(1.36g，11.6mol)和(Ph3P)4Pd(0.76g，0.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物在80℃加熱過夜。然后，讓反應(yīng)應(yīng)冷卻到室溫，用甲苯稀釋。該混合物用20％氨水溶液洗滌2次、用食鹽水洗滌1次、然后干燥(MgSO4)。濃縮給出一種黃色油，后者用閃急色譜法(7∶3己烷/EtOAc)精制，給出白色結(jié)晶固體狀產(chǎn)品2。產(chǎn)率3.48g，89％。

步驟C 2-苯甲?；?5-甲氧基苯甲酸(3)將6M HCl(20ml)添加到腈2(3g，12.6mmol)的二烷(20ml)溶液中。所得到的無色混合物在100℃加熱3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在減壓下脫除二烷，給出一種白色懸浮液。這種懸浮液用冰冷卻、用2N NaOH堿化。用二氯甲烷萃取、用冰再冷卻、用6M HCl酸化。所得到的白色懸浮液用二氯甲烷、然后用氯仿、然后用EtOAc萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)、濃縮，給出白色粉末狀酸3(3.2g，99％)。
步驟D [(2-苯甲?；?5-甲氧基苯甲?；?(甲基)氨基]乙酸甲酯(4)將Hunig’s堿(1.7ml，9.8mmol)添加到酸(0.5g，2.0mmol)、胺HCl(0.42g，3.9mmol)和BOP試劑(1g，2.3mmol)的DMF(6ml)室溫溶液中。1小時(shí)后，完全轉(zhuǎn)化成酰胺。將反應(yīng)混合物傾到冰上、用乙醚萃取。萃取液用NaHCO3水溶液、水、1N HCl、水、然后食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮，給出淺黃色粘性固體狀酰胺4。
步驟E 7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(5)
將來自上一步驟的酰胺4溶解在甲醇(10ml)中，用25％NaOMe甲醇溶液(1ml)處理。然后，所得到的黃色混合物在65℃加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用1M HCl二烷溶液酸化。所得到的混合物過濾去除NaCl。濾液濃縮、殘?jiān)米詣?dòng)閃急色譜法精制。MS[M+H]+324.2實(shí)施例II7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸(6)的制備 將酯5(180mg，0.56mmol)懸浮在乙醇(5ml)中。添加1M KOH(1ml)，所得到的混合物在80℃加熱。在數(shù)分鐘內(nèi)得到一種均勻溶液。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻、用1M HCl酸化。在減壓下脫除乙醇，向殘?jiān)屑铀；旌衔镞^濾、殘?jiān)盟浞窒礈?、干燥，給出酸6。MS[M+H]+310.2實(shí)施例III4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(8)的制備
步驟A 2-(3-氟苯甲?；?-5-甲氧基苯甲酸(7)將-78℃用90分鐘時(shí)間將仲丁基鋰(52ml，1.4M戊烷溶液，72mmol)添加到大茴香酸(5g，33mmol)和TMEDA(11ml，72mmol)的THF(80ml)溶液中。攪拌15分鐘后，一次添加3-氟苯甲酸乙酯(5ml，40mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用水(20ml)使反應(yīng)終止。然后使反應(yīng)混合物回升到室溫、傾入水(1.5L)中、添加1N NaOH(30ml)、然后反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。將萃取液拋棄。然后，水相用濃HCl酸化到pH 1，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)和濃縮給出一種殘?jiān)笳哂眉和?EtOAc重結(jié)晶，給出白色固體狀標(biāo)題化合物。
步驟B 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(8)酯8是從酸7基本上按照實(shí)施例I步驟D和E中為酯5所述的程序制備的。
MS[M+H]+342.2實(shí)施例IV6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-吡啶-2-基異喹啉-1(2H)-酮(10)的制備
步驟A 2-芐基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9)酰胺9是從大茴香酰氯按照公開的程序(WO 02/24655)制備的。
步驟B 6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-吡啶-2-基異喹啉-1(2H)-酮(10)將n-BuLi(1.6M己烷溶液，17.6ml，28mmol)添加到酰胺9(3g，12mmol)的THF(70ml)-78℃溶液中。攪拌30分鐘之后，添加2-皮考基氯HCl(3.1g，8.8mmol)。攪拌30分鐘之后，反應(yīng)混合物用水終止反應(yīng)、然后回升到室溫。將反應(yīng)混合物濃縮、殘?jiān)谒cEtOAc之間分配。有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮。殘?jiān)瞄W急色譜法精制。
C22H18N2O2的HRMS(ES)理論值343.1441，實(shí)測(cè)值343.1449。
實(shí)施例V4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸(11)的制備
酸(11)是基本上按照實(shí)施例II中酸6的程序制備的。
實(shí)施例VI4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-N，N，2-三甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酰胺(12)的制備 將11的酰氯(80mg，0.mmol mmol)添加到含有催化量DMAP的過量二甲胺在二氯乙烷中的室溫溶液中。攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用1M HCl、然后用食鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)和濃縮給出酰胺12。
C20H19N2O3F的HRMS(ES)理論值355.1453，實(shí)測(cè)值355.1476。
實(shí)施例VII4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)異喹啉-1(2H)-酮(13)的制備
酰胺13是基本上按照前面的程序制備的。
C22H21N2O3F的HRMS(ES)理論值381.1609，實(shí)測(cè)值381.1579。
實(shí)施例VIII2-環(huán)丙基-6-甲氧基-4-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)異喹啉-1(2H)-酮(17)的制備 步驟A N-(1，3-噻唑-2-基甲基)環(huán)丙胺(14)將呋喃-2-醛(0.37g，3.9mmol)添加到環(huán)丙胺(0.2g，3.5mmol)的甲醇(6ml)溶液中。攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，添加乙酸(少數(shù)幾滴)和NaBH3CN(1.5eq)。攪拌1小時(shí)之后，反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)贓tOAc與NaHCO3之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)、濃縮，產(chǎn)物用閃急色譜法(10～25％EtOAc/己烷)精制。

步驟B 2-苯甲?；?N-環(huán)丙基-4-甲氧基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)苯甲酰胺(15)酰胺15是從胺14基本上按照實(shí)施例I步驟D使用對(duì)應(yīng)的酸制備的。
步驟C 2-環(huán)丙基-4-羥基-6-甲氧基-4-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)-3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(16)化合物16是基本上按照實(shí)施例I步驟E中所述程序通過酰胺15的環(huán)化制備的。在這些條件下未觀察到水的自發(fā)消除。
步驟D 2-環(huán)丙基-6-甲氧基-4-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)異喹啉-1(2H)-酮(17)化合物17是從化合物16制備如下。將吡啶(1.2eq)和三氟甲磺酸酐(1.2eq)按順序添加到17(75mg，0.19mmol)的二氯甲烷-78℃溶液中。讓反應(yīng)混合物逐漸回升到室溫。然后，反應(yīng)混合物用水洗滌、干燥(MgSO4)。濃縮給出一種殘?jiān)笳哂米詣?dòng)閃急色譜法精制。MS[M+H]+375.2。
使用以下所述方法學(xué)評(píng)估本發(fā)明的代表性化合物，并發(fā)現(xiàn)其在Kv1.5試驗(yàn)中顯示出活性，從而證實(shí)和確認(rèn)本發(fā)明化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律不齊藥的效用。這種類型的化合物可以顯示出正向心律依賴性，在更快的去極化速率或心律時(shí)在更大程度上或優(yōu)先阻塞外向K+電流。這樣一種化合物可以在如下所述的電生理學(xué)研究中得到確認(rèn)。例如，在以1Hz和3Hz的頻率輸送的一系列去極化期間，若在3Hz的10秒系列期間觀察到的阻塞量大于1Hz的該阻塞量，則該阻塞是“速率依賴”的。Kv1.5阻塞劑也可以顯示出使用依賴性，在此期間外向K+電流的阻塞隨使用而增加，或在心細(xì)胞重復(fù)去極化期間亦然。在給定速率或頻率的一系列或序列脈沖或去極化中，每個(gè)相繼去極化都會(huì)在更大程度上發(fā)生阻塞的使用依賴性。例如，在頻率為1Hz的一系列10個(gè)去極化期間，若該系列的第10個(gè)脈沖的阻塞量大于第1個(gè)脈沖的阻塞量，則該阻塞是“使用依賴”的。Kv1.5阻塞劑可以同時(shí)顯示出使用依賴性和速率依賴性。
Kv1.5阻塞劑也可以通過使用來自各種不同物種包括但不限于人、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、兔、豚鼠、或山羊的心肌細(xì)胞或其它組織進(jìn)行的天然IKur的電生理學(xué)研究來確認(rèn)。在天然組織中，Kv1.5可以作均低聚物或作為雜低聚物與其它Kv家族成員一起存在，也可以存在于與β-子單元的復(fù)合物中。本發(fā)明的化合物可以阻塞Kv1.5均低聚物或雜低聚物或與β-子單元的復(fù)合物中的Kv1.5。
Kv1.5試驗(yàn)高通過量Kv1.5平面斑點(diǎn)夾持試驗(yàn)是一種系統(tǒng)的初步篩選。它證實(shí)活性，并提供專門影響Kv1.5鉀通道的藥劑的藥效的功能尺度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.Of Biomo.Screen.，8(1)，50-64，2003)描述了這種儀器對(duì)Kv1.5以及其它電壓?jiǎn)㈤]離子通道的用途。
讓穩(wěn)定地表達(dá)從人心臟克隆的人Kv1.5鉀通道α-子單元的中國鼠卵細(xì)胞(CHO)在補(bǔ)加了10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、1000μg/ml G418硫酸鹽的Ham’s F12培養(yǎng)基中生長到90-100％合生。細(xì)胞通過用Versene處理分培、然后懸浮于磷酸鹽緩沖的食鹽水(PBS)中和離心分離。將細(xì)胞片狀沉淀物再懸浮于PBS中，所得到的懸浮液放進(jìn)Ion WorksTMHT儀器的細(xì)胞儲(chǔ)槽中。
電生理學(xué)記錄是用含有下列成分(mM)的胞內(nèi)溶液進(jìn)行的K-葡糖酸鹽100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3、N-2-羥基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，調(diào)整到pH 7.3。兩性霉素(Sigma公司)配制成30mg/ml儲(chǔ)備溶液，再用內(nèi)緩沖溶液稀釋到0.1mg/ml的最終工作濃度。外溶液是Dulbecco’s PBS(Invitrogen公司)，而且含有(mM)CaCl20.90，KCl 2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl 138，NaPO48.10，其pH為7.4。所有化合物都用DMSO配制成10mM儲(chǔ)備溶液。在該實(shí)驗(yàn)期間，將化合物稀釋到外緩沖劑中，然后從藥物平皿轉(zhuǎn)移到斑點(diǎn)式平皿(Patchplate)上(最終DMSO濃度＜0.66vol％)。
Kv1.5離子電流是在室溫記錄的。將膜電流放大(RMS～10pA)并以10kHz采樣。在所有實(shí)驗(yàn)中，漏減(leak subtraction)都是通過在試驗(yàn)脈沖前200ms施加一個(gè)160ms超極化(10mV)前脈沖以測(cè)定漏電導(dǎo)進(jìn)行的。補(bǔ)片夾持刺激實(shí)驗(yàn)方案如下1.斑點(diǎn)式平皿孔中加入3.5μL外緩沖劑。
2.通過跨每個(gè)孔施加一個(gè)10mV 160ms電位差，測(cè)定平面微量移液管孔電阻(Rp)(孔試驗(yàn))。
3.用移液管將細(xì)胞移至斑點(diǎn)式平皿上，并在每個(gè)斑點(diǎn)式平皿孔底部形成有1～2μm孔的高電阻密封。進(jìn)行密封試驗(yàn)掃描，以確定該斑點(diǎn)式平皿孔中多少有形成了密封的細(xì)胞。
4.為了獲得對(duì)細(xì)胞的電輸入，讓含有兩性霉素的胞內(nèi)溶液在該斑點(diǎn)式平皿底側(cè)循環(huán)4分鐘。
5.對(duì)該斑點(diǎn)式平皿上每個(gè)孔施加化合物添加前試驗(yàn)脈沖。實(shí)驗(yàn)方案將細(xì)胞在-80mV的膜持有電位用電壓鉗夾持15秒。隨后，施加一個(gè)5Hz刺激系列(27×150ms去極化到+40mV)。膜電位上升至+40mV，從而誘發(fā)外向(正)離子電流。
6.向該斑點(diǎn)式平皿的每個(gè)孔中添加化合物。讓化合物培養(yǎng)5分鐘。
7.運(yùn)用化合物添加后試驗(yàn)脈沖實(shí)驗(yàn)方案。實(shí)驗(yàn)方案將細(xì)胞在-80mV的膜持有電位用電壓鉗夾持15秒。隨后，施加一個(gè)5Hz刺激系列(27×150ms去極化到+40mV)。
脫機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。利用藥物添加前與藥物添加后之間的配對(duì)比較，確定每種化合物的抑制效果。將(5Hz系列中)第27次去極化到+40mV期間峰值對(duì)照電流的％抑制作為拮抗?jié)舛鹊暮瘮?shù)作圖。通過Hill方程對(duì)濃度反應(yīng)數(shù)據(jù)的擬合，確定使電流抑制50％所需要的藥物濃度(IC50)對(duì)照組的％＝100×(1+([藥物]/IC50)p)-1對(duì)每個(gè)細(xì)胞都得到4個(gè)算術(shù)量度1)密封電阻，2)基線量度(第一次去極化到+40mV之前5～45ms在-70mV的平均電流)，3)電流起轉(zhuǎn)量度(第1次去極化到+40mV期間的化合物添加前平均電流幅度減第27次去極化到+40mV期間的化合物添加前平均電流幅度)，4)峰值電流(該5Hz系列中第27次去極化到+40mV期間的最大電流幅度)。
所有量度都是在化合物添加前軌跡和化合物添加后軌跡期間得到的。當(dāng)出現(xiàn)下列情況時(shí)細(xì)胞不再進(jìn)一步分析1)密封電阻＜50MΩ，2)在化合物添加前期間基線量度＞±100pA，3)電流起轉(zhuǎn)量＞-0.2nA，4)讀前峰值量度＜400pA。
以上所列化合物在以上所述高通過量Kv1.5平面斑點(diǎn)夾持試驗(yàn)中在33μM或更低的濃度時(shí)提供≥20％抑制。
原子吸收光譜法實(shí)驗(yàn)方案本試驗(yàn)使用火焰原子吸收光譜法(FAAS)確認(rèn)專門阻塞CHO細(xì)胞中非均勻表達(dá)的人Kv1.5K+通道的藥劑，如Rb+流量所量度的。FAAS對(duì)測(cè)定離子通道活性的應(yīng)用是從Terstappen等，Anal.Biochem.，272149-155，1999改進(jìn)而來的。
表達(dá)人Kv1.5的CHO細(xì)胞是像以上所述那樣培養(yǎng)、然后用胰蛋白酶-EDTA收割、用培養(yǎng)基洗滌的。
1.將40,000細(xì)胞/孔接種于一種96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(試驗(yàn)板)上，讓該細(xì)胞在37℃生長48小時(shí)。
2.將培養(yǎng)基去除，并在5％CO2下、在37℃、用3小時(shí)時(shí)間添加200μl Rb負(fù)荷緩沖劑(Aurora Biomed公司，加拿大不列顛哥倫比亞省溫哥華)。
3.該細(xì)胞用200μl Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)洗滌5次，隨后添加100μl含試驗(yàn)化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分鐘后，添加100μl含有140mM KCl的HEPES緩沖食鹽水，培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)5分鐘并緩緩搖蕩。
5.此后立即將150μl上清液轉(zhuǎn)移到一種新鮮的96孔培養(yǎng)板上，將其余上清液吸出。
6.將120μl溶胞緩沖劑(Aurora Biomed公司，加拿大不列顛哥倫比亞省溫哥華)添加到試驗(yàn)板上、搖蕩10分鐘、然后分析。
7.用一臺(tái)ICR-8000自動(dòng)AAS儀器(Aurora Biomed公司，加拿大不列顛哥倫比亞省溫哥華)測(cè)定上清液(SUP)和溶胞產(chǎn)物(LYS)樣品中的Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，式中A是試驗(yàn)化合物存在下的％FLUX，B是10mM氯化(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺存在下的％FLUX，C是0.25％DMSO存在下的％FLUX。
以上所列化合物在以上所述AAS試驗(yàn)中在25μM或更小的濃度時(shí)提供≥25％抑制。
本發(fā)明的化合物可以通過任何一種能使有效成分化合物與溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的作用部位接觸的手段，為按照本發(fā)明的病痛、疾病和病癥的治療或預(yù)防而給藥。例如，給藥可以是經(jīng)口的，局部的，包括經(jīng)皮的、經(jīng)眼的、經(jīng)頰的、經(jīng)鼻內(nèi)的、吸入的、經(jīng)陰道內(nèi)的、經(jīng)直腸、經(jīng)腦池內(nèi)的和非經(jīng)腸的。本文中使用的“非經(jīng)腸”這一術(shù)語系指給藥方式，包括皮下的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、腦池內(nèi)的和腹膜內(nèi)的注射或輸注。
這些化合物可以用任何一種可用于與醫(yī)藥配合使用的慣常手段，要么作為單個(gè)治療劑、要么作為治療劑組合給藥。它們可以單獨(dú)給藥、但一般與根據(jù)所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐選擇的藥物載體一起給藥。
為了本發(fā)明之目的，溫血?jiǎng)游锸蔷哂畜w內(nèi)平衡機(jī)理的動(dòng)物王國的一員，包括哺乳動(dòng)物和鳥類。
給藥劑量將取決于受體的年齡、健康和體重、疾病程度，同時(shí)進(jìn)行的治療(如果有的話)的種類、治療的頻率、和所希望的效果的性質(zhì)。通常，有效成分化合物的日劑量將是每日約1～500mg。一般來說，一次或多次施用的每日10～100mg就能有效地得到所希望的結(jié)果。這些劑量就是治療和預(yù)防以上所述病痛、疾病和病癥例如心律不齊如心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心房心律不齊、和室上心動(dòng)過速、血栓栓塞事件如中風(fēng)和充血性心力衰竭、和免疫抑制的有效量。
有效成分可以以固體劑型例如膠囊劑、片劑、糖錠、糖衣丸、顆粒劑和散劑或液體劑型例如酏劑、糖漿劑、乳狀液劑、分散液劑、和懸浮液劑經(jīng)口給藥。該有效成分也可以以無菌液體劑型例如分散液劑、懸浮液劑、或溶液劑非經(jīng)腸給藥。也可以用來給藥有效成分的其它劑型有局部給藥用的軟膏劑、霜?jiǎng)?、滴劑、?jīng)皮貼劑、或散劑，經(jīng)眼給藥用的眼科用溶液或懸濁液配方即滴眼藥，吸入或經(jīng)鼻內(nèi)給藥用的氣霧劑噴霧或粉末組合物，或者經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給藥用的霜?jiǎng)?、軟膏劑、噴霧劑或栓劑。
膠囊劑含有有效成分和粉末狀載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可以用來制作壓縮片劑。片劑和膠囊劑都可以制造成緩釋產(chǎn)品，以提供藥劑在數(shù)小時(shí)時(shí)間內(nèi)的連續(xù)釋放。壓縮片劑可以是糖包衣的或薄膜包衣的，以掩蓋任何令人不快的味道和防止該片劑暴露于大氣，或用于在胃腸道中選擇性崩解的腸溶包衣。
經(jīng)口給藥用液體劑型可以含有著色劑和矯臭矯味劑以增加患者接受度。
一般來說，水、適用油、食鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、和相關(guān)的糖溶劑以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是非經(jīng)腸溶液用適用載體。非經(jīng)腸給藥用溶液較好含有有效成分的水溶性鹽、適用的穩(wěn)定劑、和必要時(shí)緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎├鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉、或抗壞血酸，要么單獨(dú)地要么組合地，是適用穩(wěn)定劑。也使用的是檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。此外，非經(jīng)腸溶液可以含有防腐劑，例如氯化苯甲烴銨、羥基苯甲酸甲酯或丙酯、和氯丁醇。
適用的藥物載體的描述見Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.Osol，即本領(lǐng)域的一份標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)。
對(duì)吸入法給藥來說，本發(fā)明的化合物可以方便地以來自加壓罐或噴霧器的氣霧劑噴霧制劑形式輸送。該化合物也可以作為可以配制的粉末輸送，而該粉末組合物可以借助于吸入法粉末吸入器具吸入。較好的吸入輸送系統(tǒng)是一種計(jì)量劑量吸入(MDI)氣霧劑，可以將其配制成式I化合物在適用推進(jìn)劑例如氟烴或烴類中的懸浮液或溶液。
對(duì)于經(jīng)眼給藥來說，眼科用制劑可以用式I化合物在適當(dāng)眼科用載體中的適當(dāng)wt％溶液或懸浮液配制，使得該化合物能與眼睛表面保持接觸一段足夠長時(shí)間，從而使該化合物能穿透角膜和眼睛的內(nèi)部區(qū)域。
本發(fā)明化合物給藥的有用醫(yī)藥劑型包括但不限于硬膠囊和軟膠囊、片劑、非經(jīng)腸注射劑、和經(jīng)口懸浮液劑。
大量單元膠囊是通過灌裝標(biāo)準(zhǔn)兩件套硬膠囊制備的，每套灌裝100mg粉末狀有效成分、150mg乳糖、50mg纖維素、和6mg硬脂酸鎂。
有效成分在可消化油例如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物是借助于一種正置換泵制備并注射到明膠中的，形成含有100mg有效成分的軟膠囊劑的。將該膠囊劑洗滌、干燥。
大量片劑是用慣常程序制備的，使得該劑量單元是100mg有效成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢允┘舆m當(dāng)包衣以提高適口性或延緩吸收。
適用于通過注射給藥的非經(jīng)腸組合物是通過在10vol％丙二醇中攪拌1.5wt％有效成分制備的。該溶液以注射用水稀釋到規(guī)定體積、滅菌。
經(jīng)口給藥的水性懸浮液是這樣配制的，使得每5ml含有mg微細(xì)有效成分、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液(美國藥典)、和0.025ml香草醛。
當(dāng)本發(fā)明化合物是分步給藥或與另一種治療劑配合給藥時(shí)，一般可以使用同樣劑型。當(dāng)醫(yī)藥以物理組合給藥時(shí)，劑型和給藥途徑應(yīng)當(dāng)因所組合醫(yī)藥的兼容性而異加以選擇。因此，共給藥這一術(shù)語要理解為包括這兩種藥劑同時(shí)或順序給藥，或替而代之，作為這兩種有效成分的固定劑量組合給藥。
本發(fā)明化合物可以作為唯一有效成分或與一種第二有效成分的組合給藥，該第二有效成分包括其它有Kv1.5阻塞活性的抗心律不齊藥劑例如奎尼丁、普羅帕酮、氨巴利特、胺碘酮、氟卡尼、索他洛爾、溴芐銨、多非利特、阿莫蘭特、芐普地爾、氯非銨，其它有Kv1.5阻塞活性的化合物例如克霉唑、酮康唑、布比卡因、紅霉素、維拉帕米、硝苯地平、扎替雷定、雙吲哚基馬來酰亞胺，或其它心血管藥劑例如但不限于ACE抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利erbumine、喹那普利、雷米普利、和群多普利，血管緊張素II拮抗藥例如坎得沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、irbesartan、氯沙坦、olmesartan、和纈沙坦，心苷例如地谷新、L-型鈣通道阻塞劑、T-型鈣通道阻塞劑、選擇性和非選擇性β阻塞劑，免疫抑制劑化合物、endothlin拮抗藥、凝血酶抑制劑、阿司匹林、除阿司匹林外的非選擇性NSAID例如萘普生、華法林、因子Xa抑制劑、低分子量肝素、未分餾肝素、氯吡格雷、噻氯匹啶、IIb/IIIa受體拮抗劑例如替羅非班(tirofiban)、5HT受體拮抗劑、氧基哌吲哚(integrin)受體拮抗劑、血栓烷(thromboxane)受體拮抗劑、TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發(fā)明化合物也可以作為唯一有效成分或與起搏器或除纖顫器組合給藥。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物 或藥物上可接受鹽、結(jié)晶形式、或水合物，式中A是a)一種芳基環(huán)，其中任何一個(gè)穩(wěn)定的芳基環(huán)原子都獨(dú)立地是無取代的或有下列基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或b)一種雜芳基環(huán)，選自下列組成的一組一個(gè)5員不飽和單環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子，一個(gè)6員不飽和單環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子，和一個(gè)9員或10員員不飽和雙環(huán)式環(huán)，有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子；其中，任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是無取代的或者有氧代一取代或二取代的，和任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子獨(dú)立地是無取代的或有下列基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R5選自下列組成的一組1)C(O)N(R55R50)，2)C(O)OR55，和3)C(O)R82；R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)R60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨(dú)立地如以上所定義，且R9和R10連同它們所連接的原子一起形成如下的環(huán) 式中Rm是C1-C6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R7一取代的，有R7和R15二取代的，有R7、R15和R16三取代的，或有R7、R15、R16和R17四取代的；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、和R55獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6鏈炔基，所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R18一取代的，有R18和R19二取代的，有R18、R19和R20三取代的，或有R18、R19、R20和R21四取代的；R6、R60、R61、和R62獨(dú)立地選自下列組成的一組1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基、和環(huán)烷基是無取代的，有R26一取代的，有R26和R27二取代的，有R26、R27和R28三取代的，或有R26、R27、R28和R29四取代的；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28、和R29獨(dú)立地選自下列組成的一組1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R82、R83、和R84獨(dú)立地選自下列一組由有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S組成的一組的雜原子環(huán)原子的4～6員不飽和或飽和的單環(huán)式環(huán)組成的無取代或有取代雜環(huán)式環(huán)，和有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S組成的一組的雜原子環(huán)原子的9員或10員不飽和或飽和雙環(huán)式環(huán)；且n、p、q、r、和s獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受鹽，其中A是一個(gè)選自如權(quán)利要求1中定義的無取代或有取代的苯基的芳基環(huán)，或如權(quán)利要求1中定義的無取代或有取代的雜芳基環(huán)，選自下列組成的一組吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、和苯并二唑；R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨(dú)立地如以上所定義，且R9和R10連同它們所連接的原子一起形成如下的環(huán) 式中Rm是C1-C6烷基；R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥物上可接受鹽，其中R2、R8、R9和R10獨(dú)立地選自下列組成的一組1)氫，2)鹵素，和3)(CReRf)pOR43。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥物上可接受鹽，其中R1選自下列組成的一組1)氫，2)(CRaRb)nR40，和3)(CRaRb)nOR40。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥物上可接受鹽，其中A是一個(gè)芳基環(huán)，其中該芳基環(huán)原子是無取代的或有鹵素取代的；且R5選自下列組成的一組1)C(O)N(R55R50)，2)C(O)OR55，和3)C(O)R82。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥物上可接受鹽，其中R1是-CH3、-CH2CHCH2、或環(huán)丙基；R2和R10是氫；R8是氫或-OCH3；R9是氫或-OCH3；和R5選自下列組成的一組-C(O)N(CH3)2，-C(O)NH2，-C(O)OCH3，-C(O)OH，-C(O)OCH2CH3，和
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥物上可接受鹽，選自下列組成的一組4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-N，N，2-三甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酰胺，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)異喹啉-1(2H)-酮，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酰胺，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-吡啶-2-基異喹啉-1(2H)-酮，2-環(huán)丙基-6-甲氧基-4-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)異喹啉-1(2H)-酮，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯，和2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯。
8.哺乳動(dòng)物中病癥的治療方法，其治療是通過Kv1.5的抑制進(jìn)行或促進(jìn)的，該方法包含以能有效抑制Kv1.5的數(shù)量給藥權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該病癥是心律不齊。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該心律不齊是心房纖維性顫動(dòng)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中該心律不齊選自下列組成的一組心房撲動(dòng)、心房心律不齊和室上性心動(dòng)過速。
12.哺乳動(dòng)物中病癥的預(yù)防方法，其預(yù)防是通過Kv1.5的抑制進(jìn)行或促進(jìn)的，該方法包含以能有效抑制Kv1.5的數(shù)量給藥權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是心律不齊。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該心律不齊是心房纖維性顫動(dòng)。
15.權(quán)利要求13的方法，其中該心律不齊選自下列組成的一組心房撲動(dòng)、心房心律不齊和室上性心動(dòng)過速。
16.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是血栓栓塞事件。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該該血栓栓塞事件是中風(fēng)。
18.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是充血性心力衰竭。
19.一種藥物制劑，包含藥物上可接受載體和權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受結(jié)晶形式或水合物。
20.一種藥物組合物，是通過合并權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受載體制造的。
21.心律不齊的治療方法，包含給藥權(quán)利要求1的化合物和一種選自下列組成的各類化合物之一的化合物有Kv1.5阻塞活性的抗心律不齊藥劑，ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，心苷，L-型鈣通道阻塞劑，T-型鈣通道阻塞劑，選擇性和非選擇性β阻塞劑，endothelin拮抗劑，凝血酶抑制劑，阿司匹林，非選擇性NSAID，華法林，因子Xa抑制劑，低分子量肝素，未分餾肝素，氯吡格雷，噻氯匹啶，IIb/IIIa受體拮抗劑，5HT受體拮抗劑，integrin受體拮抗劑，thromboxane受體拮抗劑，TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。
22.在有心房纖維性顫動(dòng)的患者中誘發(fā)正常竇性心律病癥的方法，包含用權(quán)利要求1的化合物治療該患者。
23.患者中心動(dòng)過速的治療方法，包含用與權(quán)利要求1的化合物組合的抗心動(dòng)過速器具治療該患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，該化合物可用來作為治療心律不齊等的鉀通道抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1856473SQ200480027378
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者R·伊薩克斯, C·J·丁斯莫爾, C·J·麥金太爾, L·S·佩尼, D·A·克萊爾蒙 申請(qǐng)人:默克公司