專利名稱：異喹啉鉀通道抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明廣泛地涉及用作鉀通道抑制劑的化合物，在此類中的化合物可用作治療和預(yù)防心律失常等的拮抗劑和用作治療免疫抑制、自身免疫疾病等的Kv1.3抑制劑。
電壓有閘鉀通道(Kv)是由4種α亞單位組成的多元膜蛋白，通常與附屬的β亞單元相關(guān)。Kv通道通常在靜息膜電位時關(guān)閉，但通常在膜去極性時打開，它們包含在動作電位的再極化中，因而包含在神經(jīng)和肌肉纖維的電應(yīng)激性中。Kv1類鉀通道由至少7個家庭成員，即Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等組成，功能電壓有閘K+通道可存在為由相同亞單位組成的均一低聚物或不同亞單元組分的雜低聚物。此現(xiàn)象被認(rèn)為是由于K+通道的廣泛多樣性，然而，在大多數(shù)情況下，天然K+通道的亞單元組成和特定通道所起的生理學(xué)作用仍然是不知的。
Kv1.3電壓有閘鉀通道在神經(jīng)元、血液細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，通過Kv1.3抑制的膜去極性已顯示出是預(yù)防T-細(xì)胞增生的有效方法，因而應(yīng)用于許多自身免疫癥狀中。在人體T-淋巴細(xì)胞的血漿膜中K+通道的抑制已被假定為在通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca++體內(nèi)平衡激發(fā)免疫抑制響應(yīng)中發(fā)揮作用，細(xì)胞外Ca++體內(nèi)平衡已發(fā)現(xiàn)在T-細(xì)胞活化中是重要的。Kv1.3通道的阻斷被建議用作激發(fā)免疫抑制響應(yīng)的新機(jī)理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，用于這些早期研究的K+通道阻斷劑是非選擇性的，在最近的研究中，在T-細(xì)胞中僅阻斷Kv1.3的Margatoxin顯示了在體外和體內(nèi)模型中的免疫抑制活性。(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而，該化合物的治療利用被其潛在的毒性所限制。最近，報道了一類化合物，它們可以是上述藥物有吸收力的替代物(U.S.5,670,504、5,631,282、5,696,156、5,679,705和5,696,156)。在提出上述藥物某些活性/毒性問題的同時，這些化合物趨向于大分子量，通過通過天然產(chǎn)物的合成操作制備，其分離是麻煩和費力的。
心房纖維性顫動(AF)是在臨床實踐中最常見的持久心律失常，同樣隨著人口的老化增加流行。保守估計顯示AF影響＞2百萬美國人，代表超過所有心血管疾病的5％，導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險3-5倍的增加(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。盡管AF很少致死，但它會影響心臟功能，導(dǎo)致并發(fā)癥，例如發(fā)展為充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纖維性顫動。
再進(jìn)入刺激(再進(jìn)入)已顯示是男子室上心律失常的突出機(jī)理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。再進(jìn)入刺激需要在緩慢傳導(dǎo)速率和充分簡單冷凍周期間的臨界平衡以使得多數(shù)再進(jìn)入電流的引發(fā)和維持同時共存和持續(xù)AF。通過延長作用電位持續(xù)(APD)增加心肌冷凍預(yù)防和/或結(jié)束再進(jìn)入心律失常。作用電位持續(xù)由再極化鉀電流IKr、IKs和IKur和瞬態(tài)向外電流Ito的作用確定，阻斷這些電流的任何之一因而將被預(yù)期增加APD，產(chǎn)生抗心律失常作用。
目前獲得的抗心律失常藥已開發(fā)成用于治療心室和心房/室上心律失常，惡性心室心律失常是直接危險生命的，需要緊急護(hù)理。用于治療心室心律失常的藥物包括Ia類(例如普魯卡因胺、奎納寧)、Ic類(例如氟卡尼、普羅帕酮)和III類(胺碘酮)，它們導(dǎo)致明顯的前心律失常風(fēng)險。這些I類和III類藥物已顯示將AF轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律，以避免AF的重現(xiàn)(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但導(dǎo)致不可接受的潛在致死心室前心律失常風(fēng)險，因此會增加死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardio.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些現(xiàn)象說明了一種需要開發(fā)治療心律失常更安全和更有效藥物的明顯的未滿足藥物需求。
III類抗心律失常藥引起APD的選擇性延長，而不明顯壓制心臟傳導(dǎo)或收縮功能，經(jīng)認(rèn)可用于心房纖維性顫動臨床使用的惟一選擇性III類藥物是多非利特，它通過阻斷IKr(在人體的心房和心室中發(fā)現(xiàn)的IK的迅速活化組分)傳遞其抗心律失常作用(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于阻斷劑增加心房和心室中的APD和不應(yīng)性而不影響傳導(dǎo)本身，理論上它們代表了用于治療心律失常，如AF的潛在有效藥物(Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，這些藥物有在緩慢心率下提高前心律失常風(fēng)險的主要傾向，例如，在這些化合物使用時，觀察到了torsades de points(Roden，D.M.“Current Status ofClass III Antiarrhythmic Drug Therapy”，Ain J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。在緩慢心率下此被夸大的效果被稱為“倒退頻率依賴”，與頻率依賴或正向頻率依賴作用相反(Hon-deghem，L.M.“Development of ClassIII Antiarrhythmic Agents”.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。胺碘酮已顯示了具有感興趣的III類藥物性質(zhì)(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“A Third Class Of Anti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial和Ventricular IntracellularPotentials和Other Pharmacolo-gical Actions On Cardiac Muscle，ofMJ 1999和AH3747”Br.J.Pharmacol.，39675-689，1970；SinghB.N.，Vaughan Williams E.M，“The Effect Of Amiodarone，A NewAnti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle”，Br.J.Phannacol.，39657-667，1970)，盡管它不是選擇性III類藥物，因為它作用于多種離子通道；此外，由于它的副作用狀況，其用途是嚴(yán)格限制的(Nademanee，K.“TheAmioda-rone Odyssey”.J.Am.Coll.Cardio.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。因此，現(xiàn)存可獲得的藥物，例如胺碘酮和III類藥物產(chǎn)生不利效果的明顯風(fēng)險，包括發(fā)展?jié)撛诘闹滤佬氖仪靶穆墒С！?br> 在人體心房中具體地觀察到超速延遲整流器K+電流，IKur，但在心室中未觀察到。人體心房中的IKur分子關(guān)聯(lián)是稱為Kv1.5的鉀通道。在人體心房組織中檢測到Kv1.5 mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，和James，Bczsic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白質(zhì)(Mays，F(xiàn)oose，Philipson，and Tamkun，J.Clin.Invest.，96282-292，1995)。在完整人體心房肌細(xì)胞中，已確定了超速活化延遲整流器K+電流(IKur)，也稱為不變向外電流Isus或Iso，該電流具有相同于由人體K+通道克隆(hKv1.5，HK2)[Wang，F(xiàn)ermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Cire.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkunand Bennett，J.Gen.Physiol.，101513-543，1993]和大鼠大腦的類似克隆(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)表達(dá)的性質(zhì)和動力學(xué)。此外，由于其活化和限制的緩慢失活的速度，IKur被認(rèn)為主要用于人體心房的再極化，因此，IKur的特效阻斷劑，即阻斷Kv1.5的化合物，將通過在人體心房中的再極化的延遲延長不應(yīng)性，不導(dǎo)致心室再極化的延遲而克服其它化合物的短處，心室再極化的延遲引起在用現(xiàn)有III類藥物治療時所觀察到的致心律失常后的再極化和獲得性長期QT綜合癥。顯示這些性質(zhì)的Kv1.5阻斷劑在以下文獻(xiàn)中描述(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Phannacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。
本發(fā)明描述的化合物代表新結(jié)構(gòu)類型的Kv1.5拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的鉀通道抑制劑 本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防心律失常等，同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)是含有式I化合物和藥物載體的藥物制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明是式I化合物 或可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代
1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；或b)雜芳基，其選自帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5元不飽和單環(huán)，帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6元不飽和單環(huán)，和帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代的或被氧代單或二取代，任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，
2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRJ)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，
11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R2、R8、R9和R10分別選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl是分別選自如下的基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代或被R7、R15、R16和R17四取代；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51和R52分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R18單取代、被R81和R19二取代、被R18、R19和R20三取代或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R62分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R26單取代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代或被R26、R27、R28和R29四取代；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29分別選自如下基團(tuán)
1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R848)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R83和R84分別選自未取代的或取代的由4-6元不飽和或飽和單環(huán)組成，帶有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的雜環(huán)和帶有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和或飽和二環(huán)的基團(tuán)；和n、p、q、r和s分別是0、1、2、3、4、5或6。
在本發(fā)明的一類化合物和其可藥用的鹽中，A是選自如上定義的未取代或取代的苯基或如上定義的未取代或取代的雜芳基環(huán)，其選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán)
其中Rm是C1-6烷基；和R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
在本發(fā)明的此類型化合物和其可藥用的鹽的亞類中，R2是H，R8是H或鹵素，R10是H或鹵素，和R9分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基。
在此化合物和其可藥用的鹽的亞類的組中，R1是選自如下的基團(tuán)
-(CH2)2OH，-(CH2)2Cl，-CH3，hydrogen，-(CH2)2N(CH3)2，-CH2CH(OCH2CH3)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3，-(CH2)2NHC(CH3)3，-(CH2)2N(CH2CH3)2，-(CH2)2NHCH(CH3)2，-(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3，-(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，c(C3H5)，-CH2CHCH2，-(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3，-(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH，-(CH2)2NH(CH2)OCH3，-CH2CF3，-CH2CHCH2，-(CH2)2OH，-(CH2)2NH(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2CH(OH)CH2N(CH3)2，-CH2CH(NH2)CH2OH，-CH2CH(N(CH3)2)CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2，-CH2C(O)OCH2CH3，-CH2CH(OH)CH2OCH2CH3，-CH2CH(OH)CH2OCH3，-CH2CH(OH)CH2CH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH2C(OH)(CH3)2，-CH2C(O)OH，-CH(CH3)C(O)OCH3，
在此組化合物或其可藥用的鹽的亞組中，A選自如下基團(tuán)1)苯基，其中苯基是未取代的或被F、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH或C(O)單-或二取代，和2)雜芳基，如上定義未取代的或取代的，選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑。
在此亞組化合物和其可藥用的鹽的家族中，R80、R81、R83和R84分別選自如下的雜環(huán)
其中R85選自H、NH2、NO2和CH3， 其中R86選自H和-C(O)OC(CH3)3， 其中R87選自H和-CH2OH， 其中R88和R89選自H、NH2、NO2和CH3， 其中R90選自H、 在此家族化合物或其可藥用的鹽的亞族中，R9選自如下基團(tuán)
-OCH3，-CH3，-CH2CH3，Cl，-SCH3，I，Br，F(xiàn)，CF3，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)OH，-CH2NH2，-CH(OH)CH3，-OH，-OCH2CF3，-OCH2CHCH2，-O(CH2)2OCH3，-OCH2CH(OH)CH2OH，-CH(NH2)CH3，-OCH2F，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)2OCH2CH3，-OCH2C(O)OCH2CH3，-O(CH2)2OH，-O(CH2)3OH，-OCHF2，-OCH2C(O)N(CH3)2，-O(CH2)3C(O)OCH2CH3，O(CH2)4C(O)OCH2CH3，-OCHCH2，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)3N(CH3)2，-O(CH2)6NH2，-C(CH2)3C(O)OH，-O(CH2)4C(O)OH，-O(CH2)4NH2，-O(CH2)5OC(O)CH3，-OCH2CN，-O(CH2)5OH，-OC(O)CH3，-OSO2CH3，-OCH2C(O)C(CH3)3，
或R9和R10和與它們相連的原子一起形成環(huán) 和A選自-C6H5、
此亞族的具體實例包括如下化合物6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氨基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-氯乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(環(huán)丙基氨基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2，6-二甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-乙基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，2-二乙氧基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-丁基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
4-(2-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-甲?；交?-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-氯-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-碘-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]吡咯烷銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-苯基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2，2-二苯基乙銨三氟乙酸鹽，2-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]二氫化茚-2-銨三氟乙酸鹽，N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙胺三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，6-溴-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)-N-羥基乙酰胺，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)-N-[(甲基磺?；?氧基]甲磺酰胺，4-[(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)甲基]哌啶氯化物，6-氟-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]苯銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-4-苯基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3-苯基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-銨氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(環(huán)己基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，(1S)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1-苯基乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]哌啶三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(二苯基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-N-甲基乙胺三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N，N-二乙基乙銨三氟乙酸鹽，N-芐基-2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-[(反-4-{[(甲基氨基)-羰基]氧基}-1-苯基環(huán)己基)甲基]乙胺三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-甲基-2-苯基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，2-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(2-噻吩基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]二氫化茚-1-銨三氟乙酸鹽，
6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]嗎啉-4-三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]丙烷-2-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]環(huán)己烷銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(環(huán)丙基甲基)-乙胺三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-N-甲基環(huán)己烷銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(2-苯基乙基)-乙銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基喹啉-2(1H)-基)乙基]吡啶-2-銨三氟乙酸鹽，(1R)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1-苯基乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3，3-二甲基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，2-(乙酰氨基)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-3-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)乙酰胺，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)甲磺酰胺，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(三氟甲基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-7-硝基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)氧基]乙酸，2[(銨基氧基)甲基]-1-氯-3-氟苯氯化物，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-{2-[(2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]乙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2，5-二甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-氧代-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(2-哌啶-1-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-乙?；?2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(1-羥基乙基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙氧基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5，7-二溴-4-(3-氟苯基)-6-羥基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5，7-二溴-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-溴-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(1-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-[(1-氧代吡啶-2-基)甲氧基]-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(烯丙基氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-乙氧基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)乙銨三氟乙酸鹽，5-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，7-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
4-(3-氟苯基)-2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[(2s)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[(2r)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-丙氧基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(芐氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-(3-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-氨基-3-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[2-(芐氧基)乙氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(二甲基氨基)-3-羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基-3-異丙氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氨基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2-乙氧基乙氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[3-(芐氧基)丙氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}乙酸乙酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯氧基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(3-羥基丙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-嗎啉-4-基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
4-(3-氰基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-哌啶-1-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(1H-吡唑-3-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[4-(羥基甲基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸乙酯2-[2-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(3-呋喃基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-硫代嗎啉-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}丁酸乙酯，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}戊酸乙酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(乙烯基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(3-乙氧基-2-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基丁基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[(3-氨基吡啶-2-基)氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)苯甲酸甲酯，4-(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)苯甲酸甲酯，2-環(huán)丙基-6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁氧基]-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-{[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)戊基]氧基}-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基]氧基}-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟乙酸鹽，3-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，6-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}己烷-1-銨三氟乙酸鹽，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丁酸，4-乙炔基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊酸，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊烷-1-銨三氟乙酸鹽，6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-[2-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，3-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，2-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，4-(3-氯苯基)-2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(環(huán)丙基氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(5-嗎啉-4-基-5-氧代戊基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊基乙酸酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(4-羥基丁氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(氰基甲氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(5-羥基戊基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基嗎啉-4-羧酸酯，2-{3-羥基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基乙酸酯，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，(2S)-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸甲酯，(2R)-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸甲酯，2-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基苯甲酸酯，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基甲磺酸酯，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(4-苯基乙炔基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙基嗎啉-4-羧酸酯，2-烯丙基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-(3-呋喃基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊基嗎啉-4-羧酸酯，3-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丙基嗎啉-4-羧酸酯，4-(3-氟苯基)-2-(2-{[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}-乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸乙酯，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(1-苯并噻吩-3-基)-2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸甲酯，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-(3-呋喃基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-[2-(羥基甲基)噻吩-3-基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酸叔丁基酯，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酸，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)-(苯基)乙酸，2-[3-羥基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(吡啶-3-基)乙酸甲酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]丙酸甲酯，
2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(3-甲氧基丙基)乙酰胺，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-[2-氧代-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酰胺，6-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-氧代乙氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺，N，N-二芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酰胺，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)氧基]磺?；鶀氨基甲酸甲酯，7-環(huán)丙基-9-(3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，2，6，7-四氫呋喃并[3，2-f]-異喹啉-8-腈，5-烯丙基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-5-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，
2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-氯化物，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基吡啶三氟乙酸鹽，2-[3-氰基-2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]-6-甲基吡啶三氟乙酸鹽，4-(3-氯苯基)-2-{[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-4-(1-氧化吡啶-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，和4-(3-氯苯基)-2-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈。
如上列出的化合物在如下所述的Kv1.5的一種或多種試驗中是活性的。
本發(fā)明的另一項實施方案是在哺乳動物中治療或預(yù)防通過Kv1.5抑制受影響或有利于治療或預(yù)防的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的式I化合物。
優(yōu)選實施方案是在哺乳動物中治療或預(yù)防心律失常，例如心房纖維性顫動、心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速的方法，包括給藥治療有效量的式I化合物。
另一優(yōu)選實施方案是預(yù)防血栓栓塞發(fā)生，例如中風(fēng)的方法。
另一優(yōu)選實施方案是預(yù)防充血性心力衰竭的方法。
另一優(yōu)選實施方案是治療或預(yù)防免疫抑制或包含免疫抑制的癥狀，例如AIDS、癌癥、老年癡呆、外傷(包括創(chuàng)傷愈合、手術(shù)和休克)急性細(xì)菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和包括器官或組織移植排斥、骨髓移植帶來的移植物宿主排斥的癥狀的方法。在此實施方案中的是通過給藥本發(fā)明的免疫抑制化合物治療或預(yù)防免疫抑制的方法。
另一優(yōu)選實施方案是治療或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括較低和較高惡性腫瘤，優(yōu)選較高惡性腫瘤的方法。
另一優(yōu)選實施方案是在患有心房纖維性顫動的患者中誘導(dǎo)竇性心律的方法，其中誘導(dǎo)的心律相應(yīng)于對于與患者類似體重和年齡特征的個體被認(rèn)為是正常的心律，其包括用本發(fā)明的化合物治療患者。
另一優(yōu)選實施方案是在患者中治療心動過速(即快速心率，例如每分鐘100次)的方法，其包括與權(quán)利要求1的化合物結(jié)合用抗心動過速裝置(例如去纖顫器或起博器)治療患者。
本發(fā)明還包括藥物制劑，其含有可藥用的載體和式I化合物或其可藥用的結(jié)晶形式或水合物。優(yōu)選實施方案是式I化合物的藥物組合物，其附加地含有第二種藥物。
本發(fā)明的化合物可具有不對稱中心或不對稱軸，本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體和它們的混合物。除非另有說明，提及的一種異構(gòu)體涉及兩種異構(gòu)體。
此外，帶有碳-碳雙鍵的化合物會存在Z-和E-形式，化合物的所有異構(gòu)形式包括在本發(fā)明中。
除非另有說明，在定義的取代基中的碳原子數(shù)目用字母“C”后的下標(biāo)數(shù)字表示，例如C2，含有碳原子范圍，例如1-6個碳原子的取代基的定義可用“C1-6”或“C1-C6”表示，因而例如“C1-6烷基”和“C1-C6烷基”具有相等含義。
除非另有說明，用于本文的“烷基”用來包括含有特定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，包括所有異構(gòu)體。烷基的常用縮寫用于整個說明書中，例如甲基可用“Me”或CH3表示，乙基可用“Et”或CH2CH3表示，丙基可用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指含有特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構(gòu)體。C1-6烷基包括所有己基和戊基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基?！癈1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。術(shù)語“烷氧基”表示通過氧鍵連接的所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語“烯基”包括支鏈和直鏈不飽和烴基，含有至少兩個通過雙鍵連接的碳原子。烯屬乙烯用例如“CH2CH2”或“H2C＝CH2”表示，例如“C2-5烯基”(或“C2-C5烯基”)是含有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括所有戊烯基異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基，類似的術(shù)語，例如“C2-3烯基”具有類似含義。
術(shù)語“炔基”包括支鏈和直鏈不飽和烴基，含有至少兩個通過三鍵連接的碳原子。炔屬乙炔用例如“CHCH”或“HC≡CH”表示，例如“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是含有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括所有戊炔基異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基，類似的術(shù)語，例如“C2-3炔基”具有類似含義。
除非另有說明，烷基、烯基和炔基是未取代的或在每個碳原子上被1-3個取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)烷基。
用于表述，例如“C0-6烷基”中的術(shù)語C0表示直接的共價鍵，類似地，當(dāng)定義在基團(tuán)中存在的原子的某些數(shù)目的整數(shù)等于0時，它是指與其相鄰的原子通過鍵直接連接。例如在如下結(jié)構(gòu)中， 其中w是等于0。1或2的整數(shù)，當(dāng)w是0時，結(jié)構(gòu)是 術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指含有3-8個總碳原子的烷烴的環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等具有類似含義。
術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或稱為氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(或者它可稱為“C1-C6鹵代烷基”或“鹵代C1-C6烷基”)是指帶有一個或多個鹵素取代基的如上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基，術(shù)語“C1-4鹵代烷基”具有類似含義。術(shù)語“C1-6氟烷基具有類似含義，只是鹵素取代基限制為氟。合適的氟代烷基包括系列(CH2)1-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-n-丙基等)。
本文使用的術(shù)語“碳環(huán)(和其變化，例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)，除非另有說明，是指(i)C3-C8單環(huán)飽和或不飽和環(huán)或(ii)C7-C12雙環(huán)飽和或不飽和環(huán)系。在(ii)中的每個環(huán)是獨立于或稠合于其它環(huán)，每個環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可在任何位置連接于其余分子以得到穩(wěn)定的化合物，稠合雙環(huán)碳環(huán)是碳環(huán)的子集，即術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”通常是指C7-C10雙環(huán)環(huán)系，其中每個環(huán)是飽和或不飽和的，兩個相鄰碳原子由環(huán)系中的每個環(huán)承擔(dān)。其中一個環(huán)是苯，而其它環(huán)是不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和環(huán)系。飽和碳環(huán)還稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。除非另有說明，碳環(huán)是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代。稠合雙環(huán)不飽和碳環(huán)的子集是其中一個環(huán)是苯環(huán)，其它環(huán)是飽和或不飽和的那些雙環(huán)碳環(huán)，經(jīng)任何碳原子連接得到穩(wěn)定化合物。此子集的代表性實例包括如下 術(shù)語“芳基”是指芳香單和多環(huán)環(huán)系，其中在多環(huán)環(huán)系中各個碳環(huán)是稠合的或經(jīng)單鍵彼此連接的。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“雜環(huán)”(和其變化，例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義地是指(i)穩(wěn)定的4-8元，飽和或不飽和的單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)環(huán)系，其中在(ii)中每個環(huán)是獨立的或與其它環(huán)稠合，每個環(huán)是飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如1-6個雜原子，或1-4個雜原子)和平衡數(shù)量的碳原子(單環(huán)通常含有至少一個碳原子，環(huán)系通常含有至少兩個碳原子)；其中氮和硫雜原子的任何一個或多個任選被氧化，氮雜原子的任何一個或多個任選被季銨化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接，其前提是連接形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)帶有取代基時，應(yīng)理解取代基可連接于環(huán)中的任何原子，無論是雜原子或碳原子，其前提是，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
用于本文時，提到的取代的環(huán)烷基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基是指包括碳環(huán)，它除連接于化合物其余部分的連接點外含有1-4個取代基。取代基優(yōu)選選自鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)C(O)NH-、NC(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C1-C6烷基)C(O)-、HC(O)-(C1-C6烷基)OC(O)-、HOC(O)-、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、HO(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)C(O)(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代芳基、-OC(O)NHC1-6烷基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)烷基。
飽和雜環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的子集，即術(shù)語“飽和雜環(huán)”通常是指如上定義的雜環(huán)，其中整個環(huán)系(無論是單或多環(huán))是飽和的。術(shù)語“飽和雜環(huán)”是指4-8元飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)環(huán)系，它由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成。代表性實例包括哌啶、哌嗪、吖庚因基(azepanyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
雜芳香環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的另一子集，即術(shù)語“雜芳香環(huán)”(或者是“雜芳基”)通常是指如上定義的雜環(huán)，其中整個環(huán)系(無論是單環(huán)或多環(huán))是芳香環(huán)系。術(shù)語“雜芳香環(huán)”是指5-或6-元單環(huán)芳香環(huán)或7-或12-元雙環(huán)，它由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成。雜芳香環(huán)的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烷基(即 )、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即 )和苯并-1，3-二氧戊環(huán)基(即 )。在本文的某些內(nèi)容中， 也稱為帶有連接于相鄰兩個碳原子的取代基亞甲二氧基的苯基。
除非有相反說明，“不飽和”環(huán)是部分或全部不飽和環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除非有相反說明，本文列出的所有范圍是包含的，例如描述為含有“1-4個雜原子”的雜環(huán)是指雜環(huán)可含有1、2、3或4個雜原子。
當(dāng)在表述和描述本發(fā)明的化合物的任何構(gòu)成或任何分子式中出現(xiàn)超過一次的變量，在每次出現(xiàn)時的定義獨立于在每次其它出現(xiàn)時的它的定義。同樣，取代基和/或變量的組合僅在該組合得到穩(wěn)定的化合物時是可行的。
術(shù)語“取代的”(例如在“任選被一個或多個取代基取代的芳基......”中)包括被所述的取代基單-和多-取代至單個和多個取代(包括在相同位置多次取代)是化學(xué)允許的程度。
在帶有吡啶基N-氧化物部分的本發(fā)明化合物中，吡啶基-N-氧化物部分用常規(guī)表述從結(jié)構(gòu)上描述，例如 它們具有相等的含義。
對于包含具有重復(fù)術(shù)語的可變定義，例如(CRiRj)r，其中r是整數(shù)2，Ri是定義的變量，Rj是定義的變量，Ri的值在其出現(xiàn)的每個情況下是不同的，Rj的值在其出現(xiàn)的每個情況下是不同的。例如，如果Ri和Rj分別選自甲基、乙基、丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是 可藥用的鹽包括金屬(無機(jī))鹽和有機(jī)鹽，其列表在Remington′sPhartnaceutical Sciences，17版1418頁(1985)中給出。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道合適的鹽形式根據(jù)物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動性、吸水性和溶解性選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是可藥用的鹽包括，但不限于，無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽和有機(jī)酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或palmoate、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。同樣可藥用的陽離子包括，但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、銨(尤其是帶有仲胺的銨鹽)。由于上述原因，本發(fā)明的優(yōu)選鹽包括鉀、鈉、鈣和銨鹽。同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式I化合物的結(jié)晶形式和水合物和溶劑化物。
用于制備本發(fā)明的化合物的方法在如下方案中說明，其中變量R1是如上定義的，RaO-是選自如下的如上定義的取代基-OR43、-O(CReRf)2-6S(O)0-2R60、-O(CReRf)1-6R43、-O(CReRf)2-6O(CRgRh)0-6-芳基、-O(CReRf)2-6O(CRgRh)0-6C1-6烷基、-O(CReRf)0-6C(O)OC1-6烷基、-O(CReRf)2-6OC(O)C1-6烷基、-O(CReRf)0-6C(O)R82、-O(CReRf)2-6OC(O)R82、-O(CReRf)0-6C(O)N(R43)(CRgRh)-芳基、-O(CReRf)0-6C(O)N(R43R44)、-O(CReRf)0-6C(O)N(R43)(OR44)。其它合成手段對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
制備本發(fā)明化合物的方法在如下方案中說明，除非另有說明，變量是如上定義的。其它合成手段對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
方案1
方案1(續(xù))
方案2
方案3
方案4 如下實施例說明式I化合物的制備方法，其本身不被認(rèn)為是對所附權(quán)利要求書所述的發(fā)明的限制，提供實施例用于幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。所采用的特定原料、種類和條件用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，不是對其合理范圍的限制。在所有情況下，每個產(chǎn)物的質(zhì)子NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實施例I2-(2-氨基-(5，6，7，8-四氫-1-萘基)乙基)-3-氰基-6-甲氧基-4-苯基-2H異喹啉-1-酮(8)的制備步驟A4-甲氧基-N-苯基-苯甲酰胺(1)在氬氣下將p-茴香酰氯(10g，58.5mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，在攪拌下滴加苯胺(8.0mL，87.7mmol)，滴加二異丙基乙胺以得到白色懸浮液。3小時后，反應(yīng)燒瓶的物質(zhì)用5％碳酸氫鉀和飽和碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)部分用硫酸鈉(無水)干燥，過濾和真空蒸發(fā)得到固體。用乙酸乙酯研制得到標(biāo)題化合物1白色固體(3.37g，25％)1HNMR(CHCl3，300MHz)δ7.88-7.82(m，2H)；7.74(s，br，1H)；7.66-7.60(m，2H)；7.42-7.34(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)；7.02-6.94(m，2H)；3.88(s，3H)。
步驟B3-羥基-5-甲氧基-2，3-二苯基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(2)在用干冰/異丙醇浴冷卻下，在-78℃向1(3.00g，13.2mmol)在四氫呋喃的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，11.1mL，27.8mmol)。在攪拌0.5h后，反應(yīng)混合物在0.5小時內(nèi)溫?zé)岬?15℃，在IPA/干冰浴中重新冷卻后，加入N，N-二甲基苯甲酰胺(2.38g，15.8mmol)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬窖a(bǔ)天浴日，用水驟冷，真空除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，混合物用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有機(jī)部分用硫酸鈉(無水)干燥，過濾和濃縮，得到固體。它用乙醚研制得到2白色固體(3.11g，71％)。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ7.60(d，1H)；7.48-7.35(m，4H)；7.28-7.05(m，6H)；6.85(m，1H)，6.75(m，1H)；4.00(s，1H)；3.79(s，3H)。
步驟C3-羥基-5-甲氧基-3-苯基-3H-異苯并呋喃-1-酮(3)將2(3.11g，9.39mmol)在6N鹽酸(150mL)和二烷(150mL)的混合物中的溶液在Ar下回流加熱18小時，加入乙酸(50mL)，持續(xù)加熱4小時。真空除去有機(jī)溶劑，殘余含水物質(zhì)用乙酸乙酯(3x)提取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉(無水)干燥。過濾后真空除去溶劑得到3白色固體(1.32g，55％)。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.05(d，1H)；7.74(d，2H)；7.55(m，1H)；7.41(m，2H)，7.02(m，1H)；6.83(m，1H)；3.86(s，3H)。
步驟D[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-乙腈(4)將乙醇腈(8.33g，70％水溶液，0.1mol)和氨基二乙縮醛(14.5mL，0.1mol)的混合物回流加熱3小時。冷卻后，混合物過濾以除去痕量固體，濾液真空濃縮得到所需產(chǎn)物4。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ4.61(t，1H，J＝5.18Hz)；3.72(m，2H)；3.64(s，2H)；3.55(m，2H)；2.86(d，J＝5.19Hz)；1.78(brs)；1.23(t，6H，J＝7.0Hz)
步驟E2-苯甲?；?N-氰基甲基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-甲氧基苯甲?；?5)將3(1.00g，3.91mmol)、4(740mg，4.30mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺硅酸鹽(826mg，4.30mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(585mg，4.30mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.748mL，4.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)燒瓶中的物質(zhì)傾入水和飽和碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯(3x)提取。有機(jī)層用硫酸鈉(無水)干燥，過濾和真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯70∶30)得到5(1.05g，68％)。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ7.86(d，br，2H)；7.60(m，1H)；7.52-7.40(m，3H)；7.14-7.06(m，2H)；4.40(s，2H)；3.87(s，3H)；3.80-3.40(m，7H)；1.30(m，6H)。
步驟F3-氰基-2-(2，2-二乙氧基乙基)-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(6)將5(1.05g，2.65mmol)、甲醇鈉(4.62M甲醇溶液，1.43mL，6.63mmol)和甲醇(50mL)的溶液回流加熱2小時，真空除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，得到的混合物用二氯甲烷(3x)提取。合并的有機(jī)均聚物用碳酸鎂(無水)干燥，過濾，濾液真空濃縮得到油，它用己烷/乙酸乙酯研制得到6白色固體(805mg，77％)。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.45(d，1H)；7.60-7.50(m，3H)；7.44-7.36(m，2H)；7.22(dd，1H)，6.64(d，1H)；4.92(t，1H)；4.44(d，2H)；3.87-3.76(m，2H)；3.75(s，3H)；3.60-3.47(s，2H)；1.19(t，6H)。
步驟G3-氰基-6-甲氧基-2-(2-氧代乙基)-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(7)在Ar下將6(805mg，2.50mmol)和對甲苯磺酸(催化量)在丙酮(40mL)中的溶液加熱到40℃8小時，加入飽和碳酸氫鈉，混合物真空蒸發(fā)以除去有機(jī)溶劑。得到的混合物用乙酸乙酯(3x)提取，合并的有機(jī)提取物用碳酸鎂(無水)干燥并過濾。濾液真空濃縮得到油，它經(jīng)快速柱色譜法(己烷/乙酸乙酯，70∶30-20∶80)得到7白色固體(479mg，73％)。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ9.80(s，1H)；8.45(d，2H)；7.60-7.52(m，3H)；7.48-7.42(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)；6.70(d，1H)；5.19(s，2H)；3.77(s，3H)。
步驟H2-(2-氨基-(5，6，7，8-四氫-1-萘基)乙基)-3-氰基-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(8)將7(25.0mg，0.0786mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(25.0mg，0.118mmol)和1-氨基-5，6，7，8-四氫萘(12.0mg，0.0786mmol)在二氯甲烷(0.250mL)中的溶液在Ar下和在室溫下攪拌48小時。加入飽和碳酸氫鈉，有機(jī)相通過含有碳酸鎂(無水)的pasteur移液管。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用乙醚研制得到8固體。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.48(d，1H)；7.54(m，3H)；7.35(m，2H)；7.23(dd，1H)，6.92(m，1H)；6.61(d，1H)；6.46(m，2H)；4.65(m，2H)；4.37(m，1H)；3.76(s，3H)；3.70(m，2H)；2.70(m，2H)；2.41(m，2H)；1.86(m，2H)；1.71(m，2H)。
通過在步驟H中替代合適的胺，基本上按照上述實施例I制備8的方法制備化合物9-46(表1)。盡管實施例I，步驟H描述了進(jìn)行還原胺化反應(yīng)的具體設(shè)定的條件，但應(yīng)理解將需要所述手段的改進(jìn)或其它標(biāo)準(zhǔn)手段的使用以獲得任何或全部化合物9-46。所述改進(jìn)和替代的手段將是已知的，對本領(lǐng)域任何技術(shù)人員是可執(zhí)行的。
表1化合物9-46的數(shù)據(jù)



實施例II3-氰基-2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(47)的制備將7(250mg，0.786mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(333mg，1.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌24小時，加入飽和碳酸氫鈉，混合物用二氯甲烷(3x)提取。合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂(無水)干燥和過濾。濾液真空濃縮得到47白色固體。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.46(d，1H)；7.55(m，3H)；7.42(m，2H)；7.23(dd，1H)，6.67(d，1H)；4.55(m，2H)；4.10(m，2H)；3.76(s，3H)；2.55(m，1H)。
實施例III2-(2-氯乙基)-3-氰基-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(48)的制備在氮氣下向47(217mg，0.679mmol)和二異丙基乙胺(0.153mL，0.883mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.068mL，0.883mmol)。在3小時后，加入飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用二氯甲烷(3x)提取。合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂(無水)干燥并過濾。濾液真空濃縮得到無色油，它經(jīng)快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷)得到48淺色固體。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.46(d，1H)；7.56(m，3H)；7.43(m，2H)；7.22(dd，1H)，4.65(t，2H)；3.96(t，2H)；3.75(s，3H)。
實施例IV3-氰基-2-(2-(環(huán)丙基氨基)乙基)-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(49)的制備
在氮氣下在螺紋玻璃管中混合48(40.0mg，0.118mmol)、環(huán)丙胺(0.500mL，7.23mmol)和甲醇(5mL)，將管密封，在80℃油浴中加熱。24小時后，將管冷卻，管內(nèi)物質(zhì)真空蒸發(fā)，加入飽和碳酸氫鈉，得到的混合物用二氯甲烷(3x)提取。合并的有機(jī)提取物用硫酸鎂(無水)干燥并過濾，濾液真空濃縮得到黃色油，它用己烷/乙酸乙酯研制得到49白色固體。
MS[M+H]+360.2。
通過替代合適的胺，基本上按照上述實施例IV制備49的方法制備化合物50-56(表2)。盡管實施例IV描述了具體設(shè)置的條件，但應(yīng)理解將需要所述手段的改進(jìn)或其它標(biāo)準(zhǔn)手段的使用以獲得任何或全部化合物50-56。所述改進(jìn)和替代的手段將是已知的，對本領(lǐng)域任何技術(shù)人員是可執(zhí)行的。
表2化合物50-56的數(shù)據(jù) 實施例V[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(56a)的制備
基本上按照上述實施例I描述的化合物8的方法，通過使用N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替步驟D的氨基二乙縮醛制備化合物56a。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.46(d，1H)；7.60-7.50(m，3H)；7.50-7.40(m，2H)；7.22(dd，1H)，6.66(d，1H)；5.00(s，br，1H)；4.45(m，2H)；3.75(s，3H)；3.65(m，2H)；1.30(s，9H)。
實施例VI[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1H-異喹啉-2-基)-甲基哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(57)的制備 基本上按照上述實施例I描述的化合物8的方法，通過使用N-(4-氨基甲基哌啶基)氨基甲酸叔丁基酯代替步驟D的氨基二乙縮醛制備化合物57。
1HNMR(CHCl3，300MHz)δ8.46(d，1H)；7.58-7.52(m，3H)；7.46-7.38(m，2H)；7.22(dd，1H)，6.66(d，1H)；4.25-4.05(m，b r，4H)；3.76(s，3H)；2.68(m，2H)；2.16(m，1H)；1.70(m，2H)；1.48(m，11H)。
實施例VII3-氰基-6-甲氧基-4-苯基-2-[(哌啶-4-基)甲基]-2H-異喹啉-1-酮鹽酸鹽(58)的制備
將57(200mg，0.423mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液在冰浴中冷卻，用氯化氫氣體處理10分鐘。得到的溶液攪拌1.5h，隨后溫?zé)岬绞覝?，真空蒸發(fā)溶劑得到58白色固體。
MS[M+H]+374.2。
實施例VIII2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(61)的制備 步驟A2-(3-氟苯甲酰基)-4-甲氧基苯甲酸(59)在-78℃下90分鐘內(nèi)將s-丁基鋰(52mL，1.4M戊烷溶液，72mmol)加入p-茴香酸(5g，33mmol)和TMEDA(11ml，72mmol)在THF(80mL)中的溶液中。在攪拌15分鐘后，一次加入3-氟苯甲酸乙酯(5mL，40mmol)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，隨后用水(20mL)驟冷。隨后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑑A入水(1.5L)中，加入1N NaOH(30ml)，反應(yīng)混合物用EtOAc提取。棄掉提取物，水相用濃縮鹽酸酸化到pH1，用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)和濃縮得到殘余物，它在己烷/EtOAc中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物59白色固體。

步驟B(環(huán)丙基氨基)乙腈(60)在0℃將甲醛(37wt％水溶液，13.4ml，175mmol)加入亞硫酸氫鈉(18.2g，175mmol)在水(64ml)中的溶液，在攪拌1.5h后，一次迅速加入環(huán)丙胺(12ml，175mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀瑪嚢?.5h，加入KCN(11.4g，175mmol)在水(25ml)中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用苯提取，提取物用Na2SO4干燥。濃縮得到所需產(chǎn)物黃色油，它無需純化而使用。
步驟C2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(61)將酸59(3.2g，11.7mmol)與甲苯共沸，隨后溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，加入磺酰氯(2.8ml，17.6mmol)，隨后加入5滴無水DMF，得到的混合物回流加熱30分鐘。在冷卻到室溫后，減壓除去揮發(fā)組分，殘余物與甲苯共沸。將得到的物質(zhì)溶解在無水甲苯(50mL)中，向其中加入胺(1.7g，17.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(2.7ml，23.5mmol)，得到的混合物回流加熱過夜。隨后加入EtOH(50ml)和NaOMe(4.4M甲醇溶液，8ml，35mmol)，使混合物冷卻到80℃，攪拌30分鐘。將反應(yīng)物進(jìn)一步冷卻到室溫，用水稀釋，用EtOAc提取。合并的有機(jī)物用1N鹽酸洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過由熱己烷/EtOAc和己烷重結(jié)晶純化得到固體61。
實施例IX2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(62)制備
將二甲醚61(3g，9mmol)和NaCN(3.5g，72mmol)在DMSO中的混合物在160℃加熱3小時，將混合物冷卻，用水稀釋，用濃鹽酸酸化，隨后用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用1N NaOH堿化，用洗滌。水層用濃鹽酸酸化，隨后用EtOAc提取。用Na2SO4干燥，真空濃縮得到殘余物，它通過由EtOAc/己烷結(jié)晶純化。
HRMS(ES)C19H14N2O2F，理論值321.1034，測量值321.1049。
實施例X2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(63)制備 將酚62(64mg，0.2mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和三氟乙基三氟甲磺酸酯(70mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物在50℃加熱30分鐘。將反應(yīng)冷卻，傾入飽和含水NaHCO3中，用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用1N鹽酸和鹽水洗滌1次，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用EtOAc/己烷研制得到所需產(chǎn)物63。
HRMS(ES)C21H15N2O2F4，理論值403.1064，測量值403.1053。
通過用合適的親電試劑代替三氟乙基三氟甲磺酸酯，基本上按照實施例X所述的制備化合物63的方法制備化合物64-69。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是對某些化合物，所述親電試劑必須在使用前合適地保護(hù)。此外，合適的保護(hù)和脫保護(hù)手段的選擇對本領(lǐng)域任何技術(shù)人員是已知的和可執(zhí)行的。
表3化合物64-69的數(shù)據(jù) 實施例XI2-環(huán)丙基-6-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(70)的制備 向烯丙基醚64(40mg，111mmol)在丙酮(6mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入OsO4(0.15rnL，2.5wt％叔丁醇溶液，11mmol)和NMO(16mg，133mmol)。在室溫下攪拌4小時后，混合物傾入飽和NaHCO3/Na2SO3的1∶1混合物中，用EtOAc提取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮，殘余物用熱己烷/EtOAc研制得到所需產(chǎn)物70。
HRMS(ES)C22H20N2O4F，理論值395.1402，測量值395.1402。
實施例XII6-[2-(芐氧基)乙氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(71)的制備 將酚62(80mg，0.25mmol)、K2CO3(104mg，0.75mmol)和芐氧基乙基溴(64mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中在120℃加熱15分鐘。過濾混合物，直接用自動高壓色譜儀純化。
HRMS(ES)C28H24N2O3F，理論值455.1766，測量值455.1766。
通過用合適的親電試劑代替芐氧基乙基溴，基本上按照實施例XII所述的制備化合物71的方法制備化合物72-82。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是對某些化合物，所述親電試劑必須在使用前合適地保護(hù)。此外，合適的保護(hù)和脫保護(hù)手段的選擇對本領(lǐng)域任何技術(shù)人員是已知的和可執(zhí)行的。
表4化合物72-82的數(shù)據(jù)
實施例XIII2-環(huán)丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(83)的制備 將酚62(105mg，0.33mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入K2CO3(136mg，0.98mmol)，混合物在密封管中冷卻到0℃。氟里昂通過混合物鼓泡5分鐘，隨后密封容器，在100℃加熱15小時?；旌衔锢鋮s到室溫，傾入NaHCO3(飽和)，用EtOAc提取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。殘余物用自動快速色譜法(100/0-0/100Hex/EtOAc)純化得到所需產(chǎn)物83。
HRMS(ES)C20H13N2O2F3，理論值371.1002，測量值371.1003。
實施例XIV4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(86)的制備 步驟A2-(2-氟苯甲?；?-4-甲氧基苯甲酸(84)將4-(甲氧基)苯甲酸(5.00g，32.9mmol)與甲苯共沸三次，隨后溶解在80mL無水THF中，加入TMEDA(10.9mL，72.3mmol)，混合物冷卻到-78℃。在30分鐘內(nèi)滴加s-BuLi(51.6mL的1.40M環(huán)己烷溶液，72.3mmol)，溶液攪拌15分鐘，一次加入2-氟苯甲酸甲酯(5.02mL，39.4mmol)，在攪拌15分鐘后，反應(yīng)用20mL水驟冷?；旌衔餃?zé)岬绞覝?，傾入1.5L水中，加入30mL 1N NaOH，水層用EtOAc提取1次；隨后放棄有機(jī)層。水層用濃鹽酸酸化至pH＝1，隨后用EtOAc提取兩次。合并的有機(jī)均聚物用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。粗殘余物用SiO2快速色譜法(40-100％EtOAc/己烷)純化得到所需產(chǎn)物(4.72g，52％收率)白色固體。ESI+MS275.2[M+H]+。
步驟B2-(2-氟基甲?；?-4-甲氧基苯甲?；?85)向2-(2-氟苯甲?；?-4-甲氧基苯甲酸(84)(2.05g，7.48mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中加入磺酰氯，隨后加入3滴DMF。反應(yīng)溫?zé)岬交亓鳎?小時后，LC-MS(用吡咯烷/ACN/H2O驟冷的等分液)顯示反應(yīng)完全(ESI+MS相應(yīng)的吡咯烷酰胺328.2[M+H]+)。將反應(yīng)物真空濃縮得到油，它無需純化用于下一步驟。
步驟C4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(86)向2-(2-氟苯甲?；?-4-甲氧基苯甲?；?285mg，0.974mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(227mL，1.95mmol)和(甲基氨基)腈(96mL，1.27mmol)。將混合物回流加熱，16小時后，將溶液冷卻到0℃，加入10mL乙醇，隨后加入甲醇鈉溶液(0.67mL 4.37M甲醇溶液，2.92mmol)。將反應(yīng)物加熱到80℃1小時，隨后冷卻到室溫，溶液在EtOAc和水之間分配，用3N鹽酸溶液洗滌，用Na2SO4干燥和真空濃縮得到白色固體。用20％EtOAc/己烷研制得到標(biāo)題產(chǎn)物86白色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.40(brt，J＝6.5Hz，1H)，7.35(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(br t，J＝9Hz，1H)，7.22(brd，J＝8.5Hz，1H)，6.56(br s，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)ppm。
HRMS(ES)C18H14FN2O2準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)309.1034測量值309.1028。
實施例XV2-烯丙基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(87)的制備 按照實施例XVII的步驟C描述的方法，用(甲基氨基)腈代替(烯丙基氨基)腈(來自實施例VIII步驟B)，得到標(biāo)題化合物87。產(chǎn)物的質(zhì)子NMR與標(biāo)題化合物一致。
HRMS(ES)C20H16FN2O2準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)335.1191.測量值335.1188。
實施例XVI2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(88)的制備基本上按照實施例XIV描述的方法，通過替代合適的關(guān)鍵試劑制備化合物88。產(chǎn)物的質(zhì)子NMR與標(biāo)題化合物一致。
HRMS(ES)C20H17N2O2準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)317.1298.測量值317.1285。
實施例XVII
2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(89)的制備將化合物88(261mg，0.83mmol)溶解在24mL丙酮和10mL水中，加入OsO4(Aldrich，2.5％的2-Me-2-丙醇溶液，1.04mL)，隨后加入NMO(116mg，1mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，用1∶1飽和NaHCO3/飽和Na2SO3稀釋。將其在EtOAc和含水NaHCO3之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌一次。合并的水相用EtOAc洗滌一次，干燥(Na2SO4)，濃縮得到標(biāo)題化合物89淺棕色固體。
HRMS(ES)C22H19N2O2準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)351.1339.測量值351.1351。
實施例XVIII2-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(90)的制備 化合物90，化合物88的對映體經(jīng)手性HPLC柱通過拆分制備。
實施例XIX2-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(90)的制備 化合物91，化合物88的對映體經(jīng)手性HPLC柱通過拆分制備。
實施例XX2-(2-氨基-3-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(95)的制備 步驟A2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(92)向二醇88(100mg，0.29mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的懸浮液中加入TBDPSC1(86mg，0.32mmol)、Et3N(0.052mL，0.37mmol)和DMAP(7mg，0.06mmol)。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl驟冷，隨后在NH4Cl和EtOAc之間分配。有機(jī)相用鹽水(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，粗產(chǎn)物用自動快速色譜法9∶1-3∶2己烷/EtOAc純化得到92。
步驟B2-(2-疊氯基-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(93)在0℃向醇92(117mg，0.2mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入MsCl(0.017mL，0.22mmol)，隨后加入Et3N(0.042mL，0.3mmol)。在攪拌4小時后，反應(yīng)在CH2Cl2和NaHCO3之間分配，水相用CH2Cl2提取一次以上，將合并的提取物干燥(Na2SO4)。過濾和濃縮得到殘余物，將其溶解在DMF(8mL)中，加入疊氮化鈉(129mg，2mmol)，反應(yīng)混合物加熱到80℃2小時。將其冷卻到室溫，用CH2Cl2稀釋和過濾，濃縮和用自動快速色譜法97∶3-65∶35己烷/EtOAc純化得到疊氮化物93。
步驟C2-(2-氨基-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(94)向疊氮化物93(39mg，0.064mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入25mg 10％Pd/C在EtOAc中的漿料，得到的混合物在45psi下氫化過夜，過濾和濃縮得到胺94。
步驟D2-(2-氨基-3-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(95)在室溫下向94(37mg，0.063mmol)在THF中的溶液中加入在THE(1.5mL)中的1M TBAF，2小時后，反應(yīng)混合物在EtOAc和1N HCl之間分配。有機(jī)相用1N HCl洗滌一次以上，合并的水相用NaOH堿化，隨后用CH2Cl2(3x)提取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)和濃縮后得到殘余物，它經(jīng)高壓快速色譜法(0-10％MeOH(NH3)/EtOAc)純化得到95。HRMS(ES)C20H19N3O3準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)350.1499.測量值350.1504。
實施例XXI2-[2-(二甲基氨基)-3-羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(96)的制備 基本上按照實施例XX制備化合物95所述的方法，通過用二甲胺替代步驟B中的疊氮化鈉和省略步驟C制備氨基醇96。
HRMS(ES)C22H23N3O3準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)378.1812測量值378.1802。
實施例XXII2-(2-羥基-3-異丙氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(98)的制備 步驟A6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(97)將烯丙基醚88(0.5g，1.6mmol)溶解在二烷(10mL)中，加入三乙胺(0.55mL，4mmol)和甲酸(0.12mL，3.2mmol)，反應(yīng)混合物用氬氣吹掃。加入Pd(PPh3)4(91mg，0.08mmol)，混合物在Ar氣流下加熱到100℃1.5h，在冷卻時形成沉淀。它通過過濾分離得到97白色固體。

步驟B2-(2-羥基-3-異丙氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(98)向97(52mg，0.19mmol)在iPrOH(3mL)中的懸浮液中加入吡啶(0.03mL，0.38mmol)和縮水甘油基異丙基醚(0.047mL，0.38mmol)。得到的混合物回流加熱過夜，冷卻到室溫。將其在EtOAc和NaHCO3間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。產(chǎn)物98用自動快速色譜法(20-50％EA/Hex)純化。
HRMS(ES)C23H24N2O4準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)393.1809.測量值393.1806。
實施例XXIII2-[2-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(100)的制備步驟A6-甲氧基-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(99)在室溫下向二醇89(352mg，1mmol)和PPTS(12mg，0.05mmol)在CH2Cl2(10mL)中的懸浮液中加入三甲基原乙酸酯(0.153mL，1.2mmol)，在2分鐘內(nèi)得到透明溶液。在RT攪拌3.5h后，濃縮反應(yīng)混合物。殘余物溶解在CH2Cl2(10mL)中，加入乙?；?0.089mL，1.2mmol)，在RT攪拌1.5h后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在2mLMeOH(2mL)中得到橙棕色懸浮液，加入K2CO3(153mg，1.1mol)，得到的混合物在室溫下攪拌2h。隨后在飽和NH4Cl和CH2Cl2之間分配，水相用CH2Cl2洗滌一次以上，提取物干燥(Na2SO4)和濃縮。產(chǎn)物99用自動快速色譜法(40-80％EA/Hex)純化。
步驟B2-[2-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(100)的制備將咪唑(77mg，1.13mmol)加入環(huán)氧化物99(75mg，0.23mmol)在iPrOH(2.5mL)中的懸浮液中，得到的混合物回流加熱，在10分鐘內(nèi)得到透明溶液。2小時后反應(yīng)混合物冷卻，隨后在CH2Cl2和NaHCO3之間分配。水相用CH2Cl2提取一次以上，合并的有機(jī)物經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮，產(chǎn)物100用自動快速色譜法(0-10％EA/Hex)純化。
HRMS(ES)C23H20N4O3準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)401.1608.測量值401.1608。
實施例XXIV2-{3-羥基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(102)的制備 步驟A2-{3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3腈(101)向胺94(51mg，0.075mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入吡啶3-甲醛(0.017mL，180mmol)，在RT攪拌15分鐘后，加入NaBH(OAc)3(48mg，0.23mmol)。在攪拌過夜后，加入1.2當(dāng)量醛和1.5當(dāng)量NaBH(OAc)3。在攪拌5h后，反應(yīng)混合物用NaHCO3/EtOAc稀釋，攪拌10分鐘。隨后將其在EtOAc和NaHCO3之間分配，有機(jī)相用鹽水洗滌一次，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮，產(chǎn)物用自動快速色譜法(70-100％EtOAc/己烷)純化。
步驟B2-{3-羥基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(102)將TBAF(1M THF溶液，0.15mL，0.15mmol)加入甲硅烷基醚101在THF(2.5mL)中的溶液中，在攪拌2小時后，反應(yīng)混合物在EtOAc和NaHCO3之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SO4)和濃縮。產(chǎn)物用自動快速色譜法(0-8％MeOH(NH3)/EtOAc)純化。
HRMS(ES)C26H24N4O3準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)441.1921.測量值441.1907。
實施例XXV2-[3-羥基-2-(1H-1，2.3-三唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(104)的制備 步驟A2-{3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(103)將TMS乙炔(0.27mL，1.9mmol)加入疊氮化物93(118mg，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，得到的混合物在密封管中在80℃油浴中加熱過夜，濃縮得到產(chǎn)物白色固體。
步驟B2-[3-羥基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(104)向甲硅烷基醚103(144mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M THF溶液，0.61mL，0.61mmol)溶液，在室溫下攪拌過夜后，發(fā)生O-脫甲硅烷基過程。加入6μLAcOH，在RT持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物用MeOH稀釋和濃縮。產(chǎn)物經(jīng)自動快速色譜法(0-4％MeOH/EtOAc)純化。
HRMS(ES)C22H19N5O3準(zhǔn)確質(zhì)量計算值(M+H+)402.1561.測量值402.1563。
實施例XXVI2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1.2-二氫異喹啉-3-腈(105)的制備基本上按照實施例XIV描述的方法，通過用合適的關(guān)鍵試劑替代制備化合物105，產(chǎn)物的質(zhì)子NMR與標(biāo)題化合物一致。
實施例XXVII2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(106)的制備基本上按照實施例XVII制備化合物89描述的方法制備化合物106。
實施例XXVIII4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(107)的制備在0℃將過碘酸鈉(368mg，1.72mmol)在水(7mL)中的溶液加入二醇106(0.96mmol)在THF(15mL)中的溶液中，7小時后，加入附加的1.8當(dāng)量NaIO4。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后在EtOAc和NaHCO3之間分配，水相用EtOAc提取，將合并的提取物干燥(MgSO4)，濃縮得到所需產(chǎn)物107。
實施例XXIX4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1.2-二氫異喹啉-3-腈(108)的制備基本上按照實施例I，步驟H所述的制備化合物8的方法，通過用嗎啉作為反應(yīng)的胺組分制備化合物108。
通過在步驟H中替代合適的胺，基本上按照上述實施例I制備化合物8的方法制備化合物109-122(表5)。盡管實施例I，步驟H描述了進(jìn)行還原胺化反應(yīng)的具體設(shè)定的條件，但應(yīng)理解將需要所述手段的改進(jìn)或其它標(biāo)準(zhǔn)手段的使用以獲得任何或全部化合物109-122。所述改進(jìn)和替代的手段將是已知的，對本領(lǐng)域任何技術(shù)人員是可執(zhí)行的。
表5化合物109-122的數(shù)據(jù)
實施例XXX6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(129)的制備步驟A2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基氯(123)向2-羥基-p茴香酸(0.2g，1.2mmol)在DCE(8mL)中的溶液中加入磺酰氯(0.13mL，1.8mmol)和1滴DMF，在室溫下攪拌4.5h后，將反應(yīng)混合物濃縮，用苯共沸幾次得到酰氯123白色固體(222mg)。
步驟BN-(氰基甲基)-2-羥基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(124)向酰氯123(22.2g，119mmol)在DCE(500mL)中的溶液中加入N-甲基乙腈(11mL，143mmol)和2，6-二甲基吡啶(21mL，178mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，隨后用EtOAc稀釋。有機(jī)層用1NHCl(3x)洗滌，隨后用鹽水洗滌。在用MgSO4干燥后，將其濃縮得到酰胺124(25g)。
步驟C2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯基三氟三氟甲磺酸鹽(125)向酚124(1.31g，5.9mmol)在甲醇(18mL)中的溶液中加入Hunig′s堿(1.5mL，8.9mmol)，反應(yīng)混合物冷卻到0℃，隨后加入N-苯基三氟甲亞酰胺(3.2g，8.9mmol)。在室溫下攪拌過夜，隨后將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用快速色譜法(在己烷中的10-0％EtOAc)純化，產(chǎn)物125是無色液體(1.6g)。
步驟D2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯甲酸甲酯(126)將一氧化碳鼓泡通過三氟甲磺酸鹽125(1.6g，4.5mmol)和三乙胺(1.4mL，10.3mmol)在DMSO(30mL)和MeOH(15mL)中的溶液5分鐘，加入乙酸鈀(60mg，0.27mmol)和DPPF(296mg，0.54mmol)，反應(yīng)混合物在70℃在用氣球維持的一氧化碳?xì)夥障录訜徇^夜。將反應(yīng)混合物冷卻，在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc提取，合并的有機(jī)物用半飽和的鹽水洗滌。干燥(MgSO4)、濃縮和快速色譜法(在己烷中的10-70％EtOAc，含有5％MeOH)得到酯126(0.69g)。
步驟E4-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(127)將NaOMe(4.4M MeOH溶液，1.2mL，5.3mmol)加入酯126(0.69g，2.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液，得到的混合物回流加熱2小時。隨后將其冷卻，加入在乙醚(5.5mL)中的濃1M HCl，過濾混合物，濃縮得到產(chǎn)物127黃褐色固體(0.87g)。
步驟F3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基三氟甲磺酸鹽(128)基本上如上述步驟C將酚127轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸鹽128。
步驟G6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-ln2-二氫異喹啉-3-腈(129)將三氟甲磺酸鹽(100mg，0.276mmol)、Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)、Cy3P(8mg，0.028mmol)、O-甲基苯硼酸(41mg，0.304mmol)和碳酸銫(108mg，0.331mmol)在二烷(1mL)中的混合物在密封管中在110℃加熱過夜。反應(yīng)混合物過濾，濃縮，殘余物用自動快速色譜法純化得到所需產(chǎn)物129。
HRMS(ES)C19H16N2O2，理論值305.1285，實驗值305.1277。
基本上按照在實施例XXXII中制備化合物133所述的方法，通過在步驟G中替代合適的硼酸或酯制備化合物130-146(表6)。盡管實施例XXX，步驟G描述了用于進(jìn)行Suzuki反應(yīng)的具體設(shè)定的條件，但應(yīng)理解所述手段的改進(jìn)或使用其它標(biāo)準(zhǔn)手段將是需要的，以得到任何或所有化合物130-142。所述改進(jìn)和替代手段是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和可執(zhí)行的。
表6化合物130-142的數(shù)據(jù)

使用如下所述的方法，本發(fā)明的代表性化合物在Kv1.5試驗中被評價和發(fā)現(xiàn)顯示活性，從而說明和證實本發(fā)明的化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律失常藥物的用途。此類型的化合物顯示向前速率依賴、阻斷向后KA電流至較大或在去極化的較快速率或心率是優(yōu)先的。該化合物可如下所述的電生理學(xué)研究中被認(rèn)同。例如，在去極化序列以1Hz和3Hz的頻率輸送時，如果在3Hz下10秒序列時觀察到的阻斷數(shù)量大于在1Hz的時，阻斷是“速率依賴的”。在向個K+電流的阻斷隨使用增加或在心臟細(xì)胞的重復(fù)去極化過程中，Kv1.5阻斷劑還顯示使用依賴的。阻斷的使用依賴在脈沖或去極化以給定的速度或頻率下10去極化序列中，阻斷的使用依賴出現(xiàn)至較大程度。例如，在1Hz頻率下10去極化序列過程中，如果在第十脈沖時的阻斷數(shù)量大于序列的第一脈沖，阻斷是“使用依賴”的，Kv1.5阻斷劑可顯示使用依賴和速率依賴的。
Kv1.5阻斷劑還可通過使用來自不同種類，包括但不限于人體、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、兔子、豚鼠或山羊的心肌細(xì)胞或其它組織的天然IKur電生理學(xué)研究證實。在天然組織中，Kv1.5可作為均齊聚物或作為與其它Kv家庭成員的雜齊聚物存在，或可在與β亞單元的配合物中存在。本發(fā)明的化合物可阻斷Kv1.5均或雜齊聚物或在與β亞單元的配合物中的Kv1.5。
Kv1.5試驗高通量Kv1.5平面膜片箝試驗是系統(tǒng)初篩分，它證實活性和提供藥物特異地影響Kv1.5鉀通道的效力的功能測量。Kiss等(Assay和DrugDev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了用于Kv1.5的裝置以及其它電壓閾離子通道。
穩(wěn)定表達(dá)由人體心臟克隆的人體Kv1.5鉀α通道亞單元的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)在用10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml金霉素、1000μg/ml G-418硫酸鹽補(bǔ)強(qiáng)的Ham’s F12培養(yǎng)基中生長至90-100％融合，細(xì)胞通過用Versene處理次培養(yǎng)，懸浮在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，離心。細(xì)胞小球重新懸浮在PBS中，得到的懸浮液放置在IonWorksTMHT裝置的細(xì)胞貯存器中。
電生理學(xué)記錄用細(xì)胞內(nèi)溶液進(jìn)行，所述溶液含有(mM)K-葡糖酸鹽100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3、N-2-羥基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPPES)5，調(diào)節(jié)到pH 7.3。兩性霉素(Sigma)制備成30mg/ml原料溶液，在內(nèi)緩沖溶液中稀釋到0.1mg/ml的最終工作濃度。外部溶液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)，含有(mM)CaCl20.90、KCl 2.67、KPO41.47、MgCl20.50、NaCl 138、NaPO48.10，pH 7.4。所有化合物在DMSO中制備成10mM原料溶液，化合物在外部緩沖液中稀釋，隨后在實驗過程中由藥物板轉(zhuǎn)移到膜板(Patchplate)(最終DMSO濃度＜0.66％vol.)。
Kv1.5離子電流在室溫下記錄，膜電流被放大(RMS～10pA)，在10kHz下取樣。在所有實驗中，通過在試驗脈沖前施加160ms超極化(10mV)預(yù)脈沖200ms進(jìn)行峰值減少以測量峰值電導(dǎo)系數(shù)。
膜片箝刺激草案如下1.在膜板孔中加入3.5μL外部緩沖液。
2.平面微型吸管孔阻力(Rp)通過在每個孔上施加10mV，160ms勢差測定(孔試驗)。
3.細(xì)胞用吸管移入膜板中，在每個膜板孔底部形成1-2μm孔的高阻力密封，進(jìn)行密封試驗掃描以確定多少孔有形成密封的細(xì)胞。
4.為達(dá)到與細(xì)胞的電子通路，將含有兩性霉素的細(xì)胞內(nèi)溶液在膜板底側(cè)循環(huán)4分鐘。
5.在膜板的每個孔上施加化合物加入前試驗脈沖。草案細(xì)胞在-80mV的膜保持電勢下箝壓15秒，隨后施加5Hz刺激序列(27×150ms去極化至+40mV)，膜電勢進(jìn)行到+40mV引起向外(正)離子電流。
6.將化合物加入每個膜板的孔中，使化合物培養(yǎng)5分鐘。
7.應(yīng)用化合物加入后試驗脈沖草案。草案細(xì)胞在-80mV的膜保持電勢下箝壓15秒，隨后施加5Hz刺激序列(27×150ms去極化至+40mV)。
離線進(jìn)行數(shù)據(jù)。采用藥物加入前和藥物加入后的成對比較以確定每個化合物的抑制效果。在第27次去極化至+40mV(在5Hz序列)過程中峰值對照電流的％抑制率作為抑制劑濃度的函數(shù)繪圖。抑制50％電流所需的藥物濃度(IC50)通過符合濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)的Hill方程式確定對照％＝100X(1+([藥物]/IC50)p)-1。
對每個細(xì)胞得到4個算術(shù)度量1)密封阻力2)基線度量(在第一次去極化至+40mV前由5-45ms時在-70mV時的平均電流3)電流升高度量(化合物加入前在第1次去極化至+40mV時的平均電流振幅-化合物加入前在第27次去極化至+40mV時的平均電流振幅)4)峰值電流(在5Hz序列時在第27次去極化至+40mV時最大電流振幅)。
得到化合物加入前和后的所有度量，由進(jìn)一步分析如果出現(xiàn)以下情況細(xì)胞被排除1)密封阻力＜50MΩ2)在化合物加入前的基線度量＞±100pA3)電流升高度量＞0.2nA4)峰值電流＜400pA。
在如上所述的高通量Kv1.5平面膜片箝試驗中，上述列出的化合物在33μM或更低的濃度下提供＞20％的抑制。用于具體化合物的數(shù)據(jù)如下所示


化合物名稱6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈(143)，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(144)，4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(145)，4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(146)，2-[2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]吡啶三氟乙酸鹽(147)，4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(148)，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(149)，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(150)，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(151)，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(152)，4-(3-氟苯基)-2-(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(153)，4-(3-氟苯基)-2-(2-羥基-2-吡啶-2-基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(154)，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(1，3-噻唑-4-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(155)，4-(3-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯-1-基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(156)，4-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(157)，2-(2，3-二羥基丙基)4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(158-阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體A)，2-(2，3-二羥基丙基)4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(159-阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體B)，2-(2，3-二羥基丙基)4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(160-阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體C)，2-(2，3-二羥基丙基)4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(161-阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體D)，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(162)，2-(2，3-二羥基丙基)4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(163)。
原子吸收光譜草案本試驗通過使用火焰原子吸收光譜法(FAAS)測量的Rb+通量確定特異地阻斷在CHO細(xì)胞中異種表達(dá)的人體Kv1.5 K+通道的藥物。用于測量離子通道活性的FAAS的應(yīng)用參見Terstappenet等，Anal.Biochem.，272149-155，1999。
如上所述培養(yǎng)表達(dá)人體Kv1.5的CHO細(xì)胞，隨后用胰島素-EDTA收獲，用培養(yǎng)基洗滌。
1.在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(試驗板)中接種每孔40000細(xì)胞，細(xì)胞在37℃下生長48小時。
2.除去培養(yǎng)基，在37℃和5％CO2下加入200μL Rb LoadBuffer(Aurora Biomed，Vancouver，BC)3小時。
3.細(xì)胞用200μL Hank′s Balanced Salt Solution(HBSS)洗滌5次，隨后加入100μL含有試驗化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分鐘后，加入含有140mM KCl的HEPES緩沖的鹽水，在輕微振蕩下在RT培養(yǎng)5分鐘。
5.隨后立即將150μL上清液轉(zhuǎn)移到新的96孔板中，吸出其余的上清液。
6.向試驗板中加入120μl Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，在分析前振蕩10分鐘。
7.用ICR-8000自動AAS裝置(Aurora Biomed，Vancouver，BC)測量在上清液(SUP)和溶胞產(chǎn)物(LYS)樣品中的Rb含量。
通量％＝100％*(SUP/(LYS+SUP))，％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))其中A是在試驗化合物存在下的通量％，B是在10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲銨氧化物存在下的通量％，C是在0.25％DMSO存在下的通量％。
上述列出的化合物在上述AAS試驗中在25μM或更低的濃度下提供≥25％的抑制。
本發(fā)明的化合物可通過以任何引起活性成分化合物與溫血動物身體的作用部位接觸的方式給藥用于治療或預(yù)防本發(fā)明的苦惱、癥狀和疾病。例如給藥可以是口服、局部，包括經(jīng)眼、眼部、頰、鼻內(nèi)、吸入、鞘內(nèi)、直腸、腦池內(nèi)和腸胃外。用于本文的術(shù)語“腸胃外”涉及給藥方式，其包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸液、胸骨內(nèi)和腹膜內(nèi)。
化合物可通過任何用于與藥物，無論作為單個治療藥物或在治療藥物的組合結(jié)合的方式給藥。它們可單獨地給藥，但通常與根據(jù)給藥的選擇途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐選擇的藥物載體一起給藥。
對于本文的公開內(nèi)容，溫血動物是具有體內(nèi)平衡機(jī)理的動物王國的成員，包括哺乳動物和鳥類。
給藥的劑量將根據(jù)患者的年齡、健康和體重、疾病程度、如果有的話，同時進(jìn)行的治療的種類、治療的頻率和所需的影響性質(zhì)。通常活性成分化合物的日劑量將是每天約1-500mg，通常，以一次或多次施用每天10-100mg有效得到所需結(jié)果。這些劑量對于治療和預(yù)防上述苦惱、癥狀和疾病，例如心律失常，例如心房纖維性顫動、心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速、血栓栓塞發(fā)生，例如中風(fēng)和充血性心力衰竭和免疫抑制是有效數(shù)量。
活性成分可以固體劑型，例如膠囊、片劑、含片、糖衣丸、粒劑和粉劑或液體劑型，例如酏劑、糖漿、乳液、分散液和懸浮液口服給藥?；钚猿煞诌€可以以無菌液體劑型，例如分散液、懸浮液或溶液腸胃外給藥。也可使用其它劑型給藥活性成分，如用于局部給藥的軟膏、乳液、滴劑、皮下斑或粉劑，用于眼部給藥的眼藥溶液或懸浮液配方，即眼滴液、用于吸入或鼻內(nèi)給藥的氣溶膠滑雪者或粉末組合物或用于直接或鞘內(nèi)給藥的乳液、軟膏、噴霧或栓劑。
明膠膠囊含有活性成分和粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用于制備壓制的片劑，片劑和膠囊可制備成延遲釋放產(chǎn)物以提供在幾個小時內(nèi)藥物的連續(xù)釋放，壓制的片劑可以是糖涂覆或薄膜涂覆的以掩蓋不愉快的口味和隔絕片劑的空氣，或是腸衣涂覆的以在胃腸道中選擇性崩解。
用于口服給藥的液體劑型可含有色素和香料以增加患者的接受。
通常水、合適的油、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液，例如丙二醇或聚乙二醇是用于腸胃外溶液的合適載體。用于腸胃外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、合適的增溶劑和如果需要，緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎?，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨或結(jié)合地，是合適的增溶劑，還使用檸檬酸和其鹽和EDTA鈉。此外，腸胃外溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯、對羥丙基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
合適藥用載體在Remington′s Pharmaceutical Scietzces，A.Osol，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中描述。
用于吸入給藥，本發(fā)明的化合物可方便地以氣溶膠噴霧形式由加壓包裝或噴霧器輸送?；衔镞€可作為配制的粉末輸送，粉末組合物可借助于吹入粉末吸入器裝置吸入。用于吸入的優(yōu)選輸送系統(tǒng)是計量劑量吸入(MDI)氣溶膠，它可配制成式I化合物在合適的推進(jìn)劑，例如氟烴或烴中的懸浮液或溶液。
用于眼部給藥時，眼藥制劑可用式I化合物在合適眼藥賦形劑中的合適重量百分?jǐn)?shù)溶液或懸浮液配制，使得化合物保持與眼球表面接觸足夠的時間以使化合物滲透到眼睛的角膜和內(nèi)部區(qū)域。
用于給藥本發(fā)明化合物的有用藥物劑型包括，但不限于，硬和軟明膠膠囊、片劑、腸胃外注射液和口服懸浮液。
許多單位膠囊通過用100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)兩片的硬明膠膠囊制備。
制備在可消化的油，例如大豆油、棉籽油或橄欄油中的活性成分的混合物，通過用正位移泵注射到白明膠中形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊，膠囊被洗滌和干燥。
許多片劑用常規(guī)方法制備，從而單位劑量是100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，可使用合適的涂層以增加美味或延遲吸收。
適用于通過注射給藥的腸胃外組合物通過在按體積計10％丙二醇中攪拌按重量計1.5％活性成分制備，溶液用注射用水構(gòu)成體積并滅菌。
制備用于口服給藥的含水懸浮液，從而使每5ml含有100mg細(xì)粉碎的活性成分、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液U.S.P.和0.025ml香蘭素。
當(dāng)本發(fā)明的化合物逐步給藥或與其它治療藥物結(jié)合給藥時通常使用相同的劑型，當(dāng)藥物以物理結(jié)合給藥時，劑型和給藥途徑應(yīng)根據(jù)結(jié)合藥物的相容性選擇。因此，術(shù)語共同給藥應(yīng)理解為包括伴隨或依次給藥兩種藥物或作為兩種活性成分化合物的固定劑量組合。
本發(fā)明的化合物可作為惟一的活性成分給藥或與第二種活性成分結(jié)合，所述第二種活性成分包括，其它具有Kv1.5阻斷活性的抗心律失常藥，例如奎鈉定、普羅帕酮、氨巴利特、胺碘酮、氟卡尼、索他洛爾、溴芐銨、多非利特、阿莫蘭特、芐普地爾、氯非銨；具有Kv1.5阻斷活性的其它化合物，例如克霉唑、酮康唑、bupivacaine、紅霉素、維拉帕米、硝苯地平、扎替雷定、雙吲哚基馬來酰亞胺；其它心血管藥物，例如，但不限于ACE抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利erbumine、喹那普利、雷米普利和群多普利；血管緊縮素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、olmesartan、替米沙坦和纈沙坦；心臟配糖，例如地高辛；L型鈣通道阻斷劑；T型鈣通道阻斷劑；選擇性和非選擇性β阻斷劑；免疫抑制化合物；內(nèi)皮素拮抗劑；凝血酶抑制劑；阿斯匹林；除阿斯匹林處的非選擇性NSAID，例如萘普生、華法林；因子Xa抑制劑；低分子量肝磷脂；非精餾肝磷脂；氯吡格雷；噻氯匹定；IIb/IIIa受體拮抗劑，例如替羅非班；5HT受體拮抗劑；整合素受體拮抗劑；血栓烷受體拮抗劑；TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發(fā)明的化合物還可用作惟一的活性成分給藥或與起博器或去纖顫器裝置結(jié)合使用。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CriRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；或b)雜芳基，其選自帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5元不飽和單環(huán)，帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6元不飽和單環(huán)，和帶有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代的或被氧代單或二取代，任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRJ)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R2、R8、R9和R10分別選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl是分別選自如下的基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代或被R7、R15、R16和R17四取代；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51和R52分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R18單取代、被R81和R19二取代、被R18、R19和R20三取代或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R62分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R26單取代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代或被R26、R27、R28和R29四取代；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R848)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R83和R84分別選自未取代的或取代的由4-6元不飽和或飽和單環(huán)組成，帶有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的雜環(huán)和帶有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和或飽和二環(huán)的基團(tuán)；和n、p、q、r和s分別是0、1、2、3、4、5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中A是選自如權(quán)利要求1定義的未取代或取代的苯基或如權(quán)利要求1定義的未取代或取代的雜芳基環(huán)，其選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；和R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2是H，R8是H或鹵素，R10是H或鹵素，和R9分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是選自如下的基團(tuán)-(CH2)2OH，-(CH2)2Cl，-CH3，氫，-(CH2)2N(CH3)2，-CH2CH(OCH2CH3)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3，-(CH2)2NHC(CH3)3，-(CH2)2N(CH2CH3)2，-(CH2)2NHCH(CH3)2，-(CH2)2NH(CH2)C(CH3)3，-(CH2)2NH(CH2)2NHC(O)CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，c(C3H5)，-CH2CHCH2，-(CH2)2N(CH3)(CH2)2OCH3，-(CH2)2N(CH3)(CH2)2OH，-(CH2)2NH(CH2)OCH3，-CH2CF3，-CH2CHCH2，-(CH2)2OH，-(CH2)2NH(CH2)2OH-，-(CH2)3OH，-CH2CH(OH)CH2N(CH3)2，-CH2CH(NH2)CH2OH，-CH2CH(N(CH3)2)CH2OH，-CH2CH(OH)CH2OCH(CH3)2，-CH2C(O)OCH2CH3，-CH2CH(OH)CH2OCH2CH3，-CH2CH(OH)CH2OCH3，-CH2CH(OH)CH2CH3，-CH2CH(OH)CH3，-CH2C(OH)(CH3)2，-CH2C(O)OH，-CH(CH3)C(O)OCH3，-(CH2)2NHCH(CH3)C6H5， -(CH2)2NHCH(C6H5)2， -(CH2)2NHCH(C6H5)2， -(CH2)2NHC6H5，-(CH2)2NH(CH2)4C6H5，-(CH2)2NH(CH2)3C6H5， -(CH2)2NHCH2C6H5，-(CH2)2NHCH2C(CH3)2C6H5， -(CH2)2NH(CH2)C6H5， -(CH2)2NHCH(C(O)OCH3)C6H5，-(CH2)2NHCH(CH2OH)C6H5，-(CH2)2NHCH(C(O)OCH2CH3)C6H5，-(CH2)2NHCH(C(O)OH)C6H5， 和
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中A選自如下基團(tuán)1)苯基，其中苯基是未取代的或被F、Cl、CH3、CF3、OCH3、NH2、CN、CH2OH或C(O)單-或二取代，和2)雜芳基，如上定義未取代的或取代的，選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用的鹽，其中，R80、R81、R83和R84分別選自如下的雜環(huán) 其中R85選自H、NH2、NO2和CH3， 其中R86選自H和-C(O)OC(CH3)3， 其中R87選自H和-CH2OH， 其中R88和R89選自H、NH2、NO2和CH3， 其中R90選自H、 和
7.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用的鹽，其中R9選自如下基團(tuán)-OCH3，-CH3，-CH2CH3，Cl，-SCH3，I，Br，F(xiàn)，CF3，-O(CH2)2NH2，-OCH2C(O)OH，-CH2NH2，-CH(OH)CH3，-OH，-OCH2CF3，-OCH2CHCH2，-O(CH2)2OCH3，-OCH2CH(OH)CH2OH，-CH(NH2)CH3，-OCH2F，-O(CH2)2CH3，-O(CH2)2OCH2CH3，-OCH2C(O)OCH2CH3，-O(CH2)2OH，-O(CH2)3OH，-OCHF2，-OCH2C(O)N(CH3)2，-O(CH2)3C(O)OCH2CH3，O(CH2)4C(O)OCH2CH3，-OCHCH2，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)3N(CH3)2，-O(CH2)6NH2，-C(CH2)3C(O)OH，-O(CH2)4C(O)OH，-O(CH2)4NH2，-O(CH2)5OC(O)CH3，-OCH2CN，-O(CH2)5OH，-OC(O)CH3，-OSO2CH3，-OCH2C(O)C(CH3)3， 和 或R9和R10和與它們相連的原子一起形成環(huán) 和A選自-C6H5、 和
8.權(quán)利要求7的化合物或其可藥用的鹽，其選自如下化合物6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(5，6，7，8-四氫萘-1-基氨基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-氯乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(環(huán)丙基氨基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-(4-甲氧基芐基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2，6-二甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-乙基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-(2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，2-二乙氧基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-丁基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-甲?；交?-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-氯-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-碘-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]吡咯烷銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-苯基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2，2-二苯基乙銨三氟乙酸鹽，2-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]二氫化茚-2-銨三氟乙酸鹽，N-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]甲基}-2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙胺三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，6-溴-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)-N-羥基乙酰胺，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)-N-[(甲基磺酰基)氧基]甲磺酰胺，4-[(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)甲基]哌啶氯化物，6-氟-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]苯銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-4-苯基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3-苯基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-銨氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(環(huán)己基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，(1S)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1-苯基乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]哌啶三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(二苯基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-N-甲基乙胺三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N，N-二乙基乙銨三氟乙酸鹽，N-芐基-2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-[(反-4-{[(甲基氨基)-羰基]氧基}-1-苯基環(huán)己基)甲基]乙胺三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-甲基-2-苯基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，2-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(2-噻吩基甲基)-乙銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]二氫化茚-1-銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]嗎啉-4-三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]丙烷-2-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]環(huán)己烷銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(環(huán)丙基甲基)-乙胺三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-N-甲基環(huán)己烷銨三氟乙酸鹽，2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)-N-(2-苯基乙基)-乙銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]吡啶-2-銨三氟乙酸鹽，(1R)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-1-苯基乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-2-{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}乙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]-3，3-二甲基丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，2-(乙酰氨基)-N-[2-(3-氰基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基異喹啉-2(1H)-基)乙基]乙銨三氟乙酸鹽，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-3-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)乙酰胺，N-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)甲磺酰胺，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(三氟甲基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，7-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-7-硝基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)氧基]乙酸，2[(銨基氧基)甲基]-1-氯-3-氟苯氯化物，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-{2-[(2-甲氧基苯基)(甲基)氨基]乙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2，5-二甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-2-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-氧代-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(2-哌啶-1-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-乙酰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(1-羥基乙基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(哌啶-4-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙氧基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-(吡咯烷-3-基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5，7-二溴-4-(3-氟苯基)-6-羥基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5，7-二溴-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-溴-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(1-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-[(1-氧代吡啶-2-基)甲氧基]-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(烯丙基氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-乙氧基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，1-(3-氰基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-6-基)乙銨三氟乙酸鹽，5-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，7-溴-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[(2s)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[(2r)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-丙氧基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(芐氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-2-(3-羥基乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-氨基-3-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[2-(芐氧基)乙氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-(二甲基氨基)-3-羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基-3-異丙氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氨基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3，5-二氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2-乙氧基乙氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[3-(芐氧基)丙氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-2-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}乙酸乙酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氨基苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯氧基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(3-羥基丙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-嗎啉-4-基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氰基苯基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-哌啶-1-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(1H-吡唑-3-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-[4-(羥基甲基)苯基]-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸乙酯2-[2-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(3-呋喃基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-硫代嗎啉-4-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}丁酸乙酯，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代異喹啉-6-基]氧基}戊酸乙酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(乙烯基氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-甲基-1-氧代-4-苯基-6-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(3-乙氧基-2-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基丁基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2-羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-[(3-氨基吡啶-2-基)氧基]-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)苯甲酸甲酯，4-(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)苯甲酸甲酯，2-環(huán)丙基-6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁氧基]-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-{[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)戊基]氧基}-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-{[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基]氧基}-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基乙銨三氟乙酸鹽，3-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N，N-二甲基丙烷-1-銨三氟乙酸鹽，6-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}己烷-1-銨三氟乙酸鹽，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丁酸，4-乙炔基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊酸，4-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丁烷-1-銨三氟乙酸鹽，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊烷-1-銨三氟乙酸鹽，6-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-[2-(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，4-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，3-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，2-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)苯甲酸，4-(3-氯苯基)-2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-6-(環(huán)丙基氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(5-嗎啉-4-基-5-氧代戊基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊基乙酸酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-(4-羥基丁氧基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(氰基甲氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-[(5-羥基戊基)氧基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基嗎啉-4-羧酸酯，2-{3-羥基-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基乙酸酯，4-(3-氟苯基)-2-{2-[(2-羥基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)氨基]乙基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，(2S)-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸甲酯，(2R)-({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸甲酯，2-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基苯甲酸酯，3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基甲磺酸酯，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(4-苯基乙炔基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙基嗎啉-4-羧酸酯，2-烯丙基-1-氧代-4-苯基-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-(3-呋喃基)-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，5-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}戊基嗎啉-4-羧酸酯，3-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}丙基嗎啉-4-羧酸酯，4-(3-氟苯基)-2-(2-{[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]氨基}-乙基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(苯基)乙酸乙酯，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-噻吩-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-(1-苯并噻吩-3-基)-2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸甲酯，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-(3-呋喃基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-[2-(羥基甲基)噻吩-3-基]-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酸叔丁基酯，[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙酸，{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酸，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}氨基)-(苯基)乙酸，2-[3-羥基-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，({2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]乙基}-氨基)(吡啶-3-基)乙酸甲酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]丙酸甲酯，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙氧基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲基乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(3-甲氧基丙基)乙酰胺，2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-[2-氧代-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2-二氫異喹啉-3-腈，N-芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酰胺，6-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-氧代乙氧基)-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺，N，N-二芐基-2-{[3-氰基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]氧基}乙酰胺，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，{[(3-氰基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-4-基)氧基]磺酰基}氨基甲酸甲酯，7-環(huán)丙基-9-(3-氟苯基)-2-甲基-6-氧代-1，2，6，7-四氫呋喃并[3，2-f]-異喹啉-8-腈，5-烯丙基-2-環(huán)丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-環(huán)丙基-5-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-{[3-氰基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-氯化物，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-2-{2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]乙基}-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-[2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基吡啶三氟乙酸鹽，2-[3-氰基-2-(2，3-二羥基丙基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基]-6-甲基吡啶三氟乙酸鹽，4-(3-氯苯基)-2-{[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-烯丙基-6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-3-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，2-(2，3-二羥基丙基)-6-甲氧基-4-(1-氧化吡啶-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，和4-(3-氯苯基)-2-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈。
9.在哺乳動物中治療通過Kv1.5抑制受影響或有利于治療的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中癥狀是心律失常。
11.權(quán)利要求10的方法，其中心律失常選自心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速。
12.權(quán)利要求11的方法，其中心律失常是心房纖維性顫動。
13.在哺乳動物中預(yù)防通過Kv1.5抑制受影響或有利于預(yù)防的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中癥狀是心律失常。
15.權(quán)利要求14的方法，其中心律失常選自心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速。
16.權(quán)利要求15的方法，其中心律失常是心房纖維性顫動。
17.權(quán)利要求13的方法，其中癥狀是血栓栓塞發(fā)生。
18，權(quán)利要求17的方法，其中血栓栓塞發(fā)生是中風(fēng)。
19.權(quán)利要求13的方法，其中癥狀是充血性心力衰竭。
20.藥物制劑，其含有可藥用的載體和權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的結(jié)晶形式或水合物。
21.混合權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體制備的藥物組合物。
22.治療心律失常的方法，包括給藥權(quán)利要求1的化合物與選自如下化合物種類之一的化合物具有Kv1.5阻斷活性的抗心律失常藥、ACE抑制劑、血管緊縮素II拮抗劑、心臟配糖、L型鈣通道阻斷劑、T型鈣通道阻斷劑、選擇性和非選擇性β阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、凝血酶抑制劑、阿斯匹林、非選擇性NSAID、華法林、因子Xa抑制劑、低分子量肝磷脂、非精餾肝磷脂、氯吡格雷、噻氯匹定、IIb/IIIa受體拮抗劑、5HT受體拮抗劑、整合素受體拮抗劑、血栓烷受體拮抗劑、TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作鉀離子通道抑制劑用于治療心律失常等的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
文檔編號A61K31/47GK1856477SQ200480027486
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者R·伊薩克斯, C·J·丁斯莫爾, B·W·特洛特, N·李弗敦, D·C·貝斯霍雷, N·R·科特, C·J·麥金太爾, K·K·南達(dá), D·A·克萊爾蒙 申請人:默克公司