專利名稱：用作嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的2－吡啶酮衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的2-吡啶酮衍生物，其制備方法，包括所述化合物的藥物組合物及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
彈性蛋白酶可能為體內(nèi)最具破壞性的酶，具有降解幾乎所有結(jié)締組織成分的能力。不受控制的彈性蛋白酶的蛋白酶解分解參與許多病理性狀況。人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(hNE)，為絲氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族的成員，是一種儲存在嗜中性白細(xì)胞嗜天青顆粒中的33-KDa酶。在嗜中性白細(xì)胞中，NE的濃度超過5mM，并且據(jù)估計其細(xì)胞總量高達(dá)3pg。一旦激活，NE快速從顆粒中釋放到細(xì)胞外空間，一部分結(jié)合至嗜中性白細(xì)胞漿膜上(參見Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要細(xì)胞內(nèi)生理功能是降解由嗜中性白細(xì)胞吞噬的外源性有機(jī)分子，其中細(xì)胞外彈性蛋白酶的主要靶標(biāo)為彈性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。與其他的蛋白酶(例如，蛋白酶3)相比，NE獨特之處在于其具有降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)和關(guān)鍵的胞漿蛋白的能力(參見Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如彈性蛋白、3型和4型膠原層粘連蛋白、纖維連接蛋白、細(xì)胞因子等。(Ohbayashi，H.，2002，ExpertOpin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是見于慢性肺病包括上皮損傷中的許多病理變化的主要共有介質(zhì)(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
由于Laurell和Eriksson報道了慢性氣流阻塞和肺氣腫與血清α1-抗胰蛋白酶有關(guān)(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)，在幾乎在40年以前就已經(jīng)確立NE的破壞性作用。隨后證實了α1-抗胰蛋白酶是最重要的內(nèi)源性人NE抑制劑。據(jù)信人NE和內(nèi)源性抗性蛋白酶之間的不平衡引起肺組織中的過量的人NE，這被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。過量的人NE顯示出顯著的破壞性，并積極地參與破壞正常的肺結(jié)構(gòu)，然后導(dǎo)致呼吸空間的不可逆增大，正如在肺氣腫中主要見到的。在α1-蛋白酶抑制劑-缺乏的小鼠中，募集至肺中的嗜中性白細(xì)胞的增加，這與增加的肺彈性蛋白酶負(fù)荷和肺氣腫相關(guān)(Cavarra等，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支氣管肺泡灌洗液中具有較高水平NE-α1蛋白酶抑制劑復(fù)合物的個體與較低水平的那些個體相比，顯示出顯著的肺功能加速下降(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中通過導(dǎo)管滴注人NE引起急性期的肺出血、嗜中性白細(xì)胞聚集以及慢性期的肺氣腫變化(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已經(jīng)表明侖鼠中NE引起的急性期的肺氣腫以及肺出血可通過用NE抑制劑的預(yù)處理而得到抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白細(xì)胞-主導(dǎo)的氣道炎癥和氣道粘液阻塞為COPD包括囊性纖維化以及慢性支氣管炎的主要病理特征。NE削弱粘蛋白的產(chǎn)生，引起氣道的粘液阻塞。據(jù)報道NE增加主要呼吸粘蛋白基因MUC5AC的表達(dá)(Fischer，B.M&Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。對豚鼠經(jīng)氣霧劑施用NE在接觸20分鐘之內(nèi)產(chǎn)生廣泛的上皮損傷(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE減輕體外人呼吸上皮細(xì)胞的纖毛鞭打頻率(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，這與見于COPD病人中的下降的粘液纖毛清除相一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。將NE滴注入氣道導(dǎo)致倉鼠中粘液腺體增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的作用也見于哮喘中的粘液分泌過多。在過敏原增敏豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制劑防止杯狀細(xì)胞脫粒以及粘液分泌過多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
也已經(jīng)表明NE在肺纖維化的致病機(jī)理中發(fā)揮作用。NEα1-蛋白酶抑制劑復(fù)合物在肺纖維化病人的血清中水平上升，這與這些病人的臨床參數(shù)相關(guān)(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纖維化的鼠科模型中，NE抑制劑降低博來霉素-誘導(dǎo)的肺纖維化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究者表明NE缺乏小鼠對博來霉素-誘導(dǎo)的肺纖維化有抗性(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。發(fā)現(xiàn)在發(fā)展為ARDS的病人中，血漿NE水平升高，暗示NE在早期ARDS疾病致病機(jī)理中的重要作用(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。肺癌癥區(qū)域可見增加的抗性蛋白酶以與抗性蛋白酶復(fù)合的NE(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的啟動子區(qū)域的多態(tài)性與肺癌癥的發(fā)展有關(guān)(Taniguchi等，2002，Clin.癌癥Res.，8，1115-1120。
實驗動物中由內(nèi)毒素引起的急性肺損傷與NE的水平升高有關(guān)(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。小鼠中經(jīng)氣管內(nèi)注射脂多糖引起的急性肺炎的支氣管肺泡灌洗液中的NE活性升高，其可被NE抑制劑顯著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在離體的灌注兔肺中，NE也在由腫瘤壞死因子α(TNFα)和卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)誘導(dǎo)的急性肺損傷中觀察到的嗜中性白細(xì)胞-誘導(dǎo)的肺微血管的滲透性的增加中發(fā)揮重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
研究暗示NE也在monocrotoline-誘導(dǎo)的肺血管壁增厚以及心臟肥大中發(fā)揮作用(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑逆轉(zhuǎn)野百合堿-誘導(dǎo)的肺動脈高壓以及大鼠肺動脈的重塑(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已經(jīng)表明絲氨酸彈性蛋白酶，即，NE或血管彈性蛋白酶對豚鼠中由吸煙誘導(dǎo)的小肺動脈的肌化非常重要(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
在實驗性腦缺血損傷(Shimakura等，2000，Brain Research，858，55-60)、缺血-再灌注肺損傷(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心臟的心肌缺血中，NE發(fā)揮重要作用(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)。在炎性腸病，例如，節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎中，血漿中人NE水平顯著高于正常水平(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外，也已認(rèn)為NE參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的致病機(jī)理(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)展可被NE抑制劑抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，已經(jīng)公知人NE為最具破壞性絲氨酸蛋白酶之一并參與多種炎性疾病。重要的內(nèi)源性人NE抑制劑為α1-抗胰蛋白酶。據(jù)信人NE和抗性蛋白酶之間的不平衡引起過量的人NE，從而導(dǎo)致不受控制的組織破壞。蛋白酶/抗性蛋白酶平衡可被不足的α1-抗胰蛋白酶破壞，或者通過氧化劑如吸煙引起的失活或遺傳失能導(dǎo)致不能產(chǎn)生足量的血清水平。人NE參與促進(jìn)或惡化許多疾病如肺氣腫、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、缺血再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺動脈高壓。
WO 02/053543公開了對大麻素2-型受體具有親和力的吡啶酮衍生物。
本發(fā)明公開了新穎的2-吡啶酮衍生物，其為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(human neutrophil elastase)以及同源性絲氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰腺彈性蛋白酶的抑制劑，并因此可用于治療。
發(fā)明公開本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中Y表示CR3或N；R1表示H或C1-6烷基；R2表示i)CN、NO2、OH、OSO2R47、O-C2-6烷酰基、CO2R47、CHO或C2-6烷?；?；或ii)C1-6烷氧基，任選被OH、C1-6烷氧基、CN、NR54R55、CONR54R55、OCOR47或一或多個F原子取代；或iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，任選還被C1-6烷基取代；或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含1～3個獨立地選自O(shè)、S(O)m和NR62的雜原子，任選還被C1-6烷基取代；或v)CONR48R49、CONR50NR48R49、C(＝NOR52)R53、C(＝NH)NHOR52或NR48R49；或vi)C2-6鏈烯基或C2-6炔基；所述的鏈烯基或炔基任選還被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或vii)C1-6烷基，被一或多個F原子取代；或viii)C1-6烷基，被一或多個選自下述的基團(tuán)取代鹵素、OH、氧代、疊氮基、NR48R49、C1-6烷氧基和被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基；或ix)C1-6烷基，被苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R48和R49獨立地表示H、OH、Cl-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CHO、C2-6烷?；?、CO2R50、C(X)NR63R64或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN或苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的烷?；芜x還被CN取代；X表示O或S；或基團(tuán)NR48R49一起表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR56的其他雜原子的飽和的或部分不飽和的5～7員氮雜環(huán)；所述的氮雜環(huán)任選還被一或多個選自O(shè)R57和C1-4烷基的取代基取代；所述的烷基任選還被OR57取代；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多個F原子取代的C1-3烷基或被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任選還被一或多個F原子取代；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3的時候，各R5基團(tuán)獨立地選擇；R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L結(jié)合一起以使基團(tuán)-NR4L表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR16的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)；所述的環(huán)任選還被C1-6烷基或NR60R61取代；所述的烷基任選還被OH取代；L表示化學(xué)鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任選包括選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述的烷基任選還被OH或OMe取代；G2表示單環(huán)體系，選自i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5或6員雜芳環(huán)，，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)；或G2表示二環(huán)體系，其中兩個環(huán)中的每一個獨立地選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基；并且所述的兩個環(huán)或者稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基團(tuán)分隔開，所述的單環(huán)或二環(huán)體系任選還被1～3個獨立地選自下述基團(tuán)中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基以及被SO2R39或被一或多個F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示化學(xué)鍵的時候，G2還可表示H；在每次出現(xiàn)的時候，m、p、q、s和t獨立地表示整數(shù)0、1或2；R18和R19獨立地表示H、C1-6烷基、甲?；2-6烷?；(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任選還被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述的烷基任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR43雜原子的C4-7飽和的雜環(huán)以及苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述的芳香環(huán)任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65獨立地表示H或C1-6烷基；以及其可藥用鹽。
式(I)化合物可以對映體和/或互變體的形式存在。應(yīng)該理解為所有的對映體、非對映體、外消旋體、互變體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
除非另有說明，這里所指的術(shù)語″C1-6烷基″表示具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基以及己基。術(shù)語″C1-3烷基″和″C1-4烷基″可作類似的解釋。
“被一或多個F原子取代的C1-3烷基”的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有說明，這里的術(shù)語″C1-6烷氧基″表示鍵連氧取代基的具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和仲丁氧基。術(shù)語″C1-3烷氧基″和″C1-4烷氧基″可作類似的解釋。
“被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基”的實例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有說明，這里的術(shù)語″C2-6烷酰基″表示通過羰基鍵連至分子的具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷基。所述基團(tuán)的實例包括乙?；⒈；托挛祯；?。
除非另有說明，這里的術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴和碘。
包含1～3個獨立選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)的實例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、二唑、異唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有說明，這里的術(shù)語“C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基”表示任選包含一或多個雙鍵的3～6員非芳香碳環(huán)。實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。術(shù)語“5-或6-員飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)”可作類似的解釋。
除非另有說明，這里的術(shù)語“包含一個或兩個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選包含羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)”表示4～7員非芳香的雜環(huán)，任選包含一或多個雙鍵并任選包含羰基。實例包括四氫呋喃、硫代環(huán)戊烷1，1-二氧化物、四氫吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧環(huán)戊烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、全氫氮雜庚因、吡咯烷酮和哌啶酮。術(shù)語“包含一個獨立地選自O(shè)、S和NR13的雜原子的5-或6-員飽和的或部分不飽和的雜環(huán)”以及“包含1～3個獨立地選自O(shè)、S(O)m和NR62雜原子的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)”可作類似的解釋。
“任選包含一個選自O(shè)、S和NR16的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)”的實例包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和哌嗪。
在L的定義中，“C1-6烷基；所述的烷基任選包含選自O(shè)、S和NR16的雜原子”包括1～6個碳原子的直鏈或支鏈鏈排列，其中任何兩個碳原子任選被O、S或NR16分開。因此該定義包括，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、六亞甲基、乙基亞乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中兩個環(huán)或者稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基分離開的二環(huán)體系的實例包括聯(lián)苯基、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚滿基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、異喹啉基、色滿基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、quinuclidyl、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、嗎啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，1-氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧環(huán)己烯基以及3，4-二氫-異色烯基。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3。在另一個實施方案中，Y表示N。
在一個實施方案中，式(I)中的R1表示C1-6烷基。在另一個實施方案中，R1表示CH3。
在一個實施方案中，式(I)中的R2表示CONR48R49。在另一個實施方案中，R3表示C1-6烷氧基或被OH取代的C1-6烷氧基，或被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基。在另一個實施方案中，R2表示被一或多個F原子取代的C1-6烷基或被OH、NR48R49、C1-6烷氧基或被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
在一個實施方案中，式(I)中的R3表示H。
在一個實施方案中，式(I)中的G1表示苯基或吡啶基。在另一個實施方案中，式(I)中的G1表示苯基。
在一個實施方案中，式(I)中的R5表示鹵素、C1-6烷基、CN或被一或多個F原子取代的C1-3烷基。在另一個實施方案中，式(I)中的R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
在一個實施方案中，n表示整數(shù)1。
在另一個實施方案中，式(I)中的G1表示苯基、R5表示CF3并且n表示整數(shù)1。
在一個實施方案中，R4表示H。
在一個實施方案中，L表示C1-6烷基(C1-6亞烷基)。在另一個實施方案中，L表示-CH2-。在另一個實施方案中，L表示NR29且R29表示H。
在一個實施方案中，G2表示任選取代的單環(huán)體系，所述的單環(huán)體系選自i)苯基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)。
在另一個實施方案中，G2表示任選取代的苯基。在另一個實施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一個表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代的苯基。在另一個實施方案中，G2表示被S(O)sR25取代的苯基并且R25表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基且s表示整數(shù)2。
在另一個實施方案中，G2表示任選取代的二環(huán)體系，其中兩個環(huán)中的每一個獨立地選自
i)苯基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)；并且所述的兩個環(huán)或者稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基團(tuán)分隔開。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示CONR48R49或任選被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示鹵素、C1-6烷基、CN或被一或多個F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示任選取代的單環(huán)體系，選自i)苯基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示C1-6烷基；R2表示CONR48R49或任選被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示鹵素、C1-6烷基、CN或被一或多個F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示苯基，被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一個表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示CONR48R49或任選被取代的C1-6烷氧基或被取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-6烷基；且G2表示苯基，被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19中至少一個表示S(O)tR32或SO2NR33R34)或被SO2R39取代的C1-3烷基取代。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示CONR48R49；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基且s表示整數(shù)2。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示任選取代的C1-6烷氧基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基且s表示整數(shù)2。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3且R3表示H；R1表示甲基；R2表示取代的C1-6烷基；G1表示苯基；R5表示Cl、CH3、CN或CF3；R4表示H；L表示C1-3烷基；且G2表示被S(O)sR25取代的苯基，且R25表示C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基且s表示整數(shù)2。
在一個實施方案中，式(I)中的Y表示CR3或N；R1表示H或C1-6烷基；R2表示CN、NO2、OH、CO2R47、CHO、C2-6烷?；?、C1-6烷氧基、被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基、C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基、包含1～3個獨立地選自O(shè)、S(O)m和NR62雜原子的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)、CONR48R49、CONR50NHR51、C(＝NOR52)R53、NR58R59、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；所述的鏈烯基或炔基任選還被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或R2表示被一或多個F原子取代的C1-6烷基；或C1-6烷基，被OH、NR58R59、C1-6烷氧基或被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基取代；或C1-6烷基，被苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R48表示H、OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH、C1-4烷氧基或NR54R55取代；R49表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH、C1-4烷氧基或NR54R55取代；或基團(tuán)NR48R49一起表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR56的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)；所述的氮雜環(huán)任選還被OR57或C1-4烷基取代；所述的烷基任選還被OR57取代；R58和R59獨立地表示H、C1-6烷基、NR60R61或CONR63R64；或基團(tuán)NR58R59一起表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR56的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)；所述的氮雜環(huán)任選還被OR57或C1-4烷基取代；所述的烷基任選還被OR57取代；R51表示任選還被CN取代的C2-4烷酰基，或R51表示C(X)NH2其中X表示O或S；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多個F原子取代的C1-3烷基或被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任選還被一或多個F原子取代；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3的時候，各R5基團(tuán)獨立地選擇；R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L結(jié)合一起以使基團(tuán)-NR4L表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR16的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)；L表示化學(xué)鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任選包括選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述的烷基任選還被OH或OMe取代；G2表示單環(huán)體系，選自i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)；或G2表示二環(huán)體系，其中兩個環(huán)中的每一個獨立地選自i)苯基，ii)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)；并且所述的兩個環(huán)或者稠合在一起，或直接連接在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基團(tuán)分隔開；所述的單環(huán)或二環(huán)體系任選還被1～3獨立地選自下述基團(tuán)中的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基和被SO2R39或被一或多個F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示化學(xué)鍵的時候，G2還可表示H；m、p、q、s和t獨立地表示整數(shù)0、1或2；R18和R19獨立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷?；?、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任選還被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述的烷基任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR43雜原子的C4-7飽和的雜環(huán)以及苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述的芳香環(huán)任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；以及R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65獨立地表示H或C1-6烷基；另一方面，本發(fā)明具體地提供了如在實施例中記載的任何化合物，或游離堿形式或其可藥用鹽。
具體的化合物包括5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-乙?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(1E)-N-甲氧基乙亞氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(1E)-N-羥基乙亞氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；乙基2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酸酯；5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-二甲基酰胺3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)5-甲基酰胺；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲基-丙基-酰胺)；6-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)；5-((2R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)；5-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)；N3-[(1，1-二氧代-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；5-(N1-乙?；?肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-[N1-(2-氰基-乙?；?-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-{[2-(氨基硫代羰基)肼基]羰基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；
5-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺；6-甲基-5-(3-甲基-脲基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-5-脲基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-丙?；?1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-甲?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(3-氧代丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-乙?；?N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-乙酰基-1-(3-氰基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-乙?；?1-(3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-乙?；?6-甲基-2-氧代-1-m-甲苯基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-(1-羥基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-疊氮基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-5-(1-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-羥基丙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-羥基乙基)-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；N-[4-(環(huán)丙基磺?；?芐基]-5-甲?；?6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基1-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(E)-(甲氧基亞胺基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(羥基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(環(huán)戊基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(氰基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(2-羥基乙氧基)-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基乙酸酯；5-甲氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基甲烷磺酸酯；5-乙氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(2-羥基乙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(氰基甲氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；2-({2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯；5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(2-氨基乙氧基)-N-[4-(異丙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(乙?；被?-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(2-溴-1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(1-異丙氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(N1-異丁?；?肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；N5-甲氧基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5-甲氧基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；5-[(2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-N5-吡咯烷-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-(哌啶-1-基羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-N5-嗎啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；6-甲基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-N5-哌啶-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5-(叔丁基)-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5-丁基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5-乙基-N5-異丙基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；
5-[N1-(甲?；?肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺；N1-[5-(4-甲烷磺酰基-芐基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羰基]-肼羧酸乙基酯；5-({2-[(乙基氨基)硫代羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(異唑烷-2-基羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[4-(丙烷-2-磺?；?-芐基酰胺]；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-乙烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-環(huán)丙烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)；6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羥基-乙基)-酰胺]3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺；5-(異唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)1，2二氫-吡啶-3-羧酸4-乙烷磺?；?芐基酰胺；5-(異唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)1，2二氫吡啶-3-羧酸4-環(huán)丙烷磺?；S基酰胺；5-(N-羥基氨基亞氨基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；N3-(環(huán)己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-N3-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-N3-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-芐基-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；5-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；N3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-N3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-N3-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(3，4-二氟芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(2-氯-4-氟芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(3，4-二氯芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；
N3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[1-(4-氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；N3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；4-{[({5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯；5-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-{2-[4-(氨基磺?；?苯基]乙基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-8-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-N3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-(4-氰基芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；N3-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺；5-環(huán)丙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；6-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；5-(4，5-二氫-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺；
5-環(huán)丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺?；?吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；以及其可藥用鹽。
本發(fā)明包括鹽形式的式(I)化合物，尤其是酸加成鹽。合適的鹽包括那些與有機(jī)以及無機(jī)酸形成的鹽。所述的酸加成鹽通常為可藥用的，盡管非可藥用鹽可用于制備以及純化要求的化合物。因此，優(yōu)選的鹽包括那些與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸以及苯磺酸形成的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，所述的方法包括a)將式(II)的化合物 與R2的親核等價物，如Cu(I)CN，烷基乙烯基醚，有機(jī)-錫化合物、有機(jī)硼酸、末端炔烴或醇和一氧化碳反應(yīng)；其中R1、R2、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義并且Hal表示鹵素原子，優(yōu)選地溴或碘；或b)將式(XV)的化合物
其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定義且L1表示離去基，與式(IX)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R4、G2和L如式(I)中定義；并且其中需要或必要地將得到的式(I)化合物，或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且其中需要的時候?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體的形式。
在方法(a)中，該反應(yīng)在合適的溫度，通常在50℃和150℃之間，在合適的溶劑如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中在過渡金屬催化劑如鈀存在下或在堿如碳酸鉀存在下進(jìn)行。
在方法(b)中，所述的反應(yīng)在合適的溫度，通常在0℃和溶劑的沸點之間在合適的溶劑如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。所述的方法任選在堿存在和/或偶聯(lián)劑如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的條件下進(jìn)行。合適的離去基L1包括OH和鹵素。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將很容易地意識到許多式(I)的化合物還可利用其中最終的一步或多步涉及取代基R2的官能團(tuán)交換的方法制備得到。一些這樣的方法詳細(xì)描述如下。這樣的方法的其他的具體實例描述在本說明書的實施例部分。所有這樣的方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
式(I)的化合物，其中R2表示CONR48R49或CONR50NR48R49，可通過將式(III)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義；與通式NHR48R49或NHR50NR48R49的胺反應(yīng)制備得到。
該方法在合適的溫度通常在0℃和50℃之間在合適的溶劑如1，4-二烷中進(jìn)行。
式(III)的化合物可通過將式(IV)的化合物 其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義且R表示烷基；與堿的水溶液如氫氧化鈉反應(yīng)然后將產(chǎn)物用氯化試劑如亞硫酰氯處理制備得到。該方法在合適的溫度通常在10℃和50℃之間在合適的溶劑如如四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行。
式(I)的化合物，其中R2定義為NR48R49，可通過將式(V)的化合物
其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義；與酸或烷基胺的水溶液反應(yīng)制備得到。該方法在合適的溫度通常在50℃和150℃之間在合適的溶劑如甲苯中進(jìn)行。加熱一段時間通常0.5～16小時后，加入酸或烷基胺的水溶液。
式(V)的化合物可通過將其中R為氫的式(IV)的化合物與二苯基磷?；B氮化物反應(yīng)制備得到。該方法在合適的溫度通常在0℃和50℃之間在合適的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
式(IV)的化合物可通過將式(II)的化合物與一氧化碳在醇如甲醇或乙醇存在下反應(yīng)制備得到。該方法在合適的溫度通常在50℃和150℃之間在合適的溶劑如如甲醇或乙醇中在升高的壓力通常在2～10個氣壓的一氧化碳?xì)夥罩羞M(jìn)行。該反應(yīng)在過渡金屬催化劑如鈀存在下進(jìn)行。
其中R2為C2-6烷?；氖?I)的化合物，可通過將式(VI)的化合物 其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義且R為烷基；與堿的水溶液反應(yīng)制備得到。
該方法在合適的溫度通常在10℃和50℃之間在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
式(VI)的化合物能通過將式(II)的化合物與烷基乙烯基醚反應(yīng)制備得到。該方法在合適的溫度通常在50℃和150℃之間在合適的溶劑如如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中在過渡金屬催化劑如鈀存在下進(jìn)行。
式(I)的化合物，其中R2為C(＝NOR52)R53，能通過將其中R2為C2-6烷?；氖?I)的化合物與烷氧基胺或羥基胺反應(yīng)制備得到。該方法在合適的溫度通常在50℃和150℃之間在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
其中R2為CN的式(I)的化合物，能通過將式(II)的化合物與氰化(I)銅反應(yīng)而制備得到。該方法在合適的溫度通常在100℃和150℃之間在合適的溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮中進(jìn)行。
其中R2為NO2的式(I)的化合物能通過將式(VII)的化合物與硝基化試劑如硝酸反應(yīng)而制備得到。該方法在合適的溫度通常在10℃和50℃之間在合適的溶劑如乙酸酐中進(jìn)行。
式(II)的化合物能通過將式(VII)的化合物 其中R1、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義；與鹵化試劑，如N-碘代琥珀酰亞胺在強(qiáng)酸如三氟甲烷磺酸存在下反應(yīng)而制備得到。
該方法在合適的溫度，通常在0℃～50℃在合適的溶劑如乙腈中在酸如三氟甲烷磺酸存在下進(jìn)行。
式(VII)的化合物能通過將式(VIII)的化合物
其中R1、R5、Y、G1和n如式(I)中定義且L1表示離去基，與式(IX)的胺或其鹽反應(yīng)而制備得到 其中R4、G2和L如式(I)中定義。
該方法在合適的溫度，通常在0℃和溶劑的沸點之間在合適的溶劑如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。所述的方法任選在堿存在和/或偶聯(lián)劑如HATU、HOAT、HOBT或DIEA存在的條件下進(jìn)行。合適的離去基L1包括OH和鹵素。
式(VIII)的化合物，其中Y為CR3，L1為OH且R3為氫，能通過將式(X)的化合物 其中R1如式(I)中定義，與式(XI)的化合物
其中G1、R5和n如式(I)中定義，在合適的堿如甲醇鈉存在下，在合適的溶劑如乙醇中縮合，然后利用合適的堿如氫氧化鈉進(jìn)行水解而制備得到。
通常，式(X)和(XI)的化合物是已知的或可利用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員明了的方法進(jìn)行制備。例如，式(X)的化合物可根據(jù)方法S.M Brombridge等，Synthetic Communications，1993，23，48-494進(jìn)行制備。并且式(XI)的化合物可根據(jù)方法Igor V.Ukrainets等，Tetrahedron，1994，50，10331-10338進(jìn)行制備。
式(VIII)的化合物，其中Y為CR3，L1為OH且R1為氫，能按照下述方法制備得到。
將式(XII)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定義，與式(XIII)的化合物反應(yīng) 其中R3如式(I)中定義，在合適的溫度如160℃，然后進(jìn)行堿促環(huán)化以及酸水解。式(XIII)的化合物能根據(jù)US 3,838,155制備得到。
式(VIII)的化合物，其中Y為CR3，L1為OH，R1為甲基且R3為氫，能按照下述方法制備得到將式(XIV)的化合物 其中G1、R5和n如式(I)中定義，與4-甲氧基-3-丁烯-2-酮在合適的堿如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下在合適的溫度下在合適的溶劑如二乙二醇單甲基醚中反應(yīng)，然后進(jìn)行酸水解。
式(I)化合物的鹽可通過將游離堿或鹽、對映體、互變體或其保護(hù)的衍生物，與一或多當(dāng)量的合適的酸反應(yīng)而形成。反應(yīng)可在其中鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或在其中鹽溶的溶劑中進(jìn)行，然后真空去除溶劑或凍干。合適的溶劑包括，例如，水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或乙醚，或其混合物。反應(yīng)可為置換方法或可在離子交換樹脂上進(jìn)行。
式(I)化合物和中間體可制備成其自身或為其保護(hù)形式。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，記載在，例如，‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited byJ.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)，和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本發(fā)明的化合物以及中間體可從其反應(yīng)混合物中分離出來，并且如果必要，進(jìn)一步利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行純化。
式(I)化合物可以對映體或非對映體的形式或其混合物的形式存在，所有的這些形式包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。利用常規(guī)的技術(shù)例如分步結(jié)晶或HPLC，分離化合物的消旋混合物分離得到多種光學(xué)異構(gòu)體?；蛘撸瑔蝹€的對映體可通過適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的起始原料在不引起消旋化的條件下反應(yīng)而制備得到。
中間體化合物也可以對映體的形式存在，并可以純凈的對映體、非對映體、外消旋體或其混合物的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，我們提供了式(I)化合物或其可藥用鹽用作藥物。
式(I)化合物以及其可藥用鹽由于在動物中具有藥理活性，因此有用。式(I)化合物具有作為藥物的活性，尤其作為人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶以及同源性絲氨酸蛋白酶如蛋白酶3以及胰腺彈性蛋白酶調(diào)節(jié)劑的活性，并因此預(yù)期可用于治療。式(I)化合物尤其是可用作人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑。因此其可用于治療或預(yù)防炎性疾病以及病癥。
這些病癥的實例為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血-再灌注損傷。本發(fā)明的化合物也可用于調(diào)節(jié)內(nèi)源性和/或外源性生物刺激物，后者引起和/或傳播動脈硬化癥、糖尿病、心肌梗塞；肝疾病包括不限于肝硬化、全身性紅斑狼瘡、淋巴系統(tǒng)包括不限于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞炎性疾?。蛔泽w免疫性疾病、骨髓；關(guān)節(jié)炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))；胃腸道炎癥(尤其是炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎和胃炎)；皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或入侵；與不受控制的細(xì)胞外基質(zhì)分解有關(guān)的疾病如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發(fā)生有關(guān)的疾?。慌c糖尿病有關(guān)的增加的膠原重塑、牙周病(如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾病(如結(jié)腸吻合)和皮膚傷口愈合；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化癥)；年齡相關(guān)的疾病如癡呆，心血管起源的炎性疾?。蝗庋磕[疾??；腎病包括但不限于腎炎和多動脈炎；癌癥；肺動脈高壓，攝入毒藥，皮膚接觸、螫傷、咬傷；哮喘；鼻炎；HIV疾病進(jìn)展；用于將器官移植包括不限于人器官中的器官排斥減少至最??；以及蛋白酶抑制劑的替代療法。
因此，本發(fā)明另一方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或預(yù)防其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的疾病或病癥；以及一種治療其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的疾病或病癥的方法，或降低患疾病或病癥風(fēng)險的方法，所述的方法包括對患所述的疾病或病癥的病人，或處于患所述疾病或病癥風(fēng)險的病人，施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途；以及一種治療炎性疾病或病癥，或降低患炎性疾病或病癥的風(fēng)險的方法，所述的方法包括對患炎性疾病或病癥的病人，或處于患炎性疾病或病癥風(fēng)險的病人，施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高壓、哮喘、鼻炎、缺血-再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、動脈硬化癥和胃粘膜損傷。
預(yù)防特別是有關(guān)下述人群的治療已經(jīng)經(jīng)受所述疾病或病癥的前述發(fā)作，或認(rèn)為處于患所述疾病或病癥的風(fēng)險增加。處于發(fā)展具體的疾病或病癥風(fēng)險的人通常包括那些具有所述疾病或病癥家族史的人，或那些通過遺傳檢測或篩選已經(jīng)確證易于發(fā)展所述疾病或病癥的人。
用于上述治療用途的時候，給藥的化合物的劑量將依據(jù)使用的化合物、治療的疾病、給藥方式、病人的年齡、體重和性別而定。這些因素由醫(yī)師確定。但是，通常，但是，下述給藥劑量通常可得到滿意的結(jié)果以0.1mg/kg～100mg/kg(以活性成分計量)的日劑量對病人使用所述的化合物。
式(I)化合物可以其自身施用，或為適當(dāng)?shù)乃幱弥苿┑男问?，所述的制劑包括本發(fā)明的化合物以及可藥用稀釋劑、佐劑或載體。尤其優(yōu)選是所述的組合物不包含能引起副反應(yīng)例如過敏反應(yīng)的組合物。選擇的常規(guī)方法和合適的藥用制劑的制備方法記載在，例如，″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥用制劑，包括優(yōu)選地少于95％重量以及更優(yōu)選地少于50％重量的式(I)化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
我們還提供了一種制備所述的藥用制劑的方法，包括混和所述的成分。
化合物可經(jīng)局部的方式例如對肺和/或氣道進(jìn)行給藥，以溶液、懸浮液、HFA氣霧劑或干粉制劑例如在已知為Turbuhaler的吸入器裝置中的制劑；或全身給藥，例如，以片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式口服給藥；或經(jīng)腸胃外給藥，例如以無菌的腸胃外溶液或懸浮液的形式；或經(jīng)直腸給藥，例如，以栓劑的形式。
本發(fā)明的化合物的干粉制劑以及壓力HFA氣霧劑可經(jīng)口或鼻腔吸入給藥。對于吸入給藥，所述的化合物合適地細(xì)分。細(xì)分的化合物優(yōu)選質(zhì)量中位直徑(mass median diameter)小于10μm，并借助于分散劑如C8-C20脂肪酸或其鹽(如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖類、全氟代或聚乙氧基化的表面活性劑或其他的藥用分散劑懸浮在拋射劑的混合物中。
本發(fā)明的化合物還可借助干粉吸入器進(jìn)行給藥。吸入器可為單或多劑量吸入器，并可為呼吸驅(qū)動的干粉吸入器。
一種可能性是將細(xì)分的化合物與載體物質(zhì)例如單-，二-或多糖、糖醇或以及其他的多羥基化合物進(jìn)行混和。合適的載體為糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉?；蛘?，細(xì)分的化合物可用另一種物質(zhì)進(jìn)行包衣。粉末混合物還可分散到硬明膠膠囊中，各包含需要量的活性化合物。
另一種可能性是將細(xì)分的粉末加工成小球，在吸入的過程中破裂。這種球形化的(spheronized)粉末可裝填到例如已知為Turbuhaler多劑量吸入器的藥物容器中，其中給藥元件計量病人吸入需要的劑量。利用這種體系，活性化合物，有或無載體物質(zhì)，就遞送給病人。
為了口服給藥，活性化合物可與佐劑或載體，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如，明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，例如，硬脂酸酶，硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等進(jìn)行混和，并且然后壓制成片劑。如果需要包衣片劑，如上制備的片芯，可用濃縮的糖溶液進(jìn)行包衣，所述的糖溶液包含，例如，阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等。或者，片劑可用溶解在容易揮發(fā)的有機(jī)溶劑的合適的聚合物進(jìn)行包衣。
為了制備軟明膠膠囊，化合物可與，例如，植物油或聚乙二醇進(jìn)行混和。硬明膠膠囊可包含利用上述制備片劑的賦形劑制備得到的化合物顆粒。并且藥物的液體或半固體制劑也可填充到硬明膠膠囊中。
口服的液體制劑可為糖漿或懸浮液的形式，例如，包含化合物的溶液，平衡物質(zhì)為糖以及乙醇、水、甘油以及丙二醇的混合物。任選地所述的液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧基甲基纖維素或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他賦形劑。
本發(fā)明的化合物也可與用于治療上述疾病的其他化合物組合給藥。
下述實施例在于對本發(fā)明進(jìn)行解釋，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
一般方法1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz儀器上記錄。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央峰用作內(nèi)參。柱層析利用硅膠(0.040-0.063mm，Merck)進(jìn)行。除非另有說明，起始物質(zhì)為市售產(chǎn)品。所有的溶劑以及商業(yè)試劑為實驗級的并以接受的狀態(tài)使用。
使用了下述縮寫HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
DIEA N，N-二異丙基乙基胺NMP 1-N-甲基-2-吡咯烷酮DME 1，2-二甲氧基乙烷；THF 四氫呋喃；TFA 三氟乙酸；DMF N，N-二甲基甲酰胺；對LC/MS分析使用下述方法LC/MS-方法A儀器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；Mass APCI；流速0.7ml/分鐘；波長254nm；溶劑A水+0.1％TFA；B乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 8分鐘，95％B 1分鐘。
分析色譜在Symmetry C18-柱，2.1×30mm，3.5μm粒徑上進(jìn)行，用乙腈/水/0.1％三氟乙酸作為流動相，以0.7ml/分鐘的流速用5％～95％乙腈的梯度洗脫8分鐘。
實施例15-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯向冰冷的3-(三氟甲基)苯胺(64.5g，0.40mol)和三乙基胺(60ml)在丙酮(700ml)中的溶液中滴加3-氯-3-氧代丙酸乙基酯(63.6g，0.42mol)的丙酮溶液(50ml)。加入完成后(約30分鐘)在室溫繼續(xù)攪拌過夜。去除溶劑并加入水(1200ml)。濾出形成的沉淀，用水充分洗滌兩次并且然后干燥得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(109g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.52(1H，s)；7.87(1H，s)；7.78(1H，d)；7.46(1H，t)；7.39(1H，d)；4.29(2H，q)；3.50(2H，s)；1.35(3H，t)。
APCI-MS m/z276.1[MH+]。
b)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸向3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙基酯(19.2g，70mmol)和甲醇鈉(7.6g，140mmol)的EtOH溶液(250ml)中加入4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(90％)(7.72g，77mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)混合物回流2小時并且然后冷卻。加入水(50ml)和2M NaOH，并將混合物在室溫攪拌過夜。去除有機(jī)溶劑，并將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取(洗滌)。將水相用氫氯酸酸化至pH 3-4，出現(xiàn)橙色的沉淀并過濾，用水洗滌并干燥。從庚烷/EtOAc(4∶1)重結(jié)晶兩次得到白色粉末的標(biāo)題化合物(12g，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ13.68(1H，s)；8.54(1H，d)；7.86(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.58(1H，d)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z298.1[MH+]。
c)6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(7.43g，25mmol)、HATU(10.5g，27.5mmol)、HOAT(3.75g，27.5mmol)和DIEA(14.2ml，82.5mmol)在NMP(65ml)中的混合物反應(yīng)1小時，然后加入4-甲基磺?；S基胺鹽酸鹽(5.8g，26mmol)。1小時之后，將反應(yīng)混合物緩慢傾入到攪拌的冰水(1L)中。形成粉末，并將水混合物用檸檬酸(0.5M)酸化至pH 3，并繼續(xù)攪拌1小時。濾出沉淀，用水洗滌，并真空干燥過夜。從EtOAc重結(jié)晶得到8.1g(70％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，brt)；8.60(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.53(3H，m)；7.46(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z465.1[MH+]。
d)5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在室溫和在氬氣氣氛下，向6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.43mmol)在MeCN(1.5ml)中的溶液中加入三氟甲烷磺酸(1ml)，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(97mg，0.43mmol)。45分鐘之后，將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用NaHCO3的水溶液、用NaS2O4的水溶液和水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(200mg)。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，brt)；8.90(1H，d)；7.88(2H，d)；7.76(2H，m)；7.50(2H，d)；7.48(1H，s)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.03(3H，s)；2.32(3H，s)。
APCI-MS m/z591.0[MH+]。
e)5-氰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(120mg，0.20mmol)和氰化銅(I)(66.7mg，0.74mmol)在NMP(2.5ml)中的混合物在140℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物首先經(jīng)制備性HPLC純化并且然后利用快速層析純化，用DCM/甲醇(10∶0.2)洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物(24mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(1H，t，J 6.1Hz)；8.49(1H，s)；7.96(1H，s)；7.93(1H，d，J 7.8Hz)；7.88-7.81(3H，m)；7.77(1H，d，J 8.0Hz)；7.52(2H，d，J 8.4Hz)；4.56(2H，d，J 6.2Hz)；3.16(3H，s)；2.22(3H，s)。
APCI-MS m/z490[MH+]。
實施例26-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(52mg，0.11mmol)在乙酸酐(2ml)中的溶液中加入發(fā)煙硝酸(0.1ml，2.1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌40分鐘。將混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的水溶液之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(13mg，23％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.47(1H，t，J 5.6Hz)；9.31(1H，s)；7.92-7.86(3H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.48(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.69(2H，dd，J 5.9，3.9Hz)；3.03(3H，s)；2.52(3H，s)。
APCI-MS m/z510[MH+]。
實施例35-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在裝配磁力攪拌棒的Schlenk容器中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(101.5mg，0.17mmol)、雙[1.2-雙(二苯基膦基)乙烷]-鈀(0)(16.5mg，18.3μmol)、正丁基乙烯基醚(60μl，0.46mmol)、三乙基胺(0.5ml，3.6mmol)和DMF(6ml)。用氬氣充入容器、密封并在100℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(27.3mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，t，J 5.8Hz)；8.64(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.56-7.50(3H，m)；7.46(1H，d，J 7.8Hz)；4.69(2H，ddd，J 22.1，15.7，6.2Hz)；4.43(1H，d，J 2.6Hz)；4.26(1H，d，J 2.6Hz)；3.83(2H，t，J 6.5Hz)；3.03(3H，s)；2.11(3H，s)；1.74(2H，五重峰，J 9.2Hz)；1.46(2H，六重峰，J 9.1Hz)；0.98(3H，t，J 7.4Hz)。
APCI-MS m/z563[MH+]。
實施例45-乙?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向5-(1-丁氧基乙烯基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(38mg，67.5μmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入氫氯酸的水溶液(2.0M，50μl)。20分鐘之后，將溶液用碳酸氫鈉的水溶液中和。將反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(17.6mg，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，t，J 5.7Hz)；9.08(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.70(2H，t，J 6.0Hz)；3.03(3H，s)；2.66(3H，s)；2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z507[MH+]。
實施例55-[(1E)-N-甲氧基乙亞氨基(ethanimidoyl)]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-乙?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(47.2mg，0.09mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(22.9mg，0.27mmol)、碳酸鉀(36mg，0.26mmol)和DMF(1ml)的混合物在100℃加熱1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用2.0M氫氯酸的水溶液中和并經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(9mg，18％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.91(1H，t，J 6.0Hz)；8.58(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.3Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.49(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，t，J 5.9Hz)；3.96(3H，s)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z536[MH+]。
實施例65-[(1E)-N-羥基乙亞氨基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-乙酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(34.7mg，68.5μmol)、羥基胺鹽酸鹽(30.3mg，0.44mmol)、三乙基胺(0.5ml，3.6mmol)、四氫呋喃(1ml)和甲醇(0.5ml)的混合物在70℃加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(8mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.92(1H，t，J 5.6Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.1Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(4H，d，J 4.2Hz)；7.44(1H，d，J 7.5Hz)；4.68(2H，ddd，J 21.2，15.3，6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.25(3H，s)；2.12(3H，s)。
APCI-MS m/z522[MH+]。
實施例76-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(86.7mg，0.15mmol)、碘化銅(I)(3.1mg，0.016mmol)、1，10-菲咯啉一水合物(5.9mg，0.03mmol)、三苯基膦(13.8mg，0.05mmol)、碳酸銫(70mg，0.22mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(10mg，0.01mmol)、3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶(38.1mg，0.22mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在100℃在氬氣氣氛下加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物首先在kromasil柱上經(jīng)制備性HPLC純化并且然后利用快速層析純化，用DCM/甲醇(10∶0.25)洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物(29.7mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，t，J 5.5Hz)；8.76(2H，d，J 11.3Hz)；8.60(1H，d，J 4.7Hz)；7.94-7.83(3H，m)；7.83-7.75(2H，m)；7.57-7.50(3H，m)；7.47(1H，d，J 7.7Hz)；7.33(1H，dd，J 7.7，5.0Hz)；4.70(2H，t，J 5.4Hz)；3.03(3H，s)；2.35(3H，s)。
APCI-MS m/z566[MH+]。
實施例86-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(2-吡啶-3-基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-(吡啶-3-基乙炔基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.035mmol)，5％鈀-碳(10mg)在乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5m1)中的懸浮液在氫氣氣氛下劇烈攪拌48小時。將混合物濾過Celite，將濾液蒸發(fā)至干，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(11mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(1H，t，J 6.2Hz)；8.45(1H，d，J 1.8Hz)；8.40(1H，dd，J 4.8，1.5Hz)；8.29(1H，s)；7.91-7.75(5H，m)；7.72-7.60(2H，m)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.34-7.27(1H，m)；4.56(2H，d，J 6.0Hz)；3.16(3H，s)；2.88(4H，s)；1.87(3H，s)。
APCI-MS m/z570[MH+]。
實施例96-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(53mg，0.09mmol)、三丁基(乙烯基)錫(51mg，0.16mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(6.9mg，0.006mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在100℃在氬氣氣氛下加熱12小時。冷卻后，真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(18mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，t，J 5.9Hz)；8.85(1H，s)；7.87(2H，dt，J 8.5，1.9Hz)；7.83-7.69(2H，m)；7.54-7.47(3H，m)；7.42(1H，d，J 7.7Hz)；6.69(1H，dd，J 17.2，11.0Hz)；5.73(1H，d，J 17.2Hz)；5.40(1H，d，J 11.2Hz)；4.67(2H，dd，J 5.9，3.7Hz)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z491[MH+]。
實施例102-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯在不銹鋼的高壓反應(yīng)器(100ml)中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(108.1mg，0.18mmol)、乙酸鈀(II)(3.8mg，0.02mmol)、三苯基膦(10.3mg，0.04mmol)、三乙基胺(2ml，14.4mmol)和乙醇(6ml)。將反應(yīng)混合物在100℃在4個大氣壓的一氧化碳?xì)夥障麓帕嚢柽^夜。冷卻后，蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(77.6mg，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.73(1H，t，J 5.9Hz)；9.20(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.3Hz)；7.85(1H，d，J 7.9Hz)；7.78(1H，t，J 7.8Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 8.0Hz)；4.69(2H，t，J 5.9Hz)；4.38(2H，q，J 7.2Hz)；3.03(3H，s)；2.50(3H，s)；1.42(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z537[MH+]。
實施例115-(4-甲烷磺酰基-芐基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸向2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯(0.70g，1.30mmol)在THF(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入1M NaOH(2ml，2mmol)，并將混合物在室溫攪拌1小時，利用LC-MS監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)程。觀察到20％的轉(zhuǎn)化，并加入另外一部分的1M NaOH(1ml，1mmol)，并將反應(yīng)再進(jìn)行1小時。重復(fù)該步驟直到觀察到酯的完全轉(zhuǎn)化(通常3-4小時)。反應(yīng)的結(jié)果為得到分子量相同的兩種化合物，比例為95∶5。主要的產(chǎn)物為小標(biāo)題化合物，并且另外一種為區(qū)位異構(gòu)體(regioisomer)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)去除THF，并將殘留的水溶液酸化并用EtOAc萃取。收集有機(jī)相并在Na2SO4上干燥。過濾并蒸發(fā)得到淺黃色固體的粗制的產(chǎn)物0.60g(90％)，其可不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接使用。一部分經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J 6.2Hz)；9.31(1H，s)；7.9(2H，d，J 8.2Hz)；7.84(1H，d，J 8.0Hz)；7.77(1H，t，J 8.0Hz)；7.51(2H，d，J 8.5Hz)；4.5(1H，s)；7.41(1H，d，J 8.0Hz)；4.92(1H，bs)；4.78-4.63(2H，m)；3.01(3H，s)；2.53(3H，s)。
APCI-MS m/z509.2[MH+]。
實施例126-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-二甲基酰胺3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)向5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸的CH2Cl2(5ml)溶液中加入SOCl2(3ml)，并將燒瓶密封并磁力攪拌2小時。將粗制的混合物真空蒸發(fā)得到為黃色固體的中間體酰氯。將固體溶解在1，4-二烷(5ml，在分子篩上干燥)中，并快速加入二甲基胺(40％的水溶液，0.5ml)。將混合物攪拌5分鐘，并且LC-MS顯示完全形成標(biāo)題化合物。將混合物真空濃縮，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化，凍干純凈的級分后得到0.008g(76％)白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，t，J 5.9Hz)；8.73(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.84(1H，d，J 7.8Hz)；7.77(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.4Hz)；7.51(1H，s)；7.43(1H，d，J 7.9Hz)；6.16(1H，bs)；4.75-4.63(2H，m)；3.03(3H，s)；3.02(3H，d，J 4.3Hz)；2.33(3H，s)。
APCI-MS m/z536.2[MH+]。
利用實施例12的通用方法，制備得到實施例13～20和22～25的化合物。
實施例136-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-酰胺3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.82(1H，t，J 5.9Hz)；8.80(1H，s)；7.78(2H，d，J 8.8Hz)；7.84(1H，d，J 8.1Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.9Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；6.15(1H，bs)；5.75(1H，bs)；4.73-4.61(2H，m)；3.02(3H，s)；2.36(3H，s)。
APCI-MS m/z508.2[MH+]。
實施例146-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)5-甲基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.90(1H，t，J 5.9Hz)；8.54(1H，s)；7.90(2H，d，J 8.1Hz)；7.84(1H，d，J 7.9Hz)；7.77(1H，t，J 7.8Hz)；7.53(1H，s)；7.52(2H，d，J8.3Hz)；7.45(1H，d，J 7.9Hz)；4.74-4.62(2H，m)；3.15(3H，s)；3.07(3H，s)；3.02(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z522.3[MH+]。
實施例156-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羥基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺酰基-芐基酰胺)APCI-MS m/z566.2[MH+]。保留時間1.82分鐘。
實施例166-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲基-丙基-酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.94-9.84(1H，m)；8.50(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.6Hz)；7.83(1H，d，J 7.9Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(1H，s)；7.52(2H，d，J8.1Hz)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.74-4.62(2H，m)；3.52(1.1H，t，J 7.5Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1)；3.29(0.9H，t，J 7.5Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2)；3.10(1.4H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2)；3.02(1.6H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1)；3.02(3H，s)；2.08(3H，s)；1.75-1.60(2H，m)；0.99(1.6H，t，J 7.5Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1)；0.88(1.4H，t，J 7.5Hz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體部分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2)。
APCI-MS m/z564.3[MH+]。
實施例176-甲基-2-氧代-5-(吡咯烷-1-羰基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.87(1H，t，J 6.0Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.2Hz)；7.82(1H，d，J 7.9Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.54-7.48(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.6Hz)；4.73-4.61(2H，m)；3.66(2H，t，J 6.7Hz)；3.46-3.39(2H，m)；3.02(3H，s)；2.14(3H，m)；2.06-1.95(4H，m)。
APCI-MS m/z562.5[MH+]。
實施例186-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺]3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t，J 6.1Hz)；9.40(1H，bs)；8.43(1H，s)；8.00(1H，s)；7.90(1H，d，J 7.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.83-7.76(2H，m)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；4.58(2H，d，J 5.9Hz)；4.05-3.70(2H，m)；3.43-3.31(2H，m)；3.16(3H，s)；2.96(3H，s)；2.89(3H，s)；2.88(3H，s)；1.92(3H，s)。
APCI-MS m/z593.3[MH+]。
實施例195-((2R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.88(1H，t，J 6.1Hz)；8.59(1H，d，J 3.3Hz)；7.89(2H，d，J 8.8Hz)；7.84(1H，d，J 7.7Hz)；7.77(1H，t，J 7.7Hz)；7.51(2H，d，J 8.6Hz)；7.51(1H，s)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.70-4.65(2H，m)；4.44-4.35(1H，m)；3.91-3.84(1H，m)；3.74(1H，p，J 5.7Hz)；3.55-3.44(2H，m)；3.02(3H，s)；2.27-2.17(1H，m)；2.15(3H，s)；2.12-1.83(3H，m)；1.82-1.71(1H，m)。
APCI-MS m/z592.4[MH+]。
實施例205-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.96-9.89(1H，m)；8.63-8.56(1H，m)；7.88(2H，d，J8.5Hz)；7.83(1H，d，J 8.0Hz)；7.76(1H，t，J 7.6Hz)；7.52(1H，s)；7.51(2H，d，J 8.0Hz)；7.44(1H，d，J 7.6Hz)；4.67(2H，d，J 5.7Hz)；4.65-4.53(1H，m)；3.92-3.38(4H，m)；3.02(3H，s)；2.19-2.01(2H，m)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z578.3[MH+]。保留時間1.95分鐘。
實施例21N3-[(1，1-二氧代-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺在不銹鋼的高壓反應(yīng)器(100ml)中放入N-[(1，1-二氧代-2，3-二氫-1-苯并噻吩-5-基)甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(66.3mg，0.11mmol)、乙酸鈀(II)(14.0mg，62.4μmol)、三苯基膦(25.1mg，95.7μmol)、二甲基胺(1.2g，27.8mmol)和乙醇(10ml)。將反應(yīng)容器冷卻至-50℃，利用真空/一氧化碳聯(lián)合處理脫氣，施加4個大氣壓的一氧化碳，并且然后在100℃加熱6小時。冷卻后，將溶液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(11mg，18％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(1H，t，J 5.9Hz)；8.53(1H，s)；7.84(1H，d，J 7.7Hz)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.68(1H，d，J 8.0Hz)；7.52(1H，s)；7.44(2H，t，J8.6Hz)；7.35(1H，s)；4.65(2H，dd，J 5.8，4.1Hz)；3.49(2H，t，J 6.8Hz)；3.36(2H，t，J 6.9Hz)；3.15(3H，s)；3.07(3H，s)；2.11(3H，s)。
APCI-MS m/z548[MH+]。
實施例225-(N1-乙?；?肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(1H，s)；9.95(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.0Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.93-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)；1.91(3H，s)。
APCI-MS m/z565.2[MH+]。
實施例235-[N1-(2-氰基-乙?；?-肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(1H，s)；10.42(1H，s)；9.78(1H，t，J 6.2Hz)；8.51(1H，s)；7.94(1H，s)；7.92(1H，d，J 8.2Hz)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.82(1H，d，J 7.6Hz)；7.75(1H，d，J 7.6Hz)；7.55(2H，d，J 8.2Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.82(2H，s)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z590.1[MH+]。
實施例245-{[2-(氨基硫代羰基(carbonothioyl))肼基]羰基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ10.31(1H，s)；9.80(1H，t，J 6.2Hz)；9.32(1H，s)；8.70(1H，s)；7.92(1H，d，J 7.8Hz)；7.91(1H，bs)；7.90(1H，bs)；7.86(2H，d，J 8.3Hz)；7.83(1H，d，J 8.3)；7.76(1H，bs)；7.70(1H，d，J 7.6Hz)；7.54(2H，d，J 8.1Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.17(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z582.1[MH+]。
實施例255-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺APCI-MS m/z523.2[MH+]。保留時間1.72分鐘。
實施例265-({2-[(乙基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺(0.030g，0.057mmol)的1，4-二氧己環(huán)溶液(10ml)中加入異氰酸乙基酯(0.016g，0.23mmol)，并將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物蒸發(fā)，并將殘留物在制備性HPLC上純化得到0.015g(44％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.96-9.87(1H，m)；8.82(1H，s)；7.88(1H，d，J 8.2Hz)；7.84(2H，d，J 7.9Hz)；7.83-7.80(1H，m)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(1H，s)；7.47(2H，d，J 8.2Hz)；7.47-7.41(1H，m)；4.70-4.55(2H，m)；3.23(2H，q，J 6.9Hz)；3.01(3H，s)；2.31(3H，s)；1.11(3H，t，J 7.1Hz)。
APCI-MS m/z594.2[MH+]。
實施例275-({2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺(0.030g，0.057mmol)的THF溶液(10ml)中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.0247g，0.23mmol)，并將混合物在50℃攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)，并將殘留物在制備性HPLC上純化得到0.020g(60％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(1H，bs)；9.80(1H，t，J 6.2Hz)；8.50(1H，s)；8.48(1H，s)；7.94-7.89(2H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.82(1H，d，J 8.2Hz)；7.73(1H，d，J 7.8Hz)；7.55(2H，d，J 8.5Hz)；4.59(2H，d，J 6.0Hz)；3.17(3H，s)；2.85(6H，s)；2.19(3H，s)。
APCI-MS m/z594.1[MH+]。
實施例285-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺a)5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羰基疊氮化物向5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸(0.055g，0.108mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中，加入三乙基胺(0.020g，0.2mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.055g，0.2mmol)，密封燒瓶，并將內(nèi)容物在室溫攪拌過夜。真空去除揮發(fā)性成分，并將殘留物在硅膠上純化(庚烷∶EtOAc 2∶1-1∶1-1∶2)得到0.012g(21％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.58(1H，t，J 5.8Hz)；9.13(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.2Hz)；7.86-7.82(1H，m)；7.77(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.7Hz)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.73-4.61(2H，m)；3.02(3H，s)；2.53(3H，s)。
APCI-MS m/z分解b)5-(3，3-二甲基-脲基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺將5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羰基疊氮化物(0.005g，0.0094mmol)和甲苯(5ml)的混合物在(120℃)攪拌1小時，并且然后冷卻。真空去除甲苯，并將殘留物溶解在乙腈(5ml)中，快速加入二甲基胺(0.5ml，40％的水溶液)，并將得到的混合物攪拌5分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)性成分并經(jīng)制備性HPLC純化得到0.005g(97％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，t，J 5.4Hz)；8.47(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.6Hz)；7.80(1H，d，J 7.7Hz)；7.73(1H，t，J 8.0Hz)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d，J8.3Hz)；7.46(1H，d，J 8.0Hz)；6.08(1H，bs)；4.73-4.60(2H，m)；3.05(6H，s)；3.02(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z551.2[MH+]。
按照實施例28的通用的方法，制備出實施例29和30的化合物實施例296-甲基-5-(3-甲基-脲基)-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.1Hz)；7.81(1H，d，J 7.7Hz)；7.73(1H，t，J 7.7Hz)；7.52(1H，s)；7.49(2H，d，J8.2Hz)；7.45(1H，d，J 7.4Hz)；6.82(1H，bs)；4.71-4.58(2H，m)；3.01(3H，s)；2.80(3H，s)；2.06(3H，s)。
APCI-MS m/z537.1[MH+]。
實施例306-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-5-脲基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(1H，t，J 6.2Hz)；8.34(1H，s)；7.90-7.85(2H，m)；7.85(2H，d，J 8.5Hz)；7.84-7.79(2H，m)；7.69(1H，d，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.2Hz)；5.94(2H，s)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.15(3H，s)；1.89(3H，s)。
APCI-MS m/z523.1[MH+]。
實施例315-氨基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺向5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲?；?-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羧酸(0.055g，0.108mmol)在叔丁醇(15ml)中的溶液中，加入三乙基胺(0.020g，0.2mmol)和二苯基磷?；B氮化物(0.055g，0.2mmol)，將燒瓶裝配上回流冷凝管，并將混合物在100℃加熱回流過夜。LC-MS顯示產(chǎn)物的復(fù)雜混合物，其中一種的分子量與標(biāo)題化合物的相同。將化合物利用制備性HPLC分離，并凍干純凈的級分，得到0.006g(12％)黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.28(1H，t，J 6.1Hz)；8.22(1H，s)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，s)；7.80(1H，s)；7.78(1H，d，J 8.0Hz)；7.64(1H，d，J 7.7Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.64(2H，s)；4.57(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；1.84(3H，s)。
APCI-MS m/z480.1[MH+]。
實施例326-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-丙?；?1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(1500mg，2.5mmol)、雙[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(230mg，0.25mmol)、三乙基胺(7.5ml，54mmol)和乙基丙烯基醚(900μl，7.5mmol)在DMF(45ml)中的溶液在100℃加熱過夜。冷卻后將反應(yīng)混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取。分離萃取物并減壓蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物溶解在DMF(25ml)和2M HCl(25ml)中并且然后攪拌1.5小時。然后將反應(yīng)混合物傾入到NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液減壓蒸發(fā)，并將殘留物在硅膠上層析利用乙酸乙酯/庚烷(2/1，4/1，10/1)作為洗脫劑。將包含產(chǎn)物的級分合并并蒸發(fā)得到1.3g(＞99％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.76(1H，t)；9.06(1H，s)；7.89(2H，d)；7.84(1H，d)；7.76(1H，t)；7.52(2H，d)；7.49(1H，s)；7.40(1H，d)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；3.00(2H，q)；2.39(3H，s)；1.22(3H，t)。
實施例335-甲?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺利用針對實施例44描述的類似的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，s)；9.57(1H，t，J 5.9Hz)；9.06(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.2Hz)；7.86(1H，s)；7.79(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.2Hz)；7.43(1H，d，J 8.2Hz)；4.69(2H，m)；3.04(3H，s)；2.52(3H，s)。
APCI-MS m/z493.2[MH+]。
實施例346-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-5-(3-氧代丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在裝配有磁力攪拌棒的Schlenk容器中放入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(564.3mg，0.96mmol)、雙[1.2-雙(二苯基膦基)乙烷]-鈀(0)(19.9mg，0.02mmol)、3-丁烯-2-醇(499mg，6.9mmol)、三乙基胺(1.2ml，8.6mmol)和DMF(6ml)。向容器中充入氬氣，密封并在105℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(255mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(1H，t，J 5.8Hz)；8.49(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.80(1H，d，J 7.9Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(2H，d，J 8.4Hz)；7.48(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.69(2H，m)；3.01(3H，s)；2.81(4H，s)；2.20(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z535.1[MH+]。
實施例355-乙?；?N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在氬氣氣氛下，向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(16.27g，54.5mmol)在DCM中的混合物中加入亞硫酰氯(12ml，165mmol)。反應(yīng)混合物的顏色變黑。在環(huán)境溫度攪拌50分鐘之后，蒸發(fā)去除溶劑。最后微量的亞硫酰氯利用與甲苯的共沸蒸發(fā)而去除。在劇烈攪拌下，向殘留物在DCM中的冰冷卻溶液中，滴加1-[4-(異丙基磺?；?苯基]甲胺(11.8g，55.4mmol)和三乙基胺(30ml，215mmol)的DCM溶液。加入完畢后，將黑色的懸浮液溫?zé)嶂潦覝?。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮，得到黑色的油，放置后結(jié)晶。將固體用乙酸乙酯研磨，過濾，用乙酸乙酯、醚、庚烷洗滌，并在真空下干燥得到亮黃色粉末的標(biāo)題化合物(15.3g)。收集濾液，濃縮并進(jìn)一步經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚～5％甲醇的叔丁基甲基醚溶液的梯度洗脫以得到另外的8.78g粗制產(chǎn)物。將固體合并得到(24.1g，89％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，t，J 5.5Hz)；8.57(1H，d，J 7.4Hz)；7.78(3H，t，J 4.1Hz)；7.72(1H，t，J 7.9Hz)；7.52-7.45(3H，m)；7.43(1H，d，J 7.7Hz)；6.46(1H，d，J 7.6Hz)；4.67(2H，ddd，J 22.0 15.7 6.2Hz)；3.13(1H，七重峰，J9.8Hz)；2.07(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z493.2[MH+]。
b)5-碘-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向攪拌的N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(23.98g，48.73mmol)和TFA(90ml)在DCM(90ml)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(11.03g，49.14mmol)。2小時后，反應(yīng)完成并蒸發(fā)去除溶劑。在攪拌下向殘留物中加入乙酸乙酯(100ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(60ml)。抽吸過濾收集黃色的固體，用水洗滌，空氣干燥30分鐘，再用乙醚、庚烷洗滌并真空干燥得到亮黃色固體粉末的標(biāo)題化合物(29.67g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，t，J 6.0Hz)；8.90(1H，s)；7.83-7.76(3H，m)；7.73(1H，t，J 7.8Hz)；7.47(3H，d，J 8.0Hz)；7.39(1H，d，J 7.7Hz)；4.66(2H，ddd，J 22.3，15.8 and 6.3Hz)；3.13(1H，七重峰，J 9.0Hz)；2.29(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z619.1[MH+]。
c)5-乙酰基-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(3.55g，5.7mmol)、雙[1.2-雙(二苯基膦基)乙烷]-鈀(0)(24.5mg，0.03mmol)、正丁基乙烯基醚(1.16g，11.6mmol)、三乙基胺(4ml，28.7mmol)在DMF(14ml)中的混合物在100℃在氬氣氣氛下攪拌19小時。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將殘留物溶解在甲醇(20ml)中并加入2M氫氯酸(2ml)。在室溫攪拌1小時后，將混合物在乙酸乙酯/水之間分配并用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化。將水層用乙酸乙酯(2×50ml)和DCM(1×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脫得到亮黃色固體的標(biāo)題化合物(2.5g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.71(1H，t，J 5.7Hz)；9.05(1H，s)；7.85-7.78(3H，m)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51-7.44(3H，m)；7.39(1H，d，J 8.2Hz)；4.68(2H，ddd，J 22.4，15.8和6.2Hz)；3.14(1H，七重峰，J 7.7Hz)；2.63(3H，s)；2.40(3H，s)；1.26(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z535.2[MH+]。
實施例36～38的化合物按照利用針對實施例4描述的類似的步驟進(jìn)行制備。
實施例365-乙?；?1-(3-氰基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.67(1H，t，J5.7Hz)；9.07(1H，s)；7.90-7.86(3H，m)；7.76(1H，t，J＝7.9Hz)；7.53-7.45(4H，m)；4.74-4.64(2H，m)；3.02(3H，s)；2.65(3H，s)；2.42(3H，s)。
APCI-MS m/z464[MH+]。
實施例375-乙?；?1-(3-氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.77(1H，t，J 5.8Hz)；9.04(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.56-7.51(4H，m)；7.22(1H，s)；7.10-7.08(1H，m)；4.69(2H，d，J 6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.64(3H，s)；2.44(3H，s)。
APCI-MS m/z473[MH+]。
實施例385-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-m-甲苯基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.89(1H，t，J 5.5Hz)；9.04(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.53-7.47(3H，m)；7.37-7.35(1H，m)；6.98-6.96(2H，m)；4.68(2H，d，J6.0Hz)；3.02(3H，s)；2.64(3H，s)；2.44(3H，s)，2.43(3H，s)。
APCI-MS m/z453[MH+]。
實施例395-(1-羥基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-乙?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例4，180mg，0.35mmol)和三仲丁醇鋁(0.2mg，0.79mmol)在無水的異丙醇(30ml)中的混合物在85℃在氮氣氣氛下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(0.2ml)并然后將混合物真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(134mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，t，J 5.7Hz)；8.84(1H，d，J 1.9Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 8.0Hz)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.9Hz)；5.03(1H，dd，J 10.9 1.6Hz)；4.67(2H，q，J6.3Hz)；3.02(3H，s)；2.12(3H，s)；1.91(1H，t，J 3.9Hz)；1.58(3H，dd，J 6.4 2.6Hz)。
APCI-MS m/z509.2[MH+]。
實施例405-(1-疊氮基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在氬氣氣氛下，向5-(1-羥基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(29.1mg，0.06mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.15ml，2.1mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘之后，真空去除溶劑。通過與甲苯共沸蒸發(fā)去除最后微量的亞硫酰氯。將殘留物溶解在無水的DMF(1ml)中并加入疊氮鈉(20mg，0.3mmol)。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(11.5mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，t，J 5.9Hz)；8.73(1H，d，J 2.0Hz)；7.88(2H，dt，J 8.4 1.9Hz)；7.83(1H，d，J 8.1Hz)；7.76(1H，td，J 7.9 3.5Hz)；7.55-7.48(3H，m)；7.43(1H，t，J 14.1Hz)；4.81-4.59(3H，m)；3.02(3H，s)；2.13(3H，s)；1.63(3H，dd，J 6.9 1.6Hz)。
APCI-MS m/z534.2[MH+]。
實施例416-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-5-(1-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在氬氣氣氛下，向5-(1-羥基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.03mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.5ml，6.9mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，真空去除溶劑。通過與甲苯共沸蒸發(fā)去除最后微量的亞硫酰氯。將殘留物溶解在無水的DMF(1ml)中并加入嗎啉(0.3ml，3.4mmol)。在室溫攪拌35分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并進(jìn)一步經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.3mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(1H，t，J 5.9Hz)；8.78(1H，d，J 1.0Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.9Hz)；7.74(1H，t，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.1Hz)；7.50(1H，s)；7.43(1H，t，J 7.3Hz)；4.67(2H，td，J 24.2 5.9Hz)；3.70(4H，dd，J20.6 11.4Hz)；3.48(1H，m)；3.02(3H，s)；2.53(2H，s)；2.43(2H，m)；2.12(3H，s)；1.36(3H，dd，J 6.6 1.3Hz)。
APCI-MS m/z578.3[MH+]。
實施例425-(1-羥基丙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺利用針對實施例39描述的類似的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，t，J 5.9Hz)；8.79(1H，d，J 1.7Hz)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(2H，d，J 7.9Hz)；7.74(2H，t，J 7.8Hz)；7.52(2H，d，J 8.3Hz)；7.49(1H，s，)；7.42(1H，d，J＝7.5Hz)；4.77-4.59(3H，m)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)；2.00(1H，t，J＝4.5Hz)；1.98-1.74(2H，m)；1.01(3H，td，J 7.4 2.5Hz)。
APCI-MS m/z523.2[MH+]。
實施例435-(1-羥基乙基)-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺利用針對實施例39描述的類似的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，t，J 5.9Hz)；8.85(1H，d，J 1.7Hz)；7.81(3H，d，J 30.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.50(3H，d，J 19.2Hz)；7.43(1H，d，J 7.6Hz)；5.03(1H，t，J 5.4Hz)；4.69(2H，dd，J 29.1 9.7Hz)；3.15(1H，五重峰，J 6.8Hz)；2.12(3H，s)；1.98(1H，t，J 4.4Hz)；1.58(3H，dd，J 6.4 2.2Hz)；1.28(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z578.3[MH+]。
實施例44N-[4-(環(huán)丙基磺?；?芐基]-5-甲酰基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將N-[4-(環(huán)丙基磺?；?芐基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺[2.6g，4.2mmol；按照類似于實施例35(b)的步驟制備得到]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(81.9mg，0.09mmol)、三苯基膦(263.8mg，1.0mmol)和甲苯(28ml)加入至100ml單頸的圓底燒瓶中。燒瓶裝配包含三丁基錫氫化物(2.3g，7.8mmol)和甲苯(20ml)的30ml的等壓滴液漏斗。將系統(tǒng)通過反復(fù)排氣和充入一氧化碳并且然后保持在2.5氣壓的一氧化碳并在劇烈攪拌下在95℃加熱。用3小時滴加三丁基錫氫化物。加入完成后，將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，并且然后用氬氣排出一氧化碳。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脫得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.6g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，s)；9.56(1H，t，J 5.8Hz)；9.06(1H，s)；7.89-7.78(4H，m)；7.54-7.47(3H，m)；7.44(1H，d，J 7.8Hz)；4.68(2H，ddd，J 21.5 15.4 6.2Hz)；2.51(3H，s)；2.42(1H，m)；1.33(2H，m)；1.01(2H，m)。
APCI-MS m/z519.2[MH+]。
實施例455-[(E)-(甲氧基亞胺基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-甲酰基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例33，14.7mg，0.03mmol)、O-甲基羥基胺鹽酸鹽(17.2mg，0.21mmol)、乙酸鉀(42.7mg，0.44mmol)和水(0.1ml)在乙醇(1.5ml)中的混合物在60℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(6.2mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(1H，t，J 6.0Hz)；8.76(1H，s)；8.44(1H，s)；7.95-7.79(5H，m)；7.74(1H，d，J 8.0Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；3.90(3H，s)；3.17(3H，s)；2.10(3H，s)。
APCI-MS m/z522.2[MH+]。
實施例465-(羥基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺利用針對實施例39描述的類似的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(1H，t，J 28.4Hz)；8.66(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.82(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 8.1Hz)；4.67(4H，m)；3.02(3H，s)；2.16(3H，s)；2.01(1H，t，J 5.3Hz)。
APCI-MS m/z495.1[MH+]。
實施例475-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-(羥基甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例46，990mg，2.0mmol)用亞硫酰氯(476mg，4.0mmol)處理得到標(biāo)題化合物(1.0g，97％)。
APCI-MS m/z513.2[MH+]。
b)5-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.097mmol)和二甲基胺在乙醇(0.5ml，33％)中的溶液在微波中在50℃加熱10分鐘。將混合物然后經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(4mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(1H，t，J 6.0Hz)；8.34(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.8Hz)；7.70(1H，d，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.2Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s，)；2.18(6H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z522.1[MH+]。
實施例486-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺利用針對實施例47描述的類似的步驟制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，s)；7.94-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.8Hz)；7.67(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.2Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s)；2.30(3H，s)；2.02(3H，s)。
APCI-MS m/z508.1[MH+]。
實施例496-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-5-(嗎啉-4-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-(氯甲基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例47，8mg，0.016mmol)和嗎啉(5.5mg，0.062mmol)在DMF(1ml)中的溶液在微波爐中在50℃加熱10分鐘。將混合物然后經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(4mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.03(1H，t，)；8.56(1H，s，)；7.87(2H，d，J＝8.2Hz)；7.81(1H，d，J＝7.8Hz)；7.75(2H，t，J＝7.9Hz)；7.52(3H，d，J＝8.2Hz)；4.67(2H，m)；3.72(4H，m)；3.37(2H，m)；3.01(3H，s，)；2.50(3H.s)；2.13(2H，m)；1.57(2H，s)。
APCI-MS m/z564.2[MH+]。
利用針對實施例49描述的類似的步驟制備實施例50～59的化合物。
實施例505-{[(2-呋喃基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(1H，t，J 6.1Hz)；8.12(1H，s)；7.58-7.47(5H，m)；7.35(1H，d，J 7.7Hz)；7.24-7.20(3H，m)；6.07(1H，dd，J 3.1，1.8Hz)；5.95(1H，d，J 3.0Hz)；4.26(2H，d，J 6.1Hz)；3.40(2H，s)；3.29(2H，s)；2.85(3H，s)；1.66(3H，s)。
APCI-MS m/z574.2[MH+]。
實施例515-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，s)；7.90-7.84(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.66(1H，d，J 7.8Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.65(2H，s)；3.17(3H，s)；2.11-2.07(1H，m)；2.02(3H，s)；0.38-0.35(2H，m，)；0.26-0.23(2H，m)。
APCI-MS m/z534.2[MH+]。
實施例525-{[(2-羥基丙基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.8Hz)；7.68(1H，d，J 8.1Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.49(1H，d，J 4.4Hz)；3.72-3.68(1H，m，)；3.63(2H，s)；3.17(3H，s)；2.49-2.46(2H，m)；2.02(3H，s)；1.05(3H，d，J 6.2Hz)。
APCI-MS m/z552.2[MH+]。
實施例535-[(環(huán)戊基氨基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.45(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.67(1H，d，J 8.0Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.57(2H，s)；3.17(3H，s)；3.05(1H，t，J 6.1Hz)；2.02(3H，s)；1.77-1.70(2H，m)；1.64-1.60(2H，m)；1.49-1.45(2H，m)；1.39-1.33(2H，m)。
APCI-MS m/z562.2[MH+]。
實施例545-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.0Hz)；8.36(1H，s)；7.89-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 8.2Hz)；7.69(1H，d，J 8.4Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；4.41(1H，t，J 5.2Hz)；3.52(2H，q，J 5.9Hz)；3.46(2H，d，J30.9Hz)；3.17(3H，s)；2.47(2H，d)；2.18(3H，s)；2.03(3H，s)。
APCI-MS m/z552.2[MH+]。
實施例556-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.8Hz)；7.70(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.4Hz)；4.57(2H，d，J 6.1Hz)；3.51(2H，s)；3.17(3H，s)；2.47-2.44(4H，m)；2.03(3H，s)；1.70(4H，m)。
APCI-MS m/z548.2[MH+]。
實施例565-{[甲氧基(甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.39(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.81(1H，t，J 8.1Hz)；7.69(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.72(2H，s)；3.17(3H，s)；2.58(3H，s，)；2.04(3H，s)。
APCI-MS m/z538.2[MH+]。
實施例575-{[(氰基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(1H，t，J 6.2Hz)；8.25(1H，s)；7.74-7.64(5H，m)；7.51(1H，d，J 8.1Hz)；7.37(2H，d，J 8.3Hz)；4.42(2H，d，J 5.7Hz)；3.53(2H，d，J 5.7Hz)；3.48(2H，d，J 7.1Hz)；3.01(3H，s)；1.87(3H，s)。
APCI-MS m/z533.2[MH+]。
實施例585-{[(環(huán)丙基甲基)氨基]甲基}-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.98(1H，t，J 6.0Hz)；8.46(1H，s)；7.88(4H，dd，J 10.5，8.5Hz)；7.81(1H，t，J 7.9Hz)；7.68(1H，d，J 7.9Hz)；7.53(2H，d，J 8.3Hz)；4.58(2H，d，J 6.0Hz)；3.62(2H，s)；3.17(3H，s)；2.42(2H，d，J 6.7Hz)；2.02(3H，s)；0.91(1H，s)；0.43-0.38(2H，m)；0.14-0.10(2H，m)。
APCI-MS m/z548.2[MH+]。
實施例595-[(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(1H，t，J 6.1Hz)；8.37(1H，s)；7.90-7.85(4H，m)；7.80(1H，t，J 7.9Hz)；7.70(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.71(1H，d，J 4.2Hz)；4.58(2H，d，J 6.1Hz)；4.20(1H，dt，J 9.7，3.7Hz)；3.49(2H，s)；3.17(3H，s)；2.79-2.74(1H，m)；2.58(1H，t，J 7.6Hz)；2.50-2.45(1H，m)；2.35-2.32(1H，m)；2.03(3H，s)；2.00-1.97(1H，m)；1.57-1.53(1H，m)。
APCI-MS m/z564.2[MH+]。
實施例605-(2-羥基乙氧基)-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)5-羥基-N-[4-(異丙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向冰-冷卻的35％過氧化氫(11.11g，114.4mmol)中加入濃硫酸(8.92g，91.0mmol)和5-乙酰基-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例35(c)，2.2g，4.1mmol)的DCM溶液(3ml)。將混合物劇烈攪拌并在45℃加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后在攪拌下滴加至冰冷的乙酸乙酯(100ml)和飽和的碳酸鈉水溶液的混合物中。將有機(jī)層收集，并將水層用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。將合并的有機(jī)層用洗水和鹽水滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.2)洗脫得到黃色固體的標(biāo)題化合物(1.1g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.66(1H，t，J 6.0Hz)；8.97(1H，s)；8.16(1H，s)；7.81(3H，m)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，t，J 4.1Hz)；7.43(1H，d，J 7.8Hz)；4.68(2H，td，J 9.54.5Hz)；3.16(1H，五重峰，J 6.9Hz)；2.04(3H，s)；1.28(6H，d，J 6.9Hz)。
APCI-MS m/z509.1[MH+]。
b)2-({5-({[4-(異丙基磺?；?芐基]氨基}羰基)-2-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯在氬氣氣氛下，將5-羥基-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(1.05g，2.06mmol)、2-溴乙基乙酸酯(1.03g，6.17mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.94g，6.17mmol)在無水的DMF(2.5ml)中的混合物在80℃加熱25分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析純化，用叔丁基甲基醚～2.5％甲醇的叔丁基甲基醚溶液梯度洗脫以提供淺綠色固體的標(biāo)題化合物(0.87g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.11(1H，t，J 5.8Hz)；8.58(1H，s)；7.79(3H，d，J 8.4Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.48(3H，d，J 8.2Hz)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.67(2H，ddd，J 21.7，15.6和6.1Hz)；4.38(2H，dd，J 5.4 4.0Hz)；4.21(2H，dd，J 5.2，3.7Hz)；3.13(1H，七重峰，J 9.0Hz)；2.10(3H，s)；2.04(3H，s)；1.26(6H，d，J＝6.9Hz)。
APCI-MS m/z595.1[MH+]。
c)5-(2-羥基乙氧基)-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將2-({5-({[4-(異丙基磺?；?芐基]氨基}羰基)-2-甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯(0.87g，1.46mmol)、甲醇(5ml)和2M氫氧化鈉溶液(0.2ml，0.4mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。將該溶液用乙酸酸化，用水稀釋并經(jīng)制備性HPLC純化得到淺綠色固體的標(biāo)題化合物(0.65g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，t，J 5.7Hz)；8.59(1H，s)；7.79(3H，d，J 8.4Hz)；7.73(1H，t，J 7.9Hz)；7.51-7.46(3H，m)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，ddd，J 21.7 15.6 6.1Hz)；4.12(2H，t，J 4.5Hz)；3.96(2H，七重峰，J 9.6Hz)；3.14(1H，七重峰，J 9.6Hz)；2.06(3H，s)；1.83(1H，t，J 6.0Hz)；1.26(6H，d，J6.9Hz)。
APCI-MS m/z553.1[MH+]。
實施例612-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基乙酸酯標(biāo)題化合物作為在利用類似于實施例60(a)的方法制備5-羥基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺的過程中的副產(chǎn)物制備得到。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.93(1H，t，J 6.1Hz)；8.33(1H，s)；7.96-7.80(4H，m)；7.75(2H，d，J 8.2H)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；4.59(2H，d，J 6.2Hz)；3.17(3H，s)；2.32(3H，s)；1.89(3H，s)。
APCI-MS m/z523.3[MH+]。
實施例625-甲氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-羥基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例61，15mg，0.031mmol)和K2CO3(13.8mg，0.1mmol)在丙酮(1ml)中的溶液加熱至60℃。15分鐘后，將混合物冷卻至室溫，加入碘甲烷(7mg，0.050mmol)，并將反應(yīng)混合物在60℃再加熱30分鐘。然后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(14mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(1H，t，J＝5.9Hz)；8.39(1H，s，)；7.90-7.85(5H，m，)；7.81(4H，t，J＝7.9Hz)；7.71(1H，d，J＝8.0Hz)；7.54(3H，d，J＝8.3Hz)；4.59(2H，d，J＝6.0Hz)；3.81(3H，s，)；3.18(4H，s，)；1.95(3H，s，)。
APCI-MS m/z495.5[MH+]。
實施例635-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向5-羥基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例61，10mg，0.02mmol)、碘化鋰(2.7mg，0.02mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(7mg，0.04mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，加入1-溴-3-甲氧基丙烷(6.1mg，0.04mmol)，并將反應(yīng)混合物在40℃加熱60分鐘。然后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(5mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)；10.2(1H，t)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.80(1H，d)；7.74(1H，t，)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.4(1H，d)；4.67(2H，t，J 5.6Hz)；4.10(2H，t，J 6.3Hz)；3.56(2H，t，J 6.1Hz)；3.37(3H，s)；3.02(3H，s，)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z553.2[MH+]。
實施例642-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基甲烷磺酸酯向5-羥基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.01mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(3mg，0.02mmol)在DCM(1ml)中的溶液中，加入2-氯乙基胺鹽酸鹽(2.3mg，0.02mmol)，并將反應(yīng)混合物在40℃加熱60分鐘。然后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(3mg，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d，J 8.4Hz)；7.83(1H，s)；7.77(1H，)；7.55-7.50(3H，m)；7.48-7.43(1H，m，)；4.67(2H，t，J 6.3Hz)；3.33(3H，s)；3.02(3H，s)；2.15(3H，s)。
APCI-MS m/z559.1[MH+]。
實施例655-乙氧基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-氫吡啶-3-甲酰胺在氬氣氣氛下將5-羥基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例61，40.7mg，0.08mmol)、碘乙烷(0.4ml，5.0mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6g，4.1mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在85℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋并經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(11.5mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.19(1H，t，J 5.8Hz)；8.57(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 7.7Hz)；4.69(2H，m)；4.09(2H，q，J 7.0Hz)；3.01(3H，s)；2.05(3H，s)；1.41(3H，t，J 7.0Hz)。
APCI-MS m/z509.0[MH+]。
實施例665-(2-羥基乙氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺按照類似于針對實施例60描述的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，t，J 5.9Hz)；8.60(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(3H，d，J 8.3Hz)；7.43(1H，d，J 7.8Hz)；4.67(2H，m)；4.13(2H，t，J 4.5Hz)；3.98(2H，q，J 20.3Hz)；3.02(3H，s)；2.08(3H，s)；1.86(1H，t，J 6.0Hz)。
API-MS m/z525.1[MH+]。
實施例675-(氰基甲氧基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸鹽按照類似于針對實施例65描述的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.12(1H，t，J 5.6Hz)；8.61(1H，s)；7.89(2H，d，J 8.3Hz)；7.84(1H，d，J 7.9Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 8.2Hz)；7.45(1H，d，J 8.0Hz)；4.82(2H，s)；4.69(2H，ddd，J 21.5 15.4 6.1Hz)；3.02(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z520.0[MH+]。
實施例682-({2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙基乙酸酯按照類似于針對實施例60描述的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.13(1H，t，J 5.7Hz)；8.59(1H，s)；7.88(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 8.4Hz)；7.43(1H，d，J 8.0Hz)；4.67(2H，t，J 5.7Hz)；4.40(2H，dd，J 5.4 3.9Hz)；4.22(2H，dd，J 5.2 3.8Hz)；3.02(3H，s)；2.12(3H，s)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z567.2[MH+]。
實施例695-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)({2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙酸叔丁基酯按照類似于針對實施例60描述的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，t，J 5.9Hz)；8.51(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 8.0Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，m)；7.43(1H，d，J7.8Hz)；4.67(2H，ddd，J 20.6，15.2 and 5.8Hz)；4.57(2H，s)；3.01(3H，s)；2.14(3H，s)；1.51(9H，s)。
APCI-MS m/z595.3[MH+]。
b)({2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙酸向({2-甲基-5-({[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙酸叔丁基酯(103mg，0.17mmol)在THF(3ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.6ml，1.2mmol)。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用乙酸酸化并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(87.7mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.48(1H，t，J 5.9Hz)；8.58(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 8.1Hz)；7.75(1H，t，J 7.9Hz)；7.51(3H，d，J 23.6Hz)；7.44(1H，d，J 7.9Hz)；4.78(2H，s)；4.67(2H，ddd，J 21.7 15.5 6.1Hz)；3.02(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z539.1[MH+]。
c)5-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺在氬氣氣氛下，將({2-甲基-5-({[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-基}氧基)乙酸(87.5mg，0.16mmol)和亞硫酰氯(0.6ml，8.24mmol)在DCM(5ml)中的混合物在35℃攪拌30分鐘。將混合物冷卻并真空濃縮。最后微量的亞硫酰氯通過與甲苯共沸蒸發(fā)去除。將殘留物溶解在DCM(4ml)中并加入二甲基胺(0.5ml)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物濃縮并經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(47.7mg，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.19(1H，t，J 5.9Hz)；8.48(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.80(1H，d，J 7.9Hz)；7.73(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，d，J 8.1Hz)；7.44(1H，d，J 8.3Hz)；4.81(2H，s)；4.66(2H，dd，J 20.79.5Hz)；3.02(6H，d，J 4.8Hz)；2.99(3H，s)；2.16(3H，s)。
APCI-MS m/z566.2[MH+]。
實施例705-(2-氨基乙氧基)-M[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向5-羥基-6-甲基-N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例60(a)，25mg，0.049mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(15mg，0.099mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液中，加入2-氯乙基胺鹽酸鹽(11.5mg，0.099mmol)，并將反應(yīng)混合物在微波爐中在70℃加熱10分鐘。然后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(8mg，25％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.11(1H，t，J＝6.1Hz)；8.38(1H，s，)；7.90(2H，d，J＝7.8Hz)；7.83-7.78(3H，m，)；7.72(1H，d，J＝8.0Hz)；7.54(2H，d，J＝8.3Hz)；4.61(2H，d，J＝6.2Hz)；3.93(2H，t，J＝5.6Hz)；3.42-3.31(2H，m，)；2.86(2H，t，J＝5.6Hz)；1.97(3H，s，J＝4.6Hz)；1.14(3H，s，)；1.12(3H，s，)。
APCI-MS m/z552.2[MH+]。
實施例715-(乙?；被?-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-5-硝基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例2，15.3mg，0.03mmol)和鐵粉(20mg，0.36mmol)在乙酸(1.5ml)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。過濾出鐵粉，并將濾液真空濃縮。將乙酸酐(0.25ml，2.6mmol)、DMF(1ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液加至殘留物中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，將其用氫氧化鈉水溶液中和并經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.5mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，t，J 6.0Hz)；8.47(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 7.9Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.53(1H，s)；7.50(2H，d，J8.4Hz)；7.46(1H，d，J 7.9Hz)；7.13(1H，s)；4.68(2H，m)；3.02(3H，s)；2.20(3H，s)；1.99(3H，s)。
APCI-MS m/z522.1[MH+]。
實施例72N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺
a)5-(3-溴丙氧基)-N-[4-(異丙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-羥基-N-[4-(異丙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(500mg，0.98mmol)、CsCO3(1.28mg，3.94mmol)和1，3二溴丙烷(795mg，3.94mmol)在DMF(6ml)中的溶液在70℃加熱30分鐘。冷卻后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(100mg，16％)。
APCI-MS m/z629.2[MH+]。
b)N-[4-(異丙基磺?；?芐基]-6-甲基-5-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-(3-溴丙氧基)-N-[4-(異丙基磺酰基)芐基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.048mmol)和甲胺(0.5ml，2M的THF溶液)的溶液在微波爐中在50℃加熱60分鐘。然后將混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(13mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，t，J 6.0Hz)；8.43(1H，3)；7.68-7.66(3H，m)；7.61(1H，t，J 7.8)；7.37(3H，d，J 8.4Hz)；7.31(1H，d，J 7.6Hz)；4.55(2H，t，J 5.8Hz)；3.98(2H，t，J 6.1Hz)；3.06-3.00(1H，m)；2.75(2H，t，J 7.0Hz)；2.40(3H，s)；1.95(2H，t)；1.91(3H，s)；1.15(3H，s)；1.14(3H，s)。
APCI-MS m/z580.2[MH+]。
實施例735-(1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺向6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例9，20.7mg，0.04mmol)的甲醇溶液(2ml)中加入濃硫酸(0.05ml)。將混合物在65℃攪拌過夜并且然后用碳酸氫鈉水溶液中和。將反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(5.9mg，27％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，t，J 5.8Hz)；8.72(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.52(3H，d，J 28.4Hz)；7.44(1H，t，J 6.6Hz)；4.67(2H，m)；4.44(1H，dq，J 0.1 6.3Hz)；3.29(3H，d，J 1.0Hz)；3.01(3H，s)；2.09(3H，s)；1.48(3H，dd，J 6.5 2.1Hz)。
APCI-MS m/z523.0[MH+]。
實施例745-(2-溴-1-甲氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-乙烯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例9，66.9mg，0.14mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(37.7mg，0.21mmol)和二苯甲酰基過氧化物(dibenzoyl peroxide)(7.1mg，0.03mmol)在甲醇(2ml)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(44mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，t，J 5.9Hz)；8.69(1H，d，J 0.8Hz)；7.88(2H，d，J 8.3Hz)；7.83(1H，d，J 8.0Hz)；7.76(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(2H，d，J 8.2Hz)；7.50(1H，s)；7.44(1H，t，J 7.2Hz)；4.68(2H，m)；4.54(1H，t，J 6.7Hz)；3.67(1H，m)；3.46(1H，m)；3.37(3H，d，J 1.1Hz)；3.02(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MS m/z600.1，601.1，602.1，603.2[MH+]。
實施例755-(1-異丙氧基乙基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺按照類似于針對實施例73描述的步驟制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，t，J 5.8Hz)；8.76(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.3Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.9Hz)；7.52(3H，d，J 25.3Hz)；7.43(1H，t，J 6.7Hz)；4.68(3H，m)；3.56(1H，td，J 6.13.7Hz)；3.01(3H，s)；2.10(3H，s)；1.44(3H，dd，J 6.5和2.2Hz)；1.18(6H，dd，J 10.8和6.1Hz)。
APCI-MS m/z551.2[MH+]。
實施例765-(N1-異丁酰基-肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺a)5-肼基羰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺將在實施例11中得到的化合物(0.051g，0.14mmol)的DCM溶液(5ml)用SOCl2(5ml)處理，并將燒瓶密封并磁力攪拌2小時，LC-MS顯示反應(yīng)完成。將粗制的混合物蒸發(fā)真空，得到黃色固體的中間體酰氯。將固體溶解在1，4-二烷(5ml，用分子篩干燥)中并加入水合肼(0.05g，1.0mmol)。將混合物攪拌10分鐘，并且LC-MS顯示完全形成標(biāo)題化合物。將混合物真空濃縮，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化、凍干純的級分之后得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.036g，70％)。
APCI-MS m/z523.2[MH+]。
b)5-(N1-異丁?；?肼基羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺?；?芐基酰胺在步驟(a)中得到的化合物(0.025g，0.047mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液攪拌并加入異丁酸酐(0.040g，0.25mmol)。將得到的混合物攪拌15分鐘，并且LC-MS顯示起始的物質(zhì)完全轉(zhuǎn)化成需要的酰胺。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化、凍干純的級分之后得到白色粉末的小標(biāo)題化合物(0.024g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(1H，bs)；9.89(1H，bs)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.50(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.90(1H，m)；7.87(2H，d，J 8.5Hz)；7.84(1H，t，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.7Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.63-4.56(2H，m)；3.18(3H，s)；2.55-2.49(1H，p，J 6.8Hz)；2.18(3H，s)；1.08(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z593.2[MH+]。
按照類似于針對實施例12描述的步驟制備實施例77～87和91～97的化合物。
實施例77N5-甲氧基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(1H，bs)；9.79(1H，t)；8.41(1H，s)；7.95-7.70(6H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.70(3H，s)；3.18(3H，s)；2.13(3H，s)。
APCI-MS m/z538.1[MH+]。
實施例78N5-甲氧基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(1H，t)；8.36(1H，s)；8.01(1H，bs)；7.94-7.76(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.59(3H，s)；3.28(3H，s)；3.18(3H，s)；2.00(3H，s)。
APCI-MS m/z552.2[MH+]。
實施例795-[(2，5-二甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基)羰基]-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.86(1H，q)；8.29(0.5H，d)；8.26(0.5H，s)；8.06(0.5H，bs)；8.01(0.5H，bs)；7.95-7.74(5H，m)；7.55(2H，d)；5.83(2H，dt)；4.80(1H，bt)；4.58(2H，d)；4.49(1H，bd)；3.17(3H，s)；2.03(1H，d)；1.92(1H，d)；1.34(3H，d)；1.08(2H，d)；1.05(1H，m)。
APCI-MS m/z588.2[MH+]。
實施例806-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N5-吡咯烷-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(2H，bt)；8.43(1H，s)；7.99-7.78(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.18(3H，s)；3.02(4H，bs)；2.13(3H，s)；1.80(4H，bs)。
APCI-MS m/z577.2[MH+]。
實施例816-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-5-(哌啶-1-基羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.20(1H，s)；8.03(1H，d)；7.94-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.79-3.22(4H，m)；3.18(3H，s)；1.93(3H，s)；1.69-1.36(6H，m)。
APCI-MS m/z576.2[MH+]。
實施例826-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-N5-嗎啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(1H，t)；9.57(0.8H，s)；9.22(0.2H，s)；8.41(0.8H，s)；8.36(0.2H，s)；8.00-7.76(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.66(4H，m)；3.17(3H，s)；2.84(3.2H，m)；2.73(0.8H，bs)；2.11(0.8H，s)；2.02(0.2H，s)。
APCI-MS m/z593.2[MH+]。
實施例836-甲基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.19(1H，bd)；8.08-7.73(6H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；4.43(1H，bs)；3.72(1H，bs)；3.17(3H，s)；3.05(1H，m)；2.76(1H，m)；1.93(3H，d)；1.77-1.55(3H，m)；1.19-0.80(5H，m)。
APCI-MS m/z590.2[MH+]。
實施例846-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N5-哌啶-1-基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(1H，t)；9.64(0.8H，s)；9.12(0.2H，s)；8.39(0.8H，s)；8.35(0.2H，s)；8.00-7.77(5H，m)；7.72(1H，d)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.19(3H，s)；2.84(3H，m)；2.11(0.8H，bs)；2.02(0.2H，s)；1.66-1.53(4H，m)；1.53-1.32(3H，m)。
APCI-MS m/z591.2[MH+]。
實施例85N5-(叔丁基)-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.19(1H，s)；7.99(1H，d)；7.91-7.73(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.18(3H，s)；2.91(3H，s)；1.95(3H，s)；1.45(9H，s)。
APCI-MS m/z578.2[MH+]。
實施例86N5-丁基-N5，6-二甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(1H，t)；8.19(1H，d)；8.01(1H，s)；7.95-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；3.18(3H，s)；2.95(1.2H，s)；2.94(1.8H，s)；1.92(1.8H，s)；1.91(1.2H，s)；1.63-1.40(2H，m)；1.40-1.10(2H，m)；0.92(1.8H，t)；0.83(1.2H t)。
APCI-MS m/z578.2[MH+]。
實施例87N5-乙基-N5-異丙基-6-甲基-N3-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(1H，t)；8.20(0.3H，s)；8.15(0.7H，s)；8.10-7.95(1H，m)；7.95-7.75(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，bs)；4.02(1H，bs)；3.36(2H，bs)；3.18(3H，s)；1.91(3H，s)；1.32-0.96(9H，m)。
APCI-MS m/z578.2[MH+]。
按照類似于針對實施例76描述的步驟制備得到實施例88～90的化合物。
實施例885-[N1-(甲?；?肼基羰基]-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(1H，s)；10.13(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.2Hz)；8.52(1H，s)；8.11(1H，s)；7.93(1H，s)；7.94-7.89(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.65Hz)；7.87(1H，d，J 8.21)；7.74(1H，d，J 8.21Hz)；7.55(2H，d，J 8.21Hz)；4.63-4.54(2H，m)；3.17(3H，s)；2.18(3H，s)。
APCI-MS m/z551.2[MH+]。
實施例89N1-[5-(4-甲烷磺?；?芐基氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，6-二氫-吡啶-3-羰基]-肼羧酸乙基酯1H NMR(DMSO-d6)δ10.23(1H，s)；9.79(1H，t，J 6.1Hz)；9.23(1H，s)；8.47(1H，s)；7.94(1H，s)；7.94-7.89(1H，d，J 8.2Hz)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.82(1H，d，J 7.7Hz)；7.74(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.4Hz)；4.65-4.55(2H，m)；4.14-4.01(2H，m)；3.17(3H，s)；2.16(3H，s)；1.25-1.15(3H，m)。
APCI-MS m/z595.2[MH+]。
實施例905-({2-[(乙基氨基)硫代羰基]肼基}羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(1H，s)；9.81(1H，t，J 6.0Hz)；9.23(1H，s)；8.71(1H，s)；8.14(1H，bs)；7.95-7.81(4H，m)；7.71(1H，d，J 8.0Hz)；7.55(2H，d，J 8.3Hz)；4.60(2H，d，J 6.1Hz)；3.54-3.44(2H，m)；3.18(3H，s)；2.16(3H，s)；1.08(3H，t，J 7.1Hz)APCI-MS m/z610.2[MH+]。
實施例915-(異唑烷-2-基羰基)-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.79(1H，t)；8.41(1H，s)；7.99(1H，s)；7.93-7.74(5H，m)；7.54(2H，d)；4.58(2H，d)；3.96(2H，t)；3.76(2H，m)；3.17(3H，s)；2.31(2H，p)；2.05(3H，s)。
APCI-MS m/z564.3[MH+]。
實施例926-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-(甲氧基-甲基-酰胺)3-[4-(丙烷-2-磺?；?-芐基酰胺]1H NMR(CDCl3)δ9.87(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.84-7.74(4H，m)；7.52-7.49(3H，bd)；7.45-7.43(1H，bd)；4.74-4.64(2H，m)；3.62(3H，s)；3.38(3H，s)；3.19-3.13(1H，m)；2.13(3H，s)；1.28(6H，d，J 6.8Hz)。
APCI-MS m/z580[MH+]。
實施例936-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-乙烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.87(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.86-7.82(3H，m)；7.78-7.74(1H，bt)；7.53-7.50(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.74-4.64(2H，m)；3.66(3H，s)；3.38(3H，s)；3.09(2H，q，J 7.5Hz)；2.13(3H，s)；1.26(3H，t，J 7.5Hz)。
APCI-MS m/z566[MH+]。
實施例946-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸3-(4-環(huán)丙烷磺?；?芐基酰胺)5-(甲氧基-甲基-酰胺)1H NMR(CDCl3)δ9.86(1H，bt)；8.67(1H，s)；7.84-7.82(3H，bd)；7.78-7.74(1H，bt)；7.51-7.49(3H，bd)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.63(2H，m)；3.66(3H，s)；3.38(3H，s)；2.46-2.39(1H，m)；1.35-1-31(2H，m)；1.04-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z578[MH+]。
實施例956-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3，5-二羧酸5-[(2-羥基-乙基)-酰胺]3-(4-甲烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ9.82(1H，t，J 6.0Hz)；8.48(1H，s)；8.48(1H，t，J5.6Hz)；7.93-7.89(1H，m)；7.90(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.2Hz)；7.83(1H，t，J7.6Hz)；7.72(1H，d，J 7.9Hz)；7.54(2H，d，J 8.2Hz)；4.74(1H，bs)；4.64-4.54(2H，m)；3.50(2H，t，J 6.2Hz)；3.32-3.25(2H，m)；3.17(3H，s)；2.14(3H，s)。
APCI-MS m/z552.2[MH+]。
實施例965-(異唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2二氫-吡啶-3-羧酸4-乙烷磺?；?芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，bt)；8.70(1H，s)；7.85-7.81(3H，m)；7.77-7.73(1H，bt)；7.53-7.50(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.63(2H，m)；4.06(2H，t，J 7.2Hz)；3.91(2H，t，J 7.2Hz)；3.08(2H，q，J 7.7Hz)；2.48-2.41(2H，m)；2.19(3H，s)；1.26(3H，t，J 7.7Hz)。
APCI-MS m/z579[MH+]。
實施例975-(異唑烷-2-羰基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，2二氫吡啶-3-羧酸4-環(huán)丙烷磺?；S基酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，bt)；8.70(1H，s)；7.84-7.81(3H，m)；7.77-7.73(1H，bt)；7.52-7.48(3H，m)；7.45-7.43(1H，bd)；4.73-4.62(2H，m)；4.06(2H，t，J 6.8Hz)；3.91(2H，t，J 7.2Hz)；2.48-2.39(3H，m)；2.19(3H，s)；1.35-1.31(2H，m)；1.04-0.99(2H，m)。
APCI-MS m/z590[MH+]。
實施例985-(N-羥基氨基亞氨基(carbamimidoyl))-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺將實施例1的5-氰基-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺，0.040g，0.082mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.015g，0.209mmol)、NaOAc(0.017g，0.209mmol)、乙醇(3ml)、水(0.1ml)和磁力棒放置在小瓶中。將混合物在90℃加熱過夜。LC-MS顯示兩種組分的50∶50混合物，一種組分具有預(yù)期的MW。經(jīng)制備性HPLC分離的產(chǎn)物得到0.012g(28％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(1H，t，J 6.2Hz)；9.53(1H，s)；8.33(1H，s)；7.91(1H，d，J 7.6Hz)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.85(1H，s)；7.83(1H，t，J 7.8Hz)；7.69(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.3Hz)；5.88(2H，bs)；4.64-4.55(2H，m)；3.17(3H，s)；2.07(3H，s)。
APCI-MS m/z523.2[MH+]。
實施例99N3-(環(huán)己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺a)6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯將6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(實施例1(b)，13.1g，43.9mmol)、碳酸鈉(5.2g，48.3mmol)和碘乙烷(10.6g，67.7mmol)在NMP(60ml)中的懸浮液在環(huán)境溫度下在氮氣氣氛下攪拌19小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。收集有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)純化硅膠快速層析，用叔丁基甲基醚/甲醇(10∶0.4)洗脫得到淺褐色固體的標(biāo)題化合物(12.5g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J 7.4Hz)；7.75(1H，d，J 7.8Hz)；7.68(1H，t，J 7.8Hz)；7.49(1H，s)；7.42(1H，d，J 7.8Hz)；6.25(1H，d，J 7.4Hz)；4.36(2H，q，J 7.2Hz)；2.03(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z326.1[MH+]。
b)5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯在氮氣氣氛下，向6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯(9.9g，30.5mmol)在CH2Cl2(45ml)和TFA(38ml)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亞胺(6.89g，30.6mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌19小時后，真空濃縮溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液以中和殘留的TFA。收集有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用DCM/甲醇(10∶0.2)洗脫得到黃色固體的標(biāo)題化合物(11.4g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(1H，s)；7.76(1H，d，J 7.8Hz)；7.69(1H，t，J 7.9Hz)；7.46(1H，s)；7.38(1H，d，J 7.7Hz)；4.36(2H，q，J 7.1Hz)；2.26(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z452.0[MH+]。
c)5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯將5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯(2.6g，5.76mmol)、乙酸鈀(II)(16.4mg，0.07mmol)、三苯基膦(38.7mg，0.15mmol)、無水的二甲基胺(5ml)和無水的乙醇(20ml)放置在不銹鋼的高壓反應(yīng)器(100ml)中。將反應(yīng)混合物在85℃在5.5氣壓的一氧化碳壓力下攪拌2小時。冷卻后，將過量的一氧化碳釋放到通風(fēng)櫥中，并將溶劑真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.3g，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H，s)；7.77(1H，d，J 7.9Hz)；7.70(1H，t，J 7.8Hz)；7.49(1H，s)；7.41(1H，d，J 7.9Hz)；4.36(2H，q，J 7.1Hz)；3.09(6H，d，J30.2Hz)；2.04(3H，s)；1.37(3H，t，J 7.2Hz)。
APCI-MS m/z397.2[MH+]。
d)5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸用1小時，向5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯(1.28g，3.2mmol)在THF(5ml)和水(1ml)中的溶液中滴加2M氫氧化鈉(1.7ml，3.4mmol)。在環(huán)境溫度下另外攪拌2小時后，將該溶液酸化至pH 1并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.92g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.47(1H，s)；7.88(1H，d，J 7.8Hz)；7.80(1H，t，J 7.9Hz)；7.56(1H，s)；7.48(1H，d，J 7.9Hz)；3.12(6H，d，J 36.0Hz)；2.15(3H，s)。
APCI-MS m/z369.1[MH+]。
e)N3-(環(huán)己基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺將5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸(12mg，0.03mmol)、HATU(15mg，0.04mmol)、HOAT(7mg，0.04mmol)和DIEA(13mg，0.1mmol)在NMP(160μl)中的混合物加入至(環(huán)己基甲基)胺的NMP溶液(135μl，0.3M，0.04mmol)中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌17小時。真空去除溶劑，并將殘留物溶解在乙腈/水，50/50中至總體積1.6ml，并利用制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(8mg，58％)。
RT(C18，UV 220nm)7.3分鐘APCI-MS m/z464.2[MH+]。
按照類似于針對實施例99描述的步驟制備得到實施例100～146的化合物。
實施例100N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘APCI-MS m/z459.2[MH+]。
實施例101N5，N5，6-三甲基-N3-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.9分鐘APCI-MS m/z481.1[MH+]。
實施例102N5，N5，6-三甲基-N3-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘
APCI-MS m/z495.2[MH+]。
實施例103N3-芐基-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)6.8分鐘APCI-MS m/z458.2[MH+]。
實施例104N3-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)6.9分鐘APCI-MS m/z511.1[MH+]。
實施例105N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(1-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)7.0分鐘APCI-MS m/z472.3[MH+]。
實施例106N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.3分鐘APCI-MS m/z472.1[MH+]。
實施例107N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.5分鐘APCI-MS m/z484.1[MH+]。
實施例108N3-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.4分鐘APCI-MS m/z484.1[MH+]。
實施例109N3-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.2分鐘APCI-MS m/z516.2[MH+]。
實施例1105-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.1分鐘APCI-MS m/z481.3[MH+]。
實施例111N3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.5分鐘APCI-MS m/z479.2[MH+]。
實施例112N5，N5，6-三甲基-N3-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.7分鐘APCI-MS m/z507.2[MH+]。
實施例113N5，N5，6-三甲基-N3-(1-萘基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.7分鐘APCI-MS m/z508.1[MH+]。
實施例114N3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.1分鐘APCI-MS m/z502.1[MH+]。
實施例115N3-(3，4-二氟芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.4分鐘APCI-MS m/z494.2[MH+]。
實施例116N3-(2-氯-4-氟芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.6分鐘APCI-MS m/z510.1[MH+]。
實施例117N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(2-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘APCI-MS m/z464.2[MH+]。
實施例118N3-(3，4-二氯芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.9分鐘APCI-MS m/z526.1[MH+]。
實施例119N3-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)6.0分鐘APCI-MS m/z540.1[MH+]。
實施例120N3-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.7分鐘APCI-MS m/z476.2[MH+]。
實施例121N3-[1-(4-氯苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.8分鐘APCI-MS m/z506.2[MH+]。
實施例122N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.0分鐘APCI-MS m/z493.3[MH+]。
實施例123N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.3分鐘APCI-MS m/z459.2[MH+]。
實施例124N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.1分鐘APCI-MS m/z513.2[MH+]。
實施例125N，N，2-三甲基-6-氧代-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.2分鐘APCI-MS m/z514.3[MH+]。
實施例126N3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.1分鐘APCI-MS m/z500.2[MH+]。
實施例1274-{[({5-[(二甲基氨基)羰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯
RT(C18，UV 220nm)5.1分鐘APCI-MS m/z516.2[MH+]。
實施例1285-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-N，N，2-三甲基-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.1分鐘APCI-MS m/z465.2[MH+]。
實施例129N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.2分鐘APCI-MS m/z478.1[MH+]。
實施例130N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)6.0分鐘APCI-MS m/z550.3[MH+]。
實施例131N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘APCI-MS m/z464.2[MH+]。
實施例132N3-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)6.3分鐘APCI-MS m/z528.2[MH+]。
實施例133N3-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.4分鐘
APCI-MS m/z551.2[MH+]。
實施例134N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘APCI-MS m/z524.2[MH+]。
實施例135N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N5-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫-吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.1分鐘APCI-MS m/z460.1[MH+]。
實施例136N3-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.4分鐘APCI-MS m/z516.2[MH+]。
實施例137N3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-8-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.2分鐘APCI-MS m/z534.2[MH+]。
實施例138N3-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.6分鐘APCI-MS m/z514.1[MH+]。
實施例139N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.5分鐘APCI-MS m/z480.2[MH+]。
實施例140N5，N5，6-三甲基-N3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)4.0分鐘APCI-MS m/z462.2[MH+]。
實施例141N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.1分鐘APCI-MS m/z524.2[MH+]。
實施例142N3-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.9分鐘APCI-MS m/z506.2[MH+]。
實施例143N3-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.7分鐘APCI-MS m/z507.2[MH+]。
實施例144N3-(4-氰基芐基)-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)5.0分鐘APCI-MS m/z483.2[MH+]。
實施例145N5，N5，6-三甲基-2-氧代-N3-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.8分鐘APCI-MS m/z492.2[MH+]。
實施例146N3-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-N5，N5，6-三甲基-2-氧代-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3，5-二甲酰胺RT(C18，UV 220nm)3.4分鐘APCI-MS m/z479.2[MH+]。
實施例1475-環(huán)丙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-碘-6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例1(d)，120.4mg，0.20mmol)、環(huán)丙基硼酸(48.7mg，0.57mmol)、磷酸鉀(195.3mg，0.85mmol)、三環(huán)己基膦(19.9mg，0.07mmol)和乙酸鈀(8.5mg，0.03mmol)在甲苯(4ml)和水(0.08ml)中的混合物在100℃在氬氣氣氛下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻并真空濃縮。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(36mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，t，J 5.9Hz)；8.48(1H，s)；7.87(2H，d，J 8.4Hz)；7.81(1H，d，J 7.8Hz)；7.74(1H，t，J 7.8Hz)；7.51(3H，d，J 8.4Hz)；7.42(1H，d，J 7.7Hz)；4.67(2H，m)；3.01(3H，s)；2.20(3H，s)；1.76(1H，dd，J 13.63.0Hz)；0.99(2H，m)；0.70(2H，q，J 5.1Hz)。
APCI-MS m/z505.1[MH+]。
實施例1486-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-乙?；?6-甲基-N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺(實施例4，55mg，0.11mmol)，乙烷-1，2-二醇(482mg，8.7mmol)、甲苯-4-磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)和甲苯(50ml)放置在裝配Dean和Stark分水器、回流冷凝管和磁力攪拌器的圓底燒瓶(100ml)中。將反應(yīng)混合物加熱回流48小時。冷卻后，將混合物用碳酸氫鈉水溶液溶液洗滌并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到白色固體的標(biāo)題化合物(31.5mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.99(1H，t)；8.90(1H，s)；7.87(2H，d)；7.81(1H，d)；7.74(1H，t)；7.52(2H，d)；7.50(1H，s)；7.42(1H，d)；4.67(2H，m)；4.07(2H，m)；3.85(2H，m)；3.01(3H，s)；2.23(3H，s)；1.67(3H，s)。
APCI-MS m/z551.0[MH+]。
實施例1495-(4，5-二氫-唑-2-基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸4-甲烷磺酰基-芐基酰胺將在實施例95中得到的化合物(0.022g，0.04mmol)溶解在干燥的DCM(2ml)中。向該溶液中加入1滴SOCl2，并將混合物放置1小時。LC-MS顯示起始物完全轉(zhuǎn)化。蒸發(fā)并隨后在上制備性HPLC純化、凍干純的級分之后得到白色固體的標(biāo)題化合物0.004g(20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.74(1H，t，J 6.1Hz)；8.78(1H，s)；7.96(1H，s)；7.91(1H，d，J 7.6Hz)；7.86(2H，d，J 8.2Hz)；7.83(1H，t，J 7.8Hz)；7.76(1H，d，J 7.8Hz)；7.54(2H，d，J 8.2Hz)；4.65-4.55(2H，m)；4.38(2H，t，J 9.2Hz)；3.99(2H，t，J 9.2Hz)；3.17(3H，s)；2.40(3H，s)。
APCI-MS m/z534.1[MH+]。
實施例1505-環(huán)丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺?；?吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺a)5-環(huán)丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸將5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙基酯(實施例99(b)，0.77g，1.6mmol)、甲苯(35ml)、環(huán)丙基-硼酸(0.257g，3mmol)、Pd(OAc)2(0.072g，0.35mmol)、P(c-Hex)3(0.169g，0.6mmol)、K3PO4單水合物(1.6g，6.9mmol)、水(0.7ml)和磁力攪拌棒放置在壓力安全的玻璃容器中。將容器密封并加熱(130℃)攪拌過夜。LC-MS顯示全部形成中間體乙基酯。將混合物冷卻，并將用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀釋并分離各相。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并進(jìn)一步用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)得到粗制的中間體。將該物質(zhì)溶解在THF(10ml)和水(5ml)中。向該溶液中加入NaOH(1M，3ml，3mmol)，并將混合物在50℃攪拌2小時。蒸發(fā)THF，并將殘留的水相酸化并用EtOAc萃取(2×20ml)。將萃取液用水和鹽水洗滌并最終在Na2SO4上干燥。過濾并蒸發(fā)得到需要的羧酸(0.19g，33％)。
APCI-MS m/z338.1[MH+]。保留時間2.35分鐘。
b)5-(甲硫基)吡啶-2-腈將5-溴-吡啶-2-腈(2.63g，13.7mmol)、甲硫醇鈉(1.44g，20.5mmol)、碳酸鉀(3.79g，27.4mmol)在NMP(60ml)中在密封燒瓶中攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌數(shù)次、鹽水洗滌并在硫酸鈉上干燥。真空去除溶劑得到黃色固體的標(biāo)題化合物(2.0g，99％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.54(1H，d，J 2.3Hz)；7.83-7.71(2H，m)；2.60(3H，s)。
c)5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈將5-(甲硫基)吡啶-2-腈(2.0g，13.3mmol)溶解在DCM(20ml)中并冷卻至-15℃并分批加入3-氯過氧苯甲酸(6.75g，27.4mmol)，同時將溫度保持在-15℃至-10℃。加入完畢后，撤去冷浴，并將混合物在室溫攪拌2小時。加入2M KOH和DCM。分離出有機(jī)相，用2M KOH、水和鹽水洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.15g，89％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.22(1H，d，J 2.3Hz)；8.54(1H，dd，J 8.1，2.3Hz)；8.13(1H，d，J 8.3Hz)；3.27(3H，s)。
d){[5-(甲基磺?；?吡啶-2-基]甲基}胺鹽酸鹽將5-(甲基磺酰基)吡啶-2-腈(2.15g，11.8mmol)溶解在甲醇(230ml)中。加入6M HCl(1ml)和10％鈀-碳(234mg)，并將混合物在氫氣的大氣壓下攪拌過夜。濾過celite去除催化劑，并將溶劑蒸發(fā)，加入水，并將該溶液冷凍-干燥得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(2.34g，89％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.10(1H，d，J 2.2Hz)；8.36(1H，dd，J 8.2，2.4Hz)；7.68(1H，d，J 8.8Hz)；4.29(2H，s)；3.22(3H，s)。
e)5-環(huán)丙基-6-甲基-N-{[5-(甲基磺?；?吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺將5-環(huán)丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫吡啶-3-羧酸、{[5-(甲基磺?；?吡啶-2-基]甲基}胺鹽酸鹽、HBTU和DIEA在NMP中一起反應(yīng)過夜。經(jīng)HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ10.14(1H，t，J 5.8Hz)；8.98(1H，d，J 2.3Hz)；8.26(1H，dd，J 8.2，2.4Hz)；8.18(1H，s)；7.94-7.79(3H，m)；7.74-7.68(1H，m)；7.55(1H，d，J 8.4Hz)；4.69(2H，d，J 5.9Hz)；3.29(3H，s)；2.13(3H，s)；1.90-1.78(1H，m)；0.99-0.90(2H，m)；0.64-0.56(2H，m)。
APCI-MS m/z506.1[MH+]。
篩選人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶淬滅-FRET分析該分析使用從血清純化得到的人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。將HNE在-20℃貯存在添加30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH 5.5中。使用的蛋白酶底物為彈性蛋白酶底物V Fluorogenic，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。將底物在-20℃儲存在DMSO中。按照以下順序加入分析成分將測試化合物以及對照以1μL的100％DMSO溶液加入至黑色的96-孔平底板(Greiner 655076)中，然后加入30μL含有0.01％TritonX-100的HNE在分析緩沖液中的溶液。分析緩沖液組成為100mMTris(pH 7.5)和500mM NaCl。將酶和化合物在室溫孵育15分鐘，然后加入30μl底物在分析緩沖液中的溶液。在室溫孵育30分鐘后，加入60μl中止溶液(140mM乙酸，200mM單氯代乙酸鈉，60mM乙酸鈉，pH 4.3)終止分析。在Wallac 1420 Victor 2儀器上測量熒光，儀器設(shè)置為激發(fā)波長380nm，發(fā)射波長460nm。利用模型205擬和Xlfit曲線確定IC50值。
在上述篩選測試中，實施例的化合物抑制人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的IC50值小于30μM，表明本發(fā)明的化合物預(yù)期具有有用的治療特性。樣品結(jié)果顯示在下表中
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中Y表示CR3或N；R1表示H或C1-6烷基；R2表示i)CN、NO2、OH、OSO2R47、O-C2-6烷酰基、CO2R47、CHO或C2-6烷酰基；或ii)C1-6烷氧基，任選被OH、C1-6烷氧基、CN、NR54R55、CONR54R55、OCOR47或一或多個F原子取代；或iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，任選還被C1-6烷基取代；或iv)包含1～3個獨立地選自O(shè)、S(O)m和NR62的雜原子的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，任選還被C1-6烷基取代；或v)CONR48R49、CONR50NR48R49、C(＝NOR52)R53、C(＝NH)NHOR52或NR48R49；或vi)C2-6鏈烯基或C2-6炔基；所述的鏈烯基或炔基任選還被C1-6烷氧基或苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或vii)被一或多個F原子取代的C1-6烷基；或viii)C1-6烷基，被一或多個選自下述的基團(tuán)取代鹵素、OH、氧代、疊氮基、NR48R49、C1-6烷氧基和被一或多個F原子取代的C1-6烷氧基；或ix)C1-6烷基，被苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的苯基或雜芳環(huán)任選還被鹵素、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R48和R49獨立地表示H、OH、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CHO、C2-6烷?；?、CO2R50、C(X)NR63R64或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、CN或苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)取代；所述的烷酰基任選還被CN取代；X表示O或S；或基團(tuán)NR48R49一起表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR56的其他雜原子的飽和的或部分不飽和的5～7員氮雜環(huán)；所述的氮雜環(huán)任選還被一或多個選自O(shè)R57和C1-4烷基的取代基取代；所述的烷基任選還被OR57取代；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一或多個F原子取代的C1-3烷基或被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨立地表示H或C1-3烷基；所述的烷基任選還被一或多個F原子取代；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3的時候，各R5基團(tuán)獨立地選擇；R4表示H或C1-6烷基；所述的烷基任選還被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L結(jié)合一起以使基團(tuán)-NR4L表示任選包括一個選自O(shè)、S和NR16的其他雜原子的5～7員氮雜環(huán)；所述的環(huán)任選還被C1-6烷基或NR60R61取代；所述的烷基任選還被OH取代；L表示化學(xué)鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述的烷基任選包括選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述的烷基任選還被OH或OMe取代；G2表示單環(huán)體系，選自i)苯基或苯氧基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基的C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)；或G2表示二環(huán)體系，其中兩個環(huán)中的每一個獨立地選自i)苯基，ii)5或6員雜芳環(huán)，包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)C4-7飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選還包括羰基；并且所述的兩個環(huán)或者稠合在一起，或直接鍵連在一起或被選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基團(tuán)分隔開，所述的單環(huán)或二環(huán)體系任選還被1～3個獨立地選自下述基團(tuán)的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一或多個F原子取代的C1-3烷氧基，以及被SO2R39或被一或多個F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示化學(xué)鍵的時候，G2還可表示H；在每次出現(xiàn)的時候，m、p、q、s和t獨立地表示整數(shù)0、1或2；R18和R19獨立地表示H、C1-6烷基、甲?；2-6烷?；?、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述的烷基任選還被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述的烷基任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含1或2個獨立地選自O(shè)、S(O)p和NR43的雜原子的C4-7飽和的雜環(huán)以及苯基或包含1～3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述的芳香環(huán)任選還被一或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR65和NHCOCH3；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R60、R61、R62、R63、R64和R65獨立地表示H或C1-6烷基；以及其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Y表示CR3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其中G1表示苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項的式(I)的化合物，其中R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
5.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的式(I)的化合物，或其可藥用鹽。
6.一種藥物制劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽，任選混合可藥用的稀釋劑或載體。
7.一種治療其中抑制嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性是有益的人類疾病或病癥或降低患所述疾病或病癥風(fēng)險的方法，所述的方法包括對患所述疾病或病癥或易于患所述的疾病或病癥的人給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項定義的式(I)化合物，或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防其中嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項定義的式(I)化合物，以及其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體以及互變體以及其可藥用鹽的方法，所述的方法包括a)將式(II)的化合物 與R2的親核等價物，如Cu(I)CN，烷基乙烯基醚，有機(jī)-錫化合物、有機(jī)硼酸、末端炔烴或醇以及一氧化碳反應(yīng)；其中R1、R2、R4、R5、Y、G1、G2、L和n如式(I)中定義并且Hal表示鹵素原子，優(yōu)選地溴或碘；或b)將式(XV)的化合物 其中R1、R2、R5、n、G1和Y如式(I)中定義且L1表示離去基，與式(IX)的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R4、G2和L如式(I)中定義；并且其中需要或必要地將得到的式(I)化合物，或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽；或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；并且其中需要的時候?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體的形式。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎的式(I)的化合物以及其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體以及互變體，以及其可藥用鹽，其中R
文檔編號A61P29/00GK1856467SQ200480027517
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月18日
發(fā)明者彼得·漢森, 卡羅里娜·勞威茲, 漢斯·洛恩, 安東尼奧斯·尼基蒂迪斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司