專利名稱：：作為可誘導(dǎo)的no合成酶抑制劑的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及那些咪唑并吡啶衍生物，它們被用于制藥業(yè)來生產(chǎn)藥物成分。
背景技術(shù)：
：德國(guó)實(shí)用專利DE2504252號(hào)和歐洲實(shí)用專利EP0125756號(hào)中描述了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑[4，5-b]并吡啶衍生物。國(guó)際實(shí)用專利WO0049015號(hào)描述了對(duì)一氧化氮的產(chǎn)生具有抑制活性的吡啶化合物。國(guó)際實(shí)用專利WO0380607號(hào)描述了具有可誘導(dǎo)的NO合成酶抑制活性的烷氧基吡啶衍生物。本發(fā)明的描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些新的、有目的選擇的氨基磺酰苯基取代的咪唑并吡啶衍生物(以下將做詳盡描述)與以前分別詳盡描述的化合物極不相同，它們具有令人驚喜的特別的優(yōu)點(diǎn)和所希望的特性。本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，鹵原子，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基。1-4C-烷基是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基。例如丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，特別是乙基和甲基。1-4C-烷氧基除了一個(gè)氧原子外，還含有一個(gè)具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基。此處所說的含有1～4個(gè)碳原子的烷氧基為，例如，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基，特別是乙氧基和甲氧基。1-4C-亞烷基是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈的亞烷基。此處所說的亞烷基為亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2-CH2-)，三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。鹵原子指氯原子或氟原子。N-氧化物概指吡啶的被-O-R5基團(tuán)取代的N-氧化物。本發(fā)明中化合物的合適的鹽--決定于取代情況--為所有的酸加成鹽或所有的堿成鹽。特別是藥學(xué)上可以接受的同時(shí)又是在制藥業(yè)中習(xí)慣于使用的那些無機(jī)和有機(jī)的酸和堿。一方面，水溶性的，特別是水溶性的酸加成鹽中的酸，例如鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，檸檬酸，D-葡萄糖酸，苯甲酸，2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，丁酸，磺基水楊酸，馬來酸，月桂酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，恩貝酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸。取決于涉及的是一堿酸還是多堿酸，也取決于希望制備什么樣的鹽--此處是用等摩爾比或不同量的酸來制備鹽。另一方面，堿式鹽--決定于取代情況--也是適用的。提到的堿式鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、甲葡胺或胍鹽，此處也是用等摩爾比或不同量的堿來制備鹽。按照本發(fā)明以工業(yè)規(guī)模制備這些化合物時(shí)作為加工過程中得到的藥學(xué)上不能接受的鹽可以用本行業(yè)中人所共知的加工方法轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的鹽。按專家所知，本發(fā)明的化合物及其鹽在以結(jié)晶形式分離出來后可以有多種多樣含量的溶劑。因此本發(fā)明的范圍內(nèi)包括這些化合物的所有的溶劑化物，特別是所有的水合物，以及本發(fā)明的化合物的鹽的所有的溶劑化物，特別是所有的水合物。一個(gè)熟悉本行的專業(yè)人員基于其專業(yè)知識(shí)知道，關(guān)于咪唑并吡啶系中熔融的咪唑環(huán)，本發(fā)明的化合物可以不同的異構(gòu)形式存在，例如以1-H的形式，更傾向于以式1所示的那種3-H形式存在。本發(fā)明包括所有可以想得到的異構(gòu)式以純一異構(gòu)式的形式以及以任何混合比例的異構(gòu)式的形式存在。特別是，本發(fā)明包括純的1-H-異構(gòu)式，尤其是純的3-H-異構(gòu)式以及這兩種異構(gòu)式以任何比例混合的形式。本發(fā)明的化合物的一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中R5為甲基。本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中A為亞乙基。本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中R4為氫。本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中R5為甲基，A為亞乙基。本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中氨基磺?；〈谋交糠纸Y(jié)合在咪唑并吡啶環(huán)的6號(hào)位置。本發(fā)明化合物的取代基R3和氨基磺?；鶊F(tuán)可以連接在鄰位、間位或?qū)ξ?，考慮到苯環(huán)與咪唑并吡啶環(huán)系的連接位置，做為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例，氨基磺?；鶊F(tuán)連接在對(duì)位上。在本說明書中，本發(fā)明化合物的另一個(gè)實(shí)例包括那些式1所示的化合物，其中R3連接在間位，考慮到苯環(huán)與咪唑并吡啶環(huán)系的連接位置，氨基磺?；鶊F(tuán)連接在對(duì)位上。本發(fā)明化合物的另一個(gè)特殊實(shí)例包括那些化合物，它們含有下面所示的式1a、式1b或式1c的其中一個(gè)。值得提到的本發(fā)明的化合物是式1所示的這樣一些化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。更值得提到的本發(fā)明的化合物是式1所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，氯或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。特別值得提到的本發(fā)明的化合物是式1所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。尤其特別值得提到的本發(fā)明的化合物是式1所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。值得提到的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例(實(shí)例a)包括式1a所示的化合物和其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基。按照實(shí)例a，一個(gè)值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例a，一個(gè)更值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，氯或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例a，一個(gè)特別值得提到的化合物是式1a所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例a，一個(gè)尤其特別值得提到的本發(fā)明的化合物是式1a所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例(實(shí)例b)包括式1b所示的化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例b，更值得提到的化合物是式1b所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，氯或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例b，特別值得提到的化合物是式1b所示的那些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例b，尤其特別值得提到的本發(fā)明的化合物是式1b所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。本發(fā)明的一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)例(實(shí)例c)包括式1c所示的化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例c，更值得提到的化合物是式1c所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，氯或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例c，特別值得提到的化合物是式1c所示的那些化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照實(shí)例c，尤其特別值得提到的本發(fā)明的化合物是式1c所示的這樣一些化合物及其鹽，N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。按照本發(fā)明，作為實(shí)例化合物的下面這類式1d所示的化合物及其鹽、N-氧化物及這些化合物的N-氧化物的鹽，其中R1、R2和R3可以是下面表1所列的各種取代基下列實(shí)施例通過此方法使用所示酮或醛制備。<p>Suzuki反應(yīng)最好是像具有本行通常的專業(yè)知識(shí)的人都知道的那樣和/或以下述方法和以下述實(shí)例的方法或與其類似或相似的方法進(jìn)行。更詳細(xì)一些地說，這種Suzuki反應(yīng)可以在單獨(dú)的有機(jī)溶劑(例如甲苯，苯，二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，或在醚溶劑(例如二甲氧基乙烷或者特別是二惡烷)、醇溶劑或它們的混合溶劑中進(jìn)行，或者優(yōu)選的是在一種由有機(jī)溶劑(特別是二惡烷)和水組成的混合物中，這種混合物中還有有機(jī)堿(例如三乙胺)或優(yōu)選的是無機(jī)堿(例如氫氧化鉀，氫氧化鉈，碳酸氫鈉，碳酸銫，氟化銫，或特別是碳酸鉀)，在有一種過度金屬催化劑--例如鎳或者，特別是鈀催化劑(如Pd(OAc)2，PdCl2(PPh3)2，或者特別是Pd(PPh3)4)--以及氯化鋰(可有可無)存在的條件下進(jìn)行Suzuki反應(yīng)。進(jìn)行反應(yīng)的溫度范圍為20℃～160℃，通常是60℃～130℃，反應(yīng)10分鐘～5天，通常是30分鐘～24小時(shí)。將所用溶劑中的氣體排除掉，并使反應(yīng)在保護(hù)性氣體中進(jìn)行會(huì)更有利。實(shí)例中的Suzuki反應(yīng)在“四面體通訊”(TetrahedronLett.1998，39，4467)、“有機(jī)化學(xué)雜志”(J.Org.Chem.1999，64，1372)或“雜環(huán)”(Heterocycles1992，34，1395)中都有記述。N.Miyaura和A.Suzuki在“化學(xué)評(píng)論”(Chem.Rev.1995，95，2457)上發(fā)表了一篇關(guān)于硼酸與芳基鹵之間交叉耦合的Suzuki反應(yīng)的綜述性文章。式IIa所代表的硼酸或硼酸酯(例如頻哪醇酯，其中R1，R2，R3和Y的定義如上所述)是已知的，或者可用本專業(yè)已知的方法制備，或者類似或相似于已知的化合物。式IIa所代表的硼酸酯(例如頻哪醇酯)可按下面的實(shí)例所述，以三元取代苯，特別是苯基鹵，優(yōu)選的是苯基溴或苯基碘為起始物，用，例如，雙-(頻哪醇基)-二硼在一種過度金屬(優(yōu)選鈀)催化劑存在的條件下來制備。所獲得的硼酸酯可以分離出來，或者，優(yōu)選的是即將它們置于原位不予分離出來，而后用于Suzuki反應(yīng)中。式II的化合物(其中的R4，R5，X和A的定義如上所述)是按下面的反應(yīng)方案2中的實(shí)例所述的方法或類似或相似的方法制備的。在下面的反應(yīng)方案2中，式II化合物(其中的R4，R5，X的定義如上所述，A為亞乙基)的合成是做為實(shí)例來描述的。式VII的化合物中2位上的碳鏈通過，例如，與一個(gè)丙二酸的衍生物縮合而后再進(jìn)行加氫反應(yīng)而被延長(zhǎng)。用Wittig反應(yīng)再進(jìn)行加氫反應(yīng)也可以將這條碳鏈延長(zhǎng)。用2，3-二氨基吡啶衍生物(式III的化合物)將甲基3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸鹽(式V的化合物)或相應(yīng)的酸(式IV的化合物)--這些化合物可用本專業(yè)已知的方法制取--轉(zhuǎn)化為所希望的式II的化合物。反應(yīng)方案2做為實(shí)例的4-甲氧基-吡啶-2-卡巴醛(式VII的化合物)的合成方法由Ashimori等發(fā)表在“化學(xué)藥物通報(bào)”上(ChemPharmBull，1990，38，2446～2458)。式VII的化合物也可用市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物做起始物，用1-4C-烷氧基取代硝基來制備。所生成的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物經(jīng)過重排和一個(gè)氧化步驟轉(zhuǎn)化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-卡巴醛(式VII的化合物)。3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式IV的化合物)的合成在“起始物”一章中有描述。式III的化合物(其中的R4和X的定義如上所述)是已知的，或者可用已知的方法或制備類似或相似化合物的已知方法來制備。本發(fā)明的化合物也可以轉(zhuǎn)換成它們的鹽，也可以將本發(fā)明化合物的鹽轉(zhuǎn)換成該化合物本身，相應(yīng)的方法是本專業(yè)的技術(shù)人員人所共知的。如果愿意，本發(fā)明的化合物可以在，例如甲醇中借助于過氧化氫，或者在二氯甲烷中借助于間氯過苯甲酸轉(zhuǎn)換成它們的N-氧化物。本專業(yè)中的人員熟悉對(duì)進(jìn)行N-氧化作用至關(guān)重要的反應(yīng)條件的專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)。熟悉本專業(yè)的人知道，如果在一個(gè)反應(yīng)的起始物或中間產(chǎn)物中有多個(gè)反應(yīng)中心，就需要用保護(hù)基暫時(shí)中斷其中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)中心，以使反應(yīng)在特定的所希望的反應(yīng)中心中進(jìn)行。在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1999，3rdEd.)或“保護(hù)基”(P.Kocienski，ProtectingGroups，ThiemeMedicalPublishers，2000)這些書中可以找到大量的關(guān)于已證實(shí)的保護(hù)基的詳細(xì)描述。用已知的方法將本發(fā)明的物質(zhì)分離和提純，例如，真空蒸餾掉溶劑，將從適當(dāng)?shù)娜軇┲械玫降臍堄辔镏亟Y(jié)晶，或者，將此殘余物用一種習(xí)慣的方法純化，例如使用一種合適的載體進(jìn)行柱層析。將這種自由化合物溶解在一種合適的溶劑中得到鹽。這些溶劑包括，例如，酮類的丙酮，甲基乙基酮，或者甲基異丁酮，醚類的乙醚，四氫呋喃或二惡烷，一種氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或一種低分子量的脂族醇，例如乙醇，異丙醇。這些溶劑中還含有所需要的酸，或者將所需要的酸加到這些溶劑中去。這些鹽是通過過濾，再沉淀，用非溶劑沉淀多出的鹽或通過蒸發(fā)溶劑得到的。所得到的鹽可以通過堿化作用轉(zhuǎn)換成原來的自由化合物，反過來這些自由化合物也能轉(zhuǎn)換成鹽。用這種方法可將藥學(xué)上不接受的鹽轉(zhuǎn)換成藥學(xué)上可接受的鹽。用本專業(yè)的人員都熟悉的類似的或相似的方法，例如，用下面的實(shí)施例中作為實(shí)例描述的方法可以進(jìn)行本發(fā)明中提到的這些轉(zhuǎn)換。本專業(yè)的人員基于其專業(yè)知識(shí)以及對(duì)那些合成路線的了解(這些合成路線在本發(fā)明的說明書中有記載和描述)知道如何找到合成本發(fā)明的化合物的其他可能的合成路線。所有這些其他可能的合成路線也是本發(fā)明的一部分。就迄今對(duì)本發(fā)明所做的詳細(xì)描述而言，本發(fā)明的范圍并不僅限于那些已描述過的特點(diǎn)和實(shí)例。顯然，對(duì)熟悉本專業(yè)的人來說，基于其專業(yè)知識(shí)和/或特別是基于本發(fā)明已經(jīng)公布的知識(shí)，可以對(duì)所描述的發(fā)明進(jìn)行修改、類推、變更、衍生、類似和改進(jìn)而不違反所附權(quán)利要求中所定義范圍的本發(fā)明的主旨和范圍。下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明做非常詳盡的說明，而并非限定它的范圍。而且，用類似的方法，或者通過熟悉本專業(yè)的人員用習(xí)慣的制備方法和處理技術(shù)按照本發(fā)明可以制備進(jìn)一步的化合物，而這些化合物的制備是沒有清楚地描述過的。實(shí)施例中提到的這些化合物及其鹽是本發(fā)明優(yōu)選的主題。在實(shí)施例中，m.p.代表“熔點(diǎn)”，h代表”小時(shí)”，d代表“天”，min代表“分鐘”，TLC代表“薄層色譜分析”，Rf代表“記憶因子”，MS代表“質(zhì)譜”，M代表“分子離子”，其他縮寫的含義是熟悉本專業(yè)的人員所共知的。實(shí)施例最終產(chǎn)物1.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺將1.984gN，N-二甲基-4-溴代苯磺酰胺、2.1g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.125g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.165g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和2.21g乙酸鉀的50ml脫氣的二惡烷混合物通氮回流加熱16小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入40ml脫氣的二惡烷，2.14g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.65g四(三苯膦)-鈀(0)和1.56g碳酸鉀與0.48g氯化鋰的40ml脫氣水溶液。將此混合物通氮回流加熱7小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷30-15∶1)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，從甲醇中結(jié)晶，用乙酸乙酯再結(jié)晶，得到2.01g固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)217～218℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在438.3Da。2.N，N-二乙基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在一支密封管中將0.438gN，N-二乙基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.025g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.033g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和0.442g乙酸鉀的6ml脫氣的二惡烷混合物通氮加熱到90℃7小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入10ml脫氣的二惡烷，0.371g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-鈀(0)和0.27g碳酸鉀與0.083g氯化鋰的10ml脫氣水溶液。將此混合物通氮回流加熱16小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷30-25∶1)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.155g固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)127～129℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在466.3Da。3.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺在一支密封管中將0.375gN-甲基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.025g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.033g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和0.442g乙酸鉀的6ml脫氣的二惡烷混合物通氮加熱到90℃16小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入5ml脫氣的二惡烷，0.371g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-鈀(0)和0.27g碳酸鉀與0.083g氯化鋰的5ml脫氣水溶液。將管再次密封，將混合物通氮加熱到90℃8小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷20-15∶1)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.219g固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225～227℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在424.3Da。4.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺在一支密封管中將0.354g4-溴代苯磺酰胺、0.42g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.025g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.033g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和0.442g乙酸鉀的6ml脫氣的二惡烷混合物通氮加熱到125℃16小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入5ml脫氣的二惡烷，0.371g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-鈀(0)和0.27g碳酸鉀與0.083g氯化鋰的5ml脫氣水溶液。將管再次密封，將混合物通氮加熱到115℃7小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷12∶1+1％NH4OH)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，得到0.08g淡棕色固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)216～218℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在410.2Da。5.N-乙基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在一支密封管中將0.348gN-乙基-4-溴代苯磺酰胺、0.42g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.025g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.033g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和0.442g乙酸鉀的6ml脫氣的二惡烷混合物通氮加熱到90℃17小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入5ml脫氣的二惡烷，0.371g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-鈀(0)和0.27g碳酸鉀與0.083g氯化鋰的5ml脫氣水溶液。將管再次密封，將此混合物通氮加熱到115℃7小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷25-22∶1)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.27g固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)211～212℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在456.3Da。6.2-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑基-[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺在一支密封管中將0.423gN，N-二甲基--4-溴-2-氟苯磺酰胺、0.42g雙-(頻哪醇基)-二硼、0.025g1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵、0.033g二氯代[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(與二氯甲烷的絡(luò)合物)和0.442g乙酸鉀的6ml脫氣的二惡烷混合物通氮加熱到90℃17小時(shí)。在所產(chǎn)生的混合物中通氮加入5ml脫氣的二惡烷，0.371g2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶(起始材料A1)、0.113g四(三苯膦)-鈀(0)和0.27g碳酸鉀與0.083g氯化鋰的5ml脫氣水溶液。將管再次密封，將此混合物通氮加熱到115℃7小時(shí)，冷卻后加水將pH調(diào)至7，用二氯甲烷提取三次。將合并的有機(jī)相置硫酸鈉上干燥，濃縮，將殘余物用硅膠柱做色譜分析(二氯甲烷/甲烷25-22∶1)。將經(jīng)過層析的純凈部分濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.27g固態(tài)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)211～212℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在456.3Da。起始材料A1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑基[4，5-b]吡啶將8.06g3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(起始材料B1)，9.5g2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugolaetal.，Bioorg.Med.Chem.Lett.22.2749-2754(1996))和150g多磷酸(PPA)的混合物攪拌加熱到140℃22小時(shí)。冷卻后將此混合物倒入約1000ml冰水中，然后用6N水合氫氧化鈉溶液中和。用乙酸乙酯將此混合物提取4次，將合并的有機(jī)相蒸發(fā)干燥。將殘余物先用乙酸乙酯再用甲醇結(jié)晶出來，得到9.4g淺米色粉狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)207～208℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在381.2Da。B1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸將41.95g甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(起始材料C1)溶解在700ml四氫呋喃中，加入217ml1N氫氧化鈉溶液。將此混合物在室溫下攪拌，直到不再能檢出起始材料(TLC)。用217ml1N鹽酸溶液將此混合物中和，蒸干并在高度真空下干燥。將無色的殘余物研磨，并用二氯甲烷/甲烷(9∶1)提取4次。合并提取物，蒸發(fā)干燥，得到33.2g無色粉狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)131～132℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在182Da。C1.甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸鹽用3.0g鈀碳(Pd/C，強(qiáng)度10％)將600ml甲醇中的43.1g甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸鹽(起始材料C1)氫化，直到起始材料全部消失(TLC)。濾去催化劑，然后在高度真空下將此混合物濃縮干燥。這樣得到41.95g淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在196Da。D1.甲基3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸鹽將700ml吡啶中的45g4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimorietal.，Chem.Pharm.Bull.38，2446～2458(1990))、75.80g鹽酸吡啶、102.45g甲基丙二酸的鉀鹽和4.1ml哌啶的混合物在攪拌下緩慢加熱到120℃。加熱到開始冒氣時(shí)將熱源暫時(shí)拿開以免使反應(yīng)過于激烈。一旦反應(yīng)減弱下來再將此混合物攪拌加熱，在120℃下2.5小時(shí)，然后將吡啶減壓蒸餾掉。殘余物在乙酸乙酯/水之間分開，用水將有機(jī)相洗滌，然后干燥。濃縮后得到的殘余物用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)在硅膠柱上做色譜分析。這樣最初得到43.2g黃色油狀的標(biāo)題化合物，該化合物在儲(chǔ)藏時(shí)結(jié)晶，熔點(diǎn)為80～82℃。質(zhì)譜分析表明，分子峰值MH+在194Da。商業(yè)上的適用性本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的、所希望的以及值得強(qiáng)調(diào)的藥學(xué)特性，這使得它們可以在商業(yè)上得到利用。它們是酶誘導(dǎo)的氧化氮合成酶的有選擇性的抑制劑。氧化氮合成酶(NOSs)是從精氨酸生成NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理狀態(tài)下，例如有報(bào)道稱在精氨酸或四氫生物喋呤枯竭的情況下，可由NO合成酶代替NO或與NO一起共同產(chǎn)生O2。很久以來就知道，NO是大多數(shù)生物有機(jī)體包括哺乳動(dòng)物和人類的一種信號(hào)分子。NO的最重要的活性是具有舒張平滑肌的活性，這是在分子水平上由鳥苷酸環(huán)化酶的激活而產(chǎn)生的活性。近些年來有大量其它的酶顯示可被NO或其反應(yīng)產(chǎn)物調(diào)節(jié)。NO合成酶有三種異構(gòu)體，這三種異構(gòu)體分為兩類，它們的生理功能和分子性質(zhì)不同。第一類稱做本構(gòu)NO合成酶，包括內(nèi)皮NO合成酶和神經(jīng)NO合成酶。這兩種酶在各種類型的細(xì)胞中都有表達(dá)，但在血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中(因此稱做內(nèi)皮NO合成酶，eNOS或NOS-III)和神經(jīng)細(xì)胞中(因此稱做神經(jīng)NO合成酶，nNOS或NOS-I)表達(dá)得最充分。這兩種酶的激活取決于Ca2+/鈣調(diào)制素(Calmodulin)，鈣調(diào)制素是因細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的瞬時(shí)增加產(chǎn)生的。本構(gòu)異構(gòu)體的激活導(dǎo)致NO瞬時(shí)的急劇增加，引起細(xì)胞內(nèi)或組織內(nèi)NO濃度毫微摩爾的變化。血壓的生理調(diào)節(jié)涉及到內(nèi)皮NO合成酶。神經(jīng)NO合成酶產(chǎn)生的NO似有神經(jīng)傳導(dǎo)功能，而神經(jīng)NO合成酶參與了與記憶功能(長(zhǎng)期勢(shì)差現(xiàn)象)有關(guān)的其它調(diào)節(jié)過程。與本構(gòu)異構(gòu)體相反，第二類中的單一成員一可誘導(dǎo)的NO合成酶(iNOS，NOS-II)是因iNOS啟動(dòng)基因的轉(zhuǎn)錄活化而激活的。炎癥早期的刺激導(dǎo)致了iNOS基因的轉(zhuǎn)錄，這是個(gè)催化過程，無須細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。由于iNOS的半衰期很長(zhǎng)和這種酶的不可調(diào)節(jié)的活性，經(jīng)過一段較長(zhǎng)的時(shí)間會(huì)生成高微摩爾濃度的NO。這些高濃度的NO本身或與其他活性基團(tuán)(如O2)一起具有細(xì)胞毒性。因此，在被微生物感染的情況下，iNOS參與了巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞在感染早期的非特異性免疫反應(yīng)中的殺細(xì)胞活動(dòng)。存在著許多病理生理情況，在其他時(shí)候這些病理生理情況的特點(diǎn)是iNOS的高表達(dá)并伴有高濃度的NO和O2。業(yè)已表明，這些高濃度的NO自己或與其他種類的基團(tuán)共同作用會(huì)導(dǎo)致組織和器官的損害，并且是引起這些病理生理狀況的誘因。由于一些炎癥前酶(包括iNOS)的表達(dá)是炎癥的一個(gè)特點(diǎn)，急性和慢性炎癥過程都可以用選擇性的iNOS抑制劑來治療。因iNOS產(chǎn)生高濃度NO所致的其他病理生理狀況有各種形式的休克，包括濃毒性休克，出血性休克和胞裂素引起的休克。顯然，由于組成NO合成酶的異構(gòu)體中伴隨發(fā)生的抑制作用，非選擇性的NO合成酶抑制劑將對(duì)心血管和神經(jīng)產(chǎn)生副作用。濃毒性休克的活體動(dòng)物模型表明，用NO清除劑或iNOS抑制劑使血循環(huán)中的NO濃度降低可使全身血壓恢復(fù)正常，減輕器官的損害，提高存活率(deAngeloExp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redletal.Shock8，Suppl.51，1997；Strandetal.Crit.CareMed.26，1490-1499，1998)。也已表明，濃毒性休克中產(chǎn)生的NO增加會(huì)引起心臟機(jī)能降低和心肌功能衰竭(Sunetal.J.Mol.CellCardiol.30，989-997，1998)。此外還有報(bào)道稱，在有NO合成酶抑制劑存在時(shí)，左前冠狀動(dòng)脈閉合減少了梗塞的面積(Wangetal.Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。在人類的心肌病和心肌炎中發(fā)現(xiàn)有大量的iNOS活性，這一發(fā)現(xiàn)支持了這樣一種假設(shè)，即在這樣一些病理生理過程中，NO至少部分地與收縮性的擴(kuò)大和縮小有關(guān)系(deBelderetal.Br.Heart.J.4，426-430，1995)。在急性或慢性炎癥的動(dòng)物模型中，異構(gòu)體選擇性的或非異構(gòu)體選擇性的抑制劑對(duì)iNOS的阻抑或遺傳上的敲除提高了治療的效果。據(jù)報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎(Connoretal.Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletieretal.Arthritis&Rheum.41，1275-1286，1998)、實(shí)驗(yàn)性胃腸道炎(Zingarellietal.Gut45，199-209，1999)、實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎(Naritaetal.Lab.Invest.72，17-24，1995)、實(shí)驗(yàn)性糖尿病(Corbettetal.PNAS90，8992-8995，1993)和LPS誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺損傷的小鼠模型中，癥狀都因iNOS被抑制或被敲除而減輕(Kristofetal.Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)。也討論了慢性炎癥疾病(如關(guān)節(jié)炎、支氣管炎和慢性阻塞性肺部疾病)iNOS產(chǎn)生的NO和O2的病理生理作用。此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)變性疾病模型中，例如在MPTP引起的帕金森氏病、淀粉肽引起的阿爾茨海默氏病(Ishiietal.FASEBJ.14，1485-1489，2000)、丙二酸鹽引起的亨亭頓氏病(Connopetal.Neuropharmacol.35，459-465.1996)、實(shí)驗(yàn)性腦脊髓膜炎(Korytko&BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)和實(shí)驗(yàn)性腦炎(Parkinsonetal.J.Mol.Med.75，174-186，1997)的模型中，都顯示NO和iNOS是涉及到的誘因。在愛滋病患者的大腦中業(yè)已發(fā)現(xiàn)了iNOS表達(dá)的增加，因此有理由推測(cè)iNOS在愛滋病中的作用與癡呆相關(guān)(Bagasraetal.J.Neurovirol.3153-167，1997)。其他的研究顯示，NO是小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞依賴的原發(fā)性脫髓鞘作用(多發(fā)性硬化病的一種標(biāo)志)的一種潛在的介質(zhì)(Parkinsonetal.J.Mol.Med.75，174-186，1997)。在腦缺血再灌注期間也發(fā)生了伴隨有iNOS表達(dá)的炎癥反應(yīng)(Iadecolaetal.Stroke27，173-1380，1996)。所生成的NO和來自中性白細(xì)胞的O2-一起被認(rèn)為與細(xì)胞和器官的損傷有關(guān)。而且，在創(chuàng)傷性腦損傷模型中(Mesengeetal.J.Neurotrauma13，209-214，1996；Wadaetal.Neurosurgery43，1427-1436，1998)，NO合成抑制劑顯示具有保護(hù)性質(zhì)。也有報(bào)道稱在各種腫瘤細(xì)胞系中有對(duì)iNOS的調(diào)節(jié)作用(Tozer&EverettClinOncol.9.357-264，1997)。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物具有抑制iNOS的性質(zhì)，故可將其用于人類和獸醫(yī)的醫(yī)療實(shí)踐之中，用來治療因iNOS活性的增高而產(chǎn)生過量的NO和O2引起的病癥。它們可不受限制地用于治療和預(yù)防下列疾病急性炎癥膿毒癥休克，膿毒癥，SIRS，出血性休克，胞裂素(IL-2，TNF)治療引起的休克，器官移植和移植排斥，頭部創(chuàng)傷，急性肺損傷，成人呼吸窘迫綜合征，皮膚炎癥例如日光灼傷，眼部炎癥例如眼色素層炎，青光眼和結(jié)膜炎。周圍器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥胃腸道炎癥如節(jié)段性回腸炎(克羅恩氏病)，炎性腸道病，潰瘍性結(jié)腸炎，肺部炎癥如氣喘和慢性阻塞性肺部疾病，關(guān)節(jié)炎性病癥如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，心臟病癥如心肌病和心肌炎，關(guān)節(jié)硬化癥，神經(jīng)性炎癥，皮膚病如銀屑病，皮炎和濕，糖尿病，腎小球腎炎；癡呆癥如早老性癡呆，脈管性癡呆，由總的醫(yī)療條件導(dǎo)致的癡呆，例如由愛滋病、帕金森氏病以及亨亭頓氏病導(dǎo)致的癡呆，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，多發(fā)性硬化癥；引起壞死的結(jié)節(jié)性脈管炎癥，如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，血清病，韋格納氏肉芽腫病，高崎氏綜合征；頭痛，例如偏頭痛，慢性緊張性頭痛，簇發(fā)和脈管性頭痛，創(chuàng)傷后壓抑性疾??；疼痛性疾病如神經(jīng)疼；心肌和腦缺血/再灌注損傷。本發(fā)明的化合物也可用于治療有NO合成酶表達(dá)的癌癥。本發(fā)明還涉及到治療患有上述疾病的哺乳動(dòng)物(包括人)的一種方法。其特點(diǎn)為，在治療過程中和藥物的效果中包括有這樣的因素，即，給患病的動(dòng)物投以了可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及到用本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述那些疾病。本發(fā)明還涉及應(yīng)用本發(fā)明的化合物生產(chǎn)的藥物組合物的用途，這些藥物組合物用于治療和/或預(yù)防上述那些疾病之中。本發(fā)明還涉及到應(yīng)用本發(fā)明的化合物生產(chǎn)具有iNOS抑制劑活性的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防上述那些疾病的藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明化合物的式I化合物。本發(fā)明還涉及按照本發(fā)明具有iNOS抑制劑活性的藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明化合物的式I化合物。這些藥物組合物是用其本身是已知的而且本專業(yè)的人員都熟悉的方法制備的。做為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)可以就這樣直接使用，優(yōu)選與合適的藥物助劑和/或賦形劑組合使用，例如，做成片劑、糖衣片、膠囊、隔膜片(caplets)、栓劑、補(bǔ)綴劑(如TTS)、乳劑、懸劑、膠胨或溶液形式，活性化合物的含量最好在0.1～95％，通過與適當(dāng)挑選的助劑和/或賦形劑一起制成適于用來投藥的劑型(例如緩釋劑型或腸溶劑型)，這些劑型能確保投送的是活性化合物和/或投送到了它們所能起作用的地方。本專業(yè)的人員因具有專業(yè)知識(shí)都熟悉適合于所希望的藥物組合物的那些助劑或賦形劑。除溶劑外，凝膠模型、軟膏基劑和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、加溶劑、著色劑、配位劑或助滲劑都可以用?？砂瘁t(yī)療上所采用的任何一種投藥方式施用本發(fā)明的藥物組合物。作為合適的施用方式的說明性的例子包括靜脈給藥，口服，鼻飼，非胃腸道給藥，局部給藥，經(jīng)皮給藥和直腸給藥。優(yōu)選口服和靜脈給藥。治療呼吸道疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的給藥方式是制成氣霧劑后吸入；氣霧劑中固體的、液體的或固液混合組分的顆粒直徑為0.5～10μm，最好是2～6μm。例如可用壓縮式噴霧器或超聲霧化器產(chǎn)生氣霧，但更好的方式是用裝有拋射劑的氣霧罐或通過吸入裝在膠囊里的微?；钚曰衔镞@種不用拋射劑的給藥方式。除活性化合物外，決定于所用的吸氣系統(tǒng)，給藥方式中還包含所需的賦形劑，例如拋射劑(例如在使用拋射劑的氣霧罐中的氟利根)，表面活性物質(zhì)，乳化劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，調(diào)味劑，填充劑(例如粉狀吸入劑中的乳糖)或者，如果希望的話還有更多的活性化合物。為了以吸入方式用藥，有許多裝置可用，用這些裝置可產(chǎn)生最佳大小霧粒的氣霧劑，并且用一種盡可能適合患者的吸入技術(shù)投藥。除了使用噴頭(墊圈，增充劑)和梨形容器(例如Nebulator_，Volumatic_)，能夠定量地噴霧的自動(dòng)器械(Autohaler_)，特別是對(duì)粉狀吸入劑，有大量的技術(shù)解決方法可用(例如Diskhaler_，Rotadisk_，Turbohaler_或者歐洲實(shí)用專利EP0505321號(hào)所描述的吸入劑)，用這些技術(shù)方法可以做到最佳地投用本發(fā)明的活性化合物。為治皮膚病，特別適合將本發(fā)明的化合物制成的藥物組合物以局部用藥的劑型施用。為制作這種藥物組合物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)最好與合適的藥物助劑混合后經(jīng)進(jìn)一步處理制成合適的藥物制劑。合適的藥物制劑為例如，粉劑，乳劑，懸劑，噴射劑，油劑，膏劑，膏脂，奶膏，涂劑，膠胨或溶液。本發(fā)明中的藥物組合物可由本身已知的方法制備。這種活性化合物的劑量是按習(xí)慣的iNOS抑制劑的量決定的。因此治療皮膚病的局部用藥劑型(如膏劑)中的活性化合物的濃度為0.1～99％。吸入劑的給藥劑量習(xí)慣上是每天0.1～10mg。全身治療的劑量習(xí)慣上是口服每天0.3～30mg/kg，靜脈注射為每小時(shí)0.3～30mg/kg。生物學(xué)研究可誘導(dǎo)的NO合成酶活性的檢測(cè)檢測(cè)使用96凹孔的微量滴定板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)，總量100μl，加有100nMcalmodulin，226μMCaCl2，477μMMgCl2，5μM黃素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)，5μM黃素-單核苷酸(FMN)，0.1mMNADPH，7mM谷胱甘肽，10μMBH4和100mMHEPES，pH7.2。酶抑制實(shí)驗(yàn)中的精氨酸濃度為0.1μM。在檢測(cè)混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。加入4μg含有人iNOS的粗制細(xì)胞溶質(zhì)部分以啟動(dòng)酶反應(yīng)，將反應(yīng)混合物在37℃下培養(yǎng)45～60分鐘。加入10μl2MMES-緩沖液(pH5.0)終止酶反應(yīng)。將50μl培養(yǎng)好的混合物轉(zhuǎn)到含有50μlAG-50W-X8陽離子交換樹脂(Biorad，München，F(xiàn)RG)的MADPN65過濾微量滴定板上(Millipore，Eschbom，F(xiàn)RG)。將吸附了Na載荷的樹脂用水預(yù)平衡，在強(qiáng)烈攪動(dòng)下用一只8道移液管將70μl這種樹脂(相當(dāng)于50μl干粒)吸到過濾板上。在將50μl酶反應(yīng)混合物也吸到過濾板上之后，將這些板子放到一只歧管上(Porvair，Shepperton，UK)，將流出物收集到微微閃爍板上(Packard，Meriden，CT)。用75μl水(1×50μl和1×25μl)將過濾板上的樹脂洗下，也收集到與樣品同樣的板上。總量125μl的流出物與175μlMicroscint-40閃爍雞尾酒(packard)混合后用TopSealP-foil(Packard)將閃爍板密封起來。用一個(gè)閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)閃爍板計(jì)數(shù)。為測(cè)定化合物對(duì)iNOS的抑制強(qiáng)度，在培養(yǎng)混合物中增加了抑制劑的濃度。用非線性最小平方尺度給出的濃度表示的百分抑制率計(jì)算半數(shù)抑制濃度(IC50)值。測(cè)定的本發(fā)明化合物的抑制值列于下面的表A中，其中化合物的號(hào)數(shù)就是實(shí)施例中各化合物的號(hào)數(shù)。表AiNOS活性的抑制[測(cè)定值表示為-logIC50(mol/l)]權(quán)利要求1.式I的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，鹵原子，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基，2.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為下面的式Ia、式Ib或式Ic中之一3.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為式I、式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，R3為氫或鹵原子，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基4.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為式I、式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基5.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為式I、式Ia、式Ib或式Ic中之一，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，和R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。6.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為式Ib或式Ic，其中R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，R3為氫或氟，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。7.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為式Ic，其中或者R1為甲基，R2為甲基，和R3為氟；或者R1為氫，甲基或乙基，R2為氫，甲基或乙基，和R3為氫，R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基。8.權(quán)利要求1的化合物及其鹽、N-氧化物和這些化合物的N-氧化物的鹽，其中所說的化合物為下面的式Id，其中的R1，R2和R3為下表中1～12組中的任何一組<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="637">R1R2R31.HHH2.HCH3H3.HCH2CH3H4.HHF5.HCH3F6.HCH2CH3F7.CH2CH3CH2CH3H8.CH3CH3H9.CH3CH2CH3H10.CH2CH3CH2CH3F11.CH3CH3F12.CH3CH2CH3F</table></tables>9.用于治療疾病的權(quán)利要求1中式I的化合物。10.一種藥物組合物，其含有一起一種或多種權(quán)利要求1的式I化合物和常規(guī)的藥物助劑和/或賦形劑。11.權(quán)利要求1的式I化合物在生產(chǎn)用于治療急性炎癥疾病的藥物組合物中的用途。12.權(quán)利要求1的式I化合物在生產(chǎn)用于治療外周器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病的藥物組合物中的用途。13.一種治療急性炎癥疾病患者的方法，該方法是給所說的患者投以有效治療劑量的權(quán)利要求1的式I化合物。14.一種治療外周器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病患者的方法，該方法是給所說的患者投以有效治療劑量的權(quán)利要求1的式I的化合物。全文摘要式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5和A的定義給出在說明書中，它們是新的有效的iNOS抑制劑。文檔編號(hào)A61K31/444GK1856491SQ200480027592公開日2006年11月1日申請(qǐng)日期2004年9月30日優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日發(fā)明者T·福赫斯,T·馬丁,R·貝爾,A·斯特拉布,M·埃爾策,M·勒納,W·-R·烏爾里希申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司