專利名稱：用于口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種用于口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物以及由該組合物制得的口腔內(nèi)快速崩解的片劑。
背景技術(shù)：
關(guān)于口服的固體制劑，在口腔內(nèi)快速崩解的片劑已為人們所公知，所述片劑在置于口腔中時(shí)能快速崩解和溶解。
關(guān)于在口腔內(nèi)快速崩解的片劑，含有賦形劑和赤蘚糖醇的上述片劑(日本特開2003-176242號(hào)公報(bào))、通過噴霧干燥含有水性介質(zhì)、磷酸氫鈣和糖的懸浮液制備的上述片劑(WO 99/55373)、通過噴霧干燥含有無機(jī)賦形劑和糖的懸浮液制備的上述片劑(日本特開2000-86537號(hào)公報(bào))、通過噴霧干燥在水性介質(zhì)中分散有無機(jī)抗酸劑、糖醇和崩解劑的分散液制備的上述片劑(日本特開平10(1998)-120554號(hào)公報(bào))已經(jīng)公知。
除上述外，還公開了一種口腔內(nèi)溶解的片劑的制備方法，其中糖如木糖醇、藥理活性組分和水混合并制成片劑(日本特開平5(1993)-271054號(hào)公報(bào))；一種口腔溶解壓模產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有由模塑性低的糖和模塑性高作為粘合劑的糖通過流化床造粒制得的顆粒(WO 95/20380)；一種快速溶解固體制劑，該固體制劑活性組分、平均粒子直徑為5-90微米的糖、平均粒子直徑為90-500微米的糖、崩解劑和纖維素(WO 00/78292)；通過噴霧干燥一種糖醇和崩解劑然后干法壓片制得的快速崩解固體制劑(WO 02/69934)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供適合用于制備口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物及其制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)的快速崩解片劑相比，在口腔內(nèi)崩解的時(shí)間大大縮短并具有足夠的硬度。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供由上述組合物制得的在口腔內(nèi)快速崩解的片劑以及通過壓模法高效制備該片劑的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果意外地發(fā)現(xiàn)，通過使用含有特殊比例的特定的糖類物質(zhì)、崩解劑和無機(jī)賦形劑的組合物制備的片劑顯示出比常規(guī)快速崩解片劑明顯縮短的在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和實(shí)際應(yīng)用所需的足夠的硬度。
因此，本發(fā)明提供(1)用于口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物，該組合物含有甘露醇、木糖醇、無機(jī)賦形劑和崩解劑，其中，甘露醇和木糖醇形成復(fù)合粒子，無機(jī)賦形劑和崩解劑均勻分散在復(fù)合粒子中；(2)根據(jù)上述(1)的組合物，其中，以下述方式含有組分(a)至(c)假設(shè)(a)、(b)和(c)的總量為100重量份，則(a)由甘露醇和木糖醇的結(jié)合組成的糖類物質(zhì)為40-90重量份；(b)無機(jī)賦形劑為1-30重量份；(c)崩解劑為5-40重量份；(3)根據(jù)上述(1)或(2)的組合物，其中，該組合物含有50-80重量份的糖類物質(zhì)；(4)根據(jù)上述(1)或(2)的組合物，其中，該組合物含有62-78重量份的糖類物質(zhì)；(5)根據(jù)上述(1)-(4)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(98-67)∶(2-33)；(6)根據(jù)上述(1)-(4)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(97-87)∶(3-13)；(7)根據(jù)上述(1)-(4)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(96-89)∶(4-11)；(8)根據(jù)上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有2-15重量份無機(jī)賦形劑；(9)根據(jù)上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有2-9重量份無機(jī)賦形劑；(10)根據(jù)上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有3-8重量份無機(jī)賦形劑；(11)根據(jù)上述(1)-(10)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑為藥理可接受的含有鋁、鎂和鈣中任意一種或幾種的無機(jī)化合物；(12)根據(jù)上述(11)所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣、滑石、干氫氧化鋁凝膠、水滑石、碳酸鈣和硅酸鈣；(13)根據(jù)上述(11)所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂、碳酸鈣、水滑石和磷酸氫鈣；(14)根據(jù)上述(1)-(13)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有10-36重量份的崩解劑；(15)根據(jù)上述(1)-(13)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有16-35重量份的崩解劑；(16)根據(jù)上述(1)-(13)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有18-34重量份的崩解劑；(17)根據(jù)上述(1)-(16)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和晶態(tài)纖維素；(18)根據(jù)上述(1)-(16)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶態(tài)纖維素；
(19)根據(jù)上述(1)-(18)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有5-15重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和10-22重量份晶態(tài)纖維素作為崩解劑；(20)根據(jù)上述(1)-(18)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有6-13重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和12-21重量份晶態(tài)纖維素作為崩解劑；(21)根據(jù)上述(1)-(20)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，復(fù)合粒子形成固體分散體，細(xì)崩解劑和細(xì)無機(jī)賦形劑均勻分散在固體分散體中；(22)根據(jù)上述(21)所述的組合物，其中，崩解劑和無機(jī)賦形劑的平均粒徑各自為1-40微米；(23)根據(jù)上述(1)-(22)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移0.5-19℃；(24)根據(jù)上述(1)-(22)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-9℃；(25)根據(jù)上述(1)-(22)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-8℃；(26)根據(jù)上述(1)-(25)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，測(cè)得壓模時(shí)的壓蓋率(capping rate)為0.85-1.00；(27)根據(jù)上述(1)-(25)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，測(cè)得壓模時(shí)的壓蓋率為0.90-1.00；(28)根據(jù)上述(1)-(27)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，平均粒子直徑為30-200微米，安息角為27-40°，靜比容(static specific volume)為1.5-2.5毫升/克；(29)根據(jù)上述(1)-(28)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物通過噴霧干燥含有組分(a)至(c)的水溶液或水性分散體獲得；(30)根據(jù)上述(29)所述的組合物，其中，該組合物通過噴霧干燥分散體獲得，所述分散體通過先將甘露醇和木糖醇溶解或分散到水性介質(zhì)中、然后再將崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻分散得到；(31)根據(jù)上述(1)-(30)中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，以甘露醇、木糖醇、無機(jī)賦形劑和崩解劑的總量為100重量份為基準(zhǔn)，該組合物還含有0.01-100重量份藥理活性組分和/或0.01-1000重量份不破壞崩解性的組分；(32)一種使用上述(1)-(30)中任意一項(xiàng)所述的組合物制得的口腔內(nèi)快速崩解的片劑，其中，以組合物為100重量份為基準(zhǔn)，該片劑含有0.01-100重量份藥理活性組分和/或0.01-1000重量份不破壞崩解性的組分。
在此，所述術(shù)語“口腔內(nèi)快速崩解的片劑”是指能在例如40秒鐘內(nèi)、優(yōu)選30秒鐘內(nèi)、更優(yōu)選25秒鐘內(nèi)、更進(jìn)一步優(yōu)選20秒鐘內(nèi)在口腔內(nèi)崩解的片劑。在此所述的在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間是通過下述實(shí)施例中所述測(cè)量方法測(cè)得的時(shí)間。


圖1為根據(jù)本發(fā)明在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與糖類物質(zhì)(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的比例的關(guān)系圖；圖2為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中偏硅酸鋁鎂的比例的關(guān)系圖；圖3為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的比例的關(guān)系圖；
圖4為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中晶態(tài)纖維素的比例的關(guān)系圖；圖5為根據(jù)本發(fā)明在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與糖類物質(zhì)(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的比例的關(guān)系圖；圖6為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中磷酸氫鈣的比例的關(guān)系圖；圖7為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的比例的關(guān)系圖；圖8為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與本發(fā)明組合物中晶態(tài)纖維素的比例的關(guān)系圖；圖9為電子掃描顯微鏡下觀察到的由本發(fā)明說明書中實(shí)施例14制備的顆粒2的照片。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明組合物中所含有的糖類物質(zhì)(組分(a))為甘露醇和木糖醇的混合物。該混合物形成復(fù)合粒子。以組合物的總重量為基準(zhǔn)，上述糖類物質(zhì)的用量為40-90重量份，優(yōu)選為50-80重量份，更優(yōu)選為60-78重量份，更進(jìn)一步優(yōu)選為62-78重量份。
作為糖類物質(zhì)的甘露醇和木糖醇的重量比優(yōu)選為甘露醇∶木糖醇＝(98-67)∶(2-33)，更優(yōu)選為甘露醇∶木糖醇＝(98-87)∶(2-13)，更進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇∶木糖醇＝(97-87)∶(3-13)，再進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇∶木糖醇＝(96-89)∶(4-11)。
用于本發(fā)明的糖類物質(zhì)的平均粒子直徑為500微米或更小、優(yōu)選為5-300微米、更優(yōu)選為5-200微米，以防止在口腔內(nèi)有粗糙感。然而，由于在制備過程中木糖醇必定會(huì)溶解，因此可以使用任何粒子直徑的木糖醇。因此可以使用任何可以商購得到的甘露醇和木糖醇。
甘露醇通常用于獲得低吸濕性和高流動(dòng)性的粉末狀組合物。然而，甘露醇的模塑性很差，而且溶解度也低，因此，當(dāng)甘露醇用于用作快速崩解片劑的組合物時(shí)，所得片劑不能實(shí)現(xiàn)口腔內(nèi)崩解時(shí)間和硬度之間的平衡。
然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甘露醇與木糖醇以特殊比例使用時(shí)，可以大大縮短在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間，可以獲得好的硬度和優(yōu)良的片劑成型性。
以組合物的總量為基準(zhǔn)，本發(fā)明組合物中含有的無機(jī)賦形劑(組分(b))的用量為1-30重量份、優(yōu)選為2-20重量份、更優(yōu)選為2-15重量份、更進(jìn)一步優(yōu)選為2-9重量份、最優(yōu)選為3-8重量份。無機(jī)賦形劑的平均粒子直徑為0.1-100微米、優(yōu)選為1-60微米、更優(yōu)選為1-40微米。
優(yōu)選無機(jī)賦形劑的平均孔徑為100納米或更小，優(yōu)選為含有鋁、鎂和鈣中任意一種或多種的藥理可接受無機(jī)化合物。優(yōu)選無機(jī)賦形劑選自例如偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣、水滑石、合成硅酸鋁、磷酸鈣、碳酸鈣、滑石、硅酸鎂、氧化鎂、氫氧化鋁鎂、干氫氧化鋁凝膠、碳酸鎂和硅酸鈣。上述化合物可以單獨(dú)使用或者兩種或兩種以上混合使用。更優(yōu)選無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣、水滑石、碳酸鈣、硅酸鈣、滑石和干氫氧化鋁凝膠。更進(jìn)一步優(yōu)選無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂、水滑石、磷酸氫鈣和碳酸鈣。
在本發(fā)明組合物中，以組合物的總量為基準(zhǔn)，崩解劑(組分(c))的用量為5-40重量份、優(yōu)選為10-36重量份、更優(yōu)選為16-35重量份、更進(jìn)一步優(yōu)選為18-34重量份。崩解劑的平均粒子直徑為0.1-100微米、優(yōu)選為1-60微米、更優(yōu)選為1-40微米。
優(yōu)選崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和晶態(tài)纖維素。雖然可以單獨(dú)使用任意一種上述物質(zhì)，但優(yōu)選使用它們兩種或兩種以上的混合物。優(yōu)選崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶態(tài)纖維素。雖然可以單獨(dú)使用任意一種上述物質(zhì)，但更優(yōu)選使用二者的混合物。
當(dāng)聚乙烯聚吡咯烷酮和晶態(tài)纖維素用作崩解劑時(shí)，以組合物的總量為基準(zhǔn)，聚乙烯聚吡咯烷酮的含量?jī)?yōu)選為5-15重量份、更優(yōu)選為5-14重量份、更進(jìn)一步優(yōu)選為6-13重量份；同時(shí)，以組合物的總量為基準(zhǔn)，晶態(tài)纖維素的含量?jī)?yōu)選為8-22重量份、更優(yōu)選為10-22重量份、更進(jìn)一步優(yōu)選為12-21重量份。
本發(fā)明的組合物具有如下結(jié)構(gòu)崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻地分散在含有甘露醇和木糖醇的復(fù)合粒子中。將組合物制成上述結(jié)構(gòu)可提高組合物的崩解性并使組合物具有優(yōu)異的模塑性。
在上述組合物中，含有甘露醇和木糖醇的復(fù)合粒子包括形成固體分散體的復(fù)合粒子。復(fù)合粒子形成固體分散體的事實(shí)可以通過差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移的現(xiàn)象得到證實(shí)。復(fù)合粒子以下述狀態(tài)存在在甘露醇的晶態(tài)結(jié)構(gòu)中甘露醇分子被木糖醇分子取代或者木糖醇分子進(jìn)入甘露醇晶態(tài)結(jié)構(gòu)的孔中，使得甘露醇晶態(tài)結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生應(yīng)力，由此得到了比僅含甘露醇的正常晶體更高的能量狀態(tài)。這種晶體作為固體分散體是已知的，并且由于這種晶體比純物質(zhì)更難作為固體存在，因此導(dǎo)致凝固點(diǎn)下降現(xiàn)象。
將甘露醇制成上述高能量狀態(tài)使得本發(fā)明的組合物即使含有通常情況下用作在口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物時(shí)模塑性差、快速崩解性差和片劑硬度差的甘露醇，仍然具有適合用作在口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物所需的高的模塑性、快速崩解性和片劑硬度。
因此，優(yōu)選本發(fā)明組合物中糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移0.5-19℃、更優(yōu)選1-9℃、更進(jìn)一步優(yōu)選1-8℃；這種組合物具有優(yōu)良的口腔內(nèi)崩解性和壓片時(shí)的模塑性。對(duì)于本發(fā)明的組合物，當(dāng)甘露醇和木糖醇的重量比為(98-67)∶(2-33)時(shí)，糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移0.5-19℃；當(dāng)甘露醇和木糖醇的重量比為(97-87)∶(3-13)時(shí)，糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-9℃；當(dāng)甘露醇和木糖醇的重量比為(96-89)∶(4-11)時(shí)，糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-8℃。
本發(fā)明的組合物可以以粒子形式獲得，其中崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻地分散并且崩解劑和無機(jī)賦形劑處于不團(tuán)聚而彼此分散的狀態(tài)，這種狀態(tài)是將口腔中的少量水分以更多更快的方式引入片劑中的最佳結(jié)構(gòu)。崩解劑和無機(jī)賦形劑分散的狀態(tài)可以通過掃描電子顯微鏡觀察。通過掃描電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，各崩解劑和無機(jī)賦形劑均以平均粒子直徑0.5-50微米、優(yōu)選1-40微米、更優(yōu)選2-30微米分散。一般認(rèn)為，特定無機(jī)賦形劑持有的可引入水的細(xì)孔將少量水分引入到片劑中，而且水分有效地作用在分散的崩解劑上，由此使得制劑在口腔內(nèi)以相當(dāng)快的速度崩解。
本發(fā)明的組合物的特征在于盡管糖類物質(zhì)的復(fù)合率高，但仍然具有在普通旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上的優(yōu)良?jí)嚎s性。這種優(yōu)良的壓縮性通過由壓片測(cè)試儀測(cè)得的壓蓋率顯示。本發(fā)明組合物的壓蓋率為0.85-1.00，優(yōu)選為0.90-1.00。壓蓋率可以通過使用壓片測(cè)試儀(由Sankyo Pio-Tech Co.Ltd.制造的SK-02)在500-1000千克/平方厘米的壓力下使用11.3毫米沖壓桿將400-500毫克組合物壓片測(cè)得。
已知關(guān)于含有糖類物質(zhì)的組合物壓片時(shí)遇到的常規(guī)問題不僅是壓蓋問題，粘著、模摩擦(粘合)等問題也容易發(fā)生。然而，即使當(dāng)本發(fā)明組合物受到旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的高速壓縮(50-60轉(zhuǎn)/分鐘)時(shí)，壓片時(shí)不會(huì)產(chǎn)生如壓蓋、粘著和模摩擦等問題。
除了糖類物質(zhì)、無機(jī)賦形劑和崩解劑之外，本發(fā)明的組合物可以與藥理活性組分和/或不破壞崩解性能的組分復(fù)合。
以糖類物質(zhì)、崩解劑和無機(jī)賦形劑的總量為100重量份為基準(zhǔn)，藥理活性組分能夠以0.01-100重量份、優(yōu)選0.01-67重量份或更優(yōu)選0.01-60重量份的量復(fù)合。
本發(fā)明的組合物能夠通過將藥理活性組分與糖類物質(zhì)、無機(jī)賦形劑和崩解劑復(fù)合制備得到。
以糖類物質(zhì)、崩解劑和無機(jī)賦形劑的總量為100重量份為基準(zhǔn)，不破壞崩解性的組分可以以0.01-1000重量份或優(yōu)選0.1-500重量份的量復(fù)合。
本發(fā)明的組合物能夠通過將不破壞崩解性的組分與糖類物質(zhì)、崩解劑和無機(jī)賦形劑復(fù)合制備得到。
本發(fā)明的組合物可以通過各種制備方法獲得，只要通過本發(fā)明組合物的組分比例能夠獲得所需的物理性能即可，但優(yōu)選通過噴霧干燥法制備得到。
具有本發(fā)明特征結(jié)構(gòu)的粒子能夠通過噴霧干燥法輕易獲得，在所述特征結(jié)構(gòu)中崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻分散在由甘露醇和木糖醇形成的復(fù)合粒子中。
本發(fā)明的組合物能夠通過常規(guī)方法將含有組分(a)至(c)的水溶液或水性分散體噴霧干燥制得。更具體地，本發(fā)明的組合物能夠通過將甘露醇和木糖醇預(yù)先溶解或分散在水性介質(zhì)中、然后將崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻分散在其中，之后將所得分散液噴霧干燥制備得到。短語“將甘露醇和木糖醇預(yù)先溶解或分散在水性介質(zhì)中”的意思如下可以至少一部分甘露醇和至少一部分木糖醇溶解在水性介質(zhì)中、而剩余的甘露醇和木糖醇可以溶解或分散。為了使甘露醇和木糖醇形成固體分散體，優(yōu)選一部分甘露醇和全部木糖醇溶解在水性介質(zhì)中。
關(guān)于上述水性介質(zhì)，只要對(duì)組分的物理性能沒有影響且為藥理可接受的任何介質(zhì)均可使用，水性介質(zhì)的例子為水、乙醇和甲醇。
可以將藥理活性組分和不破壞崩解性的組分選擇性地加入到分散體中。水性分散體可以通過已知方法制得，雖然常規(guī)方法如攪拌法、膠磨法(colloidmill method)、高壓均質(zhì)法和超聲波輻射法均可使用，但本發(fā)明優(yōu)選使用將粒子高度分散在水性分散體的方法。尤其優(yōu)選木糖醇完全溶解、所有或部分甘露醇溶解且水不溶性物質(zhì)如聚乙烯聚吡咯烷酮、晶態(tài)纖維素和無機(jī)賦形劑在溶液中崩解，由此制得具有高分散性的分散體。關(guān)于分散體中的固體濃度，可以是噴霧干燥能夠進(jìn)行的各種范圍，通常為10-50重量％，優(yōu)選為25-45重量％。
對(duì)噴霧干燥的條件沒有特別限定。然而，關(guān)于噴霧干燥器，優(yōu)選使用圓盤型或噴嘴型噴霧干燥器。關(guān)于噴霧干燥的溫度，優(yōu)選進(jìn)口溫度為約120-220℃、出口溫度為約80-130℃。關(guān)于噴霧干燥時(shí)水性分散體中的固體濃度，可以是噴霧干燥能夠進(jìn)行的任何濃度，通常為10-50重量％，優(yōu)選為25-45重量％。
通過上述方法制備的本發(fā)明組合物的平均粒子直徑可以根據(jù)水溶液或水性分散體的濃度、噴霧干燥方法、干燥條件等進(jìn)行合適地調(diào)整，當(dāng)平均粒子直徑為1-500微米、優(yōu)選5-300微米、更優(yōu)選10-200微米或更進(jìn)一步優(yōu)選30-200微米時(shí)，可以防止口腔中的粗糙感，因此優(yōu)選。
上述組合物的靜比容優(yōu)選為約1.5-4.0克/毫升、更優(yōu)選為約1.5-3.5克/毫升，更進(jìn)一步優(yōu)選為約1.5-2.5克/毫升。由于這種靜比容在壓片時(shí)容易將組合物填充到模內(nèi)，因此片劑的制備過程能順利進(jìn)行，而且片劑能夠被均勻地壓縮，顯示出優(yōu)異的壓片性能。靜比容可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定。
組合物的安息角為20-45°、優(yōu)選為27-40°。由于組合物具有上述安息角，因此在制備過程中顯示出優(yōu)異的流動(dòng)性和壓片性能。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法通過使用粉體測(cè)試儀(Hosokawamicron Crop.)測(cè)定安息角。
根據(jù)本發(fā)明的在口腔內(nèi)快速崩解的片劑通過以如上述制備的100重量份組合物為基準(zhǔn)，將0.01-100重量份、優(yōu)選0.01-67重量份或更優(yōu)選0.1-60重量份的藥理活性組分和0.01-1000重量份或優(yōu)選0.1-100重量份不破壞崩解性的組分復(fù)合得到。關(guān)于藥理可接受組分，可以使用由已知方法涂覆的苦味組分；也可以通過已知的控制釋放方法控制該組分在消化道中的釋放。
關(guān)于用于本發(fā)明的藥理可接受組分，可以以任何形式如固體、晶體、油狀和溶液使用。對(duì)其使用沒有特別的限定，可以選自下列成分中的一種或多種，例如，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，如用于末梢神經(jīng)的藥劑、退熱/止痛/消炎劑、催眠/止痛劑、用于心理神經(jīng)的藥劑、精神治療劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、催眠/止痛劑、抗癲癇劑、類交感神經(jīng)劑和鎮(zhèn)痙劑；用于末梢神經(jīng)的藥物，如骨骼肌弛緩劑和自主神經(jīng)試劑；用于循環(huán)器官的藥物，如支氣管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑、用于心律不齊的藥劑、利尿劑、呼吸興奮劑和血管擴(kuò)張劑；用于呼吸器官的藥物，如支氣管擴(kuò)張劑和止咳劑；用于消化道的藥物，如消化劑、抗腸胃氣脹劑、抗?jié)兯巹┖涂顾釀?；新陳代謝藥物，如大腦新陳代謝改善劑、荷爾蒙制劑、抗組胺藥劑和維生素制劑；抗?jié)兯巹豢股?；化療制劑；傳統(tǒng)的中藥提取物；營(yíng)養(yǎng)和滋補(bǔ)藥；用于過敏的藥物；和微生物制劑。
作為藥理學(xué)活性組分，還可以提及感冒藥的活性組分以及用于鼻炎的活性組分。感冒藥的活性組分的例子為退熱/止痛/消炎劑、支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺藥劑、止咳劑、祛痰劑、止咳/祛痰劑、維生素制劑和傳統(tǒng)中藥的提取物。用于鼻炎的活性組分的例子為交感神經(jīng)興奮劑、副交感神經(jīng)阻斷藥劑、抗過敏劑和消炎劑。退熱/止痛/消炎劑的例子為苯胺衍生物，如對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、N-乙?；鶎?duì)乙氧苯胺、和鹽酸二甲胺基二苯乙烷(lefetamine hydrochloride)；水楊酸衍生物如乙水楊胺(ethenzamide)、雙水楊酸酯(sasapyrine)、水楊酸甲酯、苯基水楊酸酯、水楊酸鈉、水楊酸膽堿、乙酰水楊酸和乙酰水楊酸鋁；吡唑啉酮衍生物，如異丙基安替比林、斯?fàn)柋攘?sulpyrine)、苯基丁氮酮、酮苯基丁氮酮、安替比林和氨基吡啶；丙酸衍生物如異丁苯丙酸(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、惡丙嗪(oxaprozin)、甲氧萘丙酸(naproxen)、菲諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)和苯噻丙酸(tiaprofenic acid)；苯乙酸衍生物如苯布芬(fenbufen)、二氯苯二磺酸鈉和氨基苯?；揭宜徕c；吲哚乙酸衍生物，如吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(indomethacin famesil)、丙谷美辛馬來酸酯(proglumetacinmaleate)和痛滅定鈉(tolmetin sodium)；蒽乙酸(anthranylacetic acid)衍生物，如甲滅酸、氟滅酸(fluphenamic acid)和托滅酸(tolfenamic acid)；昔康(oxicam)衍生物，如吡羅昔康(piroxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)和替諾昔康(tenoxicam)；1-苯甲基-3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1H-吲唑鹽酸鹽(benzidamine hydrochloride)；依匹唑(epirizole)(依遠(yuǎn)咄(mepirizole))；鹽酸替諾立定(tinoridine)；鹽酸噻拉米特(tiaramide)；消炎酶制劑；Serapeptidase(商品名)；以及氯化溶菌酶。這些退熱/止痛/消炎劑可以單獨(dú)使用，或者兩種或多種結(jié)合使用。
支氣管擴(kuò)張劑的例子為鹽酸麻黃素、DL-鹽酸甲基麻黃素、DL-鹽酸甲基麻黃素糖精、鹽酸異丙基腎上腺素、硫酸異丙基腎上腺素、2-甲氧基-N，α-二甲基苯乙胺的鹽酸鹽(methoxyphenamine hydrochloride)、硫酸奧西那林(orciprenaline sulfate)、鹽酸氯丙那林(chlorprenaline hydrochloride)、異納林錠(trimetoquinol HCl)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、硫酸海索那林(Hexoprenaline sulfate)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、氫溴酸芬忒醇(fenoterol hydrobromide)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、普路特醇(pruterol hydrochloride)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterolhydrochloride)、黃嘌呤衍生物如氨茶堿、茶堿、二羥丙茶堿(diprophylline)和過氧茶堿，以及抗類膽堿藥劑如氟托溴銨(flutropium bromide)和氧托溴銨(oxitropium bromide)。
抗組胺劑的例子為乙醇胺型抗組胺劑如苯海拉明(diphenhydrarnine)、丙胺型抗組胺劑如DL-馬來酸氯苯那敏(dl-chlorpheniramine maleate)和D-馬來酸氯苯那敏、吩噻嗪型抗組胺劑如酒石酸阿利馬嗪(alimemazinetartrate)、鹽酸氮雜異丙嗪(isothipendyl hydrochloride)、鹽酸普羅麥嗪(promethazine hydrochloride)和甲喹吩嗪(mequitazine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、氯苯吡醇氨馬來酸鹽(carbinoxamine maleate)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、鹽酸異丙海汀(iproheptine hydrochloride)、鹽酸高氯環(huán)嗪(homochlorcyclizine hydrochloride)、鹽酸賽庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、馬來酸二甲茚定(dimethindene maleate)和鹽酸曲普立定(triprolidine hydrochloride)。
止咳劑的例子包括可待因如磷酸可待因(codeine phosphate)和磷酸二氫可待因、氫溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、氯哌斯汀(cloperastine)、那可丁二甲啡烷(noscapine dimemorfan)、奧昔拉定(oxeladin)、枸櫞酸噴托維林(pentoxiverin citrate)、鹽酸依普拉酮(eprazinonehydrochloride)、氯苯胺丁醇(clobutinol hydrochloride)、異米尼爾(isoaminilecitrate)、鹽酸福米諾苯(fominoben hydrochloride)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、磷酸苯丙哌林(benproperine phosphate)、氫化可塔寧(hydrocotarnine)和地布酸鈉(dibunate sodium)。
祛痰劑的例子包括鄰甲氧基苯酚硫酸鉀(potassium guiacolsulfonate)、半胱氨酸衍生物如羧甲基半胱氨酸(carbocysteine)、L-乙基半胱氨酸鹽酸鹽、L-甲基半胱氨酸鹽酸鹽和乙酰基半胱氨酸、溴己新(bromhexine)和鹽酸氨溴索(ambroxol)。止咳/祛痰劑的例子包括愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、替培啶(tipepidine)、羥甲嗎啡(oxymethebanol)、鹽酸烯氧氯酰胺(alloclamidehydrochloride)、苯基咳必清(carbetapentane phenate)、鹽酸三甲醌醇(trimethoquinol hydrochloride)和鹽酸甲氧那明(methoxyphenaminehydrochloride)。順便提及，上述舉例用作止咳劑、祛痰劑和止咳/祛痰劑的藥理活性組分有時(shí)以復(fù)合方式顯示止咳作用和/或去痰作用。
精神治療劑的例子包括氯丙嗪和利血平?？菇箲]劑的例子包括阿普唑侖(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)和地西泮(diazepam)?？挂钟魟┑睦影}酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)、丙咪嗪(imipramine)和氨基丙苯(amphetamine)。催眠/鎮(zhèn)靜劑的例子包括三唑氯安定(estazolam)、硝西泮(nitrazepam)、地西泮(diazepam)、哌拉平(perlapin)和苯巴比妥鈉(phenobarbital sodium)。鎮(zhèn)痙劑(antispasmodic agent)的例子包括氫溴酸東莨菪堿、鹽酸嬰粟堿(papaverine hydrochloride)和鹽酸苯海拉明。作用于中樞神經(jīng)的試劑的例子包括胞磷膽堿(citicoline)等?？拱d癇劑的例子包括苯妥英(phenytoin)和卡馬西平(carbamazepine)。擬交感神經(jīng)劑的例子包括鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)等。
胃腸藥包括諸如消化劑如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、東莨菪提取物(scopolia extract)、纖維素AP3、脂酶AP和桂皮油以及抗腸胃氣脹劑(antiflatuent)如氯化黃連素、乳桿菌和雙歧桿菌?？顾釀┑睦影ㄌ妓徭V、碳酸氫鈉、偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、合成水滑石、沉淀碳酸鈣和氧化鎂?？?jié)儎┑睦影ǚ娑?famotidine)、蘭索拉唑(lansoprzole)、奧美拉唑(omeprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、甲腈咪胍和鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)。
強(qiáng)心劑的例子包括咖啡因和地高辛?？剐穆墒С┑睦影}酸普魯卡因胺(procainamide hydrochloride)、鹽酸普萘洛爾(propanololhydrochloride)和吲哚洛爾(pindolol)。利尿劑的例子包括異山梨酯(isosorbide)、呋塞米(furosemide)和雙氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)。降血壓劑的例子包括鹽酸地拉普利(delapril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、鹽酸肼屈嗪(hydralazine hydrochloride)、鹽酸拉貝洛爾(labetalolhydrochloride)、鹽酸馬尼地平(manidipine hydrochloride)、氫氯噻嗪(candesartan cilexetil)、甲基多巴(methyldopa)和培哚普利(perindoprilerbumine)。血管收縮劑的例子包括鹽酸苯福林(phenylephrine hydrochloride)等。冠狀血管舒張劑的例子包括鹽酸卡波羅孟(carbocromen hydrochloride)、嗎斯酮胺(molsidomine)和鹽酸維拉帕米(verapamil hydrochloride)。外周血管擴(kuò)張劑的例子包括桂利嗪(cinnarizine)等。
用于高血脂的試劑的例子包括西立伐他汀鈉(cerivastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他丁鈉(pravastatin sodium)和水合阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium hydrate)。
抗生素的例子為頭芽胞菌素抗生素(cephem antibiotic)，如頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、阿莫西林(amoxicillin)、鹽酸匹美西林(pivmecillinam hydrochloride)、鹽酸頭孢替安酯(cefotiam hexetilhydrochloride)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)、頭孢特倫新戊酯(cefteram pivoxil)和頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)；合成抗生素如氨芐青霉素、環(huán)青霉素(ciclacillin)、萘啶酮酸和氟啶酸(enoxacin)；單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素如卡蘆莫南鈉(carumonamsodium)；青霉烯類抗生素和碳青霉烯類抗生素。
化療劑的例子為磺胺甲噻二唑等。
抗糖尿病的藥劑的例子為甲苯磺丁脲、伏格列波糖(voglibose)、鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、格列本脲(glibenclamide)和曲格列酮(troglitazone)止痙孿藥劑的例子為鹽酸美其敏(meclizine)和茶苯海明(Dimenhydrinate)。
治風(fēng)濕藥劑的例子為甲氨喋呤(methotrexate)和布西拉明(bucillamine)。
荷爾蒙制劑的例子為三碘甲狀腺原氨酸鈉(liothyronine sodium)、磷酸地塞米松鈉(dexamethasone sodium phosphate)、去氫可體醇(prednisolone)、奧生多龍(oxendolone)和亮丙瑞林醋酸酯(leuprorelin acetate)。
生物堿麻醉劑的例子為鴉片、鹽酸嗎啡、釷射氣(thoron)、鹽酸羥考酮(Oxycodone)、鹽酸鴉片堿和鹽酸可卡因。
磺胺類藥劑的例子為磺胺二甲異嘧啶(Sulfisomidine)和磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)。
治療痛風(fēng)用藥物的例子為別嘌呤醇和秋水仙素(cholchicine)。
抗凝結(jié)劑的例子為雙香豆素(dicumarol)等。
惡性腫瘤用藥劑的例子為5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、絲裂霉素、鹽酸馬尼地平(Manidipine dihydrochloride)、伏格列波糖(voglibose)、坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)和鹽酸吡格列酮(Pioglitazone)。
維生素制劑的例子為類胡蘿卜素類，如蝦紅(青)素(astaxanthin)、維生素A、β胡蘿卜素、葉黃素和玉米黃質(zhì)；維生素b1或其衍生物或鹽，如呋喃硫胺(fursultiamine)、鹽酸呋喃硫胺、丙舒硫胺(prosultiamine)、奧托硫胺(octotiamine)、硫胺二硫化物、雙苯酰硫胺(bisbentiamine)、雙丁酰硫胺(bisbutytiamine)、二異丁?；虬范蚧?bisibutiamine)、苯磷硫胺(benfotiamine)和鹽酸西托硫胺(cetotiamine)；維生素B2或其衍生物或鹽，如核黃素、核黃素磷酸鈉、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenine dinucleotidesodium)和核黃素丁酸酯；維生素C衍生物，如抗壞血酸、抗壞血酸葡糖苷、L-抗壞血酸棕櫚酸酯(L-Ascorbyl Palmitate)和L-抗壞血酸磷酸酯；維生素E，如生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚煙堿酸酯和生育三烯酚(tocotrienol)等。
根據(jù)所用藥理活性組分的類型，可以改變本發(fā)明的能夠提供在口腔內(nèi)合適快速崩解性能的組合物中藥理活性組分的含量范圍，這種變化也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的在口腔內(nèi)快速崩解的片劑可以通過將由上述組合物與藥理活性組分和不破壞崩解性的組分復(fù)合的混合物壓模制得。優(yōu)選壓模用直接壓片法進(jìn)行。
不破壞崩解性且能夠加入到本發(fā)明組合物和/或本發(fā)明在口腔內(nèi)快速崩解的片劑中的組分包括賦形劑(如羧甲基纖維素鈣、氫化油和滑石)、表面活性劑(如聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚(polysorvate)、脂肪酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉)、粘合劑(羥丙基纖維素、褐藻酸、明膠、部分預(yù)糊化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、阿拉伯樹膠、普魯蘭多糖(pullulan)和糊精)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和十八烷基延胡索酸鈉)、酸化劑(如檸檬酸、酒石酸、馬來酸和抗壞血酸維生素C)、發(fā)泡劑(如碳酸氫鈉和碳酸鈉)、甜味劑(如糖精鈉、甘草酸二鉀、天冬甜素、甜葉菊和奇異果甜蛋白(thaumatin))、香料(如檸檬油、橘子油和薄荷醇)、著色劑(如食用染料Red No.2、食用染料Blue No.2、食用染料Yellow No.5、食用色淀染料和三氧化二鐵)、穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸鈉、維生素E和環(huán)糊精)、矯正藥和調(diào)味劑?？梢栽诓黄茐谋景l(fā)明片劑的快速崩解性能的范圍內(nèi)添加這些成分。
根據(jù)本發(fā)明的在口腔內(nèi)快速崩解的片劑的硬度優(yōu)選為2-20千克、更優(yōu)選2-15千克、更進(jìn)一步優(yōu)選3-12千克。壓片的壓力隨片劑的大小而變化，例如，當(dāng)使用直徑為8毫米的沖壓桿壓縮制備每片重200毫克的片劑時(shí)，如果壓片的壓力為100-1200千克力，片劑的硬度為2-15千克，如果壓片的壓力為200-800千克力，片劑的硬度為3-7千克。
實(shí)施例下面將通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但下述實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
在實(shí)施例中制備的各個(gè)片劑根據(jù)下述方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間測(cè)量片劑(6片)從放入3-8位接受實(shí)驗(yàn)人的口腔中開始到完全崩解所經(jīng)歷的時(shí)間，取其平均值作為在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間。
片劑的硬度使用Monsanto硬度計(jì)(萱垣醫(yī)理科工業(yè)社制造)進(jìn)行測(cè)定。
壓片時(shí)的困難觀察是否有物質(zhì)黏附到壓片機(jī)的上沖壓桿和下沖壓桿上來評(píng)價(jià)壓片時(shí)的困難。
實(shí)施例1將木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室溫下使用濕分散裝置(Mycolloider type M；Tokushu KikaKogyo Co.，Ltd.生產(chǎn))以200-300轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌60分鐘，以得到甘露醇均勻分散的分散體。將80克聚乙烯聚吡咯烷酮、150克晶態(tài)纖維素和70克偏硅酸鋁鎂(Neusilin UFL2；Fuji Chemical Industry Co.，Ltd.制備)加入到分散體中，然后將混合物分散均勻，使用噴霧干燥器(L-8型；大川原化工機(jī)社制備)進(jìn)行噴霧干燥，得到組合物(實(shí)施例1-4)。
將所得組合物(500重量份)與2.5重量份硬脂酸鎂混合，并用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(HT-AP18SS-II；Hata Iron Works Co.，Ltd.制備)壓模，制備每片重量為200毫克、直徑為8毫米的片劑。
根據(jù)上述方法，通過使用與上述相同的方法制備片劑，所不同的是甘露醇和木糖醇的重量比根據(jù)下表1所示變化。
測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表1所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與糖類物質(zhì)中木糖醇的比例作圖，結(jié)果如圖1所示。
表1

從表1結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸鋁鎂的組合物中，當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的比例為3-13重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的比例為3-11重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間更好；當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的比例為4-10重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例2通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表2所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表2所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中偏硅酸鋁鎂的含量作圖，結(jié)果如圖2所示。
表2

從表2結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸鋁鎂的組合物中，當(dāng)組合物中偏硅酸鋁鎂的含量為1-9重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)組合物中偏硅酸鋁鎂的含量為3-9重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間更好；當(dāng)組合物中偏硅酸鋁鎂的含量為4-8重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例3通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表3所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表3所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量作圖，結(jié)果如圖3所示。
表3

從表3的結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸鋁鎂的組合物中，當(dāng)組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量為5-13重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量為6-12重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例4通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表4所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表4所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中晶態(tài)纖維素的含量作圖，結(jié)果如圖4所示。
表4

從表4的結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸鋁鎂的組合物中，當(dāng)組合物中晶態(tài)纖維素的含量為10-22重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)組合物中晶態(tài)纖維素的含量為11-21重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間更好；當(dāng)組合物中晶態(tài)纖維素的含量為12-20重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例5通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表5所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表5所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與糖類物質(zhì)(甘露醇和木糖醇)中木糖醇的含量作圖，結(jié)果如圖5所示。
表5

從表5的結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和磷酸氫鈣的組合物中，當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的含量為2-12重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的含量為3-12重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間更好；當(dāng)糖類物質(zhì)中木糖醇的含量為4-11重量％時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例6通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表6所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表6所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中磷酸氫鈣的含量作圖，結(jié)果如圖6所示。
表6

從表6的結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和偏硅酸鋁鎂的組合物中，當(dāng)組合物中磷酸氫鈣的含量為2-9重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)組合物中磷酸氫鈣的含量為3-8重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例7通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表7所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表7所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量作圖，結(jié)果如圖7所示。
表7

從表7的結(jié)果可以看出，在含有甘露醇、木糖醇、晶態(tài)纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮和磷酸氫鈣的組合物中，當(dāng)組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量為6-15重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間很好；當(dāng)組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量為6-14重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間更好；當(dāng)組合物中聚乙烯聚吡咯烷酮的含量為7-13重量份時(shí)，由該組合物制備的片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例8通過與實(shí)施例1相同的方式采用如表8所示的配方制備組合物和片劑。測(cè)定所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間(n＝6)，結(jié)果如表8所示。將在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間與組合物中晶態(tài)纖維素的含量作圖，結(jié)果如圖8所示。
表8

表10.大鼠單次皮下處理后的平均奧曲肽血清水平(ng/mL)

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的奧曲肽制劑的制備及特性制劑BC將PLGA聚合物(MW 24,000，720mg)溶于EtOAc(4000μL)中。將醋酸奧曲肽(80mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有機(jī)相。將所得有機(jī)相與含有10mM雙羥萘酸二鈉的1％PVA水相結(jié)合得到乳液。將該乳液直接收集到0.3％PVA溶劑萃取液(600mL)中并攪拌四小時(shí)以萃取EtOAc。通過過濾收集硬化的微粒、用水洗滌、風(fēng)干并于4℃貯存。這樣制得中值粒徑為55.0μm的制劑BC(754mg，收率94％)。通過RP-HPLC分析測(cè)定核載藥量(8.5％)、包封率(85.0％)及體外突釋率(7.4％)。
制劑BD將PLGA聚合物(MW 24,000，680mg)溶于EtOAc(4000μL)中。將醋酸奧曲肽(120mg)溶于BnOH(4000μL)并加入到聚合物溶液中形成均一的有機(jī)相。將所得有機(jī)相與含有10mM雙羥萘酸二鈉的1％<p>表10

當(dāng)使用差示掃描量熱計(jì)測(cè)定所用材料甘露醇(Mannit P；東和化成工業(yè)社制備)時(shí)，甘露醇的吸熱峰為168.8℃。
從表10的結(jié)果可以看出，當(dāng)糖的熔點(diǎn)(吸熱峰)朝甘露醇熔點(diǎn)的低溫側(cè)偏移0.5-19℃，優(yōu)選偏移1-9℃時(shí)，在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間特別好。
實(shí)施例11使用壓片測(cè)試儀(SK-2；Sankyo Pio-Tech Co.Ltd.生產(chǎn))測(cè)定實(shí)施例1中制備的表1中所示的1-4組合物和實(shí)施例5中制備的表5中所示的5-4組合物在壓模時(shí)的壓蓋率。測(cè)定結(jié)果如表11所示。
表11

實(shí)施例12將木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室溫下使用濕分散裝置(Mycolloider type M；特殊機(jī)化工業(yè)社制造)以200-300轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌60分鐘，以得到甘露醇均勻分散的分散體。將80克聚乙烯聚吡咯烷酮、150克晶態(tài)纖維素和70克偏硅酸鋁鎂加入到分散體中，然后將混合物分散均勻，使用噴霧干燥器(L-8型；大川原化工機(jī)社制造)在入口溫度為150℃、出口溫度為100℃下進(jìn)行噴霧干燥，得到白色顆粒1。
將所得顆粒1、作為藥理活性組分的L-抗壞血酸和作為不破壞崩解性組分的硬脂酸鎂以表12所示的量混合，并使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(帶有直徑為8毫米的平角沖頭)進(jìn)行壓片，制備每片重量為200毫克、硬度為3.5千克的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和壓片過程中存在的困難如表12所示。
表12

實(shí)施例13用與實(shí)施例12相同的方法制備片劑，所不同的是使用乙酰氨基苯酚代替L-抗壞血酸。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和壓片時(shí)存在的困難如表13所示。
表13

實(shí)施例14將木糖醇(50克)完全溶于1500毫升水中，然后加入650克甘露醇，所得混合物在室溫下使用濕分散裝置(Mycolloider type M；特殊機(jī)化工業(yè)社制造)以200-300轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌60分鐘，以得到甘露醇均勻分散的分散體。將80克聚乙烯聚吡咯烷酮、180克晶態(tài)纖維素和40克磷酸氫鈣加入到分散體中，然后將混合物分散均勻，使用噴霧干燥器(L-8型；大川原化工機(jī)社制造)在入口溫度為150℃、出口溫度為100℃下進(jìn)行噴霧干燥，得到白色顆粒2。圖9示出了顆粒2的掃描電子顯微鏡(Keyence Corp.制備)照片。從圖9可以看出，存在約2微米的粒子和約5微米的粒子，并且它們沒有團(tuán)聚地均勻地分散在本發(fā)明組合物的表面上。
將所得顆粒2、L-抗壞血酸和硬脂酸鎂以表14所示的量混合，并使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(帶有直徑為8毫米的平角沖頭)進(jìn)行壓片，制備每片重量為200毫克、硬度為3.5千克的片劑。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和壓片過程中存在的困難如表14所示。
表14

實(shí)施例15用與實(shí)施例12相同的方法制備片劑，所不同的是使用乙酰氨基苯酚代替L-抗壞血酸。所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間和壓片時(shí)存在的困難如表15所示。
表15

參考實(shí)施例1根據(jù)日本特開平10(1998)-120554號(hào)公報(bào)中所述的方法制備片劑。即，根據(jù)表16所示的組成將水滑石、山梨醇、木糖醇、玉米淀粉、天冬甜素和甲基對(duì)羥基苯甲酸酯(methyl paraben)制成漿料并噴霧干燥，然后加入0.5重量份硬脂酸鎂，所得混合物用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，制得每片重200毫克、直徑8毫米的片劑。用噴霧干燥制得的顆粒非常龐大，所得片劑的重量明顯發(fā)生變化，因此旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的效率降低，壓片的壓力設(shè)定到100-200千克/平方厘米才能獲得片劑。對(duì)所得片劑進(jìn)行在口腔內(nèi)的崩解測(cè)試，結(jié)果如表17所示。
表16

表17

工業(yè)適用性雖然使用本發(fā)明提供的用于在口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物制得的片劑具有比常規(guī)快速崩解片劑更高的硬度，但仍然具有在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間明顯縮短的優(yōu)點(diǎn)。因此，根據(jù)本發(fā)明的通過將藥理活性組分與所述組合物摻混得到的在口腔內(nèi)快速崩解的片劑適合用于需要具有在口腔內(nèi)快速崩解性的藥和食物中。本發(fā)明的組合物和片劑能夠通過常規(guī)片劑生產(chǎn)線制備，而且無須特別步驟即可高效率生產(chǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的用于在口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物使得獲得具有在口腔內(nèi)特別優(yōu)異崩解性的片劑成為可能，能夠適當(dāng)用于需要在口腔內(nèi)快速崩解的片劑。
權(quán)利要求
1.一種用于口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物，該組合物含有甘露醇、木糖醇、無機(jī)賦形劑和崩解劑，其中，甘露醇和木糖醇形成復(fù)合粒子，無機(jī)賦形劑和崩解劑均勻分散在該復(fù)合粒子中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，該組合物以下述方式含有組分(a)-(c)假設(shè)(a)、(b)和(c)的總量為100重量份，則(a)由甘露醇和木糖醇的結(jié)合組成的糖為40-90重量份；(b)無機(jī)賦形劑為1-30重量份；(c)崩解劑為5-40重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，該組合物含有50-80重量份的糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，該組合物含有62-78重量份的糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(98-67)∶(2-33)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(97-87)∶(3-13)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，甘露醇和木糖醇的重量比為(96-89)∶(4-11)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有2-15重量份無機(jī)賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有2-9重量份無機(jī)賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有3-8重量份無機(jī)賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑為含有鋁、鎂和鈣中任意一種或多種的藥理可接受無機(jī)化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂、硅酸鋁鎂、磷酸氫鈣、滑石、干氫氧化鋁凝膠、水滑石、碳酸鈣和硅酸鈣。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，無機(jī)賦形劑選自偏硅酸鋁鎂、碳酸鈣、水滑石和磷酸氫鈣。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有10-36重量份的崩解劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有16-35重量份的崩解劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有18-34重量份的崩解劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和晶態(tài)纖維素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮和晶態(tài)纖維素。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有5-15重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和10-22重量份晶態(tài)纖維素作為崩解劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物含有6-13重量份聚乙烯聚吡咯烷酮和12-21重量份晶態(tài)纖維素作為崩解劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，復(fù)合粒子形成固體分散體，細(xì)崩解劑和細(xì)無機(jī)賦形劑均勻分散在該固體分散體中。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，崩解劑和無機(jī)賦形劑的平均粒徑各自為1-40微米。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的所述糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移0.5-19℃。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的所述糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-9℃。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，與僅由甘露醇測(cè)得的吸熱峰相比，由差示掃描量熱計(jì)測(cè)得的所述糖的吸熱峰朝低溫側(cè)偏移1-8℃。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，測(cè)得壓模時(shí)的壓蓋率為0.85-1.00。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，測(cè)得壓模時(shí)的壓蓋率為0.90-1.00。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，平均粒子直徑為30-200微米，安息角為27-40°，靜比容為1.5-2.5毫升/克。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，該組合物通過將含有組分(a)至(c)的水溶液或水性分散體噴霧干燥獲得。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中，該組合物通過將分散體噴霧干燥獲得，所述分散體通過先將甘露醇和木糖醇溶解或分散到水性介質(zhì)中、然后再將崩解劑和無機(jī)賦形劑均勻分散得到。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中，以甘露醇、木糖醇、無機(jī)賦形劑和崩解劑的總量為100重量份為基準(zhǔn)，該組合物還含有0.01-100重量份藥理活性組分和/或0.01-1000重量份不破壞崩解性的組分。
32.一種使用權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)組合物制得的口腔內(nèi)快速崩解的片劑，其中，以組合物為100重量份為基準(zhǔn)，該片劑含有0.01-100重量份藥理活性組分和/或0.01-1000重量份不破壞崩解性的組分。
全文摘要
本發(fā)明提供與現(xiàn)有技術(shù)快速崩解片劑相比具有更短的崩解時(shí)間和足夠硬度的口腔內(nèi)快速崩解片劑。上述目的通過用于口腔內(nèi)快速崩解的片劑的組合物來實(shí)現(xiàn)，其中，該組合物以下述方式含有組分(a)－(c)假設(shè)(a)、(b)和(c)的總量為100重量份，則(a)由甘露醇和木糖醇的結(jié)合組成的糖類物質(zhì)為40－90重量份；(b)無機(jī)賦形劑為1－30重量份；(c)崩解劑為5－40重量份。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1856328SQ20048002769
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者田中伸和, 長(zhǎng)井淑郎, 川口博志, 深美忠司, 細(xì)川輝正 申請(qǐng)人:富士化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社