專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑并(4,5－b)吡啶衍生物作為可誘導(dǎo)的no－合酶的抑制劑的制作方法
發(fā)明申請(qǐng)的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物，它用于生產(chǎn)藥物組合物的制藥工業(yè)中。
公知的技術(shù)背景在德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 2504252和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0125756中公開(kāi)了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
國(guó)際申請(qǐng)WO 0049015描述了對(duì)一氧化氮的生產(chǎn)具有抑制活性的吡啶化合物。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物(更詳細(xì)地在下文中描述)具有意想不到的、復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，以及令人吃驚的和特別有利的性能。
本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1是氫或1-4C-烷基，R2是氫，鹵素、羥基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主林由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基(其中苯基部分被R22取代)、苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、吡啶基-1-4C-烷基(其中吡啶基部分被R24取代)，其中R21是氰基、鹵素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺?；?、單-或雙-1-4C-烷基氨基磺?；被?、單-或雙-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C-烷氧基、R211是鹵素或1-4C-烷氧基，R22是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R24是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R3是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R4是1-4C-烷基，R11是1-4C-烷基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基是直鏈或支鏈的烷基，具有1到4個(gè)碳原子，其實(shí)例是丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基、丙基、異丙基，特別是乙基和甲基基團(tuán)。
1-7C-烷基是具有1到7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其實(shí)例是庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2、2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基基團(tuán)。
1-4C-烷氧基是除了氧原子以外還含有具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，在本申請(qǐng)的上下文中提到的具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)例如是丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、異-丙氧基，特別是乙氧基和甲氧基基團(tuán)。
3-7G環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基團(tuán)之一，它們被一個(gè)上述3-7C-環(huán)烷基基團(tuán)取代，在這方面3-7C-環(huán)烷基-1-2C-烷基、特別是3-7C-環(huán)烷基甲基基團(tuán)被強(qiáng)調(diào)，可以提到的實(shí)例是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基基團(tuán)。
本發(fā)明中的鹵素是碘、溴、氯或氟。
完全或大部分被氟-取代的1-4C-烷氧基例如是2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，并且特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中二氟甲氧基是優(yōu)選的。本文中的″主要″是指1-4C-烷氧基中一半以上的氫原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基團(tuán)之一，它們被相同或不同的上述1-4C-烷氧基基團(tuán)取代，可以提到的實(shí)例是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基團(tuán)(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C烷氧基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基團(tuán)之一，它們被一個(gè)上述1-4C烷氧基基團(tuán)取代，可以提到的實(shí)例是2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基基團(tuán)。
單-或雙-1-4C-烷基氨基除了氮原子以外還含有一個(gè)或兩個(gè)上述1-4C-烷基基團(tuán)，優(yōu)選雙-1-4C-烷基氨基基團(tuán)，特別是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基基團(tuán)。
單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基基團(tuán)除了羰基基團(tuán)以外還含有一個(gè)上述的單-或雙-1-4C-烷基氨基基團(tuán)，可以提到的實(shí)例是N-甲基-N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基基團(tuán)。
單-或雙-1-4C-烷基氨基磺?；腔酋；?，其上連接了一個(gè)上述單-或雙-1-4C烷基氨基基團(tuán)，可以提到的實(shí)例是甲基氨基磺?；⒍谆被酋；鸵一被酋；鶊F(tuán)。
1-4C-烷基羰基氨基基團(tuán)例如是丙酰基氨基[C3H7C(O)NH-]和乙?；被鶊F(tuán)[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基團(tuán)例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰氨基基團(tuán)[CH3S(O)2NH]。
1-4C-烷氧基羰基是羰基基團(tuán)，其上連接了一個(gè)上述1-4C-烷氧基基團(tuán)，其實(shí)例是甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)]基團(tuán)。
苯基-1-4C-烷氧基是上述1-4C-烷氧基基團(tuán)之一，它們被苯基基團(tuán)取代，可以提到的實(shí)例是芐氧基和苯基乙氧基基團(tuán)。
苯基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基團(tuán)之一，它們被苯基基團(tuán)取代，可以提到的實(shí)例是苯乙基和芐基基團(tuán)。
吡啶基-1-4C-烷基是上述1-4C-烷基基團(tuán)之一，它們被吡啶基基團(tuán)取代，可以提到的實(shí)例是吡啶基乙基和吡啶甲基基團(tuán)。
N-氧化物是指吡啶N-氧化物，它們被R4取代。
可以提到的本發(fā)明化合物包括式Ia化合物 其中R1和R4具有與上述相同的含義，A合適地包括3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-羥基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(2-甲氧基-乙氧基)-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(1，1，1-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(4-甲氧基吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苯基磺酰氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基-丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-環(huán)己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-芐基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-異丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正-戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-溴-苯基-甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙酰氨基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基羰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羧基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲氧基羰基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基-羰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二乙基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基磺酰基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-乙基氨基磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(3-氟-4-二甲基氨基磺?；?苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
式I化合物的合適的鹽(取決于取代基)是所有的酸加成鹽或所有與堿形成的鹽，特別是與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸以及制藥學(xué)上通常使用的堿形成的鹽。一方面，它們可以是水不溶性的，特別是水-溶性的酸加成鹽，酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、4，4’-甲撐雙(3-羥基-2-萘酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸或3-羥基-2-萘酸。用于制備鹽的酸(根據(jù)是否是單-或多元酸以及所需要的鹽)可以是等摩爾量或不同摩爾量的比例。
另一方面與堿形成的鹽(依賴(lài)于取代基)也是適用的，例如與堿形成的鹽可以提到鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺(meglumine)或胍鹽，用于制備鹽的堿可以是等摩爾量或不同摩爾量的比例。
可以得到的藥學(xué)上可接受的鹽(例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物期間作為過(guò)程產(chǎn)品)通常是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
按照專(zhuān)業(yè)人員的知識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽例如當(dāng)以結(jié)晶形式分離時(shí)可以含有不同數(shù)量的溶劑，所有的溶劑均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，特別是式I化合物的水合物及所有的溶劑化物，特別是式I化合物的鹽的水合物。
根據(jù)他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，本發(fā)明化合物能夠針對(duì)稠合的咪唑環(huán)以不同的互變異構(gòu)體形式存在，例如1-H形式或優(yōu)選的3-H形式，它們以式I表示。本發(fā)明包括所有純的及任何混合比例的可以想到的互變異構(gòu)體。特別是本發(fā)明包括純的1-H-和優(yōu)選3-H-互變異構(gòu)體以及任何它們的混合物。
按照本發(fā)明最值得提到的化合物是以下式I化合物，其中R1是氫或1-4C-烷基、R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R11是1-4C-烷基、及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
按照本發(fā)明更值得提到的化合物是以下式I化合物，其中，或者R1是氫，R2是氫，R3是氫，
R4是甲基，R11是甲基或乙基，或R1是甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，以及R11是甲基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的式I化合物(根據(jù)R1和R11的含義)是手性化合物，本發(fā)明包括可以想到的純的對(duì)映體以及任何混合比例的外消旋體。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案包括其中R4是甲基的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中R3是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中R4是甲基并且R3是氫的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中R1是氫并且R11是甲氧基的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中R1是氫，R4是甲基并且R11是甲基的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中R1是氫，R3是氫，R4是甲基并且R11是甲基的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方案包括其中取代基R2連接到咪唑并吡啶環(huán)體系6-位的式I化合物。
本發(fā)明的式I化合物的取代基R2和R3可以連接到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶環(huán)體系的吡啶部分的任何可能的環(huán)碳原子上，因此本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案包括以下式I化合物，其中R2連接到咪唑并吡啶環(huán)體系的6-位，并且R3是氫。
本發(fā)明化合物的取代基R21和R211相對(duì)于連接的位置可以是鄰位、間位或?qū)ξ?，其中苯環(huán)連接到咪唑并吡啶環(huán)體系，因此在具體實(shí)施方案中取代基R21連接到對(duì)位。
本發(fā)明的式I化合物例如可以按照下述具體的合成路線(xiàn)制備，或者按照以下述實(shí)施例所述的或近似或類(lèi)似的方法制備。
下述反應(yīng)方案1通過(guò)舉例說(shuō)明制備，其中R1是氫，R2、R3、R4和R11具有上述指出的含義的式I化合物。
在第一個(gè)反應(yīng)步驟中，其中R2和R3具有上述指出的含義的式VI的二氨基化合物，被轉(zhuǎn)化為3H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物(以文獻(xiàn)中公知的方式或者使用與文獻(xiàn)中公知的近似或類(lèi)似的方法)，例如所述式VI化合物可以與式V的羧酸或羧酸衍生物反應(yīng)，其中R1是氫，R11具有上述指出的含義，Y是合適的離去基團(tuán)，特別是氯，X是氰基或羧基基團(tuán)，在縮合反應(yīng)中得到式IV的化合物，其中R1是氫，R2、R3、R11和Y具有上述指出的含義，所述縮合反應(yīng)對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，或者以舉例的方式記載于以下實(shí)施例中，例如通過(guò)使用合適的縮合試劑如優(yōu)選在合適的惰性溶劑中的多磷酸，或者優(yōu)選不使用其它溶劑，而使用過(guò)量的縮合試劑，優(yōu)選在提高的溫度下，在特別是130-170℃下進(jìn)行反應(yīng)。
另外式I V化合物可以買(mǎi)到或者是公知的(例如S.-X.Cai.等人，J.Med.Chem.1997，40(22)，3679-3668)，或者能夠按照公知的或近似或類(lèi)似的方法得到。
式V化合物可以買(mǎi)到或按照公知方法得到。
另外其中R1、R2、R3和Y具有與上述相同的含義以及R11是氫的式IV化合物，能夠按照文獻(xiàn)(例如L.Bukowski等人，Pharmazie1999，54(9)，651-654或G.Cleve等人，Liebigs Ann.Chem.1971，747，158-171)以本領(lǐng)域公知的方法得到。
其中R1是氫以及R2、R3、R11和Y具有與上述相同的含義的式IV化合物，能夠使用某些膦化合物被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽，優(yōu)選地，式IV化合物與三丁基膦或三苯基膦反應(yīng)而得到相應(yīng)的式III化合物，其中R1是氫以及R2、R3、R11和Y具具有與上述相同的含義，并且R是丁基或苯基，所述反應(yīng)以本身常規(guī)的方式或按照以下實(shí)施例所述的方式進(jìn)行，反應(yīng)在合適的溶劑例如乙睛或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，于提高溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在90-150℃下進(jìn)行，并且任選地在助劑如四丁基銨碘化物存在下進(jìn)行。
其中R1是氫以及R2、R3、R11和Y具有與上述相同的含義，并且R是丁基或苯基的式III化合物，與式VII化合物(其中R4具有與上述相同的含義)反應(yīng)，所述反應(yīng)按照以下實(shí)施例所述方式進(jìn)行，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的Wittig反應(yīng)進(jìn)行。在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述Wittig反應(yīng)優(yōu)選在合適的溶劑例如甲醇或四氫呋喃中使用合適的堿例如氫化鈉或甲醇鈉，于室溫下或在提高的溫度下，優(yōu)選于50-80℃進(jìn)行，對(duì)于通過(guò)Wittig得到的環(huán)外雙鍵的構(gòu)型，其結(jié)果可以是Z-或E-構(gòu)型的產(chǎn)品，或者特別是它們的混合物。
隨著脫保護(hù)反應(yīng)，上述環(huán)外雙鍵的還原導(dǎo)致所希望的式II化合物，其中R1是氫以及R2、R3、R4和R11具有與上述相同的含義，所述反應(yīng)能夠作為氫化反應(yīng)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法或按照以下實(shí)施例的方法，在合適的催化劑例如活性炭上的鈀或二氧化鉑存在下，于合適的溶劑(例如低級(jí)醇如甲醇)中進(jìn)行。假如需要，酸如三氟乙酸或乙酸可以被加入到反應(yīng)混合物中。
其中R4具有與上述相同的含義的式VII化合物，例如能夠按照Ashimori等人(Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446-2458)所述的方法或者按照近似或類(lèi)似的方法，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的步驟進(jìn)行反應(yīng)。
以下反應(yīng)方案2通過(guò)舉例的方式說(shuō)明制備式I化合物的方法，其中R1是氫，或者優(yōu)選1-4C-烷基，以及R2、R3、R4和R11有上述指出的含義。在第一個(gè)反應(yīng)步驟中，其中R4具有與上述相同的含義的式VII化合物，轉(zhuǎn)化為式IX的酯化合物，優(yōu)選甲酯化合物，其中R1是氫或者優(yōu)選1-4C-烷基，R4和R11具有與上述相同的含義以及R′是甲基，反應(yīng)以文獻(xiàn)公知的方式(例如按照羥醛反應(yīng))或使用與文獻(xiàn)中公知的近似或類(lèi)似的方法進(jìn)行，例如所述式VII化合物能夠與合適的式VIII化合物反應(yīng)，其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，并且R11具有與上述相同的含義以及TMS表示三甲基甲硅烷基，在羥醛反應(yīng)中得到式IX的酯化合物-優(yōu)選甲酯化合物，其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R4和R11具有與上述相同的含義，該羥醛反應(yīng)按照以下實(shí)施例所述或按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方式進(jìn)行。就與羥基連接的碳原子的構(gòu)型來(lái)看，所述羥醛反應(yīng)的產(chǎn)品可能(依賴(lài)于反應(yīng)的條件)是R-或S-構(gòu)型的碳原子，特別是其混合物。
上述式VIII化合物是公知的和/或可以買(mǎi)到，或者能夠按照公知的或近似或類(lèi)似的方法制備。
在第二個(gè)步驟中，式IX(其中R1是氫或優(yōu)選C1-4烷基，R4和R11有上述指出的含義)的酯化合物，優(yōu)選甲酯化合物的羥基被脫氧而得到相應(yīng)的式X化合物，所述脫氧按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式或以下實(shí)施例中例舉的所述方式進(jìn)行。有利的是羥基基團(tuán)首先轉(zhuǎn)化為容易還原的官能團(tuán)，然后通過(guò)還原反應(yīng)得到所需的式X化合物。因此例如所述式IX化合物的羥基基團(tuán)能夠按照公知的方式轉(zhuǎn)化為碘基團(tuán)(例如通過(guò)使用合適的離去基團(tuán)，優(yōu)選三氟甲磺?；鶊F(tuán)衍生羥基基團(tuán)，隨后在親核取代反應(yīng)中通過(guò)碘代替所述的離去基團(tuán))，其后得到的碘基團(tuán)能夠按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式被還原，例如使用合適的氫給體或合適的產(chǎn)生氫的混合物，例如包括合適的金屬(優(yōu)選鋅)，得到所需的式X化合物，最優(yōu)選脫氧反應(yīng)按照以下實(shí)施例進(jìn)行，在最后步驟中使用碘化鈉和鋅，反應(yīng)在一鍋法中使用合適的溶劑如二甲氧基乙烷，在提高的溫度下進(jìn)行。
在第三步驟中，式X(其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R4和R11有上述指出的含義)的酯化合物，優(yōu)選甲酯化合物按照以下實(shí)施例所述的方式，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式被皂化，得到相應(yīng)的式XI化合物。
在下一個(gè)步驟中，式XII化合物(其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11有上述指出的含義)從式XI化合物(其中RI是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R4和R11具有與上述相同含義)制備，式VI化合物(其中R2和R3具有與上述相同含義)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員本身習(xí)慣的方式制備，例如通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的與酰胺鍵連接試劑反應(yīng)而制備?？梢蕴岢龅谋绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的典型酰胺鍵連接試劑例如是碳化二亞胺、偶氮二羧酸衍生物、脲鹽、N，N′-羰基二咪唑，或者特別優(yōu)選鹽，例如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸鹽。
在最終步驟中，式XII化合物(其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11具有與上述相同的含義)通過(guò)環(huán)縮合反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為式I化合物(其中R1是氫或優(yōu)選1-4C-烷基，R2、R3、R4和R11具有與上述相同的含義)，所述環(huán)縮合反應(yīng)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員本身公知的方式，或者按照以下實(shí)施例中例舉的方式進(jìn)行，反應(yīng)按照Bischler-Napieralski(例如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282所述)在合適的縮合試劑例如多磷酸、五氯化二磷、五氧化磷或氧氯化磷存在下，于合適的惰性溶劑例如氯化烴如氯仿中，或環(huán)狀烴如甲苯或二甲苯中，或其它惰性溶劑如異丙基乙酸乙酯或乙睛中，或者不使用溶劑而使用過(guò)量的縮合試劑，在低溫或于室溫下，或在提高溫度下，或在所使用的溶劑或縮合試劑的沸騰溫度下進(jìn)行。
另外也可以用式VI化合物在合適的條件下(例如多磷酸及在提高溫度下)將式XI化合物環(huán)化而得到所需的式I化合物。
其中R2是苯基或R21-和/或R211-取代的苯基的式I化合物，例如能夠按照以下實(shí)施例或按照文獻(xiàn)中公知的近似或類(lèi)似的方法制備，例如從相應(yīng)的式I化合物開(kāi)始，其中R2或R3優(yōu)選碘化物或溴化物，例如按照公知的金屬催化的CC-偶合反應(yīng)如Suzuki反應(yīng)制備，該Suzuki反應(yīng)能夠按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使用例如合適的硼酸或硼酸衍生物和合適的金屬催化劑，優(yōu)選過(guò)渡金屬催化劑(例如鉑催化劑)，任選在無(wú)機(jī)鋰鹽，優(yōu)選氯化鋰存在下進(jìn)行反應(yīng)。所述的硼酸或硼酸衍生物能夠按照本領(lǐng)域公知的方法，例如從R21-和/或R211-取代的苯基鹵化物或三氟甲磺酸鹽使用例如雙(頻哪醇根合)-二硼進(jìn)行制備。
其中R2是1-4C-烷氧羰基的式I化合物，例如能夠按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式，例如金屬催化的(例如過(guò)渡金屬催化的，優(yōu)選鉑催化的)相應(yīng)式I化合物，其中R2或R3優(yōu)選碘化物或溴化物，在合適的醇存在下通過(guò)羰基化反應(yīng)制備。
其中R21是1-4C-烷基羰基氨基或苯基磺酰氨基的式I化合物，例如能夠按照文獻(xiàn)中公知的近似或類(lèi)似方法從相應(yīng)的其中R21是氨基的式I化合物開(kāi)始，例如通過(guò)環(huán)化或磺?；磻?yīng)，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員習(xí)慣的方法制備。
本發(fā)明的化合物能夠任選地被轉(zhuǎn)化為N-氧化物，例如使用過(guò)氧化氫于甲醇中或者使用間-過(guò)苯甲酸于二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)熟悉其反應(yīng)條件，所述反應(yīng)條件對(duì)于完成N-氧化反應(yīng)是必需的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道假如在原料或中間體中有多個(gè)反應(yīng)中心的話(huà)，有必要通過(guò)保護(hù)基團(tuán)暫時(shí)封閉一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)中心，以便使反應(yīng)在所需的反應(yīng)中心專(zhuān)一化地進(jìn)行。使用大量保護(hù)基團(tuán)的詳細(xì)說(shuō)明例如記載于T.Greene和P.Wuts的″有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)″(John Wiley& Sons，Inc.1999，3rd Ed.)中或記載于P.Kocienski的“保護(hù)基團(tuán)”(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group″(Thieme Medical Publishers，2000)中。
本發(fā)明的化合物按照本身公知的方法分離或提純，例如于真空下蒸餾溶劑以及重結(jié)晶從合適的溶劑中得到的殘留物，或者按照常規(guī)的提純方法進(jìn)行，例如使用合適載體的柱色譜方法。
將游離的化合物溶解在合適的溶劑(例如酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚如乙醚、四氫呋喃或二烷，氯代烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如乙醇、異丙醇)中能夠得到鹽，溶劑中含有所需的酸，或者往溶劑中加入所需的酸。通過(guò)過(guò)濾，再沉淀，使用加入的鹽的非-溶劑進(jìn)行沉淀的方法或通過(guò)蒸發(fā)溶劑得到它們的鹽。得到的鹽能夠被堿化而轉(zhuǎn)化為游離化合物，游離化合物又可以轉(zhuǎn)化為其鹽。通過(guò)這種方式，藥學(xué)上不能接受的鹽可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的上述轉(zhuǎn)化能夠按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的近似或類(lèi)似方法，例如以下實(shí)施例中所述的方式進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)或根據(jù)化合物的合成路線(xiàn)(它們已經(jīng)記載于本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中)知道怎樣選擇本發(fā)明化合物的其它可能的合成路線(xiàn)，所有這些可能的合成路線(xiàn)也屬于本發(fā)明的一部分。
由于已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，本發(fā)明的范圍不僅僅限于所述的特征和實(shí)施方案，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，根據(jù)本領(lǐng)域公知的知識(shí)和/或特別是根據(jù)本發(fā)明的公開(kāi)(例如明確的、含蓄的或內(nèi)在的公開(kāi))，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，能夠作出對(duì)所述本發(fā)明的修改、類(lèi)推或變化、衍生、推導(dǎo)和適當(dāng)?shù)淖兓?br> 以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，不受這些實(shí)施例的限制，本發(fā)明的其它化合物(其制備方法沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明)也能夠按照類(lèi)似的方法或按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使用常規(guī)的制備方法和技術(shù)制備出來(lái)。
在實(shí)施例中，m.p.表示熔點(diǎn)，h表示小時(shí)，d表示天數(shù)，min表示分鐘，TLC表示薄層色譜法，Rf表示保留因子，MS表示質(zhì)譜，M表示分子離子，其它縮寫(xiě)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)有其常規(guī)的含義。
實(shí)施例中的化合物及其鹽是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。
實(shí)施例最終產(chǎn)品1.(R，S)-2-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶鹽酸鹽將0.59g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))于19ml甲醇中的溶液用1.9g{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基}-三苯基-氯化物(化合物A1)處理，于50℃滴加3.3ml于甲醇中的甲醇鈉(1.3M)溶液，將反應(yīng)混合物在50℃攪拌4h，蒸發(fā)至干，將得到的殘留物進(jìn)行硅膠色譜法提純，使用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脫，得到1.75g無(wú)色無(wú)定形固體，將其溶解在90ml甲醇中，加入1.5ml冰醋酸和388mg活性炭上的鈀(10％Pd)，于氫氣氣氛下于室溫下攪拌懸浮液2.5d，過(guò)濾出催化劑，將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后用硅膠色譜法提純殘留物(二氯甲烷/甲醇25∶1)，蒸發(fā)溶劑，得到837mg油狀物，再溶解于160ml二氯甲烷中，將2ml乙醚鹽酸溶液(2.0M)于冰冷卻下加入到該溶液中，從二烷中冷凍干燥以后，得到0.951g標(biāo)題化合物，為無(wú)色冷凍物。M.p.61-64℃，MS269.1(MH+)，TLCRf＝0.44(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
2.(R，S)-2-[4-(4-甲氧基吡啶-2-基)丁-2-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將7.2g三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基}-氯化物(化合物A2)于四氫呋喃中的溶液加入到720mg氫化鈉(60％濃度，懸浮在石蠟中)于180ml四氫呋喃的懸浮液中，攪拌15min以后，滴加0.500g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))于四氫呋喃中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱到80℃6h，然后將混合物蒸發(fā)至干，對(duì)得到的殘留物進(jìn)行硅膠色譜法提純，使用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脫，得到3.58無(wú)色無(wú)定形固體，將其溶解在200ml甲醇中，加入2.9ml三氟乙酸和788mg活性炭上的鈀(10％Pd)，于氫氣氣氛下于室溫下攪拌懸浮液2.5d，過(guò)濾出催化劑，將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后使用硅膠色譜法提純殘留物(二氯甲烷/甲醇10∶1 to 5∶1)并且蒸發(fā)溶劑，得到1.4g標(biāo)題化合物，為油狀物。MS283.1(MH+)，TLCRf＝0.48(二氯甲烷/甲醇10∶1)，3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-1，1-二乙基-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將3.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸(化合物A3)，2.05g 2，3-二氨基吡啶和12.42g苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-六氟磷酸鹽于178ml吡啶中的溶液用3.5ml N，N′-二異丙基乙基胺處理，反應(yīng)完全以后將反應(yīng)混合物于40℃攪拌22h，將反應(yīng)混合物濃縮至干，使用硅膠色譜法提純殘留物(二氯甲烷/甲醇10∶1)，得到4.19g酰胺中間體，將其懸浮于51.5ml氯化氧磷中，回餾反應(yīng)混合物19h，蒸發(fā)至干，將得到的殘留物溶解于190ml水中，使用2M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到pH6，每次用100ml二氯甲烷萃取4次混合物，收集有機(jī)層，用100ml水和100ml食鹽水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并且濃縮，然后使用硅膠色譜法提純殘留物(二氯甲烷/甲醇20∶1)并且蒸發(fā)溶劑，得到0.624標(biāo)題化合物，為無(wú)色蠟狀固體。M.p.149-151℃，MS283.3(MH+)，TLCRf＝0.27(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
原料A1.{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)乙基}-1-三苯基-氯化物將8.66g 2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B1)懸浮于40ml N，N-二甲基甲酰胺和120ml乙睛中，加入12.6g三苯基膦，于150℃加熱混合物17h，將混合物濃縮至干，使用硅膠色譜法提純粗產(chǎn)品(洗脫液二氯甲烷/甲醇20∶1)，得到4.16g標(biāo)題化合物，為油狀物。MS408.0(M+)。
A2.三丁基-{1-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基}-氯化物將8.66g 2-(1-氯丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物B2)懸浮于18ml N，N-二甲基甲酰胺和61ml乙睛中，于40℃加入6.3ml三苯基膦，將混合物加熱到90℃16h，將混合物濃縮至干得到11.9g標(biāo)題化合物，為油狀物。MS362.2(M+)。
A3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基-2，2-二甲基-丙酸使用12.1ml氫氧化鋰水溶液(290mg氫氧化鋰于12.1ml水中)處理1.0g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(化合物B3)于52ml二烷中的溶液，于50℃攪拌3.5h，加入鹽酸水溶液(1M)將pH調(diào)節(jié)到pH6，真空除去溶劑，使用硅膠色譜法提純殘留物(二氯甲烷/甲醇15∶1)，得到0.864g標(biāo)題化合物，為無(wú)色無(wú)定形固體。M.p.150-151℃，MS210.2(MH+).TLCRf＝0.27(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B1.2-(1-氯乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將5.2g 2，3-二氨基吡啶于209g多磷酸中的溶液于120℃加熱0.5h，將溶液冷卻到80℃，加入4.6ml 2-氯丙睛，將反應(yīng)混合物加熱到180℃2.5h，冷卻以后用水水解多磷酸，用活性炭和硅藻土過(guò)濾混合物，使用9M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值到pH4，每次用250ml乙酸乙酯萃取混合物2次，使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，濃縮和從乙醇/水中冷凍干燥，得到3.56g標(biāo)題化合物，為淺棕色無(wú)定形固體。M.p.132℃，TLCRf＝0.60(二氯甲烷/甲醇8∶1)。
B2.2-(1-氯丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將5.0g于200g多磷酸中的2，3-二氨基吡啶于120℃加熱0.5h，將溶液冷卻到80℃，加入5.7ml 2-氯丁酸，將反應(yīng)混合物加熱到130℃22h，冷卻以后用水水解多磷酸，使用活性炭和硅藻土過(guò)濾混合物，使用9M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)濾液的pH值到pH4，每次用200ml乙酸乙酯萃取混合物3次，使用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，濃縮，使用硅膠色譜法提純殘留物(洗脫液甲苯/乙酸乙酯1∶1)，得到5.19g標(biāo)題化合物，為無(wú)色無(wú)定形固體。M.p.137℃，TLCRf＝0.50(二氯甲烷/甲醇10∶1)。
B3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯將3.0g 3-羥基-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(化合物C 3)、0.153g 4-二甲基氨基吡啶和2.58ml N，N′-二異丙基乙基胺溶解于80ml二氯甲烷中，于冰冷卻下加入三氟甲磺酸酐，除去冷浴，于室溫下攪拌混合物2.5h，真空蒸發(fā)以后，將殘留物溶解于100ml 1，2-二甲氧基乙烷中，加入9.37g碘化鈉和16.3g活性鋅，于100℃攪拌混合物1.5h，過(guò)濾溶液，用800ml二氯甲烷稀釋濾液，用半飽和的氯化鈉水溶液萃取幾次，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且濃縮，用硅膠色譜法提純殘留物(甲苯/乙酸乙酯2∶1)，得到1.6g標(biāo)題化合物，為油狀物。MS224.2(MH+)，TLCRf＝0.26(甲苯/丙酮2∶1)。
C1.3-羥基-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯將0.58g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))和21mg三氟甲磺酸鈧于14ml二氯甲烷中的溶液用0.9ml 1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷于冰冷卻下處理，10min以后除去冷浴，將混合物攪拌18h，加入12ml甲醇和12ml鹽酸水溶液(3M)，繼續(xù)攪拌14h，在真空下除去溶劑，將殘留物溶解于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且濃縮，得到0.845g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。MS240.0(MH+)，TLCRf＝0.46(甲苯/丙酮2∶1)。
商業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有可貴的藥理學(xué)性質(zhì)，這使它們具有商業(yè)可利用性。它們是酶可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶的選擇性抑制劑，一氧化氮合酶(NO-合酶，NOSs)是能夠從精氨酸產(chǎn)生NO和瓜氨酸的酶。曾經(jīng)報(bào)道了在某些病理生理學(xué)情況下(例如精氨酸p耗盡或四氫生物蝶呤耗盡)，代替或者和NO一起從NO-合酶產(chǎn)生O2，NO作為在大部分活體器官中(包括哺乳動(dòng)物和人類(lèi))的信號(hào)分子是早就公知的，NO最顯著的作用是它的平滑肌松弛活性，后者在分子水平上通過(guò)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶而產(chǎn)生，近年來(lái)顯示有大量其它酶被NO或NO的反應(yīng)產(chǎn)品調(diào)節(jié)。
存在三種NO-合酶的異構(gòu)體，它們屬于兩種類(lèi)型，并且在其生理學(xué)功能和分子性質(zhì)方面是不同的。第一類(lèi)稱(chēng)為基本NO-合酶，包括內(nèi)皮NO-合酶和神經(jīng)元NO-合酶，這兩個(gè)異構(gòu)酶基本上在各種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，但是在血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞中(因此被稱(chēng)為內(nèi)皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神經(jīng)元細(xì)胞中(因此被稱(chēng)為神經(jīng)元NO-合酶、nNOS或NOS-I)最顯著。這兩個(gè)酶的活化作用依賴(lài)于Ca2+/鈣調(diào)節(jié)蛋白，或者通過(guò)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的瞬時(shí)增加而產(chǎn)生?；井悩?gòu)體的活化作用導(dǎo)致在納摩爾細(xì)胞或組織NO濃度中產(chǎn)生的一氧化氮的瞬時(shí)突然發(fā)生，內(nèi)皮異構(gòu)體與血壓的生理學(xué)調(diào)節(jié)有關(guān)，由神經(jīng)元異構(gòu)體產(chǎn)生的NO似乎有神經(jīng)傳遞功能，神經(jīng)元異構(gòu)體屬于與記憶功能有關(guān)的其它調(diào)節(jié)過(guò)程(長(zhǎng)期增效作用)。
與組成型異構(gòu)體比較，可誘導(dǎo)的NO-合酶(iNOS、NOS-II)的活化作用(第二類(lèi)的唯一成員)通過(guò)對(duì)iNOS-促進(jìn)劑的轉(zhuǎn)錄活化而完成，促炎癥刺激導(dǎo)致對(duì)可誘導(dǎo)的NO-合酶的基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)的NO-合酶在不提高細(xì)胞內(nèi)Ca2-濃度的情況下是催化活性的，由于誘導(dǎo)的NO-合酶有長(zhǎng)的半衰期和酶的未受調(diào)節(jié)的活性，NO的高微摩爾濃度在較長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)產(chǎn)生，這種高NO-濃度單獨(dú)或者和其它反應(yīng)性自由基如O2-結(jié)合是細(xì)胞毒性的，因此在微生物感染的情況下，iNOS在細(xì)胞中被巨噬細(xì)胞和在早期非特異免疫答應(yīng)中的其它免疫細(xì)胞殺滅。
有許多生理病理學(xué)的情況尤其是以高度表達(dá)可誘導(dǎo)的NO-合酶為特征，并且伴隨高的NO或O2-濃度，可以看出這些高NO濃度單獨(dú)或者和其它自由基物種結(jié)合導(dǎo)致對(duì)組織和器官的損傷，并且因此屬于生理病理學(xué)范圍。因?yàn)檠装Y是以表達(dá)促炎癥酶(包括誘導(dǎo)的NO-合酶)為特征的，急性和慢性感染過(guò)程是對(duì)于誘導(dǎo)的NO-合酶的選擇性抑制劑的治療應(yīng)用有指望的疾病，從誘導(dǎo)的NO-合酶產(chǎn)生的高NO的其它生理病理學(xué)是幾種形式的休克(敗血病、出血和誘發(fā)的細(xì)胞素)。
很清楚的是，非選擇性NO-合酶抑制劑由于伴隨的抑制組成型NO-合酶異構(gòu)體，它會(huì)導(dǎo)致對(duì)心血管和神經(jīng)元的副作用。
在敗血病休克的活體內(nèi)動(dòng)物模型中可以看出，由于NO-清除劑或抑制可誘導(dǎo)的NO-合酶而導(dǎo)致的循環(huán)血漿NO-水平的降低，恢復(fù)了系統(tǒng)血壓，減少了器官損傷和延長(zhǎng)了生命(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人Shock 8，Suppl.51，1997；Strand等人Crit.Care Med.26，1490-1499，1998)。還發(fā)現(xiàn)敗血病休克期間增加NO的產(chǎn)生對(duì)心臟的抑制和心肌的功能障礙有貢獻(xiàn)(Sun等人J.Mol.Cell Cardio.30，989-997，1998)，而且報(bào)道還公開(kāi)了左小冠狀動(dòng)脈在NO合酶抑制劑存在下閉塞以后降低了血管梗塞尺寸(Wang等人Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)，重要的誘導(dǎo)的NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中的發(fā)現(xiàn)支持了一種假設(shè)，該假設(shè)認(rèn)為在生理病理學(xué)中NO至少部分地?cái)U(kuò)張和損傷收縮力(deBelder等人Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性感染的動(dòng)物模型中，可誘導(dǎo)的NO-合酶被異構(gòu)體-選擇性或非選擇性抑制劑阻斷或遺傳敲除改進(jìn)了治療效果。還報(bào)道了試驗(yàn)的關(guān)節(jié)炎(Connor等人Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、試驗(yàn)消化道炎癥(Zingarelli等人Gut 45，199-209，1999)、試驗(yàn)?zāi)I小球腎炎(Narita等人Lab.Invest.72，17-24，1995)、試驗(yàn)糖尿病(Corbett等人PNAS 90，8992-8995，1993)，和LPS-誘導(dǎo)的試驗(yàn)肺損傷能夠通過(guò)抑制可誘導(dǎo)的NO-合酶或者在iNOS-破壞的小鼠中減輕病灶(Kristof等人Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)，可誘導(dǎo)的NO-合酶衍生的NO或O2-的生理病理學(xué)作用也在慢性炎性疾病如哮喘，支氣管炎和COPD中被討論。
另外在更詳細(xì)的CNS的神經(jīng)變性疾病如MPT對(duì)-誘導(dǎo)的帕金森神經(jīng)功能障礙、淀粉樣肽誘導(dǎo)的早老性癡呆疾病(Ishii等人，F(xiàn)ASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸誘導(dǎo)的亨廷頓舞蹈病(Connop等人Neuropharmacol.35，459-465，1996)、試驗(yàn)?zāi)X炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，顯示了NO和可誘導(dǎo)的NO-合酶的會(huì)引起后果的參與。
提高的iNOS表達(dá)已經(jīng)在AIDS患者的大腦中被發(fā)現(xiàn)，因此設(shè)想iNOS在AIDS相關(guān)的癡呆(Bagasra等人J.Neurovirol.3 153-167，1997)中發(fā)揮作用是合理的。
其它研究牽扯到一氧化氮作為小神經(jīng)膠質(zhì)依賴(lài)于主要的脫髓鞘作用的潛在性調(diào)節(jié)劑，這種脫髓鞘作用是多硬化癥的標(biāo)志(Parkinson等人J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
伴隨可誘導(dǎo)的NO-合酶表達(dá)的炎癥反應(yīng)也發(fā)生在腦局部缺血和再灌注期間(ladecola等人Stroke 27，1373-1380，1996)，所產(chǎn)生的NO和來(lái)自浸潤(rùn)的中性細(xì)胞的O2-一起被認(rèn)為對(duì)細(xì)胞和器官損傷負(fù)責(zé)。同時(shí)在創(chuàng)傷性腦損傷模型中(Mesenge等人J.Neurotrauma13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO-合酶抑制劑顯示具有保護(hù)性質(zhì)，可誘導(dǎo)的NO-合酶的有規(guī)律的作用在各種腫瘤細(xì)胞株(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)中被報(bào)道。
由于其抑制可誘導(dǎo)的NO-合酶的作用，本發(fā)明的化合物能夠用于人類(lèi)醫(yī)藥和獸藥以及治療，其中包括由于提高了可誘導(dǎo)的NO-合酶的活性而產(chǎn)生的過(guò)量的NO或O2-，它們能夠不受限制地用于治療和預(yù)防以下疾病急性炎性疾病敗血病休克、膿毒病、SIRS、出血休克、由細(xì)胞素治療(IL-2、TNF)引起的休克狀態(tài)、器官移植和移植物排斥、頭部創(chuàng)傷、急性肺損傷、ARDS、炎癥皮膚病如曬斑、炎癥眼病如眼色素層炎、青光眼和結(jié)膜炎。
外周器官的慢性炎性疾病和CNS胃腸道炎性疾病如Crohn′s疾病、腸道炎性疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、肺炎性疾病如哮喘和COPD、關(guān)節(jié)炎如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、心臟疾病如心肌病和心肌炎、關(guān)節(jié)硬化癥、神經(jīng)炎，皮膚疾病如牛皮癬、皮炎和濕疹、糖尿病、腎小球腎炎；癡呆如早老性癡呆、脈管癡呆、遺傳癡呆如AIDS-、帕金森病、亨廷頓舞蹈病引起的癡呆、ALS、多硬化癥；壞死性脈管炎如多動(dòng)脈結(jié)節(jié)炎、血清疾病、Wegener′s肉芽腫、Kawasaki′s綜合癥；頭痛如偏頭痛、慢性緊張頭痛、成簇性頭痛和血管頭痛、外傷后的緊張；疼痛如神經(jīng)痛；心肌和腦局部缺血/再灌注損傷。
本發(fā)明化合物還用于治療表達(dá)一氧化氮合酶的癌癥。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的方法，所述哺乳動(dòng)物和人類(lèi)患有上述疾病之一，所述方法的特征是將治療活性和藥理學(xué)有效的、可接受量的一種或幾種本發(fā)明化合物對(duì)患病的哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，所述組合物用于治療和/或上述疾病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)具有iNOS抑制活性的藥物組合物的用途。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物，其中包括一種或幾種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及具有iNOS抑制活性的本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物以本身公知的方法及本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。作為藥物組合物，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)或者以單獨(dú)使用，或者優(yōu)選和合適的藥學(xué)上的輔劑和/或賦形劑結(jié)合使用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、栓劑、貼劑(例如TTS)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液的形式使用。通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇輔劑和/或賦形劑，活性化合物的含量有利地是0.1至95％，使其能夠達(dá)到恰好適合于活性化合物和/或適合于所需的作用的藥學(xué)給藥形式(例如緩釋劑或腸溶衣劑型)。
考慮到他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉上述輔劑或賦形劑(它們適合于所需的藥物劑型)，除了溶劑以外，還可以使用凝膠形式，油膏基和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、復(fù)合試劑或滲透促進(jìn)劑。
本發(fā)明的藥物組合物的給藥可以以任何一般可接受的、本領(lǐng)域中可利用的給藥方式進(jìn)行，合適的給藥方式的實(shí)例包括靜脈給藥、口服、鼻內(nèi)給藥、非腸道給藥、表皮給藥、透皮給藥和直腸給藥、口服和靜脈給藥是優(yōu)選的。
對(duì)于治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物還優(yōu)選通過(guò)吸入以氣霧劑形式給藥；固體氣霧劑顆粒(液體或混合組合物)的優(yōu)選直徑為0.5到10μm，特別是2到6μm。
氣霧劑的產(chǎn)生例如通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)的噴射霧化器或超聲波霧化器完成，但是更好是通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑給藥，或通過(guò)無(wú)推進(jìn)劑從吸入膠囊給藥微?；幕钚曰衔?。
根據(jù)所使用的吸入體系，除了活性化合物以外給藥劑型還含有需要的賦形劑，例如推進(jìn)劑(例如在計(jì)量氣霧劑情況下的Frigen)，表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填料(例如在粉末吸入劑情況下的乳糖)，或者假如恰當(dāng)?shù)脑?huà)，還可以含有其它活性化合物。
對(duì)于吸入的目的，許多設(shè)備是合適的，在其中能夠產(chǎn)生最佳尺寸的顆粒的氣霧劑，并且使用對(duì)于患者盡可能正確的吸入技術(shù)給藥，除了使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備(隔離器、膨脹器)和梨型容器(例如Nebulator，Volumatic)以外，發(fā)射吹氣噴霧劑的自動(dòng)裝置(Autohaler)對(duì)于計(jì)量氣霧劑，特別是在粉末吸入劑的情況下，各種工藝的溶液是適用的(例如Diskhalert，Rotadisk；，Turbohaler或歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0505 321中所記載的吸入劑)，使用它們可以達(dá)到活性化合物的最佳給藥方式。
對(duì)于治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別是以如下的藥物組合物給藥，所述藥物組合物對(duì)于表皮使用是合適的。為了生產(chǎn)這種藥物組合物，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與合適的藥學(xué)上的輔劑結(jié)合，并且進(jìn)一步加工得到合適的藥物劑型。合適的制藥學(xué)制劑例如是粉末、乳化劑、懸浮劑、噴霧劑、油、油膏、脂肪性油膏、乳膏、糊狀物、凝膠或溶液。
本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)本身公知的方法制備?；钚曰衔锏膭┝繉?duì)于iNOS抑制劑是常規(guī)的數(shù)量級(jí)，對(duì)于治療皮膚病的表皮給藥形式(例如軟膏)，含有活性化合物的濃度例如是0.1-99％，通過(guò)吸入的給藥劑量通常為每天0.1和10mg之間，在系統(tǒng)治療(口服)情況下的常規(guī)劑量是每天0.3和30mg/kg之間，靜脈給藥是在0.3和30mg/kg/h之間。
生物學(xué)研究可誘導(dǎo)NO-合酶活性的測(cè)定試驗(yàn)在96-孔微量滴定F-板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)中進(jìn)行，總體積為100μl，在100nM調(diào)鈣蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、5μM黃素腺嘌呤單核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES，pH＝7.2存在下進(jìn)行。用于酶抑制試驗(yàn)的精氨酸濃度是0.1μM，150000dpm[3H]精氨酸被加入到試驗(yàn)混合物中，通過(guò)加入4μg含有人誘導(dǎo)的NO-合酶的粗細(xì)胞溶質(zhì)餾分而啟動(dòng)酶反應(yīng)，于37℃將反應(yīng)混合物保溫45到60min，通過(guò)加入10μl 2M MES-緩沖液(pH5，0)而停止酶反應(yīng)，將50μl保溫的混合物轉(zhuǎn)移到MADPN65過(guò)濾微量滴定板中(Millipore，Eschborn，F(xiàn)RG)，其中已經(jīng)含有50μl AG-50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Biorad，Munchen，F(xiàn)RG)，將鈉負(fù)載型的樹(shù)脂預(yù)先在水中平衡，于激烈攪拌下使用8通道移液管將70μl(相應(yīng)于50μl干珠)移入到過(guò)濾板中。移出50μl酶反應(yīng)混合物到過(guò)濾板以后，將該板放在過(guò)濾支架上(Porvair，Shepperton，UK)，將流出物收集在閃爍板中(Packard，Meriden，CT)，在過(guò)濾盤(pán)中使用75μl水洗滌(1×50μl和1×25μl)樹(shù)脂，它們還被收集在同一個(gè)盤(pán)中作為試樣。將125μl總流出物和175μl微量閃爍劑-40閃爍雞尾酒(Packard)混合，使用TopSeal對(duì)-箔封閉(Packard)閃爍板，在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)閃爍板。
為了測(cè)定化合物的抑制可誘導(dǎo)NO-合酶的能力，將遞增的抑制劑的濃度包括在保溫混合物中，通過(guò)非線(xiàn)性最小平方擬合從在給定濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算LC50-值。
測(cè)定的本發(fā)明化合物的代表性的抑制數(shù)值列于以下表A中，其中化合物序號(hào)相應(yīng)于實(shí)施例序號(hào)。
表A.iNOS活性的抑制[測(cè)定為-logIC50(mol/l)]
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是氫或1-4C-烷基，R2是氫、鹵素、羥基、硝基、氨基、1-7C-烷基、三氟甲基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、完全或主林由氟-取代的1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基磺酰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基磺酰氨基、苯基、R21-和/或R211-取代的苯基、苯基-1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-1-4C-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-1-4C-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-1-4C-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氨基羰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基羰基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基、氨基磺酰基、單-或雙-1-4C-烷基氨基磺酰基、氨基、單-或雙-1-4C-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺酰氨基或苯基-1-4C-烷氧基，R211是鹵素或1-4C-烷氧基，R22是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R24是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R3是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R4是1-4C-烷基，R11是1-4C-烷基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或1-4C-烷基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R11是1-4C-烷基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中或者R1是氫，R2是氫，R3是氫，以及R4是甲基，R11是甲基或乙基，或者R1是甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，以及R11是甲基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R4是甲基，及其鹽N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是氫，R4是甲基以及R11是甲基，及其鹽、N-氧化物和所述化合物的N-氧化物的鹽。
6.用于治療例如用于治病疾病的權(quán)利要求1的式I化合物。
7.含有一種或幾種權(quán)利要求1的式I化合物和常規(guī)的藥學(xué)上的輔劑和/或賦形劑的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療急性炎性疾病的藥物組合物的用途。
9.權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療外周器官和CNS的慢性炎性疾病的藥物組合物的用途。
10.治療患者疾病的方法，包括使用治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物對(duì)所述患者給藥。
11.用于治療患者的急性炎性疾病的方法，包括使用治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物對(duì)所述患者給藥。
全文摘要
公開(kāi)了式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4的定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)，該化合物是新的有效的iNOS抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/444GK1856492SQ200480027796
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者R·貝爾, W·-R·烏爾里希, M·埃爾策, D·馬克斯, U·格雷德勒, T·福赫斯 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司