專利名稱：用作pde4抑制劑的煙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作PDE4抑制劑的煙酰胺衍生物及其制備方法、用于該制備方法的中間體、含有這類衍生物的組合物以及這類衍生物的用途。
3’，5’-環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大類分成至少十一種不同家族的酶，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)、生物化學(xué)和藥理學(xué)上彼此不同。每個(gè)家族中的酶通常被稱作同工酶或同功酶。該類總共包括超過十五種的基因產(chǎn)物，并且由這些基因產(chǎn)物進(jìn)行不同剪接和翻譯后加工還會(huì)出現(xiàn)其它差異。本發(fā)明主要涉及PDE4的四種基因產(chǎn)物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。這些酶統(tǒng)稱作PDE4同工酶家族的亞型或亞類。
PDE4其特征在于第二信使環(huán)狀核苷酸、腺苷3’，5’-環(huán)狀單磷酸酯(cAMP)的選擇性、高親和性水解降解，以及對(duì)咯利普蘭的抑制作用敏感。近些年來已發(fā)現(xiàn)很多PDE4s的選擇性抑制劑，以及由于在各種疾病模型中顯示出抑制作用而產(chǎn)生的有益的藥理學(xué)效果(參見例如Torphy等人，Environ.HealthPerspect.1994，102 Suppl.10，p.79-84；Duplantier等人，J.Med.Chem.，1996，39，p.120-125；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1995，50，p.211-217；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.，1995，114，p.93-98；Barnette等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，273，p.674-679；Wright等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997，75，p.1001-1008；Manabe等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，332，p.97-107以及Ukita等人，J.Med.Chem.，1999，42，p.1088-1099)。因此，本領(lǐng)域?qū)τ诎l(fā)現(xiàn)PDE4s的其它選擇性抑制劑仍然抱有濃厚的興趣。
對(duì)于選擇性PDE4抑制劑的發(fā)現(xiàn)和研制，本領(lǐng)域已經(jīng)獲得了一些成功。在體內(nèi)，PDE4抑制劑減少了嗜酸性粒細(xì)胞向受變應(yīng)原刺激的動(dòng)物肺中流入，同時(shí)也降低了在變應(yīng)原刺激后出現(xiàn)的支氣管收縮和增強(qiáng)的支氣管反應(yīng)能力。PDE4抑制劑還抑制免疫細(xì)胞(包括CD4+T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)的活性、降低肺水腫、抑制興奮性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)傳遞(eNANC)、增強(qiáng)抑制性非腎上腺非膽堿能神經(jīng)傳遞(iNANC)、降低氣道平滑肌有絲分裂發(fā)生、以及誘發(fā)支氣管擴(kuò)張。PDE4抑制劑還抑制與COPD病理生理學(xué)相關(guān)的眾多炎癥細(xì)胞的活性，包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、CD4+T-淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。PDE4抑制劑還減少了血管平滑肌有絲分裂的發(fā)生，同時(shí)潛在地干擾了氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)的能力。通過中性蛋白酶和酸性水解酶從其顆粒中釋放出來、以及活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，嗜中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)與慢性炎癥相關(guān)的組織破壞，從而進(jìn)一步涉及例如肺氣腫的疾病病理學(xué)。因此，PDE4抑制劑尤其適用于各種炎性、呼吸系統(tǒng)和變應(yīng)性疾病、障礙或病癥的治療以及各種創(chuàng)傷，并且其中的某些正處于臨床研究中，主要用于治療哮喘、COPD、支氣管炎和肺氣腫。
PDE4抑制劑對(duì)不同炎癥細(xì)胞反應(yīng)的效果可作為抑制劑性質(zhì)的測(cè)定以及選擇抑制劑供進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。這些效果包括在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中提高cAMP以及抑制超氧化物的產(chǎn)生、脫粒、趨化性和腫瘤壞死因子α(TNFa)釋放。
已經(jīng)獲得了某些具有PDE4抑制活性的煙酰胺衍生物。例如，專利申請(qǐng)WO 98/45268中公開了具有作為PDE4D同工酶的選擇性抑制劑活性的煙酰胺衍生物。
專利申請(qǐng)WO 01/57036和WO 03/068235中也公開了作為PDE4抑制劑可用于治療各種炎性、變應(yīng)性和呼吸系統(tǒng)疾病和病癥的煙酰胺衍生物。
然而，對(duì)于成為良好候選藥物的其它PDE4抑制劑仍然具有強(qiáng)烈的需求。特別地，優(yōu)選化合物應(yīng)當(dāng)能夠與PDE4酶有效結(jié)合，同時(shí)對(duì)其它受體和酶卻顯示出微弱的親和力。它們還應(yīng)當(dāng)具有令人滿意的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和代謝活性，為無毒性且表現(xiàn)出低的副作用。此外，還需要這種理想的候選藥物可以以穩(wěn)定和易于配制的物理形式存在。
因此，本發(fā)明提供了一種式(I)的新煙酰胺衍生物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中R1選自H、鹵素和(C1-C4)烷基；Z是選自CO和SO2的連接基團(tuán)；R2選自苯基、芐基、萘基、雜芳基和(C3-C8)環(huán)烷基，
其中的每個(gè)被1個(gè)選自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基、羥基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任選被OH和/或鹵素取代)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、OH、羥基(C1-C6)烷基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基以及NR3R4中的取代基取代；和R3和R4各自獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基。
在上述通式(I)中，鹵素表示選自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，特別是氟或氯中的鹵素原子。
(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷基表示分別含有1-4或1-6或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。上述情形在其攜帶有取代基或者作為其它基團(tuán)的取代基形式出現(xiàn)時(shí)同樣適用，例如在(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、羥基(C2-C6)烷氧基以及鹵代(C1-C6)烷基中。適宜的(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。適宜的(C1-C6)烷氧基和(C2-C6)烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。羥基(C1-C6)烷基和羥基(C2-C6)烷氧基可以含有一個(gè)以上的羥基(-OH)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，這類基團(tuán)含有一個(gè)羥基取代基。適宜的羥基(C1-C6)烷基實(shí)例是羥甲基、1-羥基乙基或2-羥基乙基。相應(yīng)地，鹵代(C1-C6)烷基可以含有一個(gè)以上的鹵素基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，這類基團(tuán)含有1、2或3個(gè)鹵素取代基。適宜的鹵代(C1-C6)烷基實(shí)例是二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基或三氟乙基。
在上述通式(I)中，“雜芳基”是指含有至少一個(gè)芳香環(huán)、具有5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系含有1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S中的雜原子。適宜的雜芳基實(shí)例是吡咯、呋喃、呋咱(furazan)、噻吩、咪唑、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、四唑、三嗪、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、吲哚、異吲哚、吲唑、嘌呤、1，5-二氮雜萘(naphthyridine)、2，3-二氮雜萘、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、苯并呋喃、噻二唑、苯并噻二唑、二唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并二唑、苯并嘧啶、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等，如果存在環(huán)氮原子的話，還包括相應(yīng)的N-氧化物和季鹽。
最后，(C3-C8)環(huán)烷基是指3-員至8-員飽和碳環(huán)。適宜的(C3-C8)環(huán)烷基實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些煙酰胺衍生物是PDE4同工酶的抑制劑，具體可用于治療炎性、呼吸系統(tǒng)和變應(yīng)性疾病和病癥或者用于治療創(chuàng)傷。
在根據(jù)本發(fā)明的通式(I)中，當(dāng)基團(tuán)為單或多取代時(shí)，所述取代基可以位于任意(一個(gè)或多個(gè))適宜且化學(xué)上可接受的位置。另外，當(dāng)基團(tuán)是多取代時(shí)，除非另有限定，各個(gè)所述取代基可以相同或不同。
優(yōu)選R1是H、鹵素、CH3或C2H5。更優(yōu)選R1是H、F、Cl或CH3。最優(yōu)選R1是F。
優(yōu)選R2選自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、芐基和環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基、羥基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任選被OH和/或鹵素取代)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、OH、羥基(C1-C6)烷基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基以及NR3R4中的取代基取代。
更優(yōu)選R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、芐基或環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自O(shè)CH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基(cyclopentyloxy)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
最優(yōu)選R2如實(shí)施例中定義。
優(yōu)選Z是CO。
優(yōu)選該化合物選自實(shí)施例中的任意一個(gè)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)的煙酰胺衍生物，其中
R1是H、鹵素、CH3或C2H5，更優(yōu)選R1是H、F、Cl或CH3，最優(yōu)選R1是F，且R2選自苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、芐基以及環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基、羥基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任選被OH和/或鹵素取代)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、OH、羥基(C1-C6)烷基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基以及NR3R4中的取代基取代。
更優(yōu)選地，該化合物選自如上文所述的其中Z是CO的式(I)的煙酰胺衍生物。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(I)的煙酰胺衍生物，其中R1是H、鹵素、CH3或C2H5，更優(yōu)選R1是H、F、Cl或CH3，并且最優(yōu)選R1是F，且R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、芐基或環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自O(shè)CH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，該化合物選自如上文所述的其中Z是CO的式(I)的煙酰胺衍生物。
更進(jìn)一步優(yōu)選地，該化合物選自實(shí)施例4、5、7、8、9、10、14、15、16、19、20、23和25中的任意一個(gè)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
再更優(yōu)選地，該化合物選自實(shí)施例4、5、7、8、9、10、15和20中的任意一個(gè)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
最優(yōu)選的化合物是實(shí)施例5的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
式(I)的煙酰胺衍生物可以采用如下文所述、并且在實(shí)施例和制備例中舉例說明的路線制備，除非另有限定，其中取代基R1、R2和Z如前面對(duì)式(I)的煙酰胺衍生物中的定義?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握的知識(shí)使用其它的常規(guī)方法。
在本文中，除非另有限定PyBOP表示苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鹽；PyBrOP表示溴代-三-吡咯烷基-六氟磷酸鹽；CDI表示N，N′-羰基二咪唑；WSCDI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Mukaiyama′s試劑表示2-氯-1-甲基吡啶碘化物；HATU表示O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；HBTU表示O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸鹽；DCC表示N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺；CDI表示N，N′-羰基二咪唑；HOAT表示1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBT表示1-羥基苯并三唑水合物；Hünig′s堿表示N-乙基二異丙基胺；Et3N表示三乙胺；NMM表示N-甲基嗎啉；NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮；DMAP表示4-二甲基氨基吡啶；NMO表示4-甲基嗎啉N-氧化物；KHMDS表示雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀；NaHMDS表示雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉；DIAD表示偶氮二甲酸二異丙酯；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL表示二異丁基銨氫化物；Dess-Martin periodinarie表示1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮；TBDMS-Cl表示叔丁基二甲基氯硅烷；TMS-Cl表示三甲基氯硅烷；Boc表示叔丁氧基羰基；
CBz表示芐氧基羰基；MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，以及EtOAc表示乙酸乙酯；THF表示四氫呋喃，DMSO表示二甲亞砜，以及DCM表示二氯甲烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；AcOH表示乙酸，TFA表示三氟乙酸；rt表示室溫；3°表示叔(第三)；eq表示當(dāng)量；Me表示甲基，Et表示乙基，Bn表示芐基；所使用的其它縮寫依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)合成化學(xué)慣例。
路線A 式(II)的煙酸既可以商購(gòu)得到，也可以通過類似于Haylor等人(EP0634413)和Marzi等人.European J.Org.Chem.(2001)，(7)，1371-1376的方法制備得到。
式(III)的被保護(hù)的胺既可以商購(gòu)得到，也可以通過類似于Oku等人(WO99/54284)中的方法制備得到。
在上述流程圖中，R1、R2和Z如前面定義，PG是適宜的胺保護(hù)基團(tuán)，通常為Boc、CBz或Bn，優(yōu)選為Boc，LG是適宜的離去基團(tuán)，通常為鹵素，優(yōu)選為Cl。
步驟(a)-酸-胺偶聯(lián)。
上述酸/胺偶聯(lián)可以采取下述任何一種方法(i)酸(II)的酰氯衍生物+胺(III)，與過量的酸受體在適宜的溶劑中，或者(ii)酸(II)與常規(guī)偶聯(lián)劑+胺(III)，任選在催化劑存在下，與過量的酸受體在適宜的溶劑中。
典型條件如下(i)酸(II)的酰氯(就地生成)、過量胺(III)、任選與過量的3°胺例如Et3N、Hünig′s堿或NMM，在DCM或THF中，無需加熱反應(yīng)1-24小時(shí)，或者(ii)酸(II)、WSCDI/DCC/CDI任選在HOBT或HOAT存在下、過量胺(III)、與過量NMM、Et3N、Hünig′s堿在THF、DCM或EtOAc中，于室溫下反應(yīng)4-48小時(shí)；或者酸(II)、PYBOP/PyBrOP/Mukaiyama′s試劑/HATU/HBTU、過量胺(III)、與過量NMM、Et3N、Hünig′s堿在THF、DCM或EtOAc中于室溫下反應(yīng)4-24小時(shí)。
優(yōu)選條件是酸(II)的酰氯(就地生成)、大約1.1eq胺(III)，在DCM中于室溫下反應(yīng)18小時(shí)；或者酸(II)、1.1eq胺(III)、CDI在DMF中于室溫下反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)。
步驟(b)-成醚將氯化物(IV)用過量的四氫噻喃-4-醇，在適宜堿金屬堿(NaH、K2CO3、Cs2CO3)的存在下，在適宜溶劑(例如MeCN、DMF)中，任選在催化劑(例如咪唑、DMAP)存在下處理，得到醚(V)。
優(yōu)選條件是氯化物(IV)、1.5-2.5eq四氫噻喃-4-醇，在過量Cs2CO3存在下，在MeCN中，在約反應(yīng)回流的溫度下反應(yīng)。
步驟(c)-除去保護(hù)基團(tuán)N保護(hù)基團(tuán)(PG)的脫保護(hù)采用常規(guī)方法進(jìn)行，例如T.W.Greene和P.Wutz.在″Protective Groups in Organic Synthesis″中描述的方法。
當(dāng)PG是Boc時(shí)，優(yōu)選條件是鹽酸的二烷和二氯甲烷溶液，在室溫下反應(yīng)大約3小時(shí)。
步驟(d)-氨基與Y-Z-R2的反應(yīng)式(I)化合物可以通過使胺(VI)與式Y(jié)-Z-R2的適宜試劑(其中Y表示OH或Cl)反應(yīng)而制備得到。
當(dāng)Z表示CO、且Y表示OH或Cl時(shí)，式(I)化合物可以通過使式(VI)胺與R2CO2H，按照前面步驟(a)中描述的一般方法反應(yīng)而制備得到。
優(yōu)選條件是WSCDI、HOBT、胺(VI)、R2CO2H、過量3°胺堿(Hünig′s堿、Et3N或NMM)，在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、NMP或DMA中，在室溫下反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)，或者胺(VI)、酸R2CO2H、HBTU在過量3°胺堿(Hünig′s堿、Et3N或NMM)存在下，在DMF中，于室溫下反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。
當(dāng)Z表示SO2且Y表示Cl時(shí)，式(I)化合物可以通過使式(VI)的胺與R2SO2Cl，按照類似于步驟(a)中描述的一般方法反應(yīng)而制備得到。
優(yōu)選條件是WSCDI、HOBT、胺(VI)、R2SO2Cl、過量的3°胺堿(Hünig′s堿、Et3N或NMM)的N，N-二甲基甲酰胺溶液、在室溫下反應(yīng)18小時(shí)，或者胺(IV)、R2SO2Cl在過量Et3N存在下，在二氯甲烷中，于室溫下反應(yīng)。
式R2ZY化合物既可以商購(gòu)得到，也可以通過常規(guī)方法制備得到，或者當(dāng)R2是雜環(huán)時(shí)，通過描述在Comprehensive Heterocyclic Chemistry I和II(Elsevier Science Ltd.)及其參考文獻(xiàn)中的方法制備得到。
下面在實(shí)施例1-3、6-13和25-29中對(duì)步驟(d)進(jìn)行示例性說明。
路線B
式(VII)化合物可以由胺(III)通過與R2ZY按照前面路線A步驟(d)中描述的方法反應(yīng)而制備得到。
式(VIII)化合物可以由式(VII)化合物通過類似于前面路線A步驟(c)中描述的方法反應(yīng)而制備得到。
式(IX)化合物可以通過將式(VIII)的胺與酸或酸衍生物(II)按照前面路線A步驟(a)中描述的方法反應(yīng)而制備得到。
式(I)化合物可以通過將式(IX)化合物與四氫噻喃-4-醇按照前面路線A步驟(b)中描述的方法反應(yīng)而制備得到。
通過實(shí)施例88對(duì)(IX)至(I)的轉(zhuǎn)化進(jìn)行示例性說明。
路線C Ralk表示C1-C4烷基，優(yōu)選Me或Et。
式(X)化合物既可以商購(gòu)得到，也可以由式(II)化合物采用常規(guī)酯化條件制備得到。
式(XI)化合物可以通過將酯(X)與四氫噻喃-4-醇按照前面路線A步驟(b)中描述的方法反應(yīng)而制備得到。
步驟(e)-酯水解酯(XI)的水解可以在酸或堿存在下，在適宜的溶劑中，任選在升高的溫度下完成，從而得到酸(XII)。
通常情況下，將酯(XI)用堿金屬氫氧化物(例如Li、Na、Cs)，在含水溶劑(MeOH、EtOH、二烷、THF)中，于室溫和反應(yīng)的回流溫度之間的溫度下處理得到式(XII)的酸。
將酸(XII)與胺(VIII)按照前面步驟(a)中描述的方法反應(yīng)，得到式(I)化合物。
其它路線可以對(duì)某些R2基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的官能團(tuán)互變(FGls)和轉(zhuǎn)化，例如使用適宜的烷基溴化物、在適宜堿金屬堿(例如K2CO3)存在下、任選在催化劑(例如KI)存在下、在適宜溶劑例如乙腈和/或N，N-二甲基甲酰胺中、在升高的溫度(參見實(shí)施例15-21)下進(jìn)行苯酚羥基的烷基化，或者通過用碘化鋰在吡啶或三甲基吡啶中處理、或通過用BBr3在二氯甲烷中處理而使甲氧基脫甲基化。
對(duì)于說明書中的某些化合物，可以采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)策略。例如，羥基可以使用四氫吡喃基團(tuán)保護(hù)，而脫保護(hù)可以通過用乙酸∶水∶四氫呋喃(4∶1∶2按體積計(jì))溶液在室溫下處理長(zhǎng)達(dá)18小時(shí)來完成(參見例如實(shí)施例4-21)。另外，可以使用芐氧基，然后通過還原反應(yīng)(例如使用鈀黑的酸溶液)脫保護(hù)得到相應(yīng)的羥基化合物。
在實(shí)施例4-5和22-24中對(duì)FGI和保護(hù)/脫保護(hù)策略進(jìn)行示例性說明。
前面所有的反應(yīng)以及前述方法中使用的新起始原料的制備方法都是常規(guī)的，通過參照引用文獻(xiàn)以及下面的實(shí)施例和制備例，完成上述反應(yīng)或用于上述制備方法以及分離目標(biāo)產(chǎn)物步驟中的適宜試劑和反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
如上所述，在某些情形下需要使用保護(hù)/脫保護(hù)策略?？梢允褂妹枋鲈诶鏣.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或McOMIE(Protective Groups inOrganic-Chemistry，Plenum Press，1973)中的方法。
式(I)化合物以及用于制備它的中間體可以按照各種熟知的方法例如結(jié)晶或色譜法進(jìn)行純化。
還可以將式(I)的煙酰胺衍生物任選地轉(zhuǎn)化為可藥用鹽形式。具體地說，式(I)的煙酰胺衍生物的上述可藥用鹽包括其酸加成鹽和堿式鹽(包括二鹽)。
適宜的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實(shí)例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、紅霉素鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucuronate)、羥苯酰苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙磺酸鹽、D-和L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、D-和L-酒石酸鹽、1-羥基-2-萘酚酸鹽(naphtoate)、3-羥基-2-萘酚酸鹽和甲苯磺酸鹽。
適宜的堿式鹽由形成無毒鹽的堿形成。實(shí)例包括鋁、精氨酸、芐星青霉素(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、環(huán)司羅司乙醇胺(olamine)、鉀、鈉、氨基丁三醇(tromethamine)和鋅鹽。
有關(guān)適宜鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth，Handbook of PharmaceuticalSaltsProperties，Selection and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
將式(I)的煙酰胺衍生物的溶液與所需酸或堿按照適當(dāng)?shù)姆椒ㄒ黄鸹旌停梢匀菀椎刂苽涞玫绞?I)的煙酰胺衍生物的可藥用鹽。所述鹽可由溶液沉淀析出，然后過濾收集或者也可以通過蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行回收。
根據(jù)本發(fā)明的可藥用溶劑化物包括水合物和溶劑化物，其中結(jié)晶中的溶劑可以用同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
落入本發(fā)明范圍之內(nèi)的還有籠形(包含)物(clathrate)、藥物-宿主包合配合物，與前述溶劑化物相反，其中的藥物和宿主以非化學(xué)計(jì)量存在。有關(guān)這類配合物的綜述，參見Haleblian，J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
在下文中，所有涉及式(I)的煙酰胺衍生物的地方都包括式(I)化合物的鹽、溶劑化物和籠形(包含)物以及它們的鹽。
本發(fā)明包括式(I)的煙酰胺衍生物的所有多晶型物。
落入本發(fā)明范圍之內(nèi)的還有式(I)的煙酰胺衍生物的所謂“前藥”。因此，某些本身具有微弱或者不具藥理活性的式(I)的煙酰胺衍生物的衍生物經(jīng)給藥后在體內(nèi)或體表代謝得到具有所需活性的式(I)的煙酰胺衍生物。這類衍生物被稱作“前藥”。
根據(jù)本發(fā)明的前藥可以通過例如將式(I)的煙酰胺衍生物中存在的適宜官能團(tuán)用某些被本領(lǐng)域技術(shù)人員稱作“前藥基團(tuán)”的基團(tuán)取代而得到，這類前藥基團(tuán)描述在例如H Bundgaard的″Design ofProdrugs″(Elsevier，1985)中。
最后，某些式(I)的煙酰胺衍生物本身可以作為其它式(I)的煙酰胺衍生物的前藥。
含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)的煙酰胺衍生物可以以兩種或多種旋光異構(gòu)體形式存在。如果式(I)的煙酰胺衍生物含有鏈烯基或亞鏈烯基，就可能存在幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體，如果該煙酰胺衍生物含有例如酮基或肟基，就可能存在互變異構(gòu)體(′互變異構(gòu)現(xiàn)象′)。也就是說，除非另有限定，單個(gè)煙酰胺衍生物可能存在不止一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。
包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的式(I)的煙酰胺衍生物的所有旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，包括具有不止一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物，以及它們中的一種或多種的混合物。
順式/反式異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法例如分級(jí)結(jié)晶和色譜法進(jìn)行分離。
用于制備/分離單獨(dú)的立體異構(gòu)體的常規(guī)方法包括轉(zhuǎn)化適宜的旋光純前體、使用例如手性HPLC拆分外消旋化合物(或者鹽或衍生物的外消旋化合物)、或者分級(jí)結(jié)晶由外消旋化合物與適宜的旋光活性的酸或堿例如酒石酸反應(yīng)形成的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。
本發(fā)明還包括式(I)的煙酰胺衍生物的所有可藥用同位素變體。將同位素變體定義為其中至少一個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量不同于通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子所替代。
適合引入到本發(fā)明煙酰胺衍生物中的同位素實(shí)例包括氫的同位素如2H和3H、碳的同位素如13C和14C、氮的同位素如15N、氧的同位素如17O和18O、磷的同位素如32p、硫的同位素如35S、氟的同位素如13F、以及氯的同位素如36Cl。
將式(I)的煙酰胺衍生物用同位素例如氘也就是2H取代，這樣可以因?yàn)榫哂懈叩拇x穩(wěn)定性而獲得某些治療上的優(yōu)勢(shì)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量需要量降低，因而這在某些情形下可能是優(yōu)選的。
式(I)的煙酰胺衍生物的某些同位素變體例如結(jié)合有放射性同位素的變體可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚也就是3H和碳-14也就是14C是特別優(yōu)選的，這是因?yàn)樗鼈內(nèi)菀捉Y(jié)合且方便檢測(cè)。
式(I)的煙酰胺衍生物的同位素變體通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法或者通過類似于后面使用適宜試劑的適宜同位素變體的實(shí)施例和制備例中描述的方法制備。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及式(I)的煙酰胺衍生物的混合物、以及與它們的可藥用鹽、溶劑化物、多晶型物、異構(gòu)形式和/或同位素形式的混合物或者它們的可藥用鹽、溶劑化物、多晶型物、異構(gòu)形式和/或同位素形式的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)的煙酰胺衍生物的除可藥用鹽以外的上述所有形式(也就是所述溶劑化物、多晶型物、異構(gòu)形式和同位素形式)被定義為式(I)的煙酰胺衍生物的“衍生形式”。
式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式是有用的藥物活性化合物，其適合用于治療和預(yù)防多種涉及PDE4酶的疾病，特別是炎性疾病、變應(yīng)性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和創(chuàng)傷。
可以根據(jù)本發(fā)明將式(I)的煙酰胺衍生物及其可藥用鹽和上述的衍生形式以用于治療或預(yù)防的藥劑形式給藥于動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人?？梢詫⑵湟詥为?dú)形式、與另一種衍生物的混合物形式或與其它藥物合并的混合物形式、或者以能夠進(jìn)行腸內(nèi)(胃部)或腸胃外(非胃部)給藥的藥物制劑形式給藥，并且除了含有常用藥學(xué)上無毒性賦形劑和/或添加劑之外，它們還含有作為活性成分的有效劑量的至少一種式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式。本文中所使用的術(shù)語“賦形劑”是指除本發(fā)明化合物之外的其它任意成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決于具體的給藥方式。
式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式可以冷凍干燥、噴霧干燥、或蒸發(fā)干燥以得到結(jié)晶或無定形物質(zhì)的固體栓(solid plug)、粉末或薄膜。微波或無線電頻率干燥可用于實(shí)現(xiàn)上述目的。
口服給藥本發(fā)明式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式可以口服給藥。口服給藥可包括吞咽，從而使得化合物能夠進(jìn)入胃腸道，也可以通過口腔或舌下給藥使化合物直接由嘴進(jìn)入血流。
適合口服給藥的制劑包括固體制劑，例如片劑、含有微粒的膠囊劑、液體、或者粉劑、錠劑(包括充滿液體的錠劑)、咀嚼片劑(chew)、復(fù)微粒(multi-particulate)和納米微粒、凝膠劑、薄膜(包括粘膜粘著劑)、胚珠(ovule)、噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括混懸劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這類制劑可用作軟膠囊劑或硬膠囊劑中的填充劑，并且通常含有載體例如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素、或者適宜的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可以通過使固體從例如囊劑中重構(gòu)(reconstitution)而制備得到。
本發(fā)明式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式還可用于快速溶解、快速崩解劑型中，例如那些由Liang和Chen描述在Expert Opinion inTherapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的劑型。
本發(fā)明典型的片劑組合物(composition)中可以含有
*質(zhì)量根據(jù)藥物活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。
典型的片劑可以采用制劑人員已知的常規(guī)方法制備，例如使用直接壓片法、制粒法(干法、濕法、或熔融制粒法)、熔融凝結(jié)法(melt congealing)、或擠壓法。片劑可含有一層或多層，可以包衣也可以不包衣。
適合口服給藥的賦形劑實(shí)例包括各種載體例如纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘露醇和檸檬酸鈉，制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和明膠，崩解劑例如淀粉羥乙酸鈉和硅酸鹽，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和硬脂酸，潤(rùn)濕劑例如十二烷基硫酸鈉，防腐劑，抗氧化劑、芳香劑和著色劑。
可以將適合口服給藥的固體制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型(modified release)制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式(pulsed-)釋出、控制二元(controlled dual-)釋出、靶向釋出以及按程序(programmed)釋出。有關(guān)適宜的改釋型技術(shù)例如高能量分散、滲透性和包衣顆粒的詳細(xì)情況可參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它的改釋型制劑描述在美國(guó)專利號(hào)6,106,864中。
腸胃外給藥本發(fā)明式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式還可以直接給藥至血流、肌肉、或內(nèi)臟器官中。腸胃外給藥的適宜方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。用于腸胃外給藥的適宜裝置包括針式(包括顯微針)注射器、無針式注射器和輸注技術(shù)。
腸胃外給藥制劑通常是可含有賦形劑例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH為3-9)的水溶液，但是對(duì)于某些應(yīng)用，更適合將其制劑成無菌的無水溶液或干燥形式以與適宜的媒質(zhì)例如無菌、無熱原水聯(lián)合使用。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)制藥技術(shù)可以方便地在無菌條件下通過冷凍干燥來完成腸胃外給藥制劑的制備。
可以通過適當(dāng)處理而提高在腸胃外給藥溶液劑制備中使用的式(I)煙酰胺衍生物的溶解性，例如使用高能量噴霧干燥分散技術(shù)(參見WO 01/47495)和/或通過使用適宜的制劑技術(shù)，例如使用增溶劑。
可以將腸胃外給藥制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式釋出、控制二元釋出、靶向釋出以及按程序釋出。
局部給藥本發(fā)明的煙酰胺衍生物還可以局部給藥至皮膚或粘膜，既可以真皮給藥也可以經(jīng)皮給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、撒粉、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、薄片(wafers)、植入劑、海綿(sponge)、纖維、繃帶和微乳劑。還可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油和丙二醇?？梢院喜⑷氪┩复龠M(jìn)劑，參見例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部給藥的其它方式包括通過離子透入、電穿孔、超聲透入、超聲促滲和無針式或顯微針注射遞送。
可以將局部給藥制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式釋出、控制二元釋出、靶向釋出以及按程序釋出。因此式(I)的煙酰胺衍生物可以以固體形式配制，用于以提供長(zhǎng)時(shí)間釋出活性化合物的植入式投藥系統(tǒng)給藥。
吸入/鼻內(nèi)給藥式(I)的煙酰胺衍生物還可以鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，通常為來自干粉吸入器中的干粉形式(既可以是單獨(dú)的混合物形式，例如與無水或一水合物、優(yōu)選一水合物形式的乳糖、甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖或海藻糖的干燥混合物，也可以是混和組分顆粒形式，例如與磷脂混和)或者來自加壓容器、泵、噴霧劑、噴霧器(優(yōu)選使用液電動(dòng)力(electrohydrodynamics)產(chǎn)生細(xì)薄霧的噴霧器)、或化霧器(nebuliser)中的噴霧形式，可以使用也可以不使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑例如二氯氟甲烷。
加壓容器、泵、噴霧劑、噴霧器、或化霧器中含有活性化合物的溶液或懸浮液，其包括例如乙醇(任選為含水乙醇)或者適合用于使活性化合物分散、溶解、或延時(shí)釋出的替代物質(zhì)、作為溶劑的(一種或多種)推進(jìn)劑以及任選的表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯或低聚乳酸(oligolactic acid)。
在使用干粉或混懸劑之前，將該藥物產(chǎn)品微?；吝m合吸入給藥的尺寸(通常是小于5微米)。這可以通過任何一種適合的粉碎方法而得以實(shí)現(xiàn)，例如螺旋形氣流粉碎(spiral jet milling)、流化床氣流粉碎、超臨界流體加工形成毫微粒、高壓勻化、或者噴霧干燥。
用于噴霧器(利用液電動(dòng)力產(chǎn)生細(xì)薄霧)中的適宜溶液制劑中可以含有1μg至20mg的式(I)煙酰胺衍生物/噴，噴霧體積可以為1μl至100μl。典型的制劑中可以含有式(I)的煙酰胺衍生物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？商娲叶际褂玫娜軇┌ǜ视秃途垡叶肌?br> 可以將用于吸入器或吹入器中的膠囊、氣泡(blister)和藥筒(例如由明膠或HPMC制成)配制成包含式(I)的煙酰胺衍生物、適宜的粉末基質(zhì)例如蔗糖或淀粉以及性能增強(qiáng)劑(performance modifier)例如1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂的粉末混合物。
在干粉吸入劑和氣霧劑的情形中，劑量單位通過遞送計(jì)量量的閥確定。通常將本發(fā)明的劑量單位設(shè)置成給藥含有l(wèi) μg至4000μg式(I)煙酰胺衍生物的每個(gè)計(jì)量劑量或“一噴”?？偟娜談┝客ǔ?μg至20mg，其可以以單次劑量給藥，或者更通常是在全天中以多次劑量給藥。
可以將吸入/鼻內(nèi)給藥制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式釋出、控制二元釋出、靶向釋出以及按程序釋出。可以通過使用例如聚(D，L-乳-共-羥基乙酸)達(dá)到緩釋或控釋。
可以向制劑中加入芳香劑例如薄荷腦(methol)和左旋薄荷腦(levomethol)和/或增甜劑例如甜味鈉和糖精鈉。
根據(jù)優(yōu)選的方面，將本發(fā)明式(I)的煙酰胺衍生物鼻內(nèi)或通過吸入給藥。
直腸/陰道內(nèi)給藥式(I)的煙酰胺衍生物可以以例如栓劑、陰道栓劑、或灌腸劑的形式直腸或陰道給藥?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是如果適合的話也可以使用其它的替代品。
可以將直腸/陰道內(nèi)給藥制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式釋出、控制二元釋出、靶向釋出以及按程序釋出。
眼部/耳部(ANDIAL)給藥式(I)的煙酰胺衍生物還可以直接給藥至眼睛或耳朵，通常為在等滲且調(diào)節(jié)好pH的無菌鹽水中的微?；鞈覄┗蛉芤簞┑牡蝿┬问健Ｆ渌m合眼部和耳部給藥的制劑包括軟膏劑、可生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿(gelsponges)、膠原)和不可生物降解的(例如硅酮)植入劑、薄片(wafers)、鏡片(lenses)和微?；蚰覡钕到y(tǒng)，例如囊泡(niosomes)或脂質(zhì)體?？梢詫⒕酆衔锢缃宦?lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻璃酸，纖維質(zhì)聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素，或雜多糖聚合物例如瓊脂糖(gelan gum)與防腐劑例如苯扎氯銨一起混和。這類制劑還可以通過離子透入遞送。
可以將眼部/耳部給藥制劑配制成速釋和/或改釋型藥物。改釋型制劑包括延時(shí)釋出、持續(xù)釋出、脈沖式釋出、控制二元釋出、靶向釋出以及按程序釋出。
啟動(dòng)工藝(enabling technologies)式(I)的煙酰胺衍生物可以與可溶性大分子實(shí)體例如含有環(huán)糊精或聚乙二醇的聚合物合并以改善其溶解性、溶出速率、味覺掩蓋程度、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
已發(fā)現(xiàn)，例如藥物-環(huán)糊精配合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)的劑型和給藥途徑。可以使用包含和不包含配合物。作為與藥物直接絡(luò)合的替代品，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑、或增溶劑。用于實(shí)現(xiàn)上述目的最常用的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，其實(shí)例可參見國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 91/11172、WO94/02518和WO 98/55148。
劑量對(duì)于人患者的給藥，典型地，式(I)煙酰胺衍生物的總的日劑量為0.001mg/kg至100mg/kg，當(dāng)然這取決于給藥方式?？偟娜談┝靠梢砸詥未位蚨啻蝿┝拷o藥。根據(jù)患者的年齡、體重、健康狀況和性別以及疾病的嚴(yán)重程度，醫(yī)生可以方便地確定給予該對(duì)象的劑量。
根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，還可以將式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或其衍生形式用作與一種或多種其它治療劑的聯(lián)用藥物(combination)共同給藥于患者以獲得某些特別希望的最終治療結(jié)果。所述第二種和更多種治療劑也可以是式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或其衍生形式、或者本領(lǐng)域已知的一種或多種PDE4抑制劑。更典型地，所述第二種或更多種治療劑選自不同種類的治療劑。
本文中所使用的涉及式(I)的煙酰胺衍生物和一種或多種其它治療劑的術(shù)語“共同給藥(co-administration)”、“共同給藥(co-administered)”和“與......的聯(lián)用藥物(in combination with)”意味著同時(shí)也是指包括下述情形·當(dāng)各組分被一起配制成基本上同時(shí)向所述患者釋出所述組分的單一劑型時(shí)，將含有(一種或多種)煙酰胺衍生物和(一種或多種)治療劑的這類聯(lián)用藥物同時(shí)給藥于需要接受該治療的患者，·當(dāng)各組分被彼此分開配制成單獨(dú)的劑型，并且這些劑型基本上同時(shí)被所述患者服用后基本上同時(shí)向所述患者釋出所述組分時(shí)，將含有(一種或多種)煙酰胺衍生物和(一種或多種)治療劑的這類聯(lián)用藥物基本上同時(shí)給藥于需要接受該治療的患者，·當(dāng)各組分被彼此分開配制成單獨(dú)的劑型，并且這些劑型被所述患者以每次給藥間有明顯時(shí)間間隔的方式在連續(xù)的時(shí)間內(nèi)服用后基本上在不同的時(shí)間向所述患者釋出所述組分時(shí)，將含有(一種或多種)煙酰胺衍生物和(一種或多種)治療劑的這類聯(lián)用藥物相繼給藥于需要接受該治療的患者，以及·當(dāng)各組分被一起配制成單一劑型，并且這些劑型在相同和/或不同的時(shí)間被所述患者同時(shí)、連續(xù)和/或交錯(cuò)服用后以可控的方式釋出所述組分時(shí)，將含有(一種或多種)煙酰胺衍生物和(一種或多種)治療劑的這類聯(lián)用藥物相繼給藥于需要接受該治療的患者。
可與式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或其衍生形式聯(lián)用的其它治療劑的合適的實(shí)例包括但并不限于(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1、H3和H4拮抗劑，(d)用于減輕充血(decongestant)的α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥(adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimeticagents)，(e)毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能藥物，(f)β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX-1抑制劑(NSAIDs)和COX-2選擇性抑制劑，(j)口服或吸入的糖皮質(zhì)激素，(k)有效對(duì)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體(entities)的單克隆抗體類，(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑，(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，(t)尿激酶的抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NFκb途徑(pathway)的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)可歸類為粘液溶解藥(mucolytics)或抗咳嗽藥的藥劑，(x)抗生素，以及(y)p38 MAP激酶抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(I)煙酰胺衍生物與下述物質(zhì)的聯(lián)用藥物·毒蕈堿M3受體激動(dòng)劑或抗膽堿能藥物，具體包括異丙托銨鹽(ipratropium)即異丙托溴銨、噻托銨鹽(tiotropium)即噻托溴銨、氧托銨鹽(oxitropium)即氧托溴銨、哌侖西平(perenzepine)和替侖西平，·β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，包括albutarol、沙丁胺醇、福莫特羅和沙美特羅，·p38 MAP激酶抑制劑，·H3拮抗劑，·糖皮質(zhì)激素，具體地說具有降低的全身副作用的吸入的糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安西龍、倍氯米松雙丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、布地奈德、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫米他松(mometasone furoate)，·或腺苷A2a受體激動(dòng)劑。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本文中所有涉及治療之處包括治愈、減緩和預(yù)防性治療。下面的描述涉及使用式(I)煙酰胺衍生物的治療應(yīng)用。
式(I)的煙酰胺衍生物抑制PDE4同工酶，因而具有廣泛的治療應(yīng)用，如下文所述，這是因?yàn)橥っ傅腜DE4家族在所有哺乳動(dòng)物的生理學(xué)中起著重要作用。PDE4同工酶所起的酶作用是水解促-炎粒細(xì)胞中的腺苷3′，5′-單磷酸酯(cAMP)。反過來cAMP也負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)體內(nèi)大量激素的活性，因此PDE4抑制作用在各種生理學(xué)過程中起著重要作用。本領(lǐng)域中有大量文獻(xiàn)描述了PDE抑制劑對(duì)不同炎癥細(xì)胞反應(yīng)的作用，其除了在嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中提高cAMP外，還包括抑制超氧化物的產(chǎn)生、脫粒、趨化性和腫瘤壞死因子(TNF)釋放。
因此，本發(fā)明另一方面涉及式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式在治療其中涉及PDE4同工酶的疾病、障礙和病癥中的用途。更具體地，本發(fā)明還涉及式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式在治療選自下述疾病、障礙和病癥中的用途·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自下列的哮喘變應(yīng)性哮喘，非變應(yīng)性哮喘，過敏性哮喘，變應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘(atopicbronchial lgE-mediated asthma)，支氣管哮喘，特發(fā)性氣喘，真氣喘，由病理生理紊亂引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的外源性哮喘，未知或隱性原因的特發(fā)性氣喘，非變應(yīng)性哮喘，支氣管炎性哮喘，氣腫性氣喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘，變應(yīng)原誘發(fā)的哮喘，冷空氣誘發(fā)的哮喘，職業(yè)性哮喘，細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、或病毒感染引起的感染性哮喘、非過敏性哮喘、初期哮喘(incipientasthma)和喘鳴嬰兒綜合征(wheezy infant syndrome)；·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞(small airwaysobstruction)和肺氣腫；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道病，特別是選自下列的阻塞性或炎性氣道病慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難的COPD，其特征在于不可逆的、進(jìn)行性氣道阻塞(progressive airways obstruction)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、以及由其它藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性惡化的COPD；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的塵肺病，特別是選自下列的塵肺病礬土肺或鐵礬土礦工病、炭末沉著病或礦工哮喘、石棉沉著病或汽管裝配工氣喘、石末沉著病或石末肺、吸入來自于鴕鳥羽毛的粉塵引起的鴕鳥毛塵肺、由吸入鐵顆粒引起的肺鐵末沉著病、硅肺或磨工病、棉塵肺或棉塵性哮喘(cotton-dust asthma)和滑石塵肺；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自下列的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自下列的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張(sacculated bronchiectasia)、梭形支氣管擴(kuò)張(fusiform bronchiectasis)、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張(cysticbronchiectasia)、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡狀支氣管擴(kuò)張；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎或常年性變應(yīng)性鼻炎或鼻竇炎，特別是選自下列的鼻竇炎化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎和篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特別是選自下列的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎、變性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎；
·痛風(fēng)以及與炎癥有關(guān)的發(fā)熱和疼痛；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，特別是選自下列的與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的疾病嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞增多性肺浸潤(rùn)、勒夫勒綜合征、慢性嗜酸性肺炎、熱帶肺嗜酸細(xì)胞增多癥、支氣管肺曲霉病、曲霉腫、含肉芽腫的嗜酸粒細(xì)胞(granulomas containing eosinophils)、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、或丘-斯綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)和系統(tǒng)性壞死性血管炎；·特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或變應(yīng)性或特應(yīng)性濕疹；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的蕁麻疹，特別是選自下列的蕁麻疹免疫介導(dǎo)的蕁麻疹、補(bǔ)體介導(dǎo)的蕁麻疹、致蕁麻疹物質(zhì)誘導(dǎo)的蕁麻疹、物理因素誘導(dǎo)的蕁麻疹(physical agent-induced urticaria)、應(yīng)激性誘導(dǎo)的蕁麻疹(stress-induced urticaria)、特發(fā)性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性水腫、膽堿能性蕁麻疹、常染色體顯性形式或獲得(acquired)形式的寒冷性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹、巨大蕁麻疹和丘疹性蕁麻疹；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的結(jié)膜炎，特別是選自下列的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎、急性卡他性結(jié)膜炎、急性接觸傳染性結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性卡他性結(jié)膜炎、化膿性結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的眼色素層炎，特別是選自下列的眼色素層炎全部或部分的眼色素層炎、前色素層炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫性色素層炎、非肉芽腫性色素層炎、晶狀體抗原性色素層炎、后色素層炎、脈絡(luò)膜炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；·銀屑??；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的多發(fā)性硬化，特別是選自下列的多發(fā)性硬化原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化(primary progressive multiple sclerosis)和復(fù)發(fā)性馳張多發(fā)性硬化(relapsing remitting multiple sclerosis)；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的自身免疫/炎性疾病，特別是選自下列的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、史蒂文斯-約翰遜(氏)綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性過敏性肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、青少年糖尿病或I型糖尿病、干性角膜結(jié)膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、具有和不具有腎病綜合征的腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、特發(fā)性腎病綜合征、微小病變腎病、炎性/高增生性皮膚病(hyperproliferative skindiseases)、良性家族性天皰瘡、紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus)、葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus)和尋常天皰瘡；·器官移植后同種異體移植排斥(allogeneic graft rejection)的預(yù)防；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的炎性腸病(IBD)，特別是選自下列的炎性腸病膠原性結(jié)腸炎、息肉狀結(jié)腸炎、透壁性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(CD)；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的感染性休克，特別是選自下列的感染性休克腎衰竭、急性腎衰竭、惡病質(zhì)、瘧疾惡病質(zhì)、垂體性惡病質(zhì)、尿毒癥性惡病質(zhì)、心源性惡液質(zhì)(cardiac cachexia)、腎上腺性惡病質(zhì)(cachexiasuprarenalis)或阿狄森氏病、由感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的癌性惡病質(zhì)和惡病質(zhì)；·肝損傷；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的肺動(dòng)脈高血壓，包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓/原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、肺慢性阻塞性疾病繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和由缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓；·骨丟失疾病、原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，特別是選自下列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)和記憶缺陷、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物依賴性、動(dòng)脈硬化性癡呆(arteriosclerotic dementia)和伴有亨廷頓舞蹈病、威爾遜病、震顫麻痹和丘腦萎縮(thalamic atrophies)的癡呆；·感染，特別是病毒感染，其中這類病毒增加其宿主中TNF-α的生成，或者其中這類病毒對(duì)其宿主中TNF-α的上調(diào)(upregulation)敏感，使得它們的復(fù)制或其它重要的活性受到不利的影響，所述病毒包括選自下面的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感(influenza)、腺病毒和皰疹病毒包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；
·酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對(duì)其宿主中的由TNF-α上調(diào)或誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生敏感，例如真菌性腦膜炎，特別是當(dāng)與選擇用于治療全身性(systemic)酵母和真菌感染的其它藥物結(jié)合使用時(shí)，所述藥物包括但并不限于多粘菌素(polymixins)例如多霉素B(polymycin B)，咪唑例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及兩性霉素例如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；·缺血-再灌注損傷、缺血性心臟病、自身免疫性糖尿病、視網(wǎng)膜自身免疫(retinal autoimmunity)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、HIV感染、紅斑狼瘡、腎和輸尿管疾病、泌尿生殖器和胃腸疾病和前列腺疾??；·人或動(dòng)物體內(nèi)的瘢痕形成，例如急性創(chuàng)傷愈合中的瘢痕形成的減少；以及·牛皮癬，其它皮膚和美容用途，包括消炎、皮膚軟化、皮膚彈性和增加濕度的活性。
本發(fā)明的一方面尤其涉及呼吸系統(tǒng)疾病的治療，例如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性鼻竇炎和鼻炎。
本發(fā)明的另一方面尤其涉及胃腸道(GI)疾病的治療，特別是炎性腸病(IBD)例如克羅恩病、回腸炎、膠原性結(jié)腸炎、息肉狀結(jié)腸炎、透壁性結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明又一方面還涉及式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式在制備具有PDE4抑制活性的藥物中的用途。具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式在制備用于治療炎性、呼吸系統(tǒng)、變應(yīng)性和形成傷疤的疾病、障礙和病癥，以及更具體地用于治療上文所述的疾病、障礙和病癥的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明提供了一種特別令人感興趣的使用PDE4抑制劑治療哺乳動(dòng)物包括人的方法，該方法包括使用有效量的式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式治療所述哺乳動(dòng)物。更具體地說，本發(fā)明提供了一種特別令人感興趣的治療哺乳動(dòng)物包括人的炎性、呼吸系統(tǒng)、變應(yīng)性和形成傷疤的疾病、障礙和病癥的方法，該方法包括使用有效量的式(I)的煙酰胺衍生物、其可藥用鹽和/或衍生形式治療所述哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的其它方面在權(quán)利要求書中提及。
下面的實(shí)施例對(duì)式(I)煙酰胺衍生物的制備進(jìn)行示例性說明實(shí)施例1 將來自制備例15a的胺鹽酸鹽溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(200mg，1.05mmol)加入至現(xiàn)制的(freshly)胺(200mg，0.57mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(93mg，0.69mmol)、適宜的酸(0.52mmol)和N-乙基二異丙基胺(480μl，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ?N鹽酸之間分配，分離兩層。有機(jī)相用另外的2N鹽酸、碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至100∶0)或乙腈∶二氯甲烷(1∶99至50∶50)梯度洗脫。然后將產(chǎn)物與二氯甲烷∶二異丙基醚共沸，用二異丙基醚研磨得到為白色固體的標(biāo)題化合物(收率＝64％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-2.04(m，10H)，2.44(m，2H)，2.76(m，4H)，3.96(s，3H)，4.10-4.24(m，2H)，5.30(m，1H)，6.52(s，1H)，6.60(d，1H)，8.04(m，4H)，8.26(m，1H)LRMSm/z ES+526[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，59.45；H，6.14；N，8.05，C25H30FN3O5S；理論值C，59.63；H，6.00；N，8.34％實(shí)施例2順-5-氟-N-(4-{[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環(huán)己基)-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將來自制備例15a的胺鹽酸鹽(325mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(176mg，0.92mmol)加入至現(xiàn)制的胺、1-羥基苯并三唑水合物(124mg，0.92mmol)、5-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(200mg，0.92mmol)和N-甲基嗎啉(101μl，0.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴?20ml)和2N鹽酸(20ml)之間分配，分離兩層。水相用另外的乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作為洗脫液，得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物273mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.75-1.92(m，4H)，1.93-2.13(m，6H)，2.46(m，2H)，2.84(m，4H)，4.04(s，3H)，4.23(brs，2H)，5.30(m，1H)，7.08(m，2H)，7.21(s，1H)，7.35(m，2H)，7.71(d，1H)，8.03(s，1H)，8.10(d，1H)，8.26(d，1H).
LRMSm/z ES+576[MNa]+實(shí)施例3順-7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(4-{[5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]氨基}-環(huán)己基)-酰胺 將來自制備例15a的胺鹽酸鹽(270mg，0.70mmol)、來自制備例25的酸(125mg，0.65mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(152mg，0.65mmol)和三乙胺(388μl，2.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將溶液減壓濃縮后，殘余物用10％檸檬酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0.5至90∶10∶1)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物70mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.82-2.00(m，10H)，2.35-2.42(m，2H)，2.72(m，4H)，4.09(m，4H)，4.17(m，1H)，5.31(m，1H)，7.20(d，1H)，7.60(s，1H)，7.84(s，1H)，8.05(m，1H)，8.15(d，1H)，8.60(d，1H).
LRMSm/z ES+528[MH]+實(shí)施例4順-5-氟-N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-苯甲?；被鵠-環(huán)己基}-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將來自制備例80的化合物(230mg，0.38mmol)、乙酸(4ml)、水(1ml)和四氫呋喃(2ml)的混合物在80℃下攪拌18小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)在醚(ether)和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，分離兩層。有機(jī)相用水、2N鹽酸洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50至100∶0)梯度洗脫。產(chǎn)物用異丙醚研磨，得到為白色固體的標(biāo)題化合物161mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.83-2.07(m，10H)，2.38(m，2H)，2.63-2.81(m，4H)，3.91(t，2H)，4.11(m，2H)，4.25(t，2H)，5.27(m，1H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.48(m，1H)，7.93(m，1H)，8.02(m，1H)8.15(m，1H)LRMSm/z APCl+518[MH]+微量分析實(shí)測(cè)值C，60.30；H，6.22；N，8.09，C22H32FN3O5S理論值C，60.33；H，6.23，N，8.12％
實(shí)施例5順-5-氟-N-{5-[2-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-苯甲酰基氨基]-環(huán)己基}2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將來自制備例86的化合物(1.19g，mmol)在水(5ml)、乙酸(20ml)和四氫呋喃(10ml)中的混合物在60℃下加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)后，殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物通過用乙酸乙酯的硅膠柱色譜法純化，產(chǎn)物由乙酸異丙酯結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物683mg。
1HNMR(CDCla，400MHz)δ1.60-2.04(m，10H)，2.34(s，3H)，2.42(m，2H)，2.78(m，4H)，4.04(m，2H)，4.10-4.30(m，4H)，5.26(m，1H)，6.86(m，1H)，7.22(m，1H)，7.98(m，1H)，8.04(m，1H)，8.10(m，1H)，8.16(m，1H)，8.28(m，1H)LRMSm/z APCl+532[MH]+其它方法將來自制備例86的化合物(21.2g，34.5mmol)在水(75ml)、乙酸(300ml)和四氫呋喃(150ml)中的混合物在70℃下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，并將殘余物溶解于乙酸乙酯中，并用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘余物溶解于甲醇(200ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸(1g)，混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將溶液傾入到乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將所得到的固體由乙酸異丙酯重結(jié)晶，得到為白色固體的標(biāo)題化合物14.12g。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.89(m，8H)，2.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.38(m，2H)，2.74(m，4H)，3.94(t，2H)，4.10(m，2H)，4.24(t，2H)，5.28(m，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.14(d，1H)LRMSm/z APCl+532[MH]+
微量分析實(shí)測(cè)值C，60.18；H，6.42；N，7.75.C27H34FN3O5S·0.4H2O理論值C，60.18；H，6.51；N，7.80％。
實(shí)施例6-12 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.5-2eq)加入至適宜胺(制備例15a和18)(1-1.5eq)、1-羥基苯并三唑水合物(1.25eq)、來自制備例58-63的適宜酸(1eq)和N-乙基二異丙基胺(3eq)的N，N-二甲基甲酰胺(3-4mlmmol-1)溶液中，并將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和10％檸檬酸溶液之間分配，分離兩層。將有機(jī)相用水、碳酸鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物溶解于四氫呋喃(2.5mlmmol-1)中，加入乙酸(5mlmmol-1)和水(1.25mlmmol-1)，溶液在70℃下攪拌18小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配，分離兩層，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙腈∶二氯甲烷(20∶80至100∶0)或乙酸乙酯∶戊烷(30∶70至100∶0)梯度洗脫，然后用異丙醚研磨，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。


A＝使用三乙胺代替N-乙基二異丙基胺實(shí)施例13順-N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基)-基甲?；被鵠-環(huán)己基}-5-甲基-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(112mg，0.59mmol)加入至來自制備例17的胺(150mg，0.39mmol)、來自制備例64的酸(105mg，0.39mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(52mg，0.39mmol)和N-乙基二異丙基胺(135μl，0.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物在二氯甲烷(10ml)和2N鹽酸(20ml)之間分配，分離兩層。將有機(jī)層減壓濃縮，并將殘余物溶于四氫呋喃(2ml)、水(1ml)和乙酸(4ml)溶液中，并將溶液在85℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)通過加入固體碳酸鉀堿化，混合物用水和乙酸乙酯稀釋，分離兩層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。
粗產(chǎn)物通過HPLC純化，使用Phenomenex C18柱和0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈(95∶5至0∶100)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
HRMSm/z APCI+514.2353[MH]+理論值514.2370實(shí)施例14順-5-氟-N-{4-[2-(3-羥基-丙氧基)-苯甲?；被鵠-環(huán)己基}-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將碳酸鉀(130mg，0.94mmol)、碘化鉀(8.3mg，0.05mmol)和1-四氫吡喃基氧基-3-溴丙烷(105μl，0.62mmol)加入至來自制備例89的苯酚(226mg，0.47mmol)的乙腈(6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，反應(yīng)在90℃下攪拌4小時(shí)。混合物在乙酸乙酯和10％檸檬酸之間分配，分離兩層。有機(jī)層用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物溶解于乙酸∶四氫呋喃∶水(4ml∶2ml∶1ml)中，并將溶液在70℃下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)在乙酸乙酯和水之間分配，分離兩層，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60至100∶0)梯度洗脫，產(chǎn)物用二異丙基醚研磨得到為白色固體的標(biāo)題化合物85mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-2.00(m，10H)，2.14(m，2H)，2.42(m，2H)，2.64-2.80(m，4H)，3.80(t，2H)，4.08(m，2H)，4.30(t，2H)，5.24(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，7.38(t，1H)，8.04(m，3H)，8.10(m，1H)，8.20(m，1H)LRMSm/z ES+554[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，60.85；H，6.51；N，7.76，C27H34FN3O5S；理論值C，61.00；H，6.45；N，7.90％實(shí)施例15-21按照實(shí)施例14中描述的步驟，由適宜的苯酚(實(shí)施例37-40和48)和2-(2-溴乙氧基)四氫-2-吡喃或1-四氫吡喃基氧基-3-溴丙烷制備得到為白色固體的下述通式化合物

實(shí)施例22順-N-[4-(2-乙氧基-4-羥基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將鈀黑(180mg)加入至來自制備例83的化合物(172mg，0.28mmol)的甲酸(20ml，4.4％甲醇溶液)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，將反應(yīng)在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。TLC分析顯示殘余起始原料，因此加入甲酸(0.72ml)和另外的鈀黑(90mg)，混合物繼續(xù)攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)過濾后，濾液減壓蒸發(fā)，殘余物在碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60至100∶0)梯度洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物45mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(t，3H)，1.60-2.06(m，10H)，2.42(m，2H)，2.74(m，4H)，4.04-4.24(m，4H)，5.24(m，1H)，6.54(s，1H)，6.62(m，1H)，8.06(m，3H)，8.24(m，2H)，9.08-9.36(m，1H)LRMSm/z ES+540[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，58.56；H，6.29；N，7.81，C26H32FN3O5S·0.85H2O理論值C，58.60；H，6.37；N，7.88％實(shí)施例23順-N-[4-(2-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照實(shí)施例22中描述的步驟，由制備例84的化合物制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物，收率59％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.40(m，2H)，0.64(m，2H)，1.24-1.38(m，1H)，1.62-2.04(m，10H)，2.42(m，2H)，2.76(m，4H)，3.92(d，2H)，4.04-4.22(m，2H)，5.24(m，1H)，6.44(s，1H)，6.58(d，1H)，8.06(m，3H)，8.26(m，1H)，8.40(d，1H)LRMSm/z ES+566[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，60.87；H，6.37；N，7.64，C28H34FN3O5S·0.5H2O理論值C，60.85；H，6.38；N，7.60％實(shí)施例24
順-N-4[-(2-環(huán)戊氧基-4-羥基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照實(shí)施例22中描述的步驟，由制備例85的化合物制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物，收率60％。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.64-2.12(m，18H)，2.20(m，2H)，2.68-2.82(m，4H)，4.00-4.14(m，2H)，5.02(m，1H)，5.30(m，1H)，6.46(m，1H)，6.52(m，1H)，7.84(m，1H)，8.04(m，1H)，8.16(m，1H)，8.22(m，1H)LRMSm/z ES+580[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，62.12；H，6.50；N，7.43，C29H36FN3O5S理論值C，62.46；H，6.51；N，7.53％實(shí)施例25和26 將來自制備例15a和18的適宜胺(1eq)、適宜的磺酰氯(1.3eq)和三乙胺(3eq)在二氯甲烷(25mlmmol-1)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。溶液用10％檸檬酸溶液洗滌，然后減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物由乙酸異丙酯結(jié)晶，得到為固體的標(biāo)題化合物。
B＝通過使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)的硅膠柱色譜法進(jìn)一步純化的化合物實(shí)施例27順-N-[4-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-環(huán)己基]-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將來自制備例18的胺鹽酸鹽(500mg，1.34mmol)溶解于二氯甲烷中，溶液用1N氫氧化鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。
將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(385mg，2.01mmol)加入至上述胺、1-羥基苯并三唑水合物(181mg，1.34mmol)、6-甲氧基-間甲苯磺酰氯(267mg，1.21mmol)和N-乙基二異丙基胺(934μl，5.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物減壓蒸發(fā)，殘余物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)洗脫得到為白色固體的標(biāo)題化合物317mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.53-1.72(m，6H)，1.74-1.87(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.33(s，3H)，2.38-2.49(m，2H)，2.72-2.86(m，4H)，3.23(brs，1H)，3.89-4.04(m，4H)，5.10(d，1H)，5.36(m，1H)，6.91(d，1H)，7.01(m，1H)，7.31(d，1H)，7.64(s，1H)，7.93(d，1H)，8.18(d，1H)，8.47(d，1H)LRMSm/z ES+542[MNa]+實(shí)施例28順-5-氟-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺?；被?-環(huán)己基]-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將氯磺酸(0.21ml，3.2mmol)逐滴加入至冰冷卻后的7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)(100mg，0.63mmol)中，然后溶液加熱至100℃，持續(xù)1小時(shí)。將冷卻后的混合物傾入冰中，緩慢加入碳酸氫鈉，隨后加入乙腈(30ml)和來自制備例15a的胺(171mg，0.44mmol)。然后加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，并將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。溶液減壓蒸發(fā)后，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。減壓蒸發(fā)該有機(jī)層，將殘余物通過使用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)的硅膠柱色譜法純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物154mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.42(m，4H)，1.54(m，4H)，1.86(m，2H)，2.23(m，2H)，2.66(m，2H)，2.77(m，2H)，3.25(m，1H)，3.75(m，1H)，4.03(s，3H)，5.16(m，1H)，7.53(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.01(d，1H)，8.26(m，2H)，8.45(d，1H)，8.98(dd，1H).
LRMSm/z(APCl-)573[M-H]-實(shí)施例29順-N-[4-(7-甲氧基-喹啉-8-磺?；被?-環(huán)己基]-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照實(shí)施例28中描述的步驟，由來自制備例18的胺和7-甲氧基喹啉(Syn.Comm.2000；30(2)；367)制備得到為白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.40(m，4H)，1.52(m，4H)，1.88(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.76(m，2H)，3.25(m，1H)，3.74(m，1H)，4.02(s，3H)，5.24(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.03(d，1H)，8.25(m，2H)，8.45(d，1H)，8.99(dd，1H).
LRMSm/z(APCl+)579[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，56.88；H，5.87；N，9.80，C27H32N4O5S2·0.6H2O理論值C，57.14；H，5.90；N，9.87％制備例12-氯-5-氟煙酸 將乙基-2-氯-5-氟-煙酸酯(50.4g，0.247mol)(參見文獻(xiàn)J.Med.Chem.，1993，36(18)，2676-88)溶解于四氫呋喃(350ml)中，加入2M氫氧化鋰水溶液(247ml，0.495mol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。通過加入6N鹽酸使溶液pH降低至pH為1，然后用二氯甲烷萃取(3X)。干燥合并的萃取液(MgSO4)后，減壓蒸發(fā)除去溶劑得到固體，將其用二乙醚研磨，干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(40.56g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.62(s，1H)LRMS(ES+)m/z[MH]+174制備例2反式-N-叔丁基(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸酯 將反式-4-氨基環(huán)己醇(100g，0.87mol)加入至乙腈(1L)中，再在1小時(shí)內(nèi)在攪拌下分批加入二碳酸二叔丁酯(208g，0.96mol)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，濾出所得到的沉淀，先后用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，250ml)、己烷(250ml)洗滌，干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物166.9g。
m.p.-167-170℃制備例3反式-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)己基酯 將甲磺酰氯(122.4g，1.07mol)的二氯甲烷(400ml)溶液在45分鐘內(nèi)逐滴加入至冰冷卻后的來自制備例2的醇(200g，0.93mol)和三乙胺(112.8g，1.115mol)的二氯甲烷(1L)溶液中。反應(yīng)攪拌15分鐘，然后在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝??；旌衔镉盟礈?3×1.5L)，然后用二氧化硅攪拌(100ml，Merck 60H)?；旌衔镞^濾后，濾液減壓濃縮至大約四分之一體積。加入己烷(500ml)，將混合物冷卻至0℃，濾出所得到的固體，干燥并由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物221.1g。
m.p.-146-148℃
制備例4順-(4-疊氮基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯 將疊氮化鈉(25.5g，0.39mol)加入至來自制備例3的甲磺酸酯(mesylate)(100g，0.34mol)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中，將反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂?0℃，然后在該溫度下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。向冷卻后的反應(yīng)中緩慢地加入冰/水(1L)，濾出所得到的沉淀，用水洗滌并干燥。將固體溶解于乙酸乙酯(200ml)中，溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將剩下的固體由己烷重結(jié)晶，得到為白色固體的標(biāo)題化合物50.8g。
m.p.-79-81℃制備例5順-叔丁基4-氨基環(huán)己基氨基甲酸酯 將5％鈀碳(5g)與甲苯(10ml)混和后，加入來自制備例4的疊氮化物(170g，0.71mol)的甲醇(400ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵職浠?80大氣壓)18小時(shí)后過濾。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物用乙酸乙酯(50ml)研磨，再用己烷(200ml)研磨。所得到的固體通過過濾分離，溶解于乙酸乙酯(600ml)中，通過Celite過濾。將濾液真空濃縮得到漿狀物，將其用己烷(300ml)稀釋。所得到的固體通過過濾分離，用乙酸乙酯的己烷溶液(20∶80)洗滌。合并母液并真空蒸發(fā)，殘余物通過硅膠色譜法純化，先后使用乙酸乙酯和甲醇作為洗脫液。所得到的產(chǎn)物由乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，合并第一批產(chǎn)物得到為白色固體的標(biāo)題化合物(76g)。
Mp88-90℃制備例6順-{4-[(2-氯-5-氟吡啶-3-羰基)氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯
在10分鐘內(nèi)，將草酰氯(8ml，90mmol)加入至冰冷卻后的來自制備例1的酸(10g，57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的二氯甲烷(200ml)懸浮液中。然后將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮。將殘余物與二氯甲烷共沸，得到為白色固體的中間體酰基氯。
將其溶解于二氯甲烷(200ml)中，溶液在水浴中冷卻，然后加入N-二異丙基乙基胺(20ml，115mmol)和來自制備例5的胺(13.4g，62mmol)。反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，用二氯甲烷(100ml)稀釋，連續(xù)用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液(x 2)、水然后鹽水洗滌。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)得到為黃色泡沫的標(biāo)題化合物20.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.76(m，2H)，1.86(m，6H)，3.64(m，1H)，4.16(m，1H)，4.54(m，1H)，6.67(s，1H)，7.80(m，1H)，8.33(d，1H).
LRMSm/z ES+394[MNa]+制備例7順-{4-[(2，5-二氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 將羰基二咪唑(1.7g，10.5mmol)加入至2，5-二氯煙酸(WO 95/30676，pg19，方法1b)(2g，10.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入來自制備例5的胺(2.46g，11.5mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌3天?；旌衔餃p壓濃縮后，殘余物在10％檸檬酸溶液和醚(ether)之間分配。分離兩層，有機(jī)層繼續(xù)用10％檸檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物3.61g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.43(s，9H)，1.44-1.92(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(m，1H)，4.54(m，1H)，6.55(m，1H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)LRMSm/z ACPl-388[M-H]-
制備例82-氯-5-甲基煙酸 將2，2，6，6-四甲基哌啶(4.4ml，26mmol)加入至冷卻后的(-78℃)正丁基鋰(9.4ml，2.5M己烷溶液，23.5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，溶液攪拌30分鐘。然后加入2-氯-5-甲基吡啶(3g，23.5mmol)，反應(yīng)在-78℃下攪拌2.5小時(shí)。將溶液傾入到固體二氧化碳中，使用水浴溫?zé)嶂潦覝?。溶液用水萃取，?N HCl酸化水溶液，并用醚萃取。這些有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物1.65g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.41(s，3H)，8.16(s，1H)，8.41(s，1H)LRMSm/z APCl+172[MH]+制備例9順-{4-[(2-氯-5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 按照制備例7中描述的步驟，由來自制備例8的煙酸和來自制備例5的胺制備得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物，收率82％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.68-1.88(m，8H)，2.38(s，3H)，3.62(m，1H)，4.08(m，1H)，4.52(m，1H)，6.55(m，1H)，7.97(s，1H)，8.27(s，1H)LRMSm/z APCl+312[MH2-Bu]+制備例10順-{4-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照制備例6中描述的步驟，由2-氯煙酸和來自制備例5的胺制備得到標(biāo)題化合物，收率97％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-1.49(brs，9H)，1.52-1.94(m，8H)，3.63(m，1H)，4.17(brs，1H)，4.53(brs，1H)，6.57(brs，1H)，7.38(m，1H)，8.16(m，1H)，8.48(d，1H)LRMSm/z ES+376[MNa]+制備例11順-(4-{[5-氟-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯 將來自制備例6的氯化物(3g，8.1mmol)、四氫噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)(2.4g，20.3mmol)和碳酸銫(6.5g，20mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在100℃下攪拌24小時(shí)。冷卻后的混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離兩層。有機(jī)相用10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物4.1g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.44-1.49(s，9H)，1.50-1.77(m，4H)，1.79-1.99(m，4H)，2.42(m，2H)，2.81(m，4H)，3.65(m，1H)，4.12(m，1H)，4.55(m，1H)，5.32(m，1H)，8.03(m，2H)，8.26(m，1H)，LRMSm/z ACPl+476[MNa]+制備例12順-(4-{[5-氯-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯
將來自制備例7的氯化物(1g，2.57mmol)、四氫噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)(500mg，4.23mmol)和碳酸銫(1.4g，4.23mmol)在乙腈(5ml)中的混合物攪拌回流20小時(shí)。將冷卻后的混合物在水(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之間分配，分離兩層。有機(jī)相用水、1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至70∶30)梯度洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物1.02g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.49-2.00(m，10H)，2.41(m，2H)，2.79(m，4H)，3.67(m，1H)，4.13(m，1H)，4.60(m，1H)，5.34(m，1H)，7.91(m，1H)，8.14(d，1H)，8.47(d，1H)LRMSm/z APCl+470[MH]+制備例13順-(4-{[5-甲基-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯 按照制備例12中描述的步驟，由來自制備例9的氯化物和四氫噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)制備得到標(biāo)題化合物，收率67％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.62-1.75(m，4H)，1.80-1.97(m，6H)，2.27(s，3H)，2.41(m，2H)，2.80(m，4H)，3.63(m，1H)，4.11(m，1H)，4.60(m，1H)，5.37(m，1H)，8.01(s，2H)，8.35(m，1H)，LRMSm/z APCl+450[MH]+制備例14順-(4-{[2-(四氫噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯
按照制備例12中描述的步驟，由來自制備例10的氯化物和四氫噻喃-4-醇(WO 94/14793，pg 77)制備得到標(biāo)題化合物，收率84％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.37-1.50(s，9H)，1.52-2.91(m，16H)，3.64(m，1H)，4.12(m，1H)，4.58(brs，1H)，5.41(m，1H)，7.04(m，1H)，7.98(d，1H)，8.22(m，1H)，8.53(d，1H)LRMSm/z ES+436[MH]+，458[MNa]+制備例15a順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氟-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺鹽酸鹽 將4N鹽酸的二烷(50ml)溶液加入至來自制備例11的保護(hù)的胺(4.1g，9.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。混合物減壓蒸發(fā)后，將殘余物懸浮于醚中，將懸浮液進(jìn)行超聲波處理。過濾混合物后，固體在50℃下真空干燥，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物2.8g。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.64-2.02(m，10H)，2.42(m，2H)，2.78(m，4H)，3.30(m，1H)，4.10(m，1H)，5.30(m，1H)，8.04(m，1H)，8.18(d，1H)LRMSm/z ES+354[MH]+制備例15b順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氟-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將來自制備例15a的胺鹽酸鹽(95mg，0.24mmol)在二氯甲烷和1N氫氧化鈉溶液之間分配，分離兩層。將水相進(jìn)一步用二氯甲烷萃取(2x)，將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物75mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.56-2.06(m，12H)，2.44(m，2H)，2.78(m，4H)，2.98(m，1H)，4.16(m，1H)，5.28(m，1H)，8.04(m，2H)，8.24(m，1H)制備例16順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺鹽酸鹽 將4N鹽酸的二烷(15ml)溶液加入至來自制備例12的化合物(980mg，2.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。加入二異丙基醚，將所得到的懸浮液過濾后，將固體進(jìn)一步用二異丙基醚洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物835mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.57-1.93(m，10H)，2.22-2.30(m，2H)，2.61-2.78(m，4H)，3.15(m，1H)，3.92(m，1H)，5.17(m，1H)，7.92-8.12(m，5H)，8.32(s，1H)LRMSm/z APCl+370[MH]+微量分析實(shí)測(cè)值C，49.92；H，6.29；N，10.09.C17H24ClN3O2S·HCl·0.15H2O理論值C，49.91；H，6.23；N，10.27％制備例17順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺鹽酸鹽
將4N鹽酸的二烷(15ml)溶液加入至來自制備例13的保護(hù)的胺(800mg，1.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。混合物減壓蒸發(fā)后，將殘余物懸浮于二異丙基醚中，并將懸浮液進(jìn)行超聲波處理?；旌衔镞^濾后，將固體在50℃下真空干燥，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物457mg。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.57-1.92(m，10H)，2.22-2.34(m，5H)，2.64-2.77(m，4H)，3.15(m，1H)，3.91(m，1H)，5.17(m，1H)，7.89-8.07(brs，4H)，8.11(s，1H)LRMSm/zAPCl+350[MH]+微量分析實(shí)測(cè)值C，55.52；H，7.43；N，10.38.C18H27FN3O2S·HCl·0.33H2O理論值C，55.16；H，7.37；N，10.72％制備例18順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺鹽酸鹽 按照制備例15a中描述的步驟，由來自制備例14的化合物制備得到標(biāo)題化合物，收率96％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.54-2.00(m，8H)，2.27-2.39(m，2H)，2.50(s，2H)，2.59-2.80(m，4H)，3.14(brs，1H)，3.92(brs，1H)，5.22(m，1H)，7.10(q，1H)，8.01(d，1H)，8.11(m，2H)，8.27(m，1H)LRMSm/z ES+336[MH]+制備例192-氨基-1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶溴化物
將溴代丙酮酸乙酯(51.9g，266mmol)逐滴加入至2-氨基吡啶(25g，266mmol)的乙二醇二甲醚(270ml)溶液中，然后將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出所得到的沉淀后，固體用醚洗滌并干燥，得到為淺黃色固體的標(biāo)題化合物71.9g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.70(d，1H)，5.15(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.10(m，1H)，8.25(d，1H).
制備例20咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯氫溴酸鹽 將來自制備例19的化合物(71.9g，249mmol)的乙醇(750ml)懸浮液加熱回流3小時(shí)，然后使其冷卻。混合物減壓濃縮后，殘余物用醚研磨，過濾并干燥，得到為固體的標(biāo)題化合物64.17g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.45(t，3H)，4.50(q，2H)，7.55(m，1H)，7.95(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，1H)，8.85(d，1H).
制備例21咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氫溴酸鹽 將來自制備例20的酯(5.0g，18.4mmol)在10％氫溴酸水溶液(90ml)中的溶液加熱回流6小時(shí)。將冷卻后的混合物減壓濃縮后，殘余物用二烷研磨。濾出所得到的固體后，用己烷洗滌，并將濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物再次用二烷研磨，過濾固體并干燥，得到另外的化合物，總共3.83g。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ7.57(m，1H)，7.96(d，1H)，8.06(m，1H)，8.78(s，1H)，8.84(d，1H).
LRMSm/z ES+163[MH]+
制備例22咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯 將2-氨基煙酸甲酯(WO 89/01488pg 33，制備例17)(1g，6.56mmol)和氯乙醛(1.05ml，6.56mmol)在乙醇(5ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻后的混合物用水(10ml)稀釋，加入0.88氨水(1ml)，將溶液減壓濃縮。將殘余物溶解于甲醇中，并將該暗色溶液用活性炭處理，混合物過濾后，濾液減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(97∶2.5∶0.5)作為洗脫液，產(chǎn)物用醚研磨，得到標(biāo)題化合物768mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.02(s，3H)，6.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.00(d，1H)，8.31(d，1H).
LRMSm/z TSP+177.2[MH+]制備例23咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸 將氫氧化鋰溶液(2.5ml，1M水溶液)加入至來自制備例22的酯(400mg，2.27mmol)的甲醇(5ml)溶液中，溶液在室溫下攪拌90分鐘。減壓濃縮該溶液除去甲醇，將所得水溶液用2N鹽酸酸化，并將混合物減壓蒸發(fā)，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60(dd，1H)，8.10(s，1H)，8.41(d，1H)，8.55(s，1H)，9.18(d，1H)LRMSm/z TSP+163[MH]+制備例24
7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-腈 將2-氨基-4-甲氧基煙酸腈(Archiv.Der.Pharmazie 318(6)；1985；481)(1g，6.5mmol)和氯乙醛(1.25g，8mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱回流18小時(shí)。將冷卻后的混合物通過加入飽和碳酸氫鈉溶液堿化，濾出所得到的固體后，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物1g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.03(s，3H)，7.11(d，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)，8.82(d，1H).
LRMSm/z APCl+174[MH]+制備例257-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸 將來自制備例24的腈(600mg，3.47mmol)在硫酸(3ml)和水(3ml)中的溶液在60℃下攪拌24小時(shí)。將冷卻后的溶液用醚(20ml)稀釋，然后加入乙醇直到沉淀析出。濾出所得到的固體后，用乙醇和醚洗滌并真空干燥。將固體溶解于6N鹽酸中，溶液在90℃下攪拌5小時(shí)，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物110mg。
LRMSm/z APCI+193[MH]+制備例263-羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸乙酯
將8-乙酯基(carboethoxy)咪唑并[1，2-a]吡啶(US 5294612，實(shí)施例114(b))(655mg，3.45mmol)、醋酸鈉(1.06g，13mmol)、甲醛(37％水溶液，1.8ml，22mmol)和乙酸(0.75ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加熱回流6小時(shí)。將冷卻后的混合物溶解于水(20ml)中，加入碳酸鉀達(dá)到pH為8，并將溶液用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。將合并的有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(99.5∶0.5∶0至94∶6∶0.6)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(t，3H)，2.47(brs，1H)，4.51(q，2H)，4.94(s，2H)，6.93(m，1H)，7.40(s，1H)，8.00(d，1H)，8.51(d，1H).
制備例273-羥基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸 將來自制備例26的酯(200mg，0.9mmol)、1N氫氧化鈉(1ml)和甲醇(5ml)的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。溶液用2N鹽酸(2ml)酸化后減壓蒸發(fā)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ5.06(s，2H)，7.67(m，1H)，8.03(s，1H)，8.66(d，1H)，9.04(d，1H).
LRMSm/z ES+193[MH]+制備例281H-苯并咪唑-4-羧酸
將3-硝基鄰氨基苯甲酸(J.Chem.Soc.127；1925；1791)(4.0g，22mmol)和鈀碳(400mg)在乙醇中的懸浮液在室溫下用Parr混和器氫化4小時(shí)?；旌衔镞^濾后，濾液用濃鹽酸酸化。加入甲酸(2.49ml，65.9mmol)，溶液加熱回流2小時(shí)。溶液減壓濃縮至低體積，在冰中冷卻，濾出所得到的沉淀。濾液析出另外的沉淀，將該固體過濾后，將合并的產(chǎn)物用0.5N鹽酸重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.62g。
LRMSm/z 162.1[MH+]制備例292-氨基-3-異丙氨基-苯甲酸乙酯 將2-碘丙烷(2.0ml，20mmol)加入至2，3-二氨基苯甲酸乙酯(WO97/10219實(shí)施例51(1))(3g，16.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，溶液在50℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮后，殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之間分配，分離兩層。有機(jī)層用水洗滌(5×50ml)，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至90∶10)洗脫的硅膠柱色譜法純化，得到為黃色油狀物的標(biāo)題化合物1.4g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，1.38(t，3H)，3.56(m，1H)，4.31(q，2H)，5.60(brs，2H)，6.84(m，1H)，6.80(d，1H)，7.42(d，1H).
LRMSm/z ES+223[MH]+制備例301-異丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸
將來自制備例29的胺(1.4g，6.31mmol)的甲酸(15ml)溶液在60℃下攪拌45分鐘。加入2M鹽酸(20ml)和另外的甲酸(15ml)，將反應(yīng)加熱回流12小時(shí)。將冷卻后的混合物減壓蒸發(fā)后，將殘余物先用乙酸乙酯研磨，過濾固體并干燥。然后將該固體用熱的乙酸乙酯研磨，并過濾固體，并在60℃下干燥，得到為淺粉紅色固體的標(biāo)題化合物1.16g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.61(d，6H)，5.10(m，1H)，7.72(m，1H)，8.13(d，1H)，8.39(d，1H)，9.75(s，1H).
LRMSm/z TSP+205[MH]+制備例311-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯 將吲唑-3-羧酸乙酯(Chem.Ber.52；1919；1345)(1.9g，10mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃(2.25g，10.8mmol)、碳酸鉀(1.43g，10.4mmol)和碘化鋰(67mg，0.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物在80℃下加熱17小時(shí)。混合物在水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)之間分配，分離兩層。有機(jī)相用水洗滌(3×200ml)，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將殘余油狀物通過硅膠柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯(91∶9至50∶50)梯度洗脫，得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物1.88g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ1.20-1.53(m，6H)，1.35(t，3H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.37(q，2H)，4.48(m，1H)，4.70(m，2H)，7.32(m，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H).
LRMSm/z ES+341[MNa+]制備例321-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸 將氫氧化鈉(413mg，10.3mmol)的水(3.75ml)溶液逐滴加入至來自制備例31的酯(1.83g，5.74mmol)的乙醇(14.7ml)溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌2天?；旌衔镉?N鹽酸酸化至pH為3，混合物在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之間分配。分離兩層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物1.44g。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ1.20-1.55(m，6H)，3.30(m，2H)，3.80(m，1H)，4.00(m，1H)，4.48(m，1H)，4.68(m，2H)，7.28(m，1H)，7.46(m，1H)，7.80(d，1H)，8.08(d，1H)，12.90(brs，1H).
LRMSm/z ES-289[M-H-]制備例335-甲基-1-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 將3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(3g，19.5mmol)加入至氫化鈉(934mg，60％的礦物油分散體，23.35mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2-吡喃(3.5ml，23.35mmol)和碘化鋰(50mg，0.37mmol)，反應(yīng)加熱回流16小時(shí)。冷卻后的混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分離兩層。有機(jī)相依次用10％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水然后鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶99至5∶95)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物4.47g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.38(t，3H)，1.40-1.76(m，6H)，2.36(s，1H)，3.41(m，1H)，3.59(m，1H)，3.76(m，1H)，4.06(m，1H)，4.32(t，2H)，4.37(q，2H)，4.47(m，1H)，6.53(s，1H)LRMSm/z ES+305[MNa]+制備例34和355-異丙基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和5-異丙基-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 將5-異丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Chem.and Pharm.Bull.1984；32(4)；1568)(509mg，2.8mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氫-2-吡喃(732mg，3.5mmol)和碳酸鉀(483mg，3.5mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的混合物在80℃下攪拌18小時(shí)。將冷卻后的混合物傾入到乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至40∶60)梯度洗脫得到為透明油狀物的制備例34的標(biāo)題化合物663mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(d，6H)，1.37(t，3H)，1.44-1.71(m，6H)，2.97(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.75(m，1H)，4.00(m，1H)，4.32(q，2H)，4.54(t，1H)，4.68(m，1H)，4.76(m，1H)，6.64(s，1H).
LRMSm/z ACPl+311[MH]+進(jìn)一步洗脫得到制備例35的標(biāo)題化合物242mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(d，6H)，1.38(t，3H)，1.46-1.72(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.81(m，1H)，4.10(m，1H)，4.34(m，2H)，4.39(m，2H)，4.49(t，1H)，6.57(s，1H).
LRMSm/zACPl+311[MH]+制備例36
5-乙基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯 按照與Chem.and Pharm.Bull.1984；32(4)；1568中描述的類似方法制備得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(t，3H)，2.60(q，2H)，3.60(s，3H)，6.50(s，1H).
LRMSm/z APCl+155[MH]+制備例37和383-乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和5-乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 按照與制備例34和35中描述的類似方法，由來自制備例36的酯和2-(2-溴乙氧基)四氫-2-吡喃制備得到標(biāo)題化合物。
制備例371HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.16(t，3H)，1.38-1.75(m，6H)，2.48(m，2H)，3.35(m，1H)，3.54(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95(m，1H)，4.50(m，1H)，4.68(m，2H)，6.60(s，1H).
制備例381HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，3H)，1.38-1.68(m，6H)，2.70(t，2H)，3.38(m，1H)，3.54(m，1H)，3.72(m，1H)，3.85(s，3H)，4.04(m，1H)，4.25(m，2H)，4.43(m，1H)，6.54(s，1H).
制備例395-甲基-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸
將來自制備例33的酯(3g，10.6mmol)和氫氧化鋰溶液(50ml，1M，50mmol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋，分離兩層。水相用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將這些合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物1.8g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.42-1.75(m，6H)，2.37(s，3H)，3.33(m，1H)，3.58(m，1H)，3.78(m，1H)，4.11(m，1H)，4.35(t，2H)，4.50(m，1H)，6.59(s，1H)LRMSm/z ACPl-253[M-H]-制備例403-乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸 按照制備例39中描述的步驟，由來自制備例37的酯制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.24(t，3H)，1.41-1.85(m，5H)，2.64(q，2H)，3.42(m，1H)，3.60(m，1H)，3.76(m，2H)，4.02(m，1H)，4.57(m，1H)，4.65-4.81(m，2H)，6.73(s，1H)LRMSm/z ES+291[MNa]+制備例415-乙基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸
按照制備例39中描述的步驟，由來自制備例38的酯制備得到為固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(t，3H)，1.41-1.89(m，6H)，2.71(q，2H)3.38-3.64(m，2H)，3.7-3.85(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，4.30(t，2H)，4.48(s，1H)，4.93(s，1H)，6.73(s，1H)LRMSm/z ES+291[MNa]+制備例425-異丙基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-吡唑-3-羧酸 將來自制備例34的酯(660mg，2.13mmol)和2M氫氧化鈉(2.5ml，5mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.5N檸檬酸和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為透明油狀物的標(biāo)題化合物570mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.43-1.72(m，6H)，3.00(m，1H)，3.42(m，1H)，3.54(m，1H)，3.77(m，1H)，4.02(m，1H)，4.56(m，1H)，4.74(m，2H)，6.75(s，1H).
LRMSm/z APCl+283[MH]+制備例435-異丙基-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸 按照制備例42中描述的步驟，由來自制備例35的酯制備得到定量的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1.46-1.71(m，6H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(m，1H)，4.12(m，1H)，4.34(m，2H)，4.57(m，1H)，6.63(s，1H).
LRMSm/z APCl-281[M-H]-制備例443-乙磺?；被?苯甲酸甲酯 將乙磺酰氯(1.25ml，13.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在5分鐘內(nèi)逐滴加入至冰冷卻后的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和吡啶(1.6ml，19.8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在2N鹽酸和二氯甲烷之間分配。分離兩層，水相用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至90∶10)梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物2.98g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(t，3H)，3.16(q，2H)，3.94(s，3H)，7.04(s，1H)，7.24(m，1H)，7.52(m，1H)，7.86(m，2H)LRMSm/z ES+266[MNa]+制備例453-異丙基磺?；被?苯甲酸甲酯 按照制備例44中描述的步驟，由3-氨基苯甲酸甲酯和異丙基磺酰氯制備得到標(biāo)題化合物，收率12％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(d，6H)，3.32(m，1H)，3.94(s，3H)，7.20(m，1H)，7.40(m，1H)，7.56(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(s，1H)LRMSm/z ES+280[MNa]+制備例46
3-甲基磺?；被?苯甲酸甲酯 將甲磺酰氯(1.03ml，13.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液逐滴加入至冰冷卻后的3-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)和三乙胺(3.68ml，26.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，并將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。加入另外的三乙胺(1.84ml，13.2mmol)和甲磺酰氯(0.52ml，6.6mmol)，反應(yīng)繼續(xù)攪拌2小時(shí)。混合物用1N鹽酸小心酸化，然后用二氯甲烷萃取(3x)。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過用二氯甲烷∶乙腈(99∶1至94∶6)的硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物1.5g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.04(s，3H)，3.94(s，3H)，6.84(brs，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.86(m，2H)LRMSm/z ES+252[MNa]+制備例473-甲磺?；谆被?苯甲酸甲酯 將氫化鈉(340mg，60％礦物油分散體，8.5mmol)加入至冰冷卻后的來自制備例46的磺酰胺(1.50g，6.5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，并將溶液攪拌90分鐘。加入碘甲烷(1.21ml，19.5mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镉?N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取(2x)。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(80∶20∶0.6至50∶50∶1)梯度洗脫，得到為白色固體的標(biāo)題化合物1.07g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.96(s，3H)，3.38(s，3H)，3.94(s，3H)，7.08(t，1H)，7.64(m，1H)，7.98(m，2H)LRMSm/z ES+266[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，49.48；H，5.43；N，5.78，C10H13NO4S理論值C，49.37；H，5.39；N，5.76％。
制備例483-甲磺酰基甲基氨基-苯甲酸 將來自制備例47的酯(1.05g，4.3mmol)、氫氧化鋰(43ml，1M，43mmol)在四氫呋喃(43ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。混合物減壓濃縮除去四氫呋喃，水溶液用2N鹽酸酸化。濾出所得到的沉淀后，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物773mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.90(s，3H)，3.45(s，3H)，7.50(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.10(s，1H).
LRMSm/z ES+252[MNa]+制備例493-乙磺?；被?苯甲酸 按照制備例48中描述的步驟，由來自制備例44的酯制備得到標(biāo)題化合物，收率64％。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.30(s，3H)，3.10(q，2H)，7.45(m，2H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H).
LRMSm/z ES+252[MNa]+制備例503-異丙基磺酰基氨基-苯甲酸 將來自制備例45的酯(398mg，1.55mmol)、氫氧化鋰(15ml，1M，15mmol)在四氫呋喃(15ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮除去四氫呋喃，水溶液用2N鹽酸酸化。溶液用乙酸乙酯萃取(x3)，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物376mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.35(d，6H)，3.30(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(d，1H)，7.70(d，1H)，7.90(s，1H).
LRMSm/z ES+242[MH]+制備例51-57將碳酸鉀(2eq)和碘化鉀(0.1eq)加入至適宜的苯酚(1eq)的乙腈(1.25mlmmol-1)溶液中，混合物溫?zé)嶂?0℃。加入2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(1.3eq)，反應(yīng)在90℃下攪拌72小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)減壓濃縮后，殘余物在乙酸乙酯和10％檸檬酸溶液之間分配，分離兩層。有機(jī)相用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95至50∶50)梯度洗脫，得到為透明油狀物的標(biāo)題化合物。

1＝3-氯代水楊酸甲酯(US 4,895,860，pg 14)為起始醇2＝4-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(EP 0234872，實(shí)施例2f)為起始醇
3＝5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(EP 0234872，實(shí)施例2c)用作起始醇4＝2-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇5＝2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇6＝2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯用作起始醇7＝水楊酸甲酯用作起始醇制備例58-64將來自制備例51-57的適宜酯(1eq)和氫氧化鋰(1M水溶液)(8-12mlmmol-1)在四氫呋喃(5-11 mlmmol-1)中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，將殘余物用10％檸檬酸水溶液酸化。將水溶液用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為透明油狀物的標(biāo)題化合物。

制備例652-羥基-4-羥甲基苯甲酸 將3-羥基芐醇(10g，80mmol)和碳酸鉀(33.35g，240mmol)的混合物在二氧化碳下、在密閉容器中、于1500-2000psi和150℃下攪拌18小時(shí)。將冷卻后的殘余物溶解于水中，用濃鹽酸酸化至pH為1，并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物由環(huán)己烷/乙酸異丙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物740mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ4.60(s，2H)，6.84(m，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H).
制備例664-乙基-2-羥基-苯甲酸 將3-乙基苯酚(10g，82mmol)和碳酸鉀(34g，246mmol)在150℃的密閉容器中于二氧化碳?xì)夥障录訜?8小時(shí)。將冷卻后的混合物溶解于水中，將溶液用濃鹽酸酸化，濾出所得到的沉淀并干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物11.45g。
LRMSm/z APCI-165[M-H]-制備例672-羥基-5-異丙基-苯甲酸 將4-異丙基苯酚(1.0g，7.3mmol)和碳酸鉀(2.03g，14.7mmol)在二氧化碳?xì)夥障录訜嶂?50℃。將冷卻后的殘余物懸浮于乙酸乙酯中，用2N鹽酸小心酸化。分離兩層，水相用乙酸乙酯萃取，并將合并的萃取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到棕褐色固體1.23g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90(s，1H)，7.80(d，1H)，10.40(s，1H).
制備例682-羥基-4-異丙基-苯甲酸 按照制備例67中描述的步驟，由3-異丙基苯酚制備得到為棕褐色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，2.90(m，1H)，7.00(d，1H)，7.40(d，1H)，7.70(s，1H)，10.20(s，1H).
制備例694-芐氧基-2-羥基苯甲酸芐基酯
將芐基溴(111g，0.65mol)、碳酸鉀(90g，0.65mol)和2，4-二羥基苯甲酸(50g，0.32mol)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。濾出固體后，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌。向?yàn)V液中加入水(125ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用5％氫氧化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物由60/80石油醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物57.1g。
1HNMR(CDCl3，60MHz)δ5.05(s，2H)，5.30(s，2H)，6.50(m，2H)，7.35(m，11H).
制備例704-芐氧基-2-羥基苯甲酸 將來自制備例69的化合物(9.0g，27mmol)在5％氫氧化鉀的乙醇溶液中的溶液攪拌回流6小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮后，將所得到的固體溶解于水中，用鹽酸酸化。濾出所得到的固體后，由甲苯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物3.1g。
m.p.179-180.5℃制備例714-氟-2-甲氧基-芐腈 將叔丁醇鉀(216ml，1M四氫呋喃溶液，216mmol)加入至冰冷卻后的甲醇(8.7ml，216mmol)中，溶液攪拌40分鐘。在-78℃下，將所得到的懸浮液逐滴加入至2，4-二氟芐腈(30g，216mmol)的四氫呋喃溶液中。一旦加料完畢后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，同時(shí)攪拌18小時(shí)。反應(yīng)用己烷(200ml)稀釋，混合物用水(200ml)、鹽水(2×200ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余固體由乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物9.8g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.90(s，3H)，6.70(m，2H)，7.55(dd，1H).
LRMSm/z ES+152[MH+]制備例724-芐氧基-2-甲氧基-芐腈 將叔丁醇鉀(97ml，1M四氫呋喃溶液，97mmol)加入至冰冷卻后的芐醇(10.1ml，97mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。然后將溶液加入至來自制備例71的化合物(9.8g，65mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，并將反應(yīng)在40℃下攪拌5小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，并用水和鹽水洗滌。溶液干燥(MgSO4)后減壓蒸發(fā)。殘余物由乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物12.73g。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.88(s，3H)，5.10(s，2H)，6.60(m，2H)，7.35-7.50(m，6H).
制備例734-芐氧基-2-甲氧基-苯甲酸 將氫氧化鈉(6.7g，170mmol)的水(50ml)溶液加入至來自制備例72的化合物(10g，42mmol)在乙醇(100ml)中的懸浮液中，并將反應(yīng)加熱回流36小時(shí)。加入另外的氫氧化鈉(2.0g，5mmol)，反應(yīng)繼續(xù)加熱24小時(shí)。將冷卻后的混合物傾入到冰/水(1L)中，用濃鹽酸酸化。濾出所得到的沉淀后干燥，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.98(s，3H)，5.10(s，2H)，6.80(m，2H)，7.40(m，5H)，7.52(m，1H).
制備例744-羥基-2-甲氧基-苯甲酸 將30％鈀碳(1.5g)加入至來自制備例73的化合物(11.47g，44.4mmol)的甲醇(300ml)溶液中，混合物在60psi和室溫下氫化24小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^二氧化硅過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物由乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ3.80(s，3H)，6.35(d，1H)，6.45(s，1H)，7.55(d，1H).
制備例755-甲氧基-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯 將5-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑(500mg，3.01mmol)加入至冰冷卻后的氯磺酸(1.0ml，15mmol)中，反應(yīng)加熱至100℃，持續(xù)1小時(shí)。將冷卻后的混合物傾入到冰-水(15ml)中，濾出所得到的沉淀并干燥，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物535mg。
LRMSm/z APCI+265，267[MH+]制備例76順-4-(2-羥基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯 將4-甲基水楊酸(3.5g，23mmol)加入至來自制備例5的胺(5.35g，25mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.88g，28.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.23g，32.5mmol)和N-二異丙基乙基胺(4.84g，37.5mmol)在二氯甲烷(65ml)中的混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時(shí)，用二氯甲烷(100ml)稀釋。加入水(150ml)，水層通過加入2M鹽酸酸化至pH為3。分離兩相，有機(jī)相用水洗滌(2×100ml)并干燥(MgSO4)。將有機(jī)溶液真空濃縮后，殘余物用熱的乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物5.2g。
LRMSm/z ES+371[MNa+]制備例77順-N-(4-氨基-環(huán)己基)-2-羥基-4-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 將來自制備例76的化合物(5.1g，14.6mmol)懸浮于二氯甲烷(400ml)中，冷卻至0℃。混合物通過通入氮?dú)鈨艋?，然后向混合物中通入氯化氫氣體，持續(xù)10分鐘得到飽和溶液。反應(yīng)混合物在4℃下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物與二氯甲烷共蒸發(fā)(2x)，用二乙醚研磨。所得到的產(chǎn)物通過過濾分離，用二乙醚洗滌，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(4.21g)。
LRMSm/z ES+249[MH+]制備例78順-2-氯-5-氟-N-[4-(2-羥基-4-甲基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]煙酰胺 將1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.68g，5.85mmol)加入至來自制備例77的化合物(2g，7.02mmol)、來自制備例1的酸(1.03g，5.85mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.95g，7.02mmol)和N-二異丙基乙基胺(4.6ml，26.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中，混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。加入另外的1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)，混合物繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在1N鹽酸和二氯甲烷之間分配。分離兩相，水層用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并真空濃縮。所得到的產(chǎn)物由乙酸異丙酯重結(jié)晶，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.3g)。
LRMSm/z ES+406[MH+]制備例79順-N-[4-(2-芐氧基-5-三氟甲基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(374mg，1.95mmol)加入至來自制備例15b的胺(530mg，1.5mmol)、2-芐氧基-5-三氟甲基苯甲酸(US3953595，pg 9)，(400mg，1.35mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(264mg，1.96mmol)和N-乙基二異丙基胺(0.78ml，4.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?20ml)稀釋，并用1N檸檬酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將所得到的固體用醚研磨，得到為白色固體的標(biāo)題化合物728mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.48(m，2H)，1.60(m，2H)，1.75(m，4H)，1.89(m，2H)，2.30(m，2H)，2.69(m，4H)，3.97(m，2H)，5.30(m，3H)，7.18(m，1H)，7.31(m，2H)，7.45(d，1H)，7.53(d，2H)，7.81(d，1H)，8.09(m，1H)，8.20(m，2H).
LRMSm/z ES+654[MNa]+制備例80順-5-氟-N-(4-{2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲?；被鶀環(huán)己基)-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將來自制備例15a的胺(200mg，0.51mmol)、來自制備例64的酸(150mg，0.56mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(150mg，0.78mol)、1-羥基苯并三唑水合物(80mg，0.59mmol)和N-乙基二異丙基胺(225μl，1.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ?0％檸檬酸溶液之間分配，分離兩層。有機(jī)相進(jìn)一步用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為樹脂的標(biāo)題化合物260mg。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.27-2.02(m，15H)，2.40(m，2H)，2.65-2.79(m，4H)，3.38(m，1H)，3.72(m，2H)，3.88(m，1H)，4.02-4.16(m，4H)，4.37(t，3H)，4.58(m，1H)，5.31(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(d，1H)，7.47(t，1H)，7.95(d，1H)，8.06(m，1H)，8.17(m，1H)，8.43(m，1H).
LRMSm/z APCl+518[MH-THP]+制備例81順-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲唑-3-羧酸(4-{[5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-環(huán)己基)-酰胺 按照類似于制備例80中描述的步驟，除了使用1-甲基-2-吡咯烷酮作為反應(yīng)溶劑之外，由來自制備例15a的胺和來自制備例32的酸制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.20-1.53(m，6H)，1.78(m，8H)，1.94(m，2H)，2.27(m，2H)，2.65(m，2H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(m，1H)，3.80(m，1H)，3.97(m，3H)，4.47(m，1H)，4.65(m，2H)，5.20(m，1H)，7.23(m，1H)，7.43(m，1H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(m，1H)，8.10(m，2H)，8.29(s，1H).
LRMSm/z ES+648[MH+]制備例82順-5-氟-N-[4-({5-甲基-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-羰基}-氨基)-環(huán)己基]-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將來自制備例15a的胺(190mg，0.48mmol)、來自制備例39的酸(125mg，0.49mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(140mg，0.73mol)、1-羥基苯并三唑水合物(70mg，0.52mmol)和N-乙基二異丙基胺(260μl，1.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯(50ml)和10％檸檬酸溶液(50ml)之間分配，分離兩層。有機(jī)相進(jìn)一步用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到為樹脂的標(biāo)題化合物260mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.42-2.04(m，15H)，2.32-2.48(m，6H)，2.81(m，4H)，3.41(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，4.00-4.29(m，5H)，4.50(m，1H)，5.31(m，1H)，6.57(s，1H)，7.07(m，1H)，8.01-8.13(m，2H)，8.26(m，1H)LRMSm/z APCl+590[MH]+制備例83順-N-[4-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將碳酸鉀(86mg，0.62mmol)和碘化鉀(5mg，0.03mmol)加入至來自實(shí)施例79的苯酚(180mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。加入溴乙烷(30μl，0.4mmol)，混合物在35℃下攪拌18小時(shí)?；旌衔餃p壓蒸發(fā)后，將殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配，分離兩層。有機(jī)相用水、碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯∶戊烷(20∶80至70∶30)梯度洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物174mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.52(t，3H)，1.60-2.08(m，10H)，2.42(m，2H)，2.74(m，4H)，4.08-4.22(m，4H)，5.10(s，2H)，5.26(m，1H)，6.56(d，1H)，6.68(m，1H)，7.32-7.46(m，5H)，8.04(m，3H)，8.20(d，1H)，8.26(m，1H)LRMSm/z ES+608[MH]+制備例84順-N-[4-(4-芐氧基-2-環(huán)丙基甲氧基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照制備例83中描述的步驟，除了反應(yīng)在90℃下進(jìn)行之外，由來自實(shí)施例79的苯酚和(溴甲基)環(huán)丙烷制備得到標(biāo)題化合物，收率87％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.38(m，2H)，0.64(m，2H)，1.20-1.38(m，1H)，1.64-2.04(m，10H)，2.40(m，2H)，2.74(m，4H)，3.92(d，2H)，4.04-4.22(m，2H)，5.10(s，2H)，5.24(m，1H)，6.50(d，1H)，6.68(m，1H)，7.30-7.46(m，5H)，8.02(m，2H)，8.16-8.28(m，3H)LRMSm/z ES+656[MNa]+制備例85順-N-[4-(4-芐氧基-2-環(huán)戊氧基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照制備例83中描述的方法，除了反應(yīng)在90℃下進(jìn)行之外，由來自實(shí)施例79的苯酚和環(huán)戊基溴制備得到標(biāo)題化合物，收率87％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.38-2.06(m，18H)，2.24(m，2H)，2.68-2.72(m，4H)，4.12(m，2H)，4.90(m，1H)，5.10(s，1H)，5.24(m，1H)，6.46(d，1H)，6.66(m，1H)，7.30-7.48(m，5H)，7.94(d，1H)，8.04(m，2H)，8.16(d，1H)，8.28(m，1H)LRMSm/z ES+670[MNa]+制備例86順-5-氟-N-(4-{5-甲基-2-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-環(huán)己基)-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺
將來自實(shí)施例22的苯酚(1.29g，2.65mmol)、碳酸鉀(690mg，5mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(840mg，4mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(10ml)中的混合物在60℃下加熱4小時(shí)，再在室溫下加熱18小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專盟礈?x3)，再用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯作為洗脫液，得到為白色泡沫的標(biāo)題化合物1.20g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(m，2H)，1.46(m，2H)，1.61(m，4H)，1.76(m，4H)，1.92(m，4H)，2.33(s，3H)，2.43(m，2H)，2.72(m，4H)，3.39(m，1H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，4.13(m，3H)，4.30(t，2H)，4.54(m，1H)，5.24(m，1H)，6.87(d，1H)，7.21(d，1H)，8.04(m，3H)，8.13(d，1H)，8.26(dd，1H).
LRMSm/z APCl-614[M-H-]制備例871H-吲唑-7-羧酸 將亞硝酸鈉(1.9g，27.6mmol)的水(5ml)溶液逐滴加入至冰冷卻后的2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(US 4,657,893制備例II)(4.14g，25mmol)的乙酸(50ml)溶液中。然后將上述溶液逐滴加入至叔丁基硫醇(2.26g，25mmol)的乙醇(70ml)溶液中，同時(shí)在室溫下攪拌。使用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至5.5，然后將混合物傾入到鹽水中。將此混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，并將殘余物與二氯甲烷和庚烷共沸。殘余物溶解于二甲亞砜(40ml)中，然后逐滴加入至叔丁醇鉀(14.05g，126mmol)的二甲亞砜(150ml)懸浮液中，反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)小心傾入到1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用1N鹽酸洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物用異丙醇漿化(slurry)，加入過量的二氯甲烷以充分溶解，使溶液蒸發(fā)。濾出所得到的固體后，用異丙醇洗滌，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物。
微量分析實(shí)測(cè)值C，59.26；H，3.73；N，17.28.C8H6N2O2理論值C，59.31；H，3.51；N，17.42％M.p.t.230-233℃制備例88順-N-[4-(4-芐氧基-2-羥基-苯甲?；被?-環(huán)己基]-5-氟-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 按照類似于實(shí)施例6-14中描述的步驟，除了使用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑之外，由來自制備例15a的胺和來自制備例70的酸制備得到為油狀物的標(biāo)題化合物，收率32％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.60-2.10(m，10H)，2.40(m，2H)，2.70-2.90(m，4H)，4.14(m，1H)，4.28(m，1H)，5.08(s，2H)，5.48(m，1H)，6.16(m，1H)，6.48(m，1H)，6.56(d，1H)，7.30-7.46(m，6H)，8.04-8.14(m，2H)，8.28(m，1H)LRMSm/z ES+602[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，64.09；H，5.96；N，7.08，C31H34FN3O5S理論值C，64.23；H，5.91；N，7.25％制備例89順-5-氟-N-[4-(2-羥基-苯甲酰基氨基)-環(huán)己基]-2-(四氫噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 將2-羥基苯甲酸(32mg，0.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液加入至1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)、來自制備例15a的胺(82mg，0.21mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(31mg，0.23mmol)和N-甲基嗎啉(48μl，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物中，反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)?；旌衔餃p壓蒸發(fā)后，將殘余物懸浮于四氫呋喃(1ml)和1N氫氧化鈉溶液(1ml)中，在室溫下攪拌72小時(shí)。將混合物減壓濃縮，水溶液通過加入2N鹽酸(1ml)酸化，用二氯甲烷(5ml，2ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(2ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物由甲醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，收率86％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.72(m，2H)，1.81(m，2H)，1.97(m，6H)，2.39(m，2H)，2.80(m，4H)，4.15(m，1H)，4.26(m，1H)，5.47(m，1H)，6.37(m，1H)，6.87(t，1H)，6.99(d，1H)，7.42(m，2H)，8.06(d，1H)，8.11(m，1H)，8.28(m，1H)，12.22(brs，1H)LRMSm/z ES+496[MNa]+微量分析實(shí)測(cè)值C，60.60；H，5.96；N，8.71，C24H28FN3O4S理論值C，60.87；H，5.96，N，8.87％煙酰胺衍生物(I)的體外活性式(I)的煙酰胺衍生物的PDE4抑制活性是通過化合物對(duì)由PDE4介導(dǎo)的cAMP到AMP的水解的抑制能力來確定的(Thompson JW，Teraski WL，Epstein PM，Strada SJ.，″Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution ofmultiple molecular forms of the isoenzyme″，Advances in cyclic nucleotidesresearch，Brooker G編，Greengard P，Robinson GA.Raven Press，New York1979，10，p.69-92)。將氚標(biāo)記的cAMP用PDE4培養(yǎng)。培養(yǎng)后，所生成的放射標(biāo)記的AMP能夠結(jié)合硅酸釔(yttrium silicate)SPA珠。隨后這些SPA珠發(fā)出可通過閃爍計(jì)數(shù)法量化的光。加入PDE4抑制劑抑制了由cAMP形成AMP，因此計(jì)數(shù)減少?？蓪DE4抑制劑的IC50定義為與只有PDE4(沒有抑制劑)的對(duì)照孔相比，導(dǎo)致計(jì)數(shù)減少50％的化合物的濃度。
式(I)的煙酰胺衍生物的抗炎性能可通過其對(duì)由人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞釋放的TNFα的抑制能力來表示(另參見Yoshimura T，Kurita C，Nagao T，UsamiE，Nakao T，Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F，Tanaka H，Nagai H.，″Effectsof cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production bylipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells″，Gen.Pharmacol.，1997，29(4)，p.63)。從健康志愿者中采集靜脈血，單核細(xì)胞通過Histopaque(Ficoll)緩沖器離心純化。由這些細(xì)胞通過加入脂多糖刺激產(chǎn)生TNFα。在LPS存在下培養(yǎng)18小時(shí)后，除去細(xì)胞上清液，并通過ELISA測(cè)得上清液中的TNFα濃度。PDE4抑制劑的加入使TNFα產(chǎn)生的量減少。測(cè)量IC50，其等于與LPS刺激的對(duì)照孔相比，獲得生成TNFα的50％抑制作用的化合物的濃度。
所有的實(shí)施例均通過上述的測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它們均具有小于300nM的IC50(TNFα篩選)。并且對(duì)于大多數(shù)測(cè)試化合物而言，發(fā)現(xiàn)它們甚至具有小于100nM的IC50(TNFα篩選)。
下面列出了實(shí)施例的有關(guān)數(shù)據(jù)，其中TNFα和PDE4抑制作用以IC50值(nM)表示。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物 其中R1選自H、鹵素和(C1-C4)烷基；Z是選自CO和SO2的連接基團(tuán)；R2選自苯基、芐基、萘基、雜芳基和(C3-C8)環(huán)烷基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基、羥基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任選被OH和/或鹵素取代)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、OH、羥基(C1-C6)烷基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基以及NR3R4中的取代基取代；以及R3和R4各自獨(dú)立地選自H、(C1-C4)烷基和SO2(C1-C4)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑化物，其中R1是H、鹵素、CH3或C2H5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物、鹽或溶劑化物，其中R2為苯基、咪唑、吡嗪、吲唑、嘌呤、喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、芐基或環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自(C1-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷氧基、羥基(C2-C6)烷氧基、((C3-C8)環(huán)烷基)氧基以及被(C1-C6)烷氧基取代的苯基(所述苯基另外任選被OH和/或鹵素取代)中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、CN、CONR3R4、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、OH、羥基(C1-C6)烷基、((C3-C8)環(huán)烷基)-(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基以及NR3R4中的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物、鹽或溶劑化物，其中R1是H、F、Cl或CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中R2是苯基、咪唑、吲唑、喹啉、喹唑啉、二氫苯并呋喃、苯并噻二唑、苯并二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、芐基或環(huán)丙基，其中的每個(gè)被1個(gè)選自O(shè)CH3、OC2H4OH、O(CH2)3OH、OC2H5、環(huán)丙基甲氧基或環(huán)戊氧基中的取代基取代，并且其中的每個(gè)另外任選被1或2個(gè)選自CH3、N(CH3)SO2CH3、NHSO2CH2CH3、NHSO2CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、C2H4OH、CF3中的取代基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中R1是F。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中Z是CO。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中R2如實(shí)施例中定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物，其中R2如實(shí)施例5中定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自實(shí)施例中的任意一個(gè)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
11.下式的順-5-氟-N-{5-[2-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-苯甲?；被鵠-環(huán)己基}-2-(四氫-噻喃-4-基氧基)-煙酰胺 或其可藥用鹽或溶劑化物。
12.藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物，以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物或者根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其用于藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物或者根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其用于治療其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障礙或病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該疾病、障礙或病癥選自·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自下列的哮喘變應(yīng)性哮喘，非變應(yīng)性哮喘，過敏性哮喘，變應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性氣喘，真氣喘，由病理生理紊亂引起的內(nèi)源性哮喘，由環(huán)境因素引起的外源性哮喘，未知或隱性原因的特發(fā)性氣喘，非變應(yīng)性哮喘，支氣管炎性哮喘，氣腫性氣喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘，變應(yīng)原誘發(fā)的哮喘，冷空氣誘發(fā)的哮喘，職業(yè)性哮喘，細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、或病毒感染引起的感染性哮喘、非過敏性哮喘、初期哮喘和喘鳴嬰兒綜合征；·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣道阻塞和肺氣腫；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道病，特別是選自下列的阻塞性或炎性氣道病慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與其有關(guān)的呼吸困難的COPD，其特征在于不可逆的、進(jìn)行性氣道阻塞、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、以及由其它藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性惡化的COPD；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的塵肺病，特別是選自下列的塵肺病礬土肺或鐵礬土礦工病、炭末沉著病或礦工哮喘、石棉沉著病或汽管裝配工氣喘、石末沉著病或石末肺、吸入來自于鴕鳥羽毛的粉塵引起的鴕鳥毛塵肺、由吸入鐵顆粒引起的肺鐵末沉著病、硅肺或磨工病、棉塵肺或棉塵性哮喘和滑石塵肺；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自下列的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自下列的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張(sacculated bronchiectasia)、梭形支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張(cystic bronchiectasia)、干性支氣管擴(kuò)張和濾泡狀支氣管擴(kuò)張；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎或常年性變應(yīng)性鼻炎或鼻竇炎，特別是選自下列的鼻竇炎化膿性或非化膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎和篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶竇炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，特別是選自下列的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎、變性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、增生性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎；·痛風(fēng)以及與炎癥有關(guān)的發(fā)熱和疼痛；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，特別是選自下列的與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的疾病嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜酸細(xì)胞增多性肺浸潤(rùn)、勒夫勒綜合征、慢性嗜酸性肺炎、熱帶肺嗜酸細(xì)胞增多癥、支氣管肺曲霉病、曲霉腫、含肉芽腫的嗜酸粒細(xì)胞、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、或丘-斯綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)和系統(tǒng)性壞死性血管炎；·特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或變應(yīng)性或特應(yīng)性濕疹；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的蕁麻疹，特別是選自下列的蕁麻疹免疫介導(dǎo)的蕁麻疹、補(bǔ)體介導(dǎo)的蕁麻疹、致蕁麻疹物質(zhì)誘導(dǎo)的蕁麻疹、物理因素誘導(dǎo)的蕁麻疹、應(yīng)激性誘導(dǎo)的蕁麻疹、特發(fā)性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性水腫、膽堿能性蕁麻疹、常染色體顯性形式或獲得形式的寒冷性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹、巨大蕁麻疹和丘疹性蕁麻疹；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的結(jié)膜炎，特別是選自下列的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎、急性卡他性結(jié)膜炎、急性接觸傳染性結(jié)膜炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性結(jié)膜炎、慢性卡他性結(jié)膜炎、化膿性結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的眼色素層炎，特別是選自下列的眼色素層炎全部或部分的眼色素層炎、前色素層炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀體炎、肉芽腫性色素層炎、非肉芽腫性色素層炎、晶狀體抗原性色素層炎、后色素層炎、脈絡(luò)膜炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的多發(fā)性硬化，特別是選自下列的多發(fā)性硬化原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化和復(fù)發(fā)性馳張多發(fā)性硬化；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的自身免疫/炎性疾病，特別是選自下列的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液病、溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、史蒂文斯-約翰遜(氏)綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性過敏性肺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、青少年糖尿病或I型糖尿病、干性角膜結(jié)膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化或間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、具有和不具有腎病綜合征的腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、特發(fā)性腎病綜合征、微小病變腎病、炎性/高增生性皮膚病、良性家族性天皰瘡、紅斑性天皰瘡、葉狀天皰瘡和尋常天皰瘡；·器官移植后同種異體移植排斥；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的炎性腸病(IBD)，特別是選自下列的炎性腸病膠原性結(jié)腸炎、息肉狀結(jié)腸炎、透壁性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(CD)；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的感染性休克，特別是選自下列的感染性休克腎衰竭、急性腎衰竭、惡病質(zhì)、瘧疾惡病質(zhì)、垂體性惡病質(zhì)、尿毒癥性惡病質(zhì)、心源性惡液質(zhì)、腎上腺性惡病質(zhì)或阿狄森氏病、由感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的癌性惡病質(zhì)和惡病質(zhì)；·肝損傷；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的肺動(dòng)脈高血壓，包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓/原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、肺慢性阻塞性疾病繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、肺靜脈高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和由缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高血壓；·骨丟失疾病、原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；·任何類型、病因、或發(fā)病機(jī)理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，特別是選自下列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森病、學(xué)習(xí)和記憶缺陷、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物依賴性、動(dòng)脈硬化性癡呆和伴有亨廷頓舞蹈病、威爾遜病、震顫麻痹和丘腦萎縮的癡呆；·感染，特別是病毒感染，其中這類病毒增加其宿主中TNF-α的生成，或者其中這類病毒對(duì)其宿主中TNE-α的上調(diào)敏感，使得它們的復(fù)制或其它重要的活性受到不利的影響，所述病毒包括選自下面的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感、腺病毒和皰疹病毒包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；·酵母和真菌感染，其中所述酵母和真菌對(duì)其宿主中的由TNF-α上調(diào)或誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生敏感，例如真菌性腦膜炎，特別是當(dāng)與選擇用于治療全身性酵母和真菌感染的其它藥物結(jié)合使用時(shí)，所述藥物包括但并不限于多粘菌素例如多霉素B，咪唑例如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑，三唑如氟康唑和itranazole以及兩性霉素例如兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；·缺血-再灌注損傷、缺血性心臟病、自身免疫性糖尿病、視網(wǎng)膜自身免疫、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、HIV感染、紅斑狼瘡、腎和輸尿管疾病、泌尿生殖器和胃腸疾病和前列腺疾病；·人或動(dòng)物體內(nèi)的瘢痕形成，例如急性創(chuàng)傷愈合中的瘢痕形成；以及·牛皮癬，其它皮膚和美容用途，包括消炎、皮膚軟化、皮膚彈性和增加濕度的活性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物在制備用于治療其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中該疾病、障礙或病癥選自如權(quán)利要求15中限定的名單。
18.治療哺乳動(dòng)物包括人的其中PDE4抑制作用是有益的疾病、障礙或病癥的方法，該方法使用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物、鹽或溶劑化物或者根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中該疾病、障礙或病癥選自如權(quán)利要求15中限定的名單。
20.制備如權(quán)利要求1中限定的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(VI)化合物與式Y(jié)-Z-R2的試劑反應(yīng)， 其中R1、R2和Z如權(quán)利要求1中定義，和Y是離去基團(tuán)。
21.制備如權(quán)利要求1中限定的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(IX)化合物與四氫噻喃-4-醇反應(yīng)
22.制備如權(quán)利要求1中限定的式(I)化合物的方法，該方法包括使式(XII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)
23.式(IX)化合物 其中R1和R2和Z如權(quán)利要求1中定義。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的化合物與選自下述的其它治療劑的聯(lián)用藥物(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，(b)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑，(c)組胺受體拮抗劑，包括H1、H3和H4拮抗劑，(d)用于減輕充血的α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，(e)毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能藥物，(f)β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，(g)茶堿，(h)色甘酸鈉，(i)COX-1抑制劑(NSAIDs)和COX-2選擇性抑制劑，(j)口服或吸入的糖皮質(zhì)激素，(k)有效對(duì)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體的單克隆抗體類，(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)劑，(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑，(n)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑，(o)免疫抑制劑，(p)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑，(r)彈性酶抑制劑，(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑，(t)尿激酶的抑制劑，(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，(v)NFκb途徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑，(w)可歸類為粘液溶解藥或抗咳嗽藥的藥劑，(x)抗生素，以及(y)p38MAP激酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的煙酰胺衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/52GK1860113SQ200480027996
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2004年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者克里斯托弗·G·巴伯, 馬克·E·邦內(nèi)格, 約翰·W·哈維, 約翰·P·馬賽厄斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司