專利名稱：雙[(e)－7－[4－(4－氟苯基) －6－異丙基－2－[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶－5－基](3r ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型結晶化學化合物，更具體地說涉及雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的一種新結晶形式，在下面該化合物將被稱作“該藥劑”，并在下文中用通式(I)表示，該化合物是酶3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)的抑制劑，其可用作藥劑，例如，用于治療高血脂、高膽固醇血和動脈粥樣硬化以及其它牽連到HMGCoA還原酶的疾病和癥狀。本發(fā)明還涉及該結晶形式的制造方法、包含該結晶形式的藥物組合物以及該結晶形式在藥物治療方面的應用。
背景技術歐洲專利申請公開號521471(以下稱EPA 521471)，在此收作參考，公開了一種該藥劑的無定形(粉末)形式，系通過將對應鈉鹽溶解在水中，加入氯化鈣并通過過濾收集生成的沉淀制備的。
國際專利申請?zhí)朩O 2004/014872公開了該藥劑無定形形式的改進沉淀方法。
國際專利申請?zhí)朩O 00/42024公開了該藥劑的一種結晶形式，這里稱之為形式A，系由水和一種或多種有機溶劑的混合物，例如，乙腈和水的1∶1混合物，制備的。然而，在沒有有機助溶劑存在下從水中制備形式A的適宜條件尚未找到。在大規(guī)模制造中使用有機溶劑，通常由于環(huán)境的原因(例如，大量廢物的處置)和安全的原因(例如，如果產(chǎn)物是藥品，則需要保證有機溶劑要從最終產(chǎn)物中除掉)而不可心。因此，目前亟待找到一種能從單獨的水中生產(chǎn)的該藥劑的結晶形式。

發(fā)明內容
我們現(xiàn)已驚奇和出乎意料地發(fā)現(xiàn)，該藥劑能夠以第二結晶形式從水中制備，不需要有機助溶劑。
按照本發(fā)明，提供一種該藥劑的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝8.8、13.1和21.5°的峰值(以下稱作形式B)。
按照本發(fā)明，提供一種該藥劑的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.3、8.8、13.1、13.7、21.5、22.8和28.9°的峰值。
按照本發(fā)明，提供一種該藥劑的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.3、8.8、13.1、13.7、15.2、15.8、17.5、21.5、21.9、22.8、24.5和28.9°的峰值。
按照本發(fā)明，提供一種該藥劑的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖基本上如

圖1所示。
按照本發(fā)明獲得的形式B基本上不含該藥劑的其它晶體和非晶體形式。術語“基本上不含其它晶體和非晶體形式”應理解為，所要求的晶體形式含有少于50％，優(yōu)選少于20％，更優(yōu)選少于10％，更優(yōu)選少于5％該藥劑的任何其它形式。
X-射線粉末衍射(這里稱作XRPD或XRD)圖譜是這樣測定的將晶體形式的樣品安裝在西門子單晶硅晶體(SSC)晶片裝置上并借助載物片將樣品鋪展成薄層。采用西門子D5000衍射儀，令樣品以30rpm旋轉(以改善計數(shù)隨機性)并以由操作在40kV和40mA的銅長細聚焦管發(fā)生的波長為1.5406埃的X-射線照射。該準直X射線源穿過設定在V20(20mm光程長度)的自動可變發(fā)散狹縫，反射的射線被引導穿過2mm抗彌散狹縫和0.2mm探測器狹縫。樣品在2°～40°2θ范圍內按θ-θ模式接受照射4s每0.02°2θ增量(連續(xù)掃描模式)?？偛僮鲿r間是2h另6min又40s。該儀器配備振蕩計數(shù)器作為探測器?？刂坪蛿?shù)據(jù)采集依靠DECpc LPv 433sx個人電腦，配裝Diffrac AT(Socabim)軟件。
形式B的典型樣品的X-射線粉末衍射圖譜示于下圖1。
要知道，在一臺機器與另一臺之間和一個樣品與另一個之間，X-射線粉末衍射圖譜的2θ值可能會略有變化，因此所給出的數(shù)值不能視為絕對的。還應理解，峰值的相對強度可隨著被測試樣品的取向而變化以致，在這里所包括的XRD曲線(或描繪線跡)所示強度只是示例性的，不擬被用作絕對比較。
形式B也可用其紅外(IR)圖譜表征，例如，采用DRIFT(漫反射紅外傅立葉變換光譜學)技術的方法。形式B的DRIFT圖譜示于下面的實例1中。該圖譜是采用2wt％(在粉末狀KBr中)在Nicolet Magna 860ESP FT-IR分光計上在4,000～400cm-1光譜范圍得到的。光譜攝取的條件是2cm-1數(shù)字分辨率，64次背景掃描(僅裝KBr)和64個樣品(2％樣品與KBr混合)掃描。
可以看出，DRIFT圖譜的分辨率受待測樣品粒度的影響。下面所示形式B的圖譜是采用粉碎成細粉末的樣品獲得的。重復的樣品，或者由替代樣品制備的樣品可能給出分辨率不同的DRIFT，盡管其中的峰值位置頻率會保持不變。
形式B也可用技術上公知的其它分析技術表征。
典型的形式B是以水合形式制取的，其水含量介于約9～10wt％，例如約9wt％。
形式B可由該藥劑在含水[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈉鹽(以下稱“鈉鹽”)中的飽和溶液中結晶出來。適宜的是，用該藥劑的無定形形式作為起始材料，它可按照，例如，EPA 521471所述制取。該鈉鹽可按照WO 00/49014和下面的實例1中所述制備。
因此，在本發(fā)明的另一個方面，提供一種通式(I)化合物的結晶水合形式的制造方法，包括從通式(I)的化合物在含水雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈉鹽中的飽和溶液中生成晶體。
本發(fā)明的又一個方面提供一種制備通式(I)化合物的結晶水合形式的方法，包括從通式(I)化合物的無定形形式在含水雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈉鹽中的飽和溶液中生成晶體。
鈉鹽溶液以該藥劑飽和指的是將，例如，將無定形形式加入到鈉鹽溶液中直至該溶液對于無定形形式而言達到飽和。形式B的結晶一旦開始，就加入進一步的無定形形式以維持飽和。
本發(fā)明方法方便地在在20～45℃實施，更分別地在30～45℃，進一步分別地在37～43℃，優(yōu)選在約40℃實施。
形式B也可通過給該藥劑的無定形形式的水溶液或淤漿加晶種或者通過無定形形式溶液的長時間攪拌來生成。
本發(fā)明化合物的效力可通過標準試驗和臨床研究，包括EPA521471中描述的那些，來證明。
本發(fā)明的又一個特征是治療抑制HMG CoA還原酶將產(chǎn)生療效的一類病癥的方法，包括給溫血哺乳類服用有效數(shù)量該藥劑的形式B。本發(fā)明還涉及形式B在治病用藥劑的制造中的應用。
本發(fā)明化合物可供需要它治療牽連到HMG CoA還原酶的疾病的溫血哺乳類服藥，特別是對人類以傳統(tǒng)藥物組合物形式給藥。因此，在本發(fā)明的另一個方面，提供一種包含形式B與制藥可接受載體的混合物的藥物組合物。
此種組合物可以標準方式給藥，用于治療要求通過，例如，口服、局部、非經(jīng)腸、頰、鼻、陰道或直腸給藥或者通過吸入來治療的疾病。為這些目的，該藥劑可按照技術上公知的措施配制成，例如，片劑、膠囊、水或油性溶液、懸浮體、乳液、乳劑、軟膏、凝膠、鼻子噴霧劑、栓劑、精細分散的粉末或吸入用氣溶膠，以及非經(jīng)腸使用(包括靜脈、肌肉或灌注)無菌水或油性溶液或懸浮體或無菌乳液。優(yōu)選的給藥途經(jīng)是口服。該藥劑將以，例如，在EPA 521471中規(guī)定范圍的日劑量供人類服藥。該日劑量可根據(jù)需要以分割的劑量給藥，該藥劑的確切接受數(shù)量和給藥途經(jīng)取決于被治患者的體重、年齡和性別，并依據(jù)技術上公知的原則視治療的具體疾病情況確定。
本發(fā)明另一個特征，提供一種制造以形式B作為有效成分的藥物組合物的方法，包括將形式B與制藥可接受載體一起混合。
不難看出，在WO 2004/014872中描述的用于從不同鹽形式的(基本上)水溶液中沉淀該藥劑的無定形形式的方法，一般將導致部分藥劑殘留在廢液中，例如，沉淀的該藥劑經(jīng)過濾后留在母液中。即使非常小比例的此種殘留也將代表相當大的金錢損失，如果該方法在工業(yè)制造規(guī)模上反復進行的話。任何在此種殘留的減少也將潛在地提供環(huán)境效益，降低流出物在可以排放之前所要求的處理工作量。
我們發(fā)現(xiàn)，此種損失可通過這樣處理所述廢液，以致殘留該藥劑能以形式B的形態(tài)離析，隨后再對其處理以生成要求的無定形形式，而得以避免。于是，形式B具有作為該藥劑無定形形式的離析用的加工助劑的價值。本發(fā)明的這一方面將在實例3中舉例說明。
因此，本發(fā)明又一個方面提供一種生成無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的方法，包括從溶液中離析如上面規(guī)定的形式B，并隨后轉化為無定形形式。
在進一步的方面，提供一種生成無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的方法，包括將含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的溶液與形式B在水中的淤漿混合，離析形式B并隨后將離析的形式B轉化為無定形形式，其中形式B如上面所定義。
離析形式B的方法方便地在20～45℃實施，更分別地在30～45℃，進一步方便地在37～43℃，優(yōu)選在約40℃實施。
含[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的溶液方便地是一種廢液，例如，來自從對應鈉鹽和氯化鈣生成和離析無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的工藝中(產(chǎn)生)的母液?？梢钥闯?，此種廢液一般將含有殘余氯化鈉和潛在的來自合成過程較早階段的雜質。從該方法中離析的形式B具有高純度，例如，＞90％(按干基)，優(yōu)選＞95％，更優(yōu)選＞99％。
在形式B的淤漿中該藥劑的數(shù)量方便地近似于廢液中包含的該藥劑的15mol％。淤漿和廢液方便地具有約7mg/ml的濃度。
本發(fā)明另一個方面提供形式B(如上面所定義的)作為加工助劑用于離析無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的應用。
本發(fā)明另一個方面提供形式B(如上面所定義的)作為加工助劑用于從廢液中回收無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的應用。
本發(fā)明另一個方面提供形式B(如上面所定義的)作為中間體在無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽制備中的應用。
在某些情況下，該藥劑可以以一般具有長-程序態(tài)，但僅有有限短程序態(tài)，并且水含量一般低于形式B的與形式B相關的結晶形式存在。此種與形式B相關的形式，在這里被稱為形式B-1。形式B-1的XRD曲線示于實例2。
形式B-1是通過從形式B的晶格中除掉水而生成的。脫水之后，形式B的長程結構被保留在形式B-1中，但形式B-1僅具有有限的短程序態(tài)。形式B-1可通過將形式B的樣品加熱至60℃或者通過將形式B的樣品貯存在0％相對濕度(RH)下來生成，其中濕度采用諸如DVS(動態(tài)蒸汽吸收)儀，例如，表面測定系統(tǒng)DVS-1，測定，正如在實例2中所描述的。形式B-1可通過適當暴露于水，例如，通過在水中淤漿化，而變回到形式B。如同在實例2中所示，形式B-1顯示一種與形式B相比有顯著區(qū)別的XRD圖樣。形式B-1的XRD圖樣可采用此前針對形式B所描述的方法來測定。
因此，本發(fā)明另一個方面提供一種該藥劑的“脫水的水合物”形式，其X-射線粉末衍射圖形在0％RH下具有在2θ＝4.4、7.7、9.0和20.7的峰值。另一個方面提供一種該藥劑的“脫水的水合物”形式，其X-射線粉末衍射圖形在0％RH下具有在2θ＝4.4、9.0和20.7的峰值。另一個方面提供一種該藥劑的“脫水的水合物”形式，其X-射線粉末衍射圖形基本上如圖2所示。
形式B-1在高于0％RH的濕度中的暴露允許水重新進入到晶格中達到環(huán)境的RH所決定的水含量。然而，水蒸氣不容易重組該結構的序態(tài)以致再生形式B，因此，該材料依舊缺乏短程序態(tài)并且一旦降低相對濕度，水將輕易地失去。水的吸收和解吸導致XRD峰的少量位移。
形式B-1的DRIFT圖譜被包括在下面的實例2中。實驗條件如同此前針對形式B所述，只是樣品被輕度粉碎。
現(xiàn)在將用下面的實例來說明本發(fā)明。
實例1氫氧化鈉水溶液(8wt％，27.2mL)在20℃加入到攪拌中的[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]甲胺鹽(30g)在純水(234mL)中的混合物中，然后該混合物攪拌15min。需要的話，混合物可過濾去除不溶解材料。混合物在減壓和＜40℃條件下進行濃縮，直至收集到142mL餾出液。加水(90mL)，然后混合物再次在減壓和＜40℃條件下進行濃縮，直至收集到90mL餾出液。獲得的[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈉鹽溶液在40℃以水(125mL)補足到295mL的體積，并加入雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(8g)(無定形)。攪拌約20h后，觀察到凝膠。再在40℃攪拌7h后，觀察到結晶(由光學顯微鏡確認)。進而，加入雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(無定形，17g)和水(100mL)。稠厚淤漿在40℃下再攪拌16h，隨后光學顯微鏡觀察到材料已完全結晶。該結晶材料冷卻至20℃，離析，以水洗滌(3×90ml)并在約35℃和真空下干燥，結果給出23g(95％收率，以96％濃度輸入的無定形鈣鹽為基準)。水含量9.1wt％。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm*1.2(d，3H)1.2(d，3H)1.3(m，1H)1.5(m，1H)2.0(dd，1H)2.1(dd，1H)3.4(s，3H)3.5(s，3H)3.8(m，1H)4.2(q，1H)5.5(dd，5.4Hz，1H)6.5(dd，1H)7.3(m，2H)7.7(m，2H)*化學位移以相對于四甲基硅烷的ppm為單位衡量。峰裂數(shù)表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多峰。
X-射線粉末衍射(XRD)
圖1

形式B-DRIFTS IR譜

形式B樣品被壓碎成細粉末，然后與KBr均勻地混合。其它實驗條件已在前面做了描述。
實例2形式B的樣品(約6mg)計量加入到玻璃樣品盤中并從SMS動態(tài)蒸汽吸收(DVS)儀的天平上懸吊下來。隨后，利用該DVS，在0％RH，30℃，維持過夜(經(jīng)此時間以后，樣品在至少1h內的質量損失＜0.002％/min)。隨后，樣品立即用XRD進行分析。樣品在3°～30°2θ范圍內連續(xù)掃描中以θ-θ模式照射0.40s每0.0357°的2θ。
下面的描繪線跡(圖2)是經(jīng)過在0％RH貯存的形式B-1樣品的樣品XRD描繪線跡?？梢钥闯?，形式B-1樣品的水含量波動將導致下面描述的準確2θ值的波動，此種水含量的波動源自，例如，形式B-1貯存條件(的波動)。
圖2

形式B-1-DRIFT IR譜

下圖(圖3)是形式B和B-1的XRD描繪對比
圖3實例3母液回收方法的例子雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽母液(6000mL，約7/mg/ml)和形式B的淤漿(900mL，0.7％w/v在水中)在40℃一起混合80min。隨后，該淤漿在40℃攪拌下再保持6h。然后，混合物冷卻至5℃，并在在此溫度在攪拌下再維持2h。雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽形式B經(jīng)離析并在22℃、氮氣和減壓下干燥。母液和洗滌水中的可用雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的約75％以離析的結晶形式B被回收。
該形式B可按如下所述轉化為無定形該藥劑結晶形式B(17.32g)在乙腈(148mL)中的懸浮體以水(70ml)進行處理，形成20℃的溶液。氯化鈉(18.8g)加入到該溶液中，并在0℃用鹽酸水溶液和鹽水溶液將pH值調節(jié)到2.8～3.4。產(chǎn)物[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸被萃取(或分配)到乙腈相中，隨后以水(72mL)稀釋。用氫氧化鈉將pH值調節(jié)到pH10.5。隨后加水，使水和加入的氫氧化鈉的總體積等于100mL?；旌衔镆约妆?125mL)洗滌。通過真空蒸餾從水相中移出乙腈以后，在20min內在40℃下向殘余物中加入氯化鈣(3.05g在大約30mL水中)。無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽通過在20℃過濾被離析出來，并以水洗滌，隨后在真空下干燥從而給出無定形該藥劑(14.2g，82％)。
參照例1作為參照的目的，下圖4顯示形式A，如在WO 00/42024中描述，的XRD圖譜。
圖權利要求
1.式I的化合物雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的一種結晶水合形式 其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝8.8、13.1和21.5°的峰值。
2.權利要求1的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.3、8.8、13.1、13.7、21.5、22.8和28.9°的峰值。
3.權利要求1的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.3、8.8、13.1、13.7、15.2、15.8、17.5、21.5、21.9、22.8、24.5和28.9°的峰值。
4.權利要求1、權利要求2或權利要求3的結晶水合形式，它包含約9～10％水。
5.權利要求1的結晶水合形式，其X-射線粉末衍射圖基本上如圖1所示。
6.如權利要求1所示的式I化合物的結晶形式，其X-射線粉末衍射圖具有在2θ＝4.4、7.7、9.0和20.7的峰值。
7.如權利要求1所示的式I化合物的結晶形式，其X-射線粉末衍射圖基本上如圖2所示。
8.一種包含以上權利要求中任何一項的結晶形式和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
9.一種生成無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的方法，包括從溶液中離析如權利要求1～5中任何一項所定義的結晶形式，并隨后轉化為無定形形式。
10.權利要求9的方法，包括將含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的溶液與如權利要求1～5中任何一項所描述的結晶形式在水中的淤漿混合，離析如權利要求1～5中任何一項所描述的結晶形式的晶體并隨后將離析的晶體轉化為無定形形式。
11.權利要求10的方法，其中含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基1(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的溶液是一種廢液，例如，來自從對應鈉鹽和氯化鈣生成和離析無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的工藝中產(chǎn)生的母液。
12.權利要求10或權利要求11的方法，其中所述混合在37～43℃之間實施。
13.權利要求1～5中任何一項的結晶形式作為加工助劑用于離析無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的用途。
14.權利要求13的結晶形式作為加工助劑用于從廢液中回收無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽的用途。
15.權利要求1～5中任何一項的結晶形式作為無定形雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽制備中的中間體的用途。
16.一種制造權利要求1～5中任何一項的結晶形式的方法，該方法包括從權利要求1所定義的式(I)化合物在含水雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈉鹽中的飽和溶液中生成晶體。
17.一種制造權利要求1～5中任何一項的結晶形式的方法，該方法包括向權利要求1所定義的式I化合物的水溶液或淤漿中加晶種。
18.一種制造權利要求1～5中任何一項的結晶形式的方法，該方法包括長時間攪拌權利要求1所定義的式I化合物的無定形形式的溶液。
19.一種制造權利要求8的藥物組合物的方法，該方法包括將權利要求1～5中任何一項的結晶形式與藥物上可接受的載體一起混合。
20.權利要求1～5中任何一項的結晶形式在藥劑制造中的應用。
21.一種治療抑制HMG CoA還原酶有療效的一類疾病的方法，包括給溫血哺乳類服用有效數(shù)量的權利要求1～5中任何一項的結晶形式。
全文摘要
描述雙[(E)－7－[4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－[－甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶－5－基](3R，5S)－3，5－二羥基庚－6－烯酸]鈣鹽的兩種多晶型物、其制備方法及其作為HMG Co－A還原酶抑制劑的應用。
文檔編號A61K31/505GK1878760SQ200480030826
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月8日 優(yōu)先權日2003年9月10日
發(fā)明者R·J·布思, P·A·西特恩, J·N·克拉布, J·霍爾伯里, D·W·C·瓊斯 申請人:阿斯利康(英國)有限公司