專利名稱：包括浸漬了有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體的復(fù)合材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括多孔半導(dǎo)體的復(fù)合材料。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包括浸漬了高水平有益有機(jī)物質(zhì)的多個(gè)半導(dǎo)體的復(fù)合材料。本發(fā)明還涉及制備這類材料的方法、包括它們的藥物組合物及其在治療方法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在制藥工業(yè)中對(duì)研發(fā)可提供在一段時(shí)間期限內(nèi)控釋有益物質(zhì)的劑型存在相當(dāng)?shù)年P(guān)注。按照這種方式釋放活性物質(zhì)可以有助于改善生物利用度并且確保在無(wú)需反復(fù)給藥的情況下提供持續(xù)期限的合適的所述物質(zhì)濃度。由此，這還有助于將通常為使用其它給藥形式存在的問(wèn)題的患者非依從性影響減小到最低限度。
一般來(lái)說(shuō)，控釋制劑基于聚合物系統(tǒng)。通常通過(guò)在合成基質(zhì)相過(guò)程中截留而將活性組分摻入聚合物和溶液-凝膠系統(tǒng)。用于生物可降解聚合物的微囊化技術(shù)包括諸如薄膜鑄塑、模制、噴霧干燥和擠出、熔化分散、界面沉積、通過(guò)乳化和溶劑蒸發(fā)的相分離、空氣混懸包衣、衣鍋包衣和原位聚合這類方法。例如，熔化分散技術(shù)描述在美國(guó)專利US 5807574和US 5665428中。
次級(jí)情況是，在完全形成多孔基質(zhì)后裝載活性組分。這類載體系統(tǒng)一般具有微米大小而非納米大小的孔。例如，美國(guó)專利US 6,238,705中描述了通過(guò)單純浸入活性組分溶液裝載大孔聚合物組合物的技術(shù)方案，而美國(guó)專利US 5,665,114和6,521,284中披露了壓力在裝載聚四氟乙烯(PTFE)制成的可植入假體的孔中的應(yīng)用。
實(shí)現(xiàn)活性組分的高裝載量的問(wèn)題限制了許多目前已知基于聚合物的遞藥系統(tǒng)的有效性。已經(jīng)描述了克服這一問(wèn)題的不同手段。例如，美國(guó)專利US 5,718,922中披露了在含有懸浮于油相中的親水性藥物的聚合物/油分散體中形成藥物微球而可以實(shí)現(xiàn)高藥物裝載量的技術(shù)方案。在美國(guó)專利US 6,379,381中，描述了將藥物裝載入多孔金屬假體，諸如支架的技術(shù)。其中，首先將藥物加入到第一種為高毛細(xì)管透性的溶劑的流體中，然后通過(guò)在第二種為低毛細(xì)管透性的非溶劑的流體中進(jìn)行機(jī)械攪拌除去全部表面沉積物，且最終在第三種流體沖洗假體，所述第三種流體為用于藥物的溶劑，但是它還具有低毛細(xì)管透性。
在文獻(xiàn)中已知并且例如在WO 97/06101中描述了半導(dǎo)體硅在生物應(yīng)用中的應(yīng)用。其中披露了某些形式的多孔硅，特別是中孔硅將再吸收并且在浸入人工體液溶液中時(shí)在一段時(shí)間期限內(nèi)溶解。
迄今為止，涉及浸漬多孔硅的大部分研究出現(xiàn)在光電裝置和結(jié)構(gòu)領(lǐng)域中。例如，已經(jīng)用導(dǎo)電材料浸漬了多孔硅以便改善發(fā)光二極管的效率。已經(jīng)摻入了多孔硅的材料包括金屬，諸如鎳、銅、鐵、銀和金；半導(dǎo)體，諸如鍺、碲化鎘、硒化鋅和氧化錫；和聚合物，諸如聚吡咯、聚苯胺、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。
正如Herino在《多孔硅EMIS數(shù)據(jù)綜述系列中的特性》(Properties of Porous Silicon EMIS Data Review Series)18期66-76頁(yè)(1997)中所討論的，已經(jīng)證實(shí)難以將高濃度的浸漬物質(zhì)摻入相對(duì)大體積的多孔硅，因?yàn)闀?huì)阻塞狹窄的孔。材料面對(duì)孔的開(kāi)口沉積傾向于阻止高比例的材料占據(jù)孔系統(tǒng)。
Zangooie等在《薄固體薄膜》(Thin Solid Films)313/4，p825-830(1998)中報(bào)導(dǎo)了使蛋白質(zhì)吸附在薄的氧化多孔硅層中。將分光鏡橢圓光度法(Spectrosopic ellipsometry)用于評(píng)估蛋白質(zhì)在多孔硅中的摻入，這種摻入方法導(dǎo)致多孔硅的折射率發(fā)生改變。據(jù)報(bào)導(dǎo)對(duì)55％的多孔硅而言，吸附的清蛋白的體積百分比為10.7。未表現(xiàn)出隨后的蛋白質(zhì)釋放。
Wei在《自然》(Nature)(Vol 399，243-246(1999))中報(bào)導(dǎo)了有關(guān)使用解吸-電離技術(shù)的大小在150-12,000道爾頓的化合物，包括小藥物分子、肽類、糖脂類和碳水化合物的溶液在中孔硅樣品表面沉積的研究。所用的濃度極低(0.001-10微摩爾)，但未記錄分析物的滲透深度。
Halimaoui等在《應(yīng)用物理學(xué)雜志》(J.Appl.Phys.)78，3428-30(1995)中描述了用另一種電子材料鍺進(jìn)行高水平孔填充的技術(shù)方案。然而，該方案包括使用超高真空連續(xù)蒸汽沉積，即一種可能并不適合于大部分制藥應(yīng)用的技術(shù)。
已經(jīng)建議將多孔硅的特性賦予用作載體的材料，以便將有益物質(zhì)遞送給個(gè)體。例如，如果可再吸收的多孔硅與有益物質(zhì)結(jié)合，那么多孔硅在體內(nèi)的再吸收可以導(dǎo)致所述有益物質(zhì)釋放，從而提供控釋排列在多孔硅孔內(nèi)的有益物質(zhì)的可能性作為可再吸收的硅浸蝕或溶解的結(jié)果。文獻(xiàn)中包括建議的應(yīng)用，其中所述多孔硅為浸漬了有益物質(zhì)的植入物(如WO 99/53898中所述)、片劑或栓劑(例如，參見(jiàn)WO 01/29529)形式，或可以選擇將所述多孔硅制成結(jié)合了有益物質(zhì)的顆粒產(chǎn)品以便經(jīng)皮注射(參見(jiàn)WO 01/76564)或作為皮膚或肺部用制劑遞送(分別如WO 02/15863和WO 03/01125中所述)。
盡管已經(jīng)提及了使用多孔硅微粒作為有益物質(zhì)的遞送載體的可能性，但是有益物質(zhì)，尤其是有益物質(zhì)為有機(jī)化合物的高裝載水平仍然難以實(shí)現(xiàn)并且以前尚無(wú)這類典型的化合物。
上述WO 03/011251中暗示可以通過(guò)在活性劑溶液中保溫多孔硅(使得活性劑溶液通過(guò)毛細(xì)作用透入多孔硅的孔)且然后除去溶劑的方法獲得理想的裝載水平。然而，實(shí)際上，該方法一般較不適合于需要以高劑量遞送有益物質(zhì)的情況。
WO 99/53898中披露了能夠借助于硅植入物遞送有益物質(zhì)的需求，但描述了實(shí)際上對(duì)用于植入物的藥物有效負(fù)荷的物理大小的局限限制了它們用于遞送并不需要高水平的微量礦物或其它物質(zhì)。描述了通過(guò)包括在多孔硅樣品表面上熔化金屬鹽的方法使多孔硅植入物裝載各種金屬或金屬化合物，但建議這類方法可能不適合于大有機(jī)藥物分子的情況，因?yàn)轭A(yù)計(jì)熱降解可能在熔化進(jìn)行時(shí)發(fā)生。因此，可能尚無(wú)動(dòng)力關(guān)注將WO 99/53898的方法用于遞送該劑量的有益有機(jī)化合物。
WO 02/067998中提及了硅微粒與細(xì)胞毒性劑，諸如5-氟尿嘧啶的組合，但是未披露高裝載水平。此外，盡管討論了細(xì)胞毒性劑與微粒結(jié)合的許多可能的方式，但是未提示包括加熱的方法可能是合適的情況。
仍然存在對(duì)研發(fā)用于控釋有益有機(jī)物質(zhì)，尤其是用于需要以高劑量遞送所述有機(jī)物質(zhì)的情況的改進(jìn)劑型存在持續(xù)的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)多孔硅可以裝載高水平的基本上遍及在完整多孔材料中的有益有機(jī)物質(zhì)，而所述有機(jī)物質(zhì)不會(huì)顯著降解，由此提供可以在一定時(shí)間期限內(nèi)和以控釋方式遞送高劑量的有益有機(jī)物質(zhì)的可能性。包括浸漬了基本上均勻分布的高裝載量有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體的復(fù)合材料由此可以適合于配制成控釋用藥物植入物，或更具體地說(shuō)，令人意外有利的是可以將所述復(fù)合材料制成微粒形式并且使用細(xì)針將其注入靶部位。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了復(fù)合材料，包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述材料重量的至少15％重量。
另一個(gè)方面還提供了這類材料在療法中的應(yīng)用和用于將有益有機(jī)物質(zhì)遞送至患者的包括這類材料的藥物組合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了將有益物質(zhì)遞送至有此需要的患者的方法，包括將如上所述組合物遞送至該患者；并且本發(fā)明在該方面中還提供了多孔半導(dǎo)體在這類方法中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了制備復(fù)合材料的方法，該復(fù)合材料包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述復(fù)合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步驟i)使所述有益有機(jī)物質(zhì)與所述多孔半導(dǎo)體接觸；和ii)使所述有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行這種浸漬。
還提供了制備復(fù)合材料的方法，該復(fù)合材料包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述復(fù)合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步驟i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)使部分(i)的溶液接觸所述多孔半導(dǎo)體；和iii)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在40℃-200℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
借助于本發(fā)明，提供了復(fù)合多孔半導(dǎo)體材料，它具有基本上以高均勻性分布在完整多孔材料中的高有機(jī)物質(zhì)裝載量。將所述有益物質(zhì)引入多孔半導(dǎo)體的方法使得高比例的有益物質(zhì)占據(jù)了孔隙容積并且由此所得材料具有低孔隙率(因高的孔填充所致)。
具有高孔填充的有益有機(jī)物質(zhì)高裝載量的復(fù)合材料在制備藥物組合物中的應(yīng)用在商業(yè)化領(lǐng)域中是有利的，因?yàn)檫@意味著需要較少的原料；不僅能夠以較少的時(shí)間給予所述組合物以便遞送所需劑量的有益物質(zhì)，而且高孔填充水平意味著可以以消耗極少量有益物質(zhì)的條件而獲得高裝載量。
特別有利的是，本發(fā)明的復(fù)合材料可以用于遞送高劑量的難溶于水或疏水性的有機(jī)化合物。給藥后藥物進(jìn)入含水體液中的溶出率對(duì)該藥物的生物利用度具有影響并且具有低水溶性的這類化合物在給藥后傾向于生物利用度極差，導(dǎo)致難以迅速達(dá)到治療上有效的藥物水平。這代表了研發(fā)含有這類活性組分的藥物組合物中的一個(gè)顯著的難題。然而，通過(guò)在本發(fā)明的多孔基質(zhì)劑型中提供有益有機(jī)物質(zhì)，可用于在給藥部位或吸收部位上接觸水介質(zhì)的有機(jī)物質(zhì)的表面積得到最大化，由此提高其溶出率和由此的生物利用度。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)″予的患者具有總體有益作用的任意有機(jī)物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)中還包括在一定程度上可能對(duì)患者具有毒性的物質(zhì)，條件是對(duì)患者的總體作用是有益的，例如該物質(zhì)可以為毒素或?qū)Σ涣技?xì)胞具有毒性或可以干擾不良生理過(guò)程，而總體上柔軟可以認(rèn)為是″所謂″術(shù)語(yǔ)″所述多孔半導(dǎo)體可以為適當(dāng)摻雜或未摻雜的。有益本發(fā)明的緩釋的半導(dǎo)體包括碳化硅、四氮化三硅和鍺，但優(yōu)選所述半導(dǎo)體為硅。
可以根據(jù)孔隙率性質(zhì)的不同分類多孔硅(孔隙率是按體積計(jì)的孔隙度)。微孔硅具有小于2nm的平均孔徑，中孔硅具有2-50的平均孔徑，且大孔硅含有直徑大于50的孔。如WO 97/06101中所述，已見(jiàn)發(fā)現(xiàn)某些形式的多孔硅為可再吸收的。″間期限，例如達(dá)8周且一般低于2周內(nèi)的人工體液中的正常生理溫度(37℃±1℃)下溶解的材料。人工體液可以包括試劑級(jí)鹽在去離子水中的溶液，使得離子濃度反映出在人血漿中的發(fā)現(xiàn)，或者人工體液可以包括人工滑膜液、汗或其它體液。
多孔硅可以包括部分氧化的多孔硅，即已經(jīng)按照部分多孔硅保持完全未被氧化這類方式氧化的多孔硅。
就本發(fā)明的應(yīng)用而言，所述多孔硅可以為微孔、中孔或大孔的?？梢岳斫獾氖潜景l(fā)明所用的多孔硅孔隙率的性質(zhì)取決于所用的遞送方式以及所裝載的有益有機(jī)物質(zhì)的大小和特性等，但優(yōu)選所述多孔硅為中孔的。
優(yōu)選用于本發(fā)明的多孔硅具有的裝載前孔隙率為1％-99％，優(yōu)選20％-90％，尤其是40％-90％。
所述多孔硅優(yōu)選包括可再吸收的多孔硅。
就得到的硅骨架大小分布而言，多孔硅的孔隙率越高，則再吸收的速度越快。因此，根據(jù)孔徑的選擇、孔密度和多孔硅中孔對(duì)骨架的總?cè)萘康牟煌?，能夠生產(chǎn)可以根據(jù)需要較快速或較為緩慢地再吸收的組合物。
硅可以是純的硅或可以是摻雜的，例如摻雜有硼。根據(jù)摻雜p-或p+的水平的不同分類硅片，其中p-片具有相對(duì)低水平硼摻雜，且p+片具有較高水平硼摻雜(具有的電阻率約為0.005ohm.cm-1)。在本發(fā)明中，所用的硅優(yōu)選來(lái)源于p+硅。
用于本發(fā)明的多孔半導(dǎo)體可以包括多孔硅的單一樣品(其中任意部分的多孔硅基本上整合了樣品的剩余部分)，具有的適當(dāng)厚度在100nm-1mm，優(yōu)選1微米-750微米。
或者，所述多孔半導(dǎo)體可以為顆粒形式，包括至少一種多孔半導(dǎo)體顆粒。優(yōu)選本發(fā)明的組合物包括多數(shù)多孔半導(dǎo)體顆粒，它們具有100nm-10微米，優(yōu)選500nm-2微米的平均顆粒大小。多孔半導(dǎo)體顆粒的多樣性優(yōu)選包括多數(shù)具有相同形狀且更優(yōu)選彼此體積也相同的顆粒。這些顆粒各自優(yōu)選基本上是對(duì)稱的并且可以基本上為卵形、球形或顯微針形式。
可以通過(guò)許多公知技術(shù)制備用于本發(fā)明的多孔硅顆粒。例如，可以通過(guò)陽(yáng)極化，例如使用HF和電勢(shì)使單晶硅片多孔化?；蛘?，可以通過(guò)兩步法生產(chǎn)來(lái)源于多晶原料的微粒，所述兩步法為首先將顆粒大小從幾毫米氣流粉碎至均勻的微米大小的原料，隨后通過(guò)建立的方法進(jìn)行染色浸蝕。
可以理解的是所述多孔半導(dǎo)體可以形成可植入的植入物或可以在裝載有益物質(zhì)前或之后制成顆粒形式。
用于本發(fā)明的有益有機(jī)物質(zhì)可以為在對(duì)患者給予時(shí)具有有益作用的任意藥物上或診斷上有用的有機(jī)化合物。一般來(lái)說(shuō)，所述有益有機(jī)物質(zhì)為具有包括至少5個(gè)碳原子，優(yōu)選至少10個(gè)碳原子的碳原子骨架的有機(jī)化合物并且可以適當(dāng)選自一種或多種藥物化合物或生物材料，諸如抗體、肽類和遺傳構(gòu)建體。具體的實(shí)例包括抗抑郁藥、抗炎藥、麻醉藥、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗氧化劑和抗癌化合物，包括細(xì)胞毒性化合物，諸如烷化劑、細(xì)胞毒性抗體、抗代謝物、生物堿類和激素調(diào)節(jié)劑。
如上所述，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物可以有利地用于遞送高劑量的具有極低溶解性和低生物利用度的化合物。
因此，按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述有機(jī)物質(zhì)為低水溶性的藥物化合物，即它在正常生理溫度和pH 1-7范圍內(nèi)下水介質(zhì)中具有的溶解度不超過(guò)10mg/mL。屬于這類的實(shí)例的藥物類型包括抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗癌藥、抗凝藥、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血?jiǎng)⒖菇M胺藥、antiussives、抗腫瘤藥、β-阻滯劑、抗炎藥、抗精神病藥、認(rèn)知促進(jìn)劑、降膽固醇藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥、減肥藥、自身免疫性疾病活性劑、抗陽(yáng)痿藥、抗菌藥和抗真菌藥、催眠劑、抗帕金森綜合征藥、抗阿爾茨海默病藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒藥、糖原磷酸化酶抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。
可以通過(guò)在升溫，特別是在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行浸漬來(lái)裝載高水平的有益有機(jī)物質(zhì)?？梢岳斫獾氖菫榱藢l(fā)生熱降解的可能性減小到最低限度，由此優(yōu)選所述有益物質(zhì)具有低熔點(diǎn)。
因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述有益有機(jī)物質(zhì)適當(dāng)為具有低于300℃，更優(yōu)選低于200℃，甚至更優(yōu)選低于100℃的熔點(diǎn)的藥物化合物。實(shí)例包括毛果蕓香堿(m.p.34℃)、麻黃堿(m.p.38-43℃)、環(huán)磷酰胺(m.p.49-53℃)、普魯卡因(m.p.61℃)、苯丁酸氮芥(m.p.64-69℃)、利多卡因(m.p.66-69℃)、布洛芬(m.p.75-78℃)、藍(lán)雪醌(m.p.78-79℃)、氟西泮(m.p.77-82℃)、芬太尼組胺(fentanyl histamine)(m.p.83-84℃)、白消安(busalfan)(m.p.114℃)、月桂酸(m.p.44℃)、阿米替林HCl(m.p.198-200℃)、利福平(m.p.183-188℃)、醋酸甲羥孕酮(m.p.271℃)、紫杉醇(m.p.216-21℃)、左旋咪唑(levasimole)(m.p.227-233℃)和地塞米松(m.p.250-253℃)。
適用于本發(fā)明的具體有益有機(jī)物質(zhì)包括苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普魯卡因、左旋咪唑、藍(lán)雪醌、環(huán)磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、利福平、醋酸甲羥孕酮和紫杉醇。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述有益有機(jī)物質(zhì)為苯丁酸氮芥或紫杉醇。
當(dāng)然，可以理解所述多孔半導(dǎo)體可以帶有摻入其結(jié)構(gòu)內(nèi)的一種以上有益有機(jī)物質(zhì)。除非另有說(shuō)明，應(yīng)由此理解涉及的″有益有機(jī)物質(zhì)″在本發(fā)明的復(fù)合材料中，所述多孔半導(dǎo)體浸漬了占組合物重量至少15％重量的有益有機(jī)物質(zhì)。優(yōu)選所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占組合物重量的15％-85％重量，特別是20％-50％重量，尤其是30％-40％重量。
可以理解的是按重量計(jì)的本發(fā)明材料的高裝載水平等于按體積計(jì)的所述有益物質(zhì)占據(jù)的多孔半導(dǎo)體中孔的高百分比。用于本發(fā)明材料的有益物質(zhì)所占據(jù)的最大裝載容量百分比(即多孔半導(dǎo)體中孔的總?cè)萘浚?一般在30％-100％，尤其是在50％-90％的范圍。就任意得到的復(fù)合材料而言，可以通過(guò)用裝載過(guò)程中吸收的有益物質(zhì)的體積(等于吸收的物質(zhì)的質(zhì)量除以其密度)除以裝載前多孔半導(dǎo)體的空體積再乘以100而確定該值。
在本發(fā)明的復(fù)合材料中，所述有益物質(zhì)基本上均勻分布在半導(dǎo)體載體材料的孔中，其含義是多孔半導(dǎo)體浸漬了用量為15％-85％，更優(yōu)選20％-50％，尤其是30％-45％重量的有益有機(jī)物質(zhì)(以所述材料的重量為基準(zhǔn))，其浸漬的孔深度距材料表面至少50微米，優(yōu)選至少100微米，尤其是至少150微米。
便于通過(guò)許多公知分析方法對(duì)大裝載量進(jìn)行定量，包括對(duì)藥物組合物的重量分析、EDX(能量分散X射線分析)、傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)或拉曼光譜法或通過(guò)在溶液中的洗脫的有益物質(zhì)的UV分光光度法、滴定分析HPLC或質(zhì)譜法?？梢酝ㄟ^(guò)能夠進(jìn)行空間分辨，諸如橫截面EDX、Auger深度剖析、顯微-Raman和顯微-FTIR的組合技術(shù)對(duì)裝載的均勻性進(jìn)行定量。
涉及的材料表面為使多孔半導(dǎo)體樣品從其周圍分隔開(kāi)的表面。
在本發(fā)明的復(fù)合材料中，摻入所述有益物質(zhì)并且使其從半導(dǎo)體載體材料中釋放而不會(huì)顯著降解。
可以以與一種或多種藥物上可接受的賦形劑的混合物的常規(guī)使用方式便利地制成本發(fā)明的藥物組合物?？梢砸杂糜谝匀我夂线m的方式給藥的配制這些組合物，一般為適合于皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或表皮下導(dǎo)入或用于植入器官(諸如肝、肺或腎)的植入物形式?；蛘?，可以配制注射劑形式的非腸道給藥用的(例如靜脈內(nèi)、血管內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或輸注)或口服給藥用的本發(fā)明的組合物。
可以通過(guò)包括下列步驟的方法制備浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述復(fù)合材料重量的15％i)使所述有益有機(jī)物質(zhì)與所述多孔半導(dǎo)體接觸；和ii)使所述有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行這種浸漬。
優(yōu)選所述浸漬在40℃-200℃范圍的溫度下，尤其是在60℃-130℃的溫度下進(jìn)行。
這一目的還可以通過(guò)包括下列步驟的方法實(shí)現(xiàn)i)將所述多孔半導(dǎo)體加熱至所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度；ii)使所述有益有機(jī)物質(zhì)接觸加熱的多孔半導(dǎo)體，由此使得所述有益有機(jī)物質(zhì)變?nèi)刍?；和iii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
或者，可以通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)加熱至其熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度，由此使得所述有益有機(jī)物質(zhì)變?nèi)刍?；ii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)接觸所述多孔半導(dǎo)體；和iii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以獨(dú)立地將所述多孔半導(dǎo)體和所述有益有機(jī)物質(zhì)加熱至所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度且然后使它們彼此接觸以便進(jìn)行浸漬。
優(yōu)選在引入有益有機(jī)物質(zhì)前預(yù)加熱所述多孔半導(dǎo)體。這有助于除去孔內(nèi)物理吸附的(physisorbed)水分，還具有使基質(zhì)膨脹而可以更有效地?fù)饺胨鲇幸嫖镔|(zhì)的作用?？梢酝ㄟ^(guò)將所述多孔半導(dǎo)體加熱至100℃-250℃范圍的溫度下5-15分鐘期限而便利地進(jìn)行這種預(yù)加熱。
為了有利于用熔化的有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，進(jìn)行浸漬的溫度可以為所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的任意溫度，便利的是在比所述有益有機(jī)物質(zhì)熔點(diǎn)高5℃-15℃的溫度。
盡管已經(jīng)將多孔半導(dǎo)體預(yù)加熱而從孔中除去水分，但是可以理解有必要將預(yù)加熱的多孔半導(dǎo)體冷卻至所需溫度，此后使其與所述有益有機(jī)物質(zhì)接觸。
在升溫下將所述有益有機(jī)物質(zhì)與所述當(dāng)天半導(dǎo)體維持彼此接觸所經(jīng)歷的時(shí)間應(yīng)足以進(jìn)行浸漬。便利的是該期限為1分鐘-2小時(shí)，一般為5分鐘-1小時(shí)。
在用有益有機(jī)物質(zhì)浸漬后，可以便利地用用于所涉及的有益物質(zhì)的溶劑洗滌經(jīng)處理的多孔半導(dǎo)體，以便除去表面上任何過(guò)量的有益物質(zhì)。可以理解溶劑的選擇取決于所涉及的有益有機(jī)物質(zhì)；可以使用適合于本領(lǐng)域各種公知的有益物質(zhì)的任何溶劑或其混合物。便利的是，所述溶劑為有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇，尤其是乙醇或乙醇與水的混合物。
不僅令人意外的是包括熔化步驟的裝載技術(shù)可以成功地應(yīng)用于有機(jī)化合物(可以預(yù)計(jì)表現(xiàn)出熱降解)，而且還可以預(yù)計(jì)熔化(且由此更具粘性)的有益物質(zhì)會(huì)傾向于導(dǎo)致多孔半導(dǎo)體中的孔封閉，從而阻止了較大比例的孔隙容積被占據(jù)且由此限制了可實(shí)現(xiàn)的裝載水平?？梢允褂迷摲椒▽?shí)現(xiàn)高有機(jī)物質(zhì)裝載水平由此令人意外。
已知苯丁酸氮芥對(duì)熱降解特別敏感并且已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了它在含水環(huán)境中具有的熱降解(Ea)的表觀活化能為24.4kcal/mol(《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm Sci)，69，1091-1094(1980))。這一數(shù)值對(duì)大部分藥物而言位于范圍的高端(10-30kcal/mol)。因此，特別令人意外的是就苯丁酸氮芥而言，包括熔化有益物質(zhì)的方法得到了高裝載水平而沒(méi)有發(fā)生顯著降解。
按照上述方法直接在加熱的多孔半導(dǎo)體上熔化所述有益物質(zhì)減少了所包括的加工步驟的數(shù)量并且將引入不需要的污染物的風(fēng)險(xiǎn)減小到了最低限度。然而，盡管存在這些優(yōu)點(diǎn)，但是本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法對(duì)在浸漬步驟中接觸多孔半導(dǎo)體前將有益物質(zhì)溶于合適的溶解有益，這是因?yàn)槿芤簝A向于易于操作，尤其是在僅涉及少量的情況中，從而產(chǎn)生了可加工性能中的優(yōu)點(diǎn)。該方法還可以應(yīng)用于不能加熱至其熔化溫度的有益有機(jī)物質(zhì)，而不存在顯著的降解，并且可以應(yīng)用于熔化物質(zhì)過(guò)粘而無(wú)法有效摻入多孔結(jié)構(gòu)的有益有機(jī)物質(zhì)。
因此，按照另一個(gè)方面，通過(guò)包括下列步驟的方法進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)使部分(i)的溶液接觸所述多孔半導(dǎo)體；和iii)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在40℃-200℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
優(yōu)選在至少60℃，尤其是在60℃-130℃范圍的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
在具體的實(shí)施方案中，在溶解所述有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑的沸點(diǎn)或高于其沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行所述浸漬。例如，在乙醇為所述溶劑時(shí)，溫度在90℃左右是合適的。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇的溫度應(yīng)在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)，條件是在該溫度下降解不會(huì)發(fā)生至明顯的程度。
特別優(yōu)選的是選擇的溫度在溶解所述有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑的沸點(diǎn)或高于其沸點(diǎn)，還可以在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)，條件是在該溫度下降解不會(huì)發(fā)生至明顯的程度。
在該方面中，可以通過(guò)包括下列步驟的方法進(jìn)行浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)將所述多孔半導(dǎo)體加熱至進(jìn)行浸漬的溫度；iii)使部分(i)的溶液接觸加熱的多孔半導(dǎo)體；和(iv)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
或者，可以通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)將部分(i)的溶液加熱至進(jìn)行浸漬的溫度；iii)使部分(ii)的加熱溶液接觸所述多孔半導(dǎo)體；和(iv)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將所述多孔半導(dǎo)體和有益有機(jī)物質(zhì)溶液獨(dú)立地加熱至進(jìn)行浸漬的溫度且熔化使它們彼此接觸以便進(jìn)行浸漬。
用于使有益有機(jī)物質(zhì)與多孔半導(dǎo)體接觸以便進(jìn)行浸漬的合適的加工條件如上所述?？梢允褂眠m合于本領(lǐng)域公知的有益物質(zhì)的任意溶劑或其混合物。便利的是所述溶劑為有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇或乙醇與水的混合物。
可以優(yōu)選進(jìn)行預(yù)加熱所述多孔半導(dǎo)體的可選的額外步驟，以便在引入有益物質(zhì)前除去水分和/或在如上所述引入所述有益物質(zhì)后洗滌經(jīng)處理的多孔半導(dǎo)體。
在另一個(gè)方面中，如果所述有益有機(jī)物質(zhì)在室溫下為液體(諸如維生素E、維生素K)，那么可以通過(guò)下列步驟進(jìn)行浸漬將液體有益有機(jī)物質(zhì)加熱至40℃-200℃的溫度，使加熱的液體接觸所述多孔半導(dǎo)體并且使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
或者，可以通過(guò)下列步驟進(jìn)行浸漬將所述多孔半導(dǎo)體加熱至40℃-200℃的溫度，使液體有益有機(jī)物質(zhì)接觸加熱的多孔半導(dǎo)體并且使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述多孔半導(dǎo)體和液體有益有機(jī)物質(zhì)加熱至40℃-200℃的溫度，然后使液體有益有機(jī)物質(zhì)接觸所述多孔半導(dǎo)體并且使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
優(yōu)選在60℃-130℃范圍的溫度下用液體有益物質(zhì)浸漬多孔半導(dǎo)體。
可以優(yōu)選進(jìn)行預(yù)加熱所述多孔半導(dǎo)體的可選的額外步驟，以便在引入有益物質(zhì)前除去水分和/或在如上所述引入所述有益物質(zhì)后洗滌經(jīng)處理的多孔半導(dǎo)體。
可以通過(guò)下列非限制性實(shí)施例并且結(jié)合閱讀附圖進(jìn)一步解釋本發(fā)明，其中附

圖1表示沿未浸漬的多孔硅p+膜(pSi/p+)橫截面視圖的掃描電子顯微照片。就該膜的總厚度(～160μm)而言，上端指的是位于距膜的拋光面1-5μm的EDX；中上端指的是距膜的拋光面35-45μm；中端指的是在膜的未拋光與拋光面之間中的75-85μm；中下端指的是距膜的拋光面35-45μm；下端指的是位于距膜的拋光面1-5μm的EDX。
膜的拋光面指的是多孔化前片的原始高度拋光的表面。
附圖2表示用于未浸漬的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。用如附圖1中定義的膜橫截面上進(jìn)行的EDX的位置標(biāo)記各EDX光譜，即A(上端)、B(中上端)、C(中端)、D(中下端)、E(下端)。
附圖3表示在150℃下與吸移在表面上的乙醇一起加熱20分鐘并進(jìn)行蒸發(fā)時(shí)對(duì)未浸漬的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。按照附圖1中定義的膜橫截面上進(jìn)行的EDX的位置標(biāo)記各EDX光譜。
附圖4表示如SEM-EDX測(cè)定的對(duì)浸漬了苯丁酸氮芥的多孔硅p+膜的組成分析。
附圖5表示對(duì)苯丁酸氮芥(chloambucil)、在乙醇中的標(biāo)準(zhǔn)品(A)以及摻入和從多孔硅中提取后(B)的HPLC分析。
附圖6-14表示如SEM-EDX測(cè)定的對(duì)浸漬了下列有益有機(jī)物質(zhì)的多孔硅p+膜的組成分析附圖序號(hào) 有益有機(jī)物質(zhì)6 阿米替林HCl7 布洛芬8 普魯卡因9 左旋咪唑HCl10藍(lán)雪醌11環(huán)磷酰胺12白消安13地塞米松14月桂酸15維生素E16維生素K附圖17表示對(duì)浸漬了苯丁酸氮芥的多孔硅p+膜的SEM-EDX分析。按照附圖1中定義的膜橫截面上進(jìn)行的EDX的位置標(biāo)記各EDX光譜，即A(上端)、B(中上端)、C(中端)、D(中下端)、E(下端)。
附圖18表示對(duì)在距材料表面(A)80μm和(B)145μm的深度上膜橫截面上進(jìn)行的浸漬紫杉醇的多孔硅/p+膜的的SEM-EDX分析。
附圖19表示獲自第2天(A)、第13天(B)和第20天(C)時(shí)浸漬紫杉醇的多孔硅膜的PBS洗脫樣品的UV分布。
附圖20表示對(duì)在30天期限內(nèi)測(cè)定的紫杉醇從浸漬的多孔硅膜中累積釋放獲得的示意圖。
附圖21表示腫瘤內(nèi)注射兩種劑量的浸漬入多孔硅膜(CBS)的苯丁酸氮芥后對(duì)腫瘤退化的作用。對(duì)照組僅接受腫瘤內(nèi)注射100μl花生油。
附圖22表示腫瘤內(nèi)注射由多孔硅(CBS)遞送的苯丁酸氮芥后人腫瘤小鼠體內(nèi)的劑量依賴性退化。對(duì)照組僅接受腫瘤內(nèi)注射100μl花生油。
附圖23表示對(duì)腫瘤內(nèi)給予花生油(A)和裝載紫杉醇的多孔硅(B)后在小鼠中獲得的腫瘤橫截面積與時(shí)間關(guān)系的示意圖。
實(shí)施例(a)浸漬的多孔硅膜的制備下面的實(shí)施例1-15解釋了浸漬了基本上均勻分布的高裝載量的不同有益有機(jī)物質(zhì)的多孔硅膜的制備。
按照下列一般方法制備多孔膜并且裝載有益物質(zhì)由50∶50體積比的40wt％HF和乙醇混合物，通過(guò)以35mA/cm2陽(yáng)極化90分鐘制成3英寸直徑的中孔p+片(5-15milli ohm cm)。然后使電流密度增加至117mA/cm220秒。在隨后的乙醇沖洗過(guò)程中，所述中孔薄膜從下面的大硅片中脫離為完全完整的膜，重479.6mg、厚162微米且孔隙率為63％。然后將該膜切斷成10-60mg重量的片以便對(duì)有益物質(zhì)的摻入進(jìn)行重量分析和和EDX研究。
在兩種相似的多孔硅(p+)膜上進(jìn)行裝載。
膜1重量＝479.60mg孔隙率＝62.94％厚度＝161.73μm陽(yáng)極化重量減輕＝814.75mg總空體積＝814.75mg/{硅的密度}＝814.75mg/2.33gcm-3＝0.3497cm3
膜2重量＝460.06mg孔隙率＝64.07％厚度＝160.07μm陽(yáng)極化重量減輕＝820.57mg總空體積＝820.57mg/{硅的密度}＝820.57mg/2.33gcm-3＝0.3522cm3如下計(jì)算可以由藥物占據(jù)的多孔硅膜中可利用的孔隙容積最大裝載容量＝(空體積，cm3)×(純度百分比，％)×(藥物的密度，gcm-3)通過(guò)JSM-6400F掃描顯微鏡法的方式對(duì)樣品進(jìn)行SEM-EDX。在整個(gè)檢查過(guò)程中均使用在10-6mbar壓力下的5kV恒定加速電壓。
對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)未裝載的多孔硅/p+膜沿其橫截面視圖進(jìn)行SEM-EDX(附圖1)。除對(duì)Si篩選的強(qiáng)信號(hào)外，未檢測(cè)到顯著的污染。僅觀察到極少量的氧和碳(附圖2)。存在氧可以歸因于空氣播散的大氣污染和一定的天然氧化物形成。僅在表面上(上端或下端)檢測(cè)到了極少的碳信號(hào)，這可能是因來(lái)自空氣的烴污染所致。
將膜片在150℃下加熱20分鐘并且與足量的乙醇吸移而用于不進(jìn)行藥物裝載的實(shí)驗(yàn)對(duì)照。未觀察到大量的碳或氧(可來(lái)源于乙醇與多孔硅之間可能的反應(yīng))，這提示乙醇(沸點(diǎn)(78.3℃)在所施加的加熱條件下完全蒸發(fā)，而沒(méi)有與多孔硅反應(yīng)的機(jī)會(huì)(附圖3)。
1.苯丁酸氮芥(熔點(diǎn)64-66℃)在80℃下使用直接浸漬-熔化法將浸漬進(jìn)行25分鐘，其中施加的加熱高于苯丁酸氮芥熔點(diǎn)～10℃。在藥物裝載和洗滌后，其重量增加至72.92mg，相當(dāng)于39.19％的w/w/裝載量。因此，藥物占據(jù)了88.40/可利用孔隙容積的藥物密度。
未裝載的片的重量＝44.34mg密度＝dchlg cm-3空體積＝{44.34/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}＝0.03233cm3最大裝載容量＝0.03233cm3×dchlg cm-3＝32.33dchlmg裝載與洗滌w1＝71.66mgw2＝73.41mgw3＝72.92mg，相當(dāng)于39.19％w/w％裝載容量(w/v)＝{72.92-44.34}/{32.33dchl}×100＝88.40/dchl％使用SEM-EDX法(附圖4)對(duì)浸漬的膜進(jìn)行的組成分析以C/Si與Cl/Si之比為基準(zhǔn)揭示苯丁酸氮芥的裝載量在整個(gè)膜中相當(dāng)均勻。如C/Si平均～0.35所證實(shí)的，檢測(cè)到了高含量的苯丁酸氮芥。獲自在膜橫截面上進(jìn)行的EDX的EDX光譜(按照附圖1的定義標(biāo)記)如附圖17中所示。
在摻入膜后，提取苯丁酸氮芥并且進(jìn)行HPLC分析。將已知量的摻入的苯丁酸氮芥/多孔硅(一般為10-15mg，取決于摻入水平)放入容量瓶并用100ml乙醇制成一定體積，振搖并且在30℃下超聲處理30分鐘。用移液管從該儲(chǔ)備溶液中將25ml轉(zhuǎn)入100ml容量瓶而得到樣品溶液。在用HPLC分析前，將樣品通過(guò)0.45微米濾膜過(guò)濾。
用于該分析色譜條件為
結(jié)果(附圖5)表明可以摻入該化合物且它可以從半導(dǎo)體材料中釋放而沒(méi)有顯著降解。單一優(yōu)勢(shì)峰標(biāo)記的苯丁酸氮芥的未改變位置是作為裝載入多孔硅且隨后從其中釋放的結(jié)果發(fā)生的不顯著降解的主要指示劑?？捎^察到的降解在光譜中的5.2分鐘″保留時(shí)間”時(shí)在母峰周圍產(chǎn)生了額外的強(qiáng)峰。0-3.2分鐘保留時(shí)間之間的大量小峰與苯丁酸氮芥無(wú)關(guān)。
2.阿米替林HCl(熔點(diǎn)198-200℃)通過(guò)將預(yù)溶解的阿米替林溶液(在乙醇中)置于多孔硅膜上進(jìn)行裝載，在90℃下緩慢加熱10分鐘。在裝載和洗滌后，其重量增加至38.78mg(從25.18mg)，相當(dāng)于35.07％w/w。因此，該藥物占據(jù)了(74.07/藥物密度)％的可利用孔隙容積。
未裝載的片的重量＝25.18mg密度＝dAMTg cm-3空體積＝{25.18/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}＝0.01836cm3最大裝載容量＝0.01836cm3×dchlg cm-3＝18.36dchlmg
裝載與洗滌w1＝38.35mgw2＝38.77mgw3＝38.78mg，相當(dāng)于35.07％w/w％裝載容量(w/v)＝{38.78-25.18}/{18.36dAMT}×100＝74.07/dAMT％使用SEM-EDX法(附圖6)對(duì)浸漬的膜進(jìn)行的組成分析基于C/Si的元素比證實(shí)了阿米替林的高裝載量。沿膜的橫截面觀察到了通過(guò)EXD的氯，這提示該藥物仍然為前藥，因?yàn)樗匀慌cHCl充分復(fù)合。然而，這種復(fù)合誘導(dǎo)了從空氣水分中吸收水，隨后在結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生了高O/Si含量。
3.S-(+)-布洛芬(熔點(diǎn)75-78℃)通過(guò)在90℃下施加的緩慢加熱20分鐘條件下將預(yù)溶解的布洛芬溶液(在乙醇中)置于膜上進(jìn)行浸漬。所得的裝載重量得到19.50mg(從11.57mg)，相當(dāng)于40.67％w/w。這一數(shù)值約占(89.54/藥物密度)％的可利用孔隙容積。
未裝載的片的重量＝11.57g mg密度＝dIbug cm-3空體積＝{11.57/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0088568cm3最大裝載容量＝0.0088568cm3×ddoxg cm-3＝8.8568dIbumg裝載與洗滌w1＝19.50mg，相當(dāng)于46.07％w/w％裝載容量(w/v)＝{19.50-11.57}/{8.8568dIbu}×100＝89.54/dIbu％使用SEM-EDX法(附圖7)對(duì)浸漬的膜進(jìn)行的組成分析顯示出了布洛芬的均勻裝載量，其中在整個(gè)膜中有明確的觀察到的碳的證據(jù)。
4.普魯卡因(熔點(diǎn)153-156℃)通過(guò)將溶解的普魯卡因(在EtOH∶dH2O 1∶1中)置于多孔硅/p+膜上進(jìn)行浸漬，在110℃(高于dH2O的沸點(diǎn))下緩慢加熱至該溶液變干燥25分鐘。所得的裝載重量相當(dāng)于35.33％w/w或71.38％w/v。
未裝載的片的重量＝9.70g mg密度＝dIbug cm-3空體積＝{9.70/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0074253cm3最大裝載容量＝0.0074253cm3×dProg cm-3＝7.4253dPromg裝載與洗滌w1＝16.01mgw2＝15.00mg，相當(dāng)于35.33％w/w％裝載容量(w/v)＝{15.00-9.70}/{7.4253dPro}×100＝71.38/dPro％與阿米替林HCl類似，在pSi孔中裝載的普魯卡因傾向于吸收來(lái)自空氣中的水分并且顯示存在極為高含量的氧通過(guò)橫截面(附圖8)。
5.左旋咪唑HCl(熔點(diǎn)230-233℃)通過(guò)將溶解的左旋咪唑(在EtOH∶dH2O 1∶1中)置于多孔硅/p+膜上并且在110℃(高于dH2O的沸點(diǎn))下緩慢加熱至該溶液變干燥25分鐘進(jìn)行浸漬。裝載后的重量增加占32.93％w/w，相當(dāng)于(64/藥物密度)％的占據(jù)孔隙容積的藥物。
未裝載的片的重量＝9.35mg密度＝dLevg cm-3空體積＝{9.35/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0071574cm3最大裝載容量＝0.0071574cm3×dLevg cm-3＝7.1574dLevmg裝載與洗滌w1＝12.87mgw2＝13.94mg，相當(dāng)于32.93％w/w％裝載容量(w/v)＝{13.94-9.35}/{7.1574dLev}×100＝64.13/dLev％正如從使用SEM-EDX(附圖9)進(jìn)行的組成分析中觀察到的，在整個(gè)橫截面中檢測(cè)到了Cl信號(hào)，提示在浸漬后，該化合物仍然作為前藥存在。
6.藍(lán)雪醌(熔點(diǎn)78-79℃)藍(lán)雪醌是在白花丹科(Plumbagineae)和茅膏菜科(Droseracea)植物中發(fā)現(xiàn)的天然黃色色素。
通過(guò)將溶于乙醇的藍(lán)雪醌置于多孔硅膜上進(jìn)行浸漬并且在90℃下施加緩慢加熱20分鐘。重量增加占34.68％w/w，相當(dāng)于(98.50/藥物密度)％的占據(jù)的孔隙容積。
未裝載的片的重量＝13.28mg密度＝dPlumg cm-3空體積＝{13.28/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0101658cm3最大裝載容量＝0.0101658cm3×dPlumg cm-3＝10.1658dPlum mg裝載與洗滌w1＝17.33mgw2＝20.33mg，相當(dāng)于34.68％w/w％裝載容量(w/v)＝{20.33-13.28}/{7.1574dPlum}×100＝98.50/dPlum％附圖10表示如通過(guò)SEM-EDX測(cè)定的對(duì)藍(lán)雪醌浸漬的膜的組成分析。從其中可以看出以C/Si含量為基準(zhǔn)獲得的藍(lán)雪醌的裝載量相當(dāng)高。
7.環(huán)磷酰胺(熔點(diǎn)41-45℃)通過(guò)直接裝載-熔化法進(jìn)行浸漬，其中在60℃左右加熱熔化20分鐘。在裝載和洗滌后，獲得的重量從9.68mg增加至17.41mg，相當(dāng)于w/w 44.4％。因此，藥物占據(jù)(104/藥物密度)％的孔隙容積。
未裝載的片的重量＝9.68mg密度＝dCycg cm-3空體積＝{9.68/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.00741cm3最大裝載容量＝0.00741cm3×dCycg cm-3＝7.41dCycmg
裝載與洗滌w1＝17.41mg，相當(dāng)于44.40％w/w％裝載容量(w/v)＝{17.41-9.68}/{7.41dPro}×100＝104.32/dPro％從SEM-EDX組成分析(附圖11)中可以看出，清楚地觀察到了環(huán)磷酰胺中的所有元素(尤其是對(duì)元素P和N)，從而暗示該藥物裝載在整個(gè)膜厚度中的孔中。
8.白消安(熔點(diǎn)114℃)將白消安預(yù)溶于乙醇和水的溶液(1∶1)，將其置于多孔硅膜上并且在120℃下加熱30分鐘。在洗滌后，將重量增加測(cè)定為37.54％w/w，相當(dāng)于78.53/藥物密度％w/v未裝載的片的重量＝8.80mg密度＝dbusg cm-3空體積＝{8.80/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0067364cm3最大裝載容量＝0.0067364cm3×dBusg cm-3＝6.7364dPlummg裝載與洗滌w1＝10.64mgw2＝14.09mg，相當(dāng)于37.54％w/w％裝載容量(w/v)＝{14.09-8.80}/{6.7364dBus}×100＝78.53/dbus％對(duì)純藥物進(jìn)行的SEM-EDX組成分析得到了3∶3∶1預(yù)計(jì)比例的元素C∶O∶S。在整個(gè)EDX研究中清楚地發(fā)現(xiàn)了C、O和S信號(hào)(附圖12)。
9.地塞米松(熔點(diǎn)255℃)將地塞米松預(yù)溶于乙醇和dH2O(1∶1)的溶液，將其置于多孔硅膜上并且在130℃下加熱30分鐘。在洗滌后，將重量增加測(cè)定為31.52％w/w或60.14/藥物密度％w/v未裝載的片的重量＝6.43mg密度＝dDexg cm-3空體積＝{6.43/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0049222cm3
最大裝載容量＝0.0049222cm3×dDexg cm-3＝4.9222dDexmg裝載與洗滌w1＝9.65mgw2＝9.39mg，相當(dāng)于31.52％w/w％裝載容量(w/v)＝{9.39-6.43}/{4.9222dDex}×100＝60.14/dDex％對(duì)多孔硅膜中的地塞米松進(jìn)行的組成分析(附圖13)顯示整個(gè)膜中的裝載量相當(dāng)均勻。F/Si之比特別用于鑒定膜中地塞米松的裝載量與F/Si之比。
10.月桂酸(熔點(diǎn)44℃)通過(guò)直接裝載-熔化法進(jìn)行浸漬，其中在60℃溫度下的熱平板上施加加熱20分鐘。在洗滌后，將重量增加測(cè)定為42.57％w/w或55.62/藥物密度％w/v未裝載的片的重量＝12.59mg密度＝dLaug cm-3空體積＝{12.59/460.06mg}×820.57mg/{硅的密度}＝0.0096376cm3最大裝載容量＝0.0096376cm3×dLaug cm-3＝9.6376dLaumg裝載與洗滌w1＝17.95mg，相當(dāng)于42.57％w/w％裝載容量(w/v)＝{17.95-12.59}/{9.6376dLau}×100＝55.62/dPro％對(duì)浸漬的膜進(jìn)行的SEM-EDX組成分析(附圖14)顯示整個(gè)膜橫截面中均發(fā)現(xiàn)了C，其中C/Si之比約為0.35，提示了月桂酸的裝載量。
11.α-生育酚(維生素E，沸點(diǎn)200℃)維生素E具有的密度為0.95g cm-3，由此對(duì)63％孔隙率硅基質(zhì)而言，最大w/w裝載容量為41％。通過(guò)將液體形式的維生素E直接涂布在pSi/p+膜上，同時(shí)在70℃下緩慢加熱20分鐘進(jìn)行裝載。未裝載的片的重量為58.83mg。在藥物裝載和洗滌后，其重量增加至93.67mg，相當(dāng)于w/w 37％的裝載量。因此，該藥物占據(jù)了88％的可利用孔隙容積。
未裝載的片的重量＝58.83mg維生素E純度(Sigma)＝97％密度＝0.95g cm-3空體積＝{58.83mg/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}＝0.04289cm3最大裝載容量＝0.04289cm3×0.97×0.95g cm-3＝39.5259mg裝載與洗滌w1＝103.96mg，w2＝94.99mgw3＝92.31mgw4＝93.67mg，相當(dāng)于37.19％w/w％裝載容量(w/v)＝{93.67-58.83}/39.5259×100＝88.14％從組成分析(附圖15)中的C/Si(～0.53)和O/Si(～0.15)高元素比中可以看出，在整個(gè)膜中發(fā)現(xiàn)了維生素E。
12.維生素K維生素K具有的密度為0.984g cm-3，由此對(duì)63％孔隙率硅基質(zhì)而言，最大w/w裝載容量為42％。通過(guò)將液體形式的維生素K直接涂布在pSi/p+膜上，同時(shí)在70℃下緩慢加熱20分鐘進(jìn)行裝載。未裝載的片的重量為31.90mg。在藥物裝載和洗滌后，其重量增加至49.92mg，相當(dāng)于w/w 36％的裝載量。因此，該藥物占據(jù)了80％的可利用孔隙容積。
未裝載的片的重量＝31.90mg維生素K純度(Sigma)＝98％密度＝0.984g cm-3空體積＝{31.90mg/479.60mg}×814.75mg/{硅的密度}＝0.02326cm3最大裝載容量＝0.02326cm3×0.98×0.984g cm-3＝22.43mg裝載與洗滌w1＝49.50mg，
w2＝49.92mg，相當(dāng)于36.10％w/w％裝載容量(w/v)＝{49.92-31.90}/22.43×100＝80.34％基于C/Si～0.56和O/Si～0.20的高元素比證實(shí)維生素K充分裝載在pSi/p+膜中(附圖16)。
13.醋酸甲羥孕酮(熔點(diǎn)207℃)按照實(shí)施例2的方法，用該藥物的溶液浸漬多孔硅膜得到相當(dāng)于19.81％w/w的藥物裝載量。
14.利福平(熔點(diǎn)183-188℃)通過(guò)將該藥物在乙醇中的溶液置于多孔硅膜上并且通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑進(jìn)行裝載。獲得了相當(dāng)于19％w/w的藥物裝載量。
15.紫杉醇(熔點(diǎn)216-217℃)通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法用該藥物在乙醇中的溶液浸漬多孔硅膜得到相當(dāng)于16.71％w/w的藥物裝載量。
對(duì)紫杉醇浸漬的多孔硅/p+膜(166μm厚)的SEM-EDX分析證實(shí)紫杉醇基本上均勻地分散在整個(gè)膜中，正如可以從在距附圖18中提供的材料表面(A)80μm和(B)145μm深度的膜橫截面上顯示的EDX光譜所觀察到的。
HPLC分析證實(shí)將該化合物摻入了多孔硅材料并且它可以從所述多孔硅中釋放，而沒(méi)有顯著的降解。
在完全介質(zhì)取代溶出儀中研究紫杉醇浸漬的多孔硅膜(樣品重量相當(dāng)于2mg多孔硅)的溶出，其中在環(huán)境溫度下使用UV光譜法(230nm)與PBS(磷酸鹽緩沖溶液，pH7.4)作為溶出介質(zhì)。在每一時(shí)間點(diǎn)(每天)，將浸漬的膜從一支含有小珠(bijou)的4ml PBS轉(zhuǎn)入含有小珠(bijou)的新制的4ml PBS中。
附圖19表示獲自第2天、第13天和第20天(分別為A-C)的洗脫樣品的UV分布。從這些結(jié)果中可以看出洗脫藥物的吸收分布在20天期限內(nèi)不會(huì)改變，從而提示從裝載的樣品中洗脫的藥物在該時(shí)間期限內(nèi)基本上不會(huì)降解。
附圖20表示對(duì)在30天期限內(nèi)紫杉醇從測(cè)定的浸漬膜中累積釋放獲得的示意圖。從其中顯然可以觀察到，實(shí)現(xiàn)了紫杉醇的持續(xù)控釋，釋放速率在前7天近似恒定，而此后減緩至30天后，已經(jīng)回收了95％的藥物。特別值得注意的是，未觀察到釋放速率的起始′猝發(fā)′；這代表了超過(guò)其它控釋制劑的顯著優(yōu)點(diǎn)。
(b)體內(nèi)研究研究腫瘤內(nèi)給予的如上述實(shí)施例1和15中所述制備的裝載苯丁酸氮芥的多孔硅和裝載紫杉醇的多孔硅制劑對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用。在兩種情況中，觀察到了有效的腫瘤退化而沒(méi)有顯著的死亡率，甚至當(dāng)以大于相應(yīng)游離藥物L(fēng)D50的劑量水平給藥時(shí)也是如此。
苯丁酸氮芥在新加坡綜合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的新加坡綜合醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科部的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行對(duì)動(dòng)物模型的研究。
采用下列方案1.培養(yǎng)人細(xì)胞并且將作為實(shí)體瘤的腫瘤細(xì)胞植入裸小鼠分別在保溫箱內(nèi)的RPMI和Ham′s F-12培養(yǎng)基中將癌細(xì)胞系與10％胎牛血清一起培養(yǎng)并且每隔2-3天傳代培養(yǎng)一次，直到生長(zhǎng)至足以植入動(dòng)物的數(shù)量。然后將細(xì)胞作為實(shí)體瘤植入裸小鼠]。在HBSS(Hanks平衡鹽溶液)中收集細(xì)胞。使用25-號(hào)計(jì)量針頭將100微升在HBSS中的細(xì)胞混懸液(5×106個(gè)細(xì)胞)經(jīng)皮下注入裸小鼠的右臀區(qū)(雌性，具有25g平均體重的6-9周齡的裸小鼠，寄居在無(wú)病原體的條件中。
2.動(dòng)物組將動(dòng)物隨機(jī)分成對(duì)照組1(注射花生油)、對(duì)照組2(注射不含藥物的多孔硅)、游離苯丁酸氮芥(將不含多孔硅的藥物直接注入腫瘤或通過(guò)腹膜內(nèi)途徑注射)和苯丁酸氮芥浸漬的多孔硅組。每組包括16-20只動(dòng)物。
3.將苯丁酸氮芥浸漬的多孔硅注入植入的腫瘤在植入腫瘤后第14天時(shí)(腫瘤直徑約為1cm)，將苯丁酸氮芥浸漬的制劑涂布在腫瘤中心。
4.腫瘤體積測(cè)定每隔3天估計(jì)一次裸小鼠體內(nèi)植入的腫瘤的大小。用游標(biāo)卡尺測(cè)量最大和最小直徑并且按照公式估計(jì)腫瘤體積V＝1/2ab2，其中a和b分別為最大和最小腫瘤直徑且V為按cm3計(jì)的腫瘤體積。
研究腫瘤內(nèi)給予的裝載苯丁酸氮芥的多孔硅和多孔硅對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的作用并且將其與對(duì)照組和全身療法組進(jìn)行比較。通過(guò)每隔3天一次從總體重(g)中扣除腫瘤體積(cm3)估計(jì)動(dòng)物的體重。記錄每只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活時(shí)間。
附圖21中圖示的相對(duì)腫瘤體積與時(shí)間關(guān)系的結(jié)果表明裝載入多孔硅的苯丁酸氮芥(CBS)隨所用劑量的不同極為有效地導(dǎo)致腫瘤退化。這些結(jié)果來(lái)自陽(yáng)極化衍生的多孔硅片，所述多孔硅片通過(guò)熔化溶劑法裝載了苯丁酸氮芥(360ug或720ug)且隨后通過(guò)用研杵和乳缽研磨1小時(shí)使顆粒大小減小至約20微米。
在使用相同腫瘤模型進(jìn)行的另一系列實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)多孔硅和直接注入腫瘤遞送的較高劑量的苯丁酸氮芥(1500ug)在與不接受治療的動(dòng)物(對(duì)照組)相比時(shí)顯著減小了腫瘤大小(附圖22)。相反，使用相同劑量的腫瘤內(nèi)遞送苯丁酸氮芥(2×LD50)產(chǎn)生90％的死亡率。藥物劑量從720ug(LD50)增加至1.5mg(2×LD50)使CBS組中的死亡率為20％，這提示了延長(zhǎng)腫瘤接觸藥物，同時(shí)將限制藥物劑量的全身副作用減小至最低限度的可能性。相反，給予相似量的不使用多孔硅的苯丁酸氮芥導(dǎo)致死亡率為50％(720ug)-90％(1500ug)。這些研究結(jié)果表明按照本發(fā)明方法治療的組的存活率顯著增加。此外，通過(guò)局部給予裝載苯丁酸氮芥的多孔硅的腫瘤產(chǎn)生了長(zhǎng)期存活者。
紫杉醇研究裝載紫杉醇的多孔硅對(duì)人乳腺癌MCF7在裸小鼠中皮下生長(zhǎng)的作用并將其與僅注射花生油賦形劑的小鼠對(duì)照組進(jìn)行比較。在University of Nottingham進(jìn)行研究。采用下列方案植入方法在裸小鼠的連續(xù)傳代中維持腫瘤系。就療法研究而言，處死供體小鼠并且切下腫瘤。將腫瘤切碎并且在適當(dāng)麻醉?xiàng)l件下將3mm3切片經(jīng)皮下植入MF1裸小鼠側(cè)腹。對(duì)動(dòng)物定期檢查腫瘤外觀。當(dāng)可測(cè)量的腫瘤建立時(shí)，按照大小將小鼠指定治療組而得到每組內(nèi)有代表性的大小分布。每周評(píng)價(jià)三次腫瘤大小。
治療組接受對(duì)腫瘤直接注射的100μl配制的化合物(裝載入多孔硅的紫杉醇)。對(duì)照組僅接受100μl花生油。
從附圖23中圖示的腫瘤橫截面積與時(shí)間關(guān)系的測(cè)定結(jié)果中可以看出，與對(duì)照組(A)相比時(shí)，在用裝載紫杉醇的多孔硅(B)腫瘤的小鼠中觀察到了腫瘤生長(zhǎng)阻滯。
權(quán)利要求
1.復(fù)合材料，其包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述材料重量的至少15％重量。
2.權(quán)利要求1的材料，其中所述多孔半導(dǎo)體為摻雜或未摻雜的硅、鍺、碳化硅或四氮化三硅。
3.權(quán)利要求2的材料，其中所述多孔半導(dǎo)體為硅。
4.權(quán)利要求3的材料，其中所述硅為可再吸收的。
5.權(quán)利要求4的材料，其中所述硅為中孔性的。
6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的材料，其中所述多孔硅具有40％-90％的孔隙率。
7.任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)在pH 1-7范圍內(nèi)的水介質(zhì)中具有不大于10mg/mL的溶解度。
8.任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)具有低于300℃的熔點(diǎn)。
9.權(quán)利要求8的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)具有低于100℃的熔點(diǎn)。
10.任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)選自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普魯卡因、左旋咪唑、藍(lán)雪醌、環(huán)磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羥孕酮、維生素K、維生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。
11.任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述材料重量的15％-85％重量。
12.任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)基本上均勻地分布在整個(gè)所述半導(dǎo)體的孔中。
13.藥物組合物，其包括任一項(xiàng)上述權(quán)利要求的材料。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其為植入物或顆粒形式。
15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的材料或權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的組合物在療法中的應(yīng)用。
16.將有益物質(zhì)遞送給對(duì)有此需要的患者的方法，包括對(duì)該患者給予權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的組合物。
17.制備復(fù)合材料的方法，該復(fù)合材料包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述復(fù)合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步驟i)使所述有益有機(jī)物質(zhì)與所述多孔半導(dǎo)體接觸；和ii)使所述有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行這種浸漬。
18.權(quán)利要求17的方法，其中通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述多孔半導(dǎo)體加熱至所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度；ii)使所述有益有機(jī)物質(zhì)接觸加熱的多孔半導(dǎo)體，由此使得所述有益有機(jī)物質(zhì)變?nèi)刍?；和iii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
19.權(quán)利要求17的方法，其中通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)加熱至其熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度，由此使得所述有益有機(jī)物質(zhì)變?nèi)刍?；ii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)接觸所述多孔半導(dǎo)體；和iii)使熔化的有益有機(jī)物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
20.權(quán)利要求17的方法，其中獨(dú)立地將所述多孔半導(dǎo)體和所述有益有機(jī)物質(zhì)加熱至所述有益有機(jī)物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度且然后使它們彼此接觸以便進(jìn)行浸漬。
21.權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)的方法，其中在40℃-200℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
22.權(quán)利要求21的方法，其中在60℃-130℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
23.權(quán)利要求17-22中任一項(xiàng)的方法，其中在比所述有益有機(jī)物質(zhì)熔點(diǎn)高5℃-15℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
24.制備復(fù)合材料的方法，該復(fù)合材料包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述復(fù)合材料重量的至少15％重量；所述方法包括下列步驟i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)使部分(i)的溶液接觸所述多孔半導(dǎo)體；和iii)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體，在40℃-200℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
25.權(quán)利要求24的方法，其中在60℃-130℃的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中在用于所述有益物質(zhì)的溶劑的沸點(diǎn)或高于其沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
27.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的方法，其中在所述有益物質(zhì)的熔點(diǎn)或高于其熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行所述浸漬。
28.權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)將所述多孔半導(dǎo)體加熱至進(jìn)行浸漬的溫度；iii)使部分(i)的溶液接觸加熱的多孔半導(dǎo)體；和(iv)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
29.權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)下列步驟進(jìn)行所述浸漬i)將所述有益有機(jī)物質(zhì)溶于用于該有益有機(jī)物質(zhì)的溶劑；ii)將部分(i)的溶液加熱至進(jìn)行浸漬的溫度；iii)使部分(ii)的加熱溶液接觸所述多孔半導(dǎo)體；和(iv)使所述有益物質(zhì)浸漬所述多孔半導(dǎo)體。
30.權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)的方法，其中獨(dú)立地將所述多孔半導(dǎo)體和所述有益有機(jī)物質(zhì)的溶液加熱至進(jìn)行浸漬的溫度并且使它們彼此接觸以便進(jìn)行浸漬。
31.權(quán)利要求17-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述半導(dǎo)體為硅。
32.權(quán)利要求17-31中任一項(xiàng)的方法，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)具有低于300℃的熔點(diǎn)。
33.權(quán)利要求17-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)選自苯丁酸氮芥、阿米替林、布洛芬、普魯卡因、左旋咪唑、藍(lán)雪醌、環(huán)磷酰胺、白消安、地塞米松、月桂酸、醋酸甲羥孕酮、維生素K、維生素E、紫杉醇和利福平或其混合物。
34.權(quán)利要求17-33中任一項(xiàng)的方法，其中在接觸所述有益有機(jī)物質(zhì)前，將所述半導(dǎo)體加熱至100-250℃的溫度。
35.權(quán)利要求17-34中任一項(xiàng)的方法，其中將所述多孔半導(dǎo)體和有益有機(jī)物質(zhì)的接觸維持1分鐘-2小時(shí)的期限。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)合材料，其包括浸漬了至少一種有益有機(jī)物質(zhì)的多孔半導(dǎo)體，其中所述有益有機(jī)物質(zhì)的存在量占所述材料重量的至少15％重量。還提供了制備這類材料的方法、包括它們的藥物組合物及其在治療方法中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/18GK1871032SQ200480031072
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月21日
發(fā)明者R·薩菲, L·坎哈姆 申請(qǐng)人:Psi 醫(yī)療有限公司