專利名稱：用gaba類似物的前藥治療或預防多動腿綜合征的制作方法
根據(jù)35U.S.C.119(e)，本申請要求享有分別在2003年9月17日、2003年9月18日、2003年10月17日和2004年1月22日提交的、序號為60/504,172、60/504,726、60/512,279和60/538,495的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。
1.技術(shù)領(lǐng)域本文公開的方法和組合物一般涉及治療或預防患者的多動腿綜合征。更特別地是，本文公開的是用GABA類似物的前藥及其藥物組合物治療或預防患者的多動腿綜合征的方法以及適用于治療或預防多動腿綜合征的GABA類似物的前藥的藥物組合物。
2.背景多動腿綜合征(RLS)折磨著占總?cè)丝?-10％的人。盡管RLS的臨床起因是未知的，但RLS有四個特征癥狀1)下肢感覺遲鈍或感覺異常；2)運動不寧；3)夜間增加的感覺異常和運動不寧；以及4)在休息，即坐著或躺著時增加的癥狀。典型地，癥狀在夜間增加(Garcia-Borreguero等，Neurol.2002(112)1573-79)。盡管通常在成人中被觀察到，但RLS在任何年齡都可以開始，甚至在孩童時期。臨床過程通常隨時間變化，但是傾向于隨著年齡增大而更為明顯，直到28％的65歲以上的人會受到該疾病的影響(Clark，J.Am.Fam.Prac.2001(143)368-374)。
RLS是極度不舒服的感覺運動異常。除了感覺癥狀如感覺異常外，患者還經(jīng)歷運動癥狀，感覺異常是一種麻木、麻刺、燒灼或疼痛的感覺，伴隨著移動肢體的欲望。當覺醒和坐著或躺下時，患者可呈現(xiàn)出節(jié)律性的或半節(jié)律性的腿部運動(即感覺遲鈍)。在睡眠時，患者常常表現(xiàn)出類似半節(jié)律性的腿部運動，其被稱作睡眠期間周期性腿部運動(PLMS)。這些反射性腿部運動是反復性的、非?？贪宓牟⑶姨卣魇谴竽_趾與踝、膝和有時臀的屈曲一起伸長(即，巴彬斯奇狀運動)(Clark，上文)。大約85-90％的RLS患者還表現(xiàn)出PLMS而且這些患者抱怨白天疲勞和睡眠狀態(tài)或失眠，這對生活質(zhì)量具有很深的負面影響，包括白天疲勞、不良的工作成績和間斷的社交和/或家庭生活(National Institutes of Health，2003 National Sleep Disorders ResearclaPlan，pp.76-79)。
RLS和PLMS的起因是未知的而且大多數(shù)的病例被分類成自發(fā)的。臨床和試驗的發(fā)現(xiàn)提示，可能涉及多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。阿片和5-羥色胺系統(tǒng)中的缺陷也可能起作用(Adler，Clin.Neuropllarm.1997(202)148-151)。RLS在女性中比在男性中更為普遍，而且更普遍地存在于北歐血統(tǒng)的個體中。RLS的遺傳模式暗示了透光度(transmittance)的常染色體顯性模式，但解釋該觀測的基因是未知的(N.I.H.，2003)。
特定的患者群比普通人群更頻繁地表現(xiàn)出RLS。尤其是，當鎂和葉酸鹽的含量降低時，鐵缺乏與RLS有關(guān)。也許是因為相關(guān)的貧血癥的流行，透析患者常常受折磨，20％-57％具有RLS癥狀。另外，盡管在分娩后癥狀通常減輕或消失(Clark，上文)，但孕婦經(jīng)常會抱怨RLS。
目前用多巴胺能藥，例如左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索或羅匹尼羅，治療RLS和具有PLMS的RLS。然而，多巴胺能藥具有不良的副作用，最顯著地是，引起惡心。另外，很多多巴胺能藥呈現(xiàn)出回縮現(xiàn)象，其中劑量減少時癥狀傾向于增加，使得患者在夜間或清晨經(jīng)歷分裂問題。此外，被稱為增進(即，患者經(jīng)歷夜間的癥狀減輕，但是在日間癥狀增大而且可能擴展到身體的其它部位，如手臂)的現(xiàn)象出現(xiàn)在經(jīng)受長期多巴胺能治療的大多數(shù)患者中。阿片類如可待因、曲馬多、羥可酮和丙氧吩也用于治療RLS。阿片類的成癮性限制了這些麻醉劑對于嚴重受折磨患者治療或預防RLS的使用。苯二氮雜類，尤其是氯硝西泮也用于治療輕微的和與睡眠相關(guān)的RLS病例(Clark，上文)。再者，副作用如日間嗜睡、意識模糊和不穩(wěn)定限制了苯二氮雜類治療或預防RLS的使用。另外，一些RLS患者用任何目前的醫(yī)學療法都是難于治愈的。
γ-氨基丁酸(本文將γ-氨基丁酸簡稱為“GABA”)類似物加巴噴丁(1)已在美國得到批準用于治療癲癇發(fā)作和皰疹后神經(jīng)痛。該藥物在用于治療不同病原學的神經(jīng)性疼痛對照研究中也顯現(xiàn)出療效。加巴噴丁已被用于治療許多其它的醫(yī)學疾病(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。另外，加巴噴丁已顯現(xiàn)出在治療多動腿綜合征中的實用性(Mellick等，Sleep 1996，193，224-226；Adler，Clin.Neuropharm.1997，202，148-151；Ehrenberg等，Neurol.1997，483，A278-279；Ehrenberg等，Neurology 1998，504，A276；Garcia-Borreguero等，Neurology 2002，112，1573-79)。
GABA類似物如加巴噴丁的廣泛藥物活性激起了在制備相關(guān)化合物方面的強烈興趣，所述化合物與GABA相比具有優(yōu)良的藥物性質(zhì)，例如，穿過血腦屏障的能力(見，例如，Satzinger等，美國專利No.4,024,175；Silverman等，美國專利No.5,563,175；Horwell等，美國專利No.6,020,370；Silverman等，美國專利No.6,028,214；Horwell等，美國專利No.6,103,932；Silverman等，美國專利No.6,117,906；Silverman，國際公開No.WO 92/09560；Silverman等，國際公開No.WO 93/23383；Horwell等，國際公開No.WO 97/29101，Horwell等，國際公開No.WO 97/33858；Horwell等，國際公開No.WO 97/33859；Bryans等，國際公開No.WO 98/17627；Guglietta等，國際公開No.WO 99/08671；Bryans等，國際公開No.WO 99/21824；Bryans等，國際公開No.WO 99/31057；Bellioti等，國際公開No.WO99/31074；Bryans等，國際公開No.WO 99/31075；Bryans等，國際公開No.WO 99/61424；Bryans等，國際公開No.WO 00/15611；Bellioti等，國際公開No.WO 00/31020；Bryans等，國際公開No.WO00/50027；和Bryans等，國際公開No.WO 02/00209)。大量的上述文獻公開了加巴噴丁類似物用于治療神經(jīng)性疼痛狀態(tài)的用途。一種特別感興趣的類似物是普加巴林(2)，其在疼痛和癲癇癥的臨床前模型中比加巴噴丁具有更大的效力。
加巴噴丁 普加巴林(1) (2)盡管加巴噴丁在調(diào)節(jié)上述這些疾病狀態(tài)(包括多動腿綜合征)中的作用機理是不確定了解的，但是已知加巴噴丁、普加巴林和相關(guān)類似物與神經(jīng)元電壓門控鈣通道的α2δ亞單位相互作用(Gee等，J.Biol.Chem.1996，271，5768-5776；Bryans等，J Med.Chem.1998，41，1838-1845)。對患者施用結(jié)合電壓門控鈣通道的α2δ亞單位的化合物的方法已經(jīng)被描述。優(yōu)選的化合物包括GABA類似物加巴噴丁和普加巴林(Guttuso，美國專利No.6,310,098)。
與許多包括加巴噴丁和普加巴林的GABA類似物的臨床使用相關(guān)的一個重要問題是快速的全身清除。因此，這些藥物需要頻繁的給藥以保持體循環(huán)中的治療或預防濃度(Bryans等，Med.Res.Rev.1999，19，149-177)。例如，每天三次給藥300至600mg劑量的加巴噴丁的給藥方案被典型地用于抗驚厥治療。更高的劑量(1800至3600mg/天，分成三次或四次劑量)被典型地用于治療神經(jīng)性疼痛狀態(tài)。
盡管口服持續(xù)釋放制劑傳統(tǒng)地用于減少呈現(xiàn)出快速全身清除的藥物的劑量給藥頻率，但是加巴噴丁和普加巴林的口服持續(xù)釋放制劑沒有被開發(fā)，這是因為這些藥物不能通過大腸吸收。相反的，這些化合物典型地通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(例如，“大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白”見Jezyk等，Pharm.Res.1999，16，519-526)在小腸中被吸收。傳統(tǒng)和持續(xù)釋放的口服劑型在鄰近的胃腸道吸收區(qū)中的受限滯留時間使得需要頻繁的每日給藥這些藥物的傳統(tǒng)口服劑型，而且阻礙了持續(xù)釋放技術(shù)成功應用于許多GABA類似物。
用于克服GABA類似物的快速全身清除的一個方法依賴于給藥包含GABA類似物的前藥的延長釋放劑量制劑(Gallop等，國際公開Nos.WO 02/100347和WO 02/100349)。與母體藥物相比這類前藥可以在更廣泛的胃腸道區(qū)域被吸收，而且穿過持續(xù)釋放口服劑型通?；ㄙM大部分胃腸通過時間的結(jié)腸壁。這些前藥在體內(nèi)吸收后通常被轉(zhuǎn)化為母體GABA類似物。
目前用于RLS的治療藥不是具有顯著的副作用就是被快速的全身清除。因此，在本領(lǐng)域中需要一種傳送藥劑如GABA類似物的前藥的方法，尤其是以延長釋放劑型，該方法減少了全身清除的速率，還能夠在沒有顯著副作用的情況下治療或預防RLS。
3.發(fā)明概述本文公開了治療或預防患者多動腿綜合征的方法。該方法在治療或預防以白天患者不活動和/或睡眠時的癥狀為特征的多動腿綜合征中存在用途。
一方面，提供一種治療或預防患者RLS的方法，其包括對患者給予治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物。該方法在患有自發(fā)的RLS的患者和由繼發(fā)性原因如鐵缺乏引起的RLS的患者中存在用途。
在其它實施方式中，提供一種提高患RLS患者的睡眠質(zhì)量的方法，其包括對患者給予治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物。
第二個方面，提供一種治療或預防患者RLS的方法，其包括對患者給予藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物以及藥學上可接受的媒介物。
本文公開的方法不局限于特殊的GABA類似物的前藥。因此，所公開的方法可以用任何GABA類似物的前藥進行實施。在一些實施方式中，將結(jié)合電壓門控鈣通道的α2δ亞單位的GABA類似物的前藥，如加巴噴丁和普加巴林的前藥用于治療或預防RLS。
在其它實施方式中，GABA類似物的前藥具有式(I)結(jié)構(gòu) 或它的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氫、烴基或取代的烴基；R2選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；⑷〈孽；?、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基，取代的雜烴基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烴基，取代的雜芳基烴基，或任意地，R2和R16與和它們所連接的原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任意地，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R13和R14各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基或任意地，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R25選自酰基、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基。
第三個方面，提供一種治療患RLS患者的藥物組合物。該藥物組合物包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物和藥學上可接受的媒介物。
第四個方面，提供一種在有RLS危險的患者中預防RLS的藥物組合物。該藥物組合物包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物和藥學上可接受的媒介物。
4.詳細描述4.1定義“化合物”是指包括本文公開的通式所包含的任何化合物的GABA類似物和GABA類似物的前藥?；衔锟梢酝ㄟ^它們的化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱來鑒別。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱相沖突時，化學結(jié)構(gòu)是化合物鑒定的決定因素。本文所述的化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵并且因此可以以立體異構(gòu)體的形式存在，如雙鍵同分異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，本文所述的化學結(jié)構(gòu)包括所述化合物所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，上述化合物包括立體異構(gòu)體的純的形式(例如，幾何異構(gòu)體純、對映異構(gòu)體純或非對映異構(gòu)體純)以及對映異構(gòu)體混合物和立體異構(gòu)體的混合物。可以用熟練的技術(shù)人員熟知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)將對映異構(gòu)體混合物和立體異構(gòu)體的混合物拆分成它們的組分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體?；衔镞€可以以幾種互變異構(gòu)體的形式存在，其包括烯醇形式、酮類形式及它們的混合物。因此，本文所述的化學結(jié)構(gòu)包含所述化合物所有可能的互變異構(gòu)體形式。本文所述的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子具有與在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子質(zhì)量?？梢越Y(jié)合到本文公開的化合物中的同位素的例子，包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等?；衔锟梢砸苑侨軇┗男问胶腿軇┗男问酱嬖冢ㄋ闲问胶蚇-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶劑化的或N-氧化物。某些化合物可以以多種晶體或無定形的形式存在。對于本文預期的使用，所有外形都是等效的。此外，當例示化合物的部分結(jié)構(gòu)時，應理解括號表示局部結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的連接點。
“烴基(Alkyl)”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和或不飽和、支鏈、直鏈或環(huán)一價烴基。典型的烴基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
術(shù)語“烴基”特別意指包括具有任何飽和程度或水平的基團，即僅具有碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵的混合物的基團。當意指特定的飽和水平時，使用術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”。優(yōu)選烴基包含1-20個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子。例如，(C1-C6)烴基指包含1-6個碳原子的烴基。
“烷基”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過從母體烷烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)烴基。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、環(huán)丁烷-1-基等；等等。
“烯基”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過從母體烯烴的單一碳原上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烴基。關(guān)于雙鍵所述基團可以順式或反式構(gòu)象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過從母體炔烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烴基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“?；北旧砘蜃鳛榱硪粋€取代基的一部分是指基團-C(O)R30，其中R30為如本文定義的氫、烴基、環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、芳基、芳基烴基、雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基。代表性的實例包括但不限于甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；⑵S基羰基等。
“烴氧基”本身或作為另一個取代基的一部分是指基團-OR31，其中R31代表如本文定義的烴基或環(huán)烴基。代表性的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。
“烴氧羰基”本身或作為另一個取代基的一部分是指基團-C(O)OR32，其中R32代表如本文定義的烴基或環(huán)烴基。代表性的實例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、環(huán)己氧羰基等。
“芳基”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的一價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由以下物質(zhì)衍生的基團醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、2，3-二氫化茚、茚、萘、并八苯(Octacene)、辛芬(Octaphene)、Octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、1H-非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9.10]菲、聯(lián)三萘(trinaphthalene)等。優(yōu)選芳基含有6-20個碳原子，更優(yōu)選6-12個碳原子。
“芳基烴基”本身或作為另一個取代基的一部分是指無環(huán)烴基，其中與碳原子，通常為末端或sp3碳原子結(jié)合的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烴基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在欲指定特定的烴基部分時，使用術(shù)語芳基烷基、芳基鏈烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烴基為(C6-C30)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C10)，而芳基部分為(C6-C10)，更優(yōu)選芳基烴基為(C6-C20)芳基烴基，例如芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C8)，而芳基部分為(C6-C12)。
“AUC”是從零時間至無窮大外推的血漿藥物濃度-時間曲線下的面積。
“橋連的環(huán)烴基”指選自以下基團的基團
其中A為(CR38R39)b；R38和R39獨立地選自氫和甲基；R36和R37獨立地選自氫和甲基；b為1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)。
“氨基甲酰基”本身或作為另一個取代基的一部分是指-C(O)NR40R41，其中R40和R41獨立地為本文定義的氫、烴基、環(huán)烴基或芳基。
“Cmax”是在血管外劑量的藥物之后在血漿中觀測到的最高藥物濃度。
“環(huán)烴基”本身或作為另一個取代基的一部分是指飽和或不飽和環(huán)烴基。在欲指定特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)鏈烯基”。典型的環(huán)烴基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團。優(yōu)選環(huán)烴基為(C3-C10)環(huán)烴基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烴基。
“環(huán)雜烴基”本身或作為另一個取代基的一部分是指飽和或不飽和環(huán)狀烴基，其中一個或多個碳原子(和任何結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，在欲指定特定的飽和水平時，使用術(shù)語“環(huán)雜烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的環(huán)雜烴基包括但不限于由環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烯、硫雜丙環(huán)、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等衍生的基團。
“GABA類似物”指除非另外指明，具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R為氫，或者R和R6和與它們結(jié)合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；和R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基、或者任意地，R4和R5和與它們結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)。
“雜烴基、雜烷基、雜鏈烯基和雜炔基”本身或作為另一個取代基的一部分分別指烴基、烷基、鏈烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子基團取代。可以包括在這些基團中的典型雜原子基團包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-N R44R45、-PR46-、-P(O)2-、-POR47、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基。
“雜芳基”本身或作為另一個取代基的一部分是指通過從母體雜芳香環(huán)系統(tǒng)的單一原子上除去一個氫原子而衍生的一價雜芳香基團。典型的雜芳基包括但不限于由以下衍生的基團吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。優(yōu)選雜芳基為5-20元雜芳基，更優(yōu)選5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的雜芳基。
“雜芳基烴基”本身或作為另一個取代基的一部分是指無環(huán)烴基，其中與碳原子，通常為末端或sp3碳原子結(jié)合的氫原子之一被雜芳基取代。在欲指定特定的烴基部分時，使用術(shù)語雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實施方式中，雜芳基烴基為6-30元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分為1-10元，而雜芳基部分為5-20元雜芳基，更優(yōu)選6-20元雜芳基烴基，例如雜芳基烴基的烷基、鏈烯基或炔基部分為1-8元，而雜芳基部分為5-12元雜芳基。
患有多動腿綜合征的患者睡眠的“改善(improve、improving、improvement)”均指使睡眠質(zhì)量的主觀和/或客觀測量更好。如本文使用的，關(guān)于睡眠的術(shù)語“改善”是指減少、防止(例如，預防)、逆轉(zhuǎn)(例如，緩和)、改進、控制或處理失眠及與RLS相關(guān)的其它癥狀。
“母體芳香環(huán)系統(tǒng)”指具有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和環(huán)狀或多環(huán)系統(tǒng)。特別包含在“母體芳香環(huán)系統(tǒng)”定義內(nèi)的是稠環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)是芳香族的而且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，如，例如芴、2，3-二氫化茚、茚、1H-非那烯等。典型的母體芳香環(huán)系統(tǒng)包括，但不限于醋蒽烯、苊、acephenan-thrylene、蒽、薁、苯、、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達省、對稱引達省、2，3-二氫化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、1H-非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9.10]菲、聯(lián)三萘等。
“母體雜芳香環(huán)系統(tǒng)”是指其中一個或多個碳原子(以及任何結(jié)合的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代的母體芳香環(huán)系統(tǒng)。取代碳原子的典型的雜原子包括，但不限于N、P、O、S、Si等。特別包括在“母體雜芳香環(huán)系統(tǒng)”的定義內(nèi)的是稠合環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)是芳香的并且一個或多個環(huán)是飽和或不飽和的，例如，如砷雜茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳香環(huán)系統(tǒng)包括但不限于，砷雜茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
“患者”指哺乳動物，其優(yōu)選是人類。
“藥學上可接受的鹽”指化合物的鹽，其具有期望的母體化合物的藥理學活性。這些鹽包括(1)酸加成鹽，它與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者與有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子取代時形成的鹽；或者與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等的配位物。
“藥學上可接受的媒介物”指與本文公開的GABA類似物前藥或其它治療化合物一起給藥的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
“預防(preventing或prevention)”指降低患疾病或障礙的風險(即，使至少一種疾病的臨床癥狀不在患者中產(chǎn)生，所述患者可能暴露于或易患疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀)。
“前藥”指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。雖然不是必需的，前藥通常在轉(zhuǎn)化成母體藥物之前無藥理學活性。例如，含羥基藥物可以轉(zhuǎn)化成磺酸酯、酯或碳酸酯前藥，其可以在體內(nèi)水解以提供羥基化合物。例如，含氨基藥物可以轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亞胺、N-膦?；-磷?；騈-亞磺酰前藥，其可以在體內(nèi)水解以提供氨基化合物。羧酸藥物可以轉(zhuǎn)化成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前藥，其可以在體內(nèi)水解以提供羧酸化合物。具有與上列基團不同的官能團的藥物的前藥對熟練的技術(shù)人員來說是熟知的。
“前體部分(promoiety)”指一種形式的保護基，該保護基在用于屏蔽藥物分子內(nèi)的官能團時將藥物轉(zhuǎn)化成前藥。典型地，前體部分通過鍵與藥物結(jié)合，該鍵在體內(nèi)以酶促或非酶促方式裂解。
“保護基”指一組原子，它在與分子屏蔽物中的反應性官能團結(jié)合時，降低或防止官能團的反應性。保護基的實例可以見于Green等，“Protective Groups in Organic Chemistry”，(Wiley，2nded.1991)和Harrison等，“Compendium of Synthetic Organic Methods”，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基包括但不限于甲?；?、乙?；?、三氟乙?；⑵S基、芐氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜蘆氧羰基(“NVOC”)等。代表性的羥基保護基包括但不限于其中的羥基被?；驘N基化的基團如芐基，和三苯甲基醚以及烴基醚、四氫吡喃基醚、三烴基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“多動腿綜合征”(RLS)指起因未知的運動障礙，其特征在于腿部肌肉深處的不舒適的刺激感、疲乏和癢，伴隨著顫搐和偶爾伴隨著疼痛。該狀況有時被稱作多動綜合征。RLS存在四個特征癥狀1)下肢感覺遲鈍或感覺異常；2)運動不寧；3)感覺異常和運動不寧的夜間增加；4)休息，即坐著或躺著時增加的癥狀。包含在RLS定義內(nèi)的是有關(guān)的病況周期性的肢體運動障礙(PLMD)和睡眠期間周期性的腿部運動(PLMS)，本文也用PLMS指定RLS。RLS還被稱為下肢不寧綜合征、Ekbom綜合征和Wittmaack-Ekbom綜合征。
“取代的”指其中的一個或多個氫原子獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M獨立地為鹵素；R60、R61、R62和R63獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或者任選地，R60和R61與它們結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R64和R65獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，或任選地，R64和R65與它們結(jié)合的氮原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。優(yōu)選，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更優(yōu)選，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最優(yōu)選，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上定義。
“持續(xù)釋放”指在相對于通過口服給藥藥劑的傳統(tǒng)制劑獲得的釋放，在延長期限的時間內(nèi)，在全身血液循環(huán)中以能有效獲得治療或預防量的藥劑或它的活性代謝物的速率從劑型釋放藥劑。在一些實施方式中，藥劑的釋放發(fā)生在至少6小時內(nèi)。在其它的實施方式中，藥劑的釋放發(fā)生在至少8小時內(nèi)。在還其它的實施方式中，藥劑的釋放發(fā)生在至少12小時內(nèi)。
在一些實施方式中，任何疾病或障礙的“治療(treating或treatment)”指改善疾病或障礙(即，停止或減少疾病或它的至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在其它的實施方式中，“治療”指改善至少一個患者可能辨別不出的身體參數(shù)。在還其它的實施方式中，“治療”指在身體上(例如，可辨別的癥狀的穩(wěn)定化)、生理上(例如，身體參數(shù)的穩(wěn)定化)或在二者上抑制疾病或障礙。在還其它的實施方式中，“治療”指延緩疾病或障礙的發(fā)生。
“治療有效量”意指當施用于患者以治療疾病時足以實現(xiàn)對所述疾病的該治療的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病和它的嚴重程度以及待治療的患者的年齡、體重等而變化。
現(xiàn)在將詳細介紹本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。將要理解，本發(fā)明不限于這些優(yōu)選的實施方式。相反，本申請旨在覆蓋可以包含在所附權(quán)利要求的精神和范圍之內(nèi)的替換、修改和等同的方案。
4.2GABA類似物前藥在一些實施方式中，GABA類似物的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu) 或它的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；
R16是氫、烴基或取代的烴基；R2選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、酰基、取代的酰基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基，取代的雜烴基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烴基，取代的雜芳基烴基，或任選地，R2和R16與和它們所連接的原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任選地，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R13和R14各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基或任選地，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；和R25選自酰基、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基。
在一些實施方式中，R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、芳基烴基、氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基，或雜芳基(優(yōu)選，當R13是烴氧羰基或氨基甲?；鶗r，R14是甲基)。在其它的實施方式中，R13和R14獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基，叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基，丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。在還其它的實施方式中，R13和R14為氫、烷基或環(huán)烷基。在還其它的實施方式中，R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在還其它的實施方式中、R13為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基和R14為氫，或R13為甲基和R14為甲基。
在還其它的實施方式中，R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在還其它的實施方式中，R13為苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基和R14為氫。
在還其它的實施方式中，R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基或氨基甲?；Ｔ谶€其它的實施方式中，R13為烴氧羰基或氨基甲?；蚏14為甲基。在還其它的實施方式中，R13為甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)己氧羰基和R14為甲基。
在還其它的實施方式中，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成形成環(huán)烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R25為?；⑷〈孽；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為?；蛉〈孽；?。在還其它的實施方式中，R25為乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；虮揭阴；?。
在還其它的實施方式中，R25為烷基或取代的烷基。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1，1-二甲氧乙基或1，1-二乙氧乙基。
在還其它的實施方式中，R25為芳基、芳基烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基。在還其它的實施方式中，R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在還其它的實施方式中，R25為酰基、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基和R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、芳基、芳基烴基、氨基甲酰基、環(huán)烴基、或雜芳基(優(yōu)選，R13為烴氧羰基或氨基甲?；蚏14為甲基)。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基和R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、環(huán)己基或3-吡啶基和R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、環(huán)己氧羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在還其它的實施方式中，R25為?；蛉〈孽；约癛13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞；鶗r，R14為甲基)。在還其它的實施方式中，R25為乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基或苯乙?；约癛13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；?、取代的氨基甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基)在還其它的實施方式中，R25為烷基或取代的烷基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞；鶗r，R14為甲基)。在還其它的實施方式中，R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；⑷〈陌被柞；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在還其它的實施方式中，R25為芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜芳基或取代的雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，R13為烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞；鶗r，R14為甲基)。在還其它的實施方式中，R25為苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；?、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在還其它的實施方式中，R25為環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基，以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲?；h(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，R13為烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選，R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選，當R13為烴氧羰基或氨基甲酰時，R14為甲基)。
在還其它的實施方式中，R25為?；⑷〈孽；N基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基，雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基，以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為酰基、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。在還其它的實施方式中，R25為?；⑷〈孽；?、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在上述實施方式中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基并且R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在還其它的實施方式中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；?、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基。在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞?優(yōu)選，當R13為烴氧羰基、取代的烴氧羰基、氨基甲?；蛉〈陌被柞；鶗r，R14為甲基，更優(yōu)選，R13為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)己氧羰基并且R14為甲基)。在上述實施方式中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在還其它的實施方式中，R25為?；?、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R25為酰基、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)烴基或取代的環(huán)烴基環(huán)。在還其它的實施方式中，R25為酰基、取代的?；N基、取代的烴基、芳基、芳基烴基、環(huán)烴基或雜芳基以及R13和R14與它們所連接的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在還其它的實施方式中，R25優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丁基或取代的環(huán)丁基環(huán)。在還其它的實施方式中，取代的環(huán)丁基環(huán)被選自烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羧基和烴氧羰基的一個或多個取代基取代。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊基或取代的環(huán)戊基環(huán)。在還其它的實施方式中，取代的環(huán)戊基環(huán)被烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羧基或烴氧羰基取代。在還其它的實施方式中，環(huán)戊基環(huán)被烷基取代。在還其它的實施方式中，環(huán)戊基環(huán)被選自 在上述實施方式的更具體形式中，R7為氫。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。在還其它的實施方式中，環(huán)己基環(huán)被烷基、取代的烷基、鹵素、羥基、羧基或烴氧羰基取代。在還其它的實施方式中，環(huán)己基環(huán)烷基取代。在還其它的實施方式中，環(huán)己基環(huán)被選自
在上述實施方式的更具體形式中，R7為氫。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)。在一些實施方式中，n為0。在其它的實施方式中，n為1，而且R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在還其它的實施方式中，n為1而且R2和R16與它們所連接的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
優(yōu)選，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)雜烷基環(huán)。更優(yōu)選，環(huán)雜烷基環(huán)選自 其中Z為O、S(O)p或NR18；p為0、1或2；和R18選自氫、烴基、取代的烴基、?；蜔N氧羰基。更優(yōu)選，環(huán)雜烷基環(huán)選自 在上述實施方式的更具體形式中，R7為氫。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成橋連的環(huán)烴基環(huán)。在一些實施方式中，n為0。在其它的實施方式中，n為1而且R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在還其它的實施方式中，n為1而且R2和R16與它們所連接的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選，橋連的環(huán)烴基為 在上述實施方式的更具體形式中，R7為氫。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，Y為O，R6和R7為氫，R4為烴基或環(huán)烴基，R5為氫或烴基以及R3為氫或烴基。在一些實施方式中，n為0。在其它的實施方式中，n為1而且R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在還其它的實施方式中，n為1而且R2和R16與它們所連接的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選，R4為環(huán)烴基，R5為氫或甲基，以及R3為氫或甲基。優(yōu)選，R3為氫，R4為異丁基以及R5為氫。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，Y為O，R5和R7為氫或烷基，R3和R6為氫，R4為取代的雜烴基。優(yōu)選地，R4為 A為NR19、O或S；B為烴基、取代的烴基、烴氧基、鹵素、羥基、羧基、烴氧羰基或氨基；R19為氫、烴基、環(huán)烴基或芳基；J為0到4的整數(shù)；k為1到4的整數(shù)；和l為0到3的整數(shù)。
更優(yōu)選，k為1。
在式(I)化合物的還其它實施方式中，Y為O，R5和R7為氫或烷基，R3和R6為氫，R4為取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選，R4選自
優(yōu)選，R4為 h為1到6的整數(shù)；和i為0到6的整數(shù)。
更優(yōu)選，h為1、2、3或4和i為0或1。甚至更優(yōu)選，R4選自 優(yōu)選，式(I)化合物衍生自式(IV)的GABA類似物 其中式(IV)的GABA類似物選自1-氨甲基-1-環(huán)己烷乙酸(即，加巴噴丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氫噻喃-4-基)乙酸；2-氨甲基-3-(四氫噻喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即，普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)戊基-己酸；3-氨甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨甲基-4-環(huán)己基-丁酸；2-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和
3-氨甲基-5-芐基硫烷基-戊酸。
在還其它的實施方式中，式(I)化合物具有式(II)和(III)的結(jié)構(gòu) 其中n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如上述定義。
在式(II)和(III)化合物的一些實施方式中，n為0。在其它實施方式中，n為1。當n為1時，優(yōu)選，α-氨基酸具有L-立體化學構(gòu)型。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，n為1，R16為氫和R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在還其它的實施方式中，R16為氫，R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基或芐基。在還其它的實施方式中，n為1而且R2和R16與它們所連接的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為氫和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丁基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)戊基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丁氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己氧羰基和R14為甲基。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為芐基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯乙基和R14為氫。
在式(II)和(III)化合物的還其它實施方式中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-丁基、1，1-二甲氧芐基、1，1-二乙氧芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-芐基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二氧己環(huán)-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為3-吡啶基和R14為氫。
在上述的一些實施方式中，對于式(II)和(III)的化合物的R13、R14和R25，R7為氫。
在還其它的實施方式中，式(II)和(III)的化合物分別具有式(V)和(VI)的結(jié)構(gòu)
或它們藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或N-氧化物，其中R13、R14和R25如上定義。那些本領(lǐng)域的技術(shù)將意識到，對于式(II)和(III)的化合物的R13、R14和R25，上述的實施方式也是式(V)和(VI)化合物的實施方式。在這些實施方式中的一些，R7為氫。
在式(V)和(VI)化合物的一些實施方式中，R7和R14各自為氫，R13為C1-C6烴基和R25為C1-C6烴基或C1-C6取代的烴基。在一些實施方式中，R13選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和仲丁基以及R25選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基和1，1-二乙氧乙基。
在式(V)和(VI)化合物的一些實施方式中，R13為甲基。在式(V)和(VI)化合物的其它實施方式中，R25為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13是甲基并且R25是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為乙基和R25為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為正丙基和R25為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為異丙基和R25為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲丁基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為正丙基和R25為正丙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為甲基和R25為乙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為甲基和R25為異丙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為異丙基和R25為異丙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為異丙基和R25為1，1-二乙氧乙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為正丙基和R25為異丙基。在式(V)和(VI)化合物的還其它實施方式中，R13為正丙基和R25為乙基。
在一些實施方式中，其中R25為異丙基，R13為甲基，和R14為氫的式(V)化合物是結(jié)晶形式的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸，其公開在Estrada等人的美國專利申請序號No.中，該申請要求2003年10月14日提出的美國臨時申請序號No.60/511,287的利益。
式(V)化合物的具體實例包括1-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、1-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
式(VI)化合物的具體實例包括3-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基異丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸和3-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸。
4.3合成GABA類似物的前藥的方法包括合成結(jié)構(gòu)式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)化合物的方法的合成GABA類似物的前藥的方法公開在Gallop等，國際公開No.WO02/100347、Gallop等，國際公開No.WO 03/077902、Raillard等，國際公開No.WO 03/104184和2004年7月15日提出的Bhat等，美國專利申請序號10/893,130中。合成GABA類似物的前藥的其它方法也已被公開(見Bryans等，國際公開No.WO 01/90052；U.K.申請GB2,362,646；歐洲申請EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等，美國專利No.6,024,977；Gallop等，國際公開No.WO 02/28881；Gallop等，國際公開No.WO 02/28883；Gallop等，國際公開No.WO 02/28411；Gallop等，國際公開No.WO 02/32376；Gallop等，國際公開No.WO02/42414)。
4.4治療性使用方法在一些實施方式中，將GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物給藥至患RLS的患者。在其它的實施方式中，將GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物給藥至患者作為抗RLS的預防措施。借助熟練的技術(shù)人員已知的方法可以容易地確定GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物用于治療或預防RLS的適宜性。該方法包括減少RLS發(fā)作的次數(shù)和/或頻率或者減輕多動腿綜合征的嚴重程度或者以上兩者。
患者為哺乳動物，優(yōu)選人類。該患者可以是任何年齡的雌性或雄性。優(yōu)選，該患者是成人，更優(yōu)選，該患者超過65歲?；加凶园l(fā)的RLS的患者從本文公開的方法中獲益。
另外，具有特定醫(yī)學病況(例如，透析、末期腎病、甲狀腺機能減退、糖尿病、降低的鎂水平和葉酸鹽水平)的患者尤其從本文公開的方法中獲益。在一些實施方式中，將GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物給藥至患RLS的鐵缺乏患者。在其它的實施方式中，將GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物給藥至患RLS的透析患者。
當有感覺時，不活動的RLS患者(例如，坐著或躺著)在他們的腿部和偶爾在強迫運動的其他四肢會感覺到強烈的不舒適感。根據(jù)本文公開的方法治療的患者可以發(fā)現(xiàn)減少了這種感覺的頻率，降低了每次發(fā)作的強度或完全停止了這種發(fā)作。
一些RLS患者還經(jīng)受睡眠期間的周期性腿部運動(PLMS)。PLMS典型地成串發(fā)生在整個夜間，具有20到40秒周期的群體中?；颊弑粏拘巡⑶野l(fā)現(xiàn)睡眠中斷足夠引起日間嗜睡。另外，具有PLMS的RLS患者報告失眠而且當睡著時，發(fā)現(xiàn)睡眠無法恢復并且質(zhì)量較差。當根據(jù)本文公開的方法治療時，具有PLMS的RLS患者可以發(fā)現(xiàn)破壞性腿部運動的事件的頻率降低或該發(fā)作完全停止。主觀上，用本文公開的方法治療的具有PLMS的RLS患者可以發(fā)現(xiàn)失眠減少和睡眠質(zhì)量改善。正式的睡眠研究(見下文)可以顯示顯著減少了睡眠期間的周期性腿部運動(PLMS)指數(shù)并且改善了睡眠結(jié)構(gòu)。
在一些實施方式中，將GABA類似物前藥或它的藥物組合物給藥至患RLS的患者改善了所述患者的睡眠。睡眠的改善可以在定量和定性地測量。例如，定性地，睡眠改善可以根據(jù)任何數(shù)量的因素來確定，其包括但不限于，更容易入睡時間、降低夜晚中間醒來的頻率、在適當?shù)臅r間(即，在早晨不太早)醒來以及獲得良好質(zhì)量的睡眠，其使個人能夠在第二天感到精神振作?？梢员挥糜诙看_定睡眠改善的因素包括但不限于，證明提高了睡眠效率的多導睡眠圖數(shù)據(jù)，在深睡眠期如相對于階段1的階段2-4所耗的時間更多以及降低周期性肢體運動的次數(shù)。優(yōu)選，總體的睡眠結(jié)構(gòu)(增加的總睡眠時間、睡眠效率和慢波睡眠、以及降低的階段1睡眠)被改善。確定在RLS患者中和具有PLMS的RLS患者中癥狀減輕程度的標準方法包括通過國際RLS研究組分級表(International RLS Study Group Rating Scale)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburg Sleep Quality Index)和臨床變化的總體印象(Clinical Global Impression of Change)來評估。
本文公開的化合物，尤其是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸在治療或預防RLS方面可能比母體藥物分子(例如，加巴噴丁或其它的GABA類似物)更為有效，這是因為所公開的化合物需要更少的時間達到在血液中的治療濃度，即，當作為即時釋放劑型口服時，本文公開的化合物與它們的母體藥物對應物相比具有更短的Tmax。不希望受理論的限制，相信本文公開的化合物，尤其是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸通過不同于吸收加巴噴丁和其它已知的GABA類似物的機理從腸胃腔被吸收到血液中。例如，加巴噴丁被認為是通過位于人類小腸的載體轉(zhuǎn)運蛋白穿過腸壁主動轉(zhuǎn)運。加巴噴丁轉(zhuǎn)運蛋白很容易飽和，這意味著吸收到血液中的加巴噴丁的量與口服給藥的加巴噴丁的量不成比例，因為一旦轉(zhuǎn)運蛋白飽和，不會在任何顯著程度上發(fā)生加巴噴丁的進一步吸收。相較于加巴噴丁，本文公開的化合物，尤其是加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸是沿著包括結(jié)腸的更大部分的胃腸道穿過腸壁被吸收的。
因為本文公開的化合物可以以持續(xù)釋放制劑的形式來配制，該制劑提供在數(shù)小時的一段時間內(nèi)持續(xù)釋放到胃腸道中，尤其是釋放到結(jié)腸內(nèi)，該化合物(特別是，加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸)在治療或預防RLS方面也可能比它們相應的母體藥物(例如，加巴噴丁或其它的GABA類似物)更有效。用在持續(xù)釋放口服劑型中的本文公開的化合物的能力減少了為了保持血液中治療有效的藥物濃度而需要的給藥頻率。重要地是，在晚間給藥持續(xù)釋放口服劑型的GABA類似物的前藥能夠提供整個夜間的GABA類似物的治療濃度，因此與直接給藥GABA類似物本身相比能夠更有效地減輕患者的RLS癥狀。
4.5治療/預防給藥包含GABA類似物的前藥的劑型可以有利地用于治療或預防RLS。該劑型可以被單獨地或與其它藥劑聯(lián)合給藥或施用。該劑型還可以將GABA類似物的前藥聯(lián)合包括另一種GABA類似物的前藥的其它藥物活性劑傳送給患者。該患者為哺乳動物，更優(yōu)選是人。
當用在本治療方法中時，體內(nèi)釋放GABA類似物的前藥后劑型優(yōu)選在患者的體循環(huán)中提供GABA類似物(例如，加巴噴丁或普加巴林)。雖然不希望受理論的限制，前藥的前體部分可以被化學和/或酶促裂解。在哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它適宜的組織中存在的一種或多種酶可以裂解前藥的前體部分。裂解的機理對目前的方法并不重要。優(yōu)選，由于Augart等，美國專利No.6,054,482所述的原因，通過從前藥上裂解前體部分形成的GABA類似物不包含實質(zhì)量的內(nèi)酰胺污染物(優(yōu)選以重量計少于約0.5％，更優(yōu)選以重量計少于約0.2％，最優(yōu)選以重量計少于約0.1％)。使用標準體外分析方法可以評估內(nèi)酰胺污染物從所述前藥釋放的程度。
一些治療上有效的GABA類似物，例如加巴噴丁和普加巴林，具有較差的穿過胃腸粘膜的被動滲透性，這或許是因為它們在生理pH下的兩性離子特征。通過一種或多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(例如，“大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白”)將加巴噴丁、普加巴林和其它的GABA類似物主動轉(zhuǎn)運穿過胃腸道。然而，大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白主要在襯在小腸有限區(qū)域的內(nèi)腔的細胞內(nèi)進行表達，其提供了用于藥物吸收的有限窗并導致總的劑量依賴性藥物生物利用度隨劑量增加而降低。
一類GABA類似物的前藥是適用于口服給藥的那些。在口服給藥GABA類似物的前藥的情況下前體部分優(yōu)選在被胃腸道(例如，腸組織、血液、肝或患者其它適宜的組織)吸收后裂解。前體部分可以使前藥成為一種或多種在大腸(即結(jié)腸)中進行表達的轉(zhuǎn)運蛋白的底物，和/或?qū)τ谳^差地穿過胃腸粘膜吸收的GABA類似物(例如，加巴噴丁和普加巴林)，可以使前藥被動地穿過粘膜吸收。
4.6藥物組合物本文公開的藥物組合物包含治療有效量的一種或多種優(yōu)選為純化形式的GABA類似物的前藥和適量的藥學上可接受的媒介物，以便提供適宜對患者給藥的形式。適宜的藥學上可接受的媒介物包括賦形劑如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含少量的潤濕劑或乳化劑或者pH緩沖劑。此外，還可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
可以用常規(guī)的混合、溶解、制粒、制糖錠(dragee-making)、研粉、乳化、膠囊化、包封(entrapping)或冷凍干燥方法制備藥物組合物?？梢允褂靡环N或多種生理學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑以常規(guī)方式配制藥物組合物，其有助于使本文公開的化合物的加工成為藥學上能夠使用的制劑。適當?shù)呐渲迫Q于選擇的給藥途徑。
本發(fā)明的藥物組合物可以采用溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、含有液體的膠囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣溶膠、噴霧劑、混懸劑的形式或任何其它適于使用的形式。在一些實施方式中，藥學上可接受的媒介物是膠囊(見例如，Grosswald等，美國專利No.5,698,155)。其它適宜的藥物賦形劑的實例已在本領(lǐng)域中被描述(見Remington的Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College ofPharmacy and Science，19th Edition，1995)。優(yōu)選的藥物組合物被配制用于口服、尤其是用于口腔持續(xù)釋放給藥。
例如，用于口服的藥物組合物可以采用片劑、錠劑、水性或油狀混懸劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可以包含一種或多種任選的物質(zhì)，例如，甜味劑如果糖、阿司帕坦或糖精、嬌味劑如薄荷、冬青油、或者櫻桃色著色劑以及防腐劑，以便提供藥物上可口的制劑。此外，當采用片劑或丸劑的形式時，該組合物可以被包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，因此在延長時段內(nèi)提供持續(xù)作用?？诜M合物可以包含標準媒介物如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這類媒介物優(yōu)選具有藥物等級。
對于口服液體制劑如，例如，混懸劑、酏劑和溶液、適宜的載體、賦形劑或稀釋劑包括水、鹽水、烷撐二醇(例如，丙二醇)、聚亞烷基二醇(例如，聚乙二醇)油、醇、pH4和pH6之間的弱酸性緩沖劑(例如，在約5mM到50mM之間的醋酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。此外，可以添加嬌味劑、防腐劑、著色劑、膽汁鹽、?；鈮A等。
當GABA類似物的前藥是酸性的時，它可以作為游離酸、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被包含在任何上述的制劑中。實質(zhì)上保留了游離酸活性的藥學上可接受的鹽可以通過與堿反應來制備并且與相應的游離酸形式相比更容易溶解在水溶劑中和其它質(zhì)子溶劑中。
該藥物組合物優(yōu)選不包含或只包含低水平的通過GABA類似物和/或GABA類似物的前藥的分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在優(yōu)選的實施方式中，該組合物對長期儲存(優(yōu)選，大于1年)是穩(wěn)定的，而且沒有實質(zhì)的內(nèi)酰胺形成(優(yōu)選以重量計少于約0.5％內(nèi)酰胺，更優(yōu)選以重量計少于約0.2％內(nèi)酰胺，最優(yōu)選以重量計少于約0.1％內(nèi)酰胺)。
4.7持續(xù)釋放口服劑型用大量不同的劑型可以實施包括口服給藥GABA類似物的前藥以治療或預防RLS的方法，所述劑型提供了前藥的持續(xù)釋放。這種持續(xù)釋放口服劑型對于給藥那些被襯在大腸內(nèi)的細胞吸收的GABA類似物前藥是特別優(yōu)選的，這是因為這些劑型通常非常適于將前藥傳送到胃腸道的所述區(qū)域。
在一些實施方式中，劑型由在延長時段內(nèi)在溶解或擴散時釋放前藥的珠組成，優(yōu)選，在至少6小時的時段內(nèi)，更優(yōu)選，在至少8小時的時段內(nèi)并且最優(yōu)選，在至少12小時的時段內(nèi)。該前藥釋放性珠可以具有包含前藥和藥學上可接受的媒介物，包括任選的潤滑劑、抗氧化劑和緩沖劑的中心組合物或核心。所述珠可以是具有約1至約2mm直徑的醫(yī)藥制劑。單個的珠可以包含一定劑量前藥，例如，直到約40mg劑量的前藥。在一些實施方式中，所述珠由非交聯(lián)材料形成以加強它們從胃腸道的排出。所述珠可以用產(chǎn)生定時釋放曲線的釋放速率控制性聚合物包衣。
定時釋放珠可以制造成用于治療上有效的前藥給藥的片劑。通過直接壓制例如用丙烯酸樹脂包衣的并與例如羥丙基甲基纖維素混合的大多數(shù)珠，將所述珠制成骨架片劑。與片劑的制造(PharmaceuticalSciences，by Remington，17thEd，Ch.90，pp 1603-1625(1985))一樣，該珠的制造已在本領(lǐng)域中公開(Lu，Int.J.Pharm.1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington，14thed，pp1626-1628(1970)；Fincher；J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835；Benedikt，美國專利No.4,083,949)。
在其它的實施方式中，可以使用口服持續(xù)釋放泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed.Eng.14201；Saudek等，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在其它的實施方式中，可以使用聚合材料(見“MedicalApplications of Controlled Release，”Langer and Wise(eds.)，CRCPress.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；“Controlled DrugBioavailability，”Drug Product Design and Performance，Smolen andBall(eds.)，Wiley，New York(1984)；Langer等，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.2361；Levy等，1985，Science 228190；During等，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71105)。在優(yōu)選的實施方式中，聚合材料用于口服持續(xù)釋放傳送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素(最優(yōu)選，羥丙基甲基纖維素)。其它優(yōu)選的纖維素醚已被描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素對熟練的技術(shù)人員來說是熟知的并且已在本領(lǐng)域中被描述(Bamba等，Int.J.Pharm.1979，2，307)。
在其它的實施方式中，腸衣制劑可以用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有pH依賴性溶解度(即，pH控制釋放)的聚合物、具有緩慢的或pH依賴性的溶脹、溶解或侵蝕速率(即，延時控制釋放)的聚合物、酶降解(即，酶控制釋放)的聚合物和形成通過壓力增加破壞的(即，壓力控制釋放)堅固層的聚合物。
在還其它的實施方式中，藥物釋放性脂質(zhì)骨架可用于口服持續(xù)釋放給藥。一個特別優(yōu)選的實例是公開在Farah等，美國專利No.6,375,987和Joachim等，美國專利No.6,379,700中的用薄的控制釋放脂質(zhì)(例如，山崳酸甘油酯和/或棕櫚酰硬脂酸甘油酯)層包衣前藥的固體微粒。可以將脂質(zhì)包衣的顆粒任選壓制成片劑。適于持續(xù)釋放口服給藥的其它控制釋放脂質(zhì)基骨架材料包括公開在Roussin等，美國專利No.6,171,615中的聚乙二醇化的甘油酯。
在還其它的實施方式中，前藥釋放性蠟可用于口服持續(xù)釋放給藥。適宜的持續(xù)前藥釋放性蠟的實例公開在Cain等，美國專利No.3,402,240(巴西棕櫚蠟、燭木蠟、西班牙草蠟和小冠巴西棕蠟)；Shtohryn等，美國專利No.4,820,523(氫化植物油、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、石蠟、燭木蠟、地蠟和它們的混合物)；和Walters，美國專利No.4,421,736(石蠟和蓖麻蠟的混合物)中。
在還其它的實施方式中，滲透傳送系統(tǒng)被用于口服持續(xù)釋放給藥(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26695-708)。在優(yōu)選的實施方式中，由Alza Corporation，Mountain View，CA所制的OROS系統(tǒng)被用于口服持續(xù)釋放傳送裝置(Theeuwes等，美國專利No.3,845,770；Theeuwes等，美國專利No.3,916,899)。
在還其它的實施方式中，控制釋放系統(tǒng)可被置于GABA類似物的前藥GABA類似物的靶的鄰近，因而只需要全身劑量的一部分(見，例如，上文，Goodson，“Medical Applications of Controlled Release，”vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science2491527-1533中論述的其它控制釋放系統(tǒng)。
在其它的實施方式中，所述劑型包括涂漬在聚合物基質(zhì)上的GABA類似物的前藥。該聚合物可以為可侵蝕的或不可受侵蝕的聚合物。被涂漬的基質(zhì)可以自身折疊以提供雙層聚合物藥物劑型。例如，可以將GABA類似物的前藥涂漬到下述聚合物上并且被涂漬的聚合物自身折疊以提供雙層劑型，所述聚合物例如為多肽、膠原、明膠、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙?；蚓墼妓狨ァＴ诓僮髦?，可生物侵蝕的劑型在受控速率下侵蝕以在持續(xù)釋放期內(nèi)分配前藥。有代表性的可生物降解的聚合物包括選自可生物降解聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(碳水化合物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙?；?、聚(酸酐)、可生物降解聚(二氫吡喃)和聚(dioxinones)的成員，上述聚合物在本領(lǐng)域是已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，Chap.2，pp.53-95(1989)；Heller等，美國專利No.3,811,444；Michaels，美國專利No.3,962,414；Capozza，美國專利No.4,066,747；Schmitt，美國專利No.4,070,347；Choi等，美國專利No.4,079,038；Choi等，美國專利No.4,093,709)。
在其它的實施方式中，所述劑型包含加載到聚合物上的前藥，其通過聚合物擴散，或通過從孔中流出或通過聚合物母體破裂來釋放前藥。藥物傳送聚合劑型包括均勻包含在聚合物內(nèi)部或上面的10mg至2500mg的濃度。在劑量傳送開始時該劑型包含至少一個暴露面。當非暴露面存在時，該非暴露面被對前藥的通過不能滲透的藥學上可接受的材料包衣。該劑型可以由本領(lǐng)域已知的工藝制備。提供劑型的實例包括在升高的溫度(例如，37℃)下?lián)胶退帉W上可接受的載體如聚乙二醇和已知劑量的前藥，并且將其添加到含有交聯(lián)劑如辛酸酯的硅橡膠醫(yī)用等級彈性體中，隨后在模子中鑄造。對于每個任選的連續(xù)層重復該步驟。將該系統(tǒng)靜置約1小時得到該劑型。用于制造該劑型的有代表性的聚合物包括選自烯烴和乙烯基聚合物、加聚物、縮聚物、碳水化合物聚合物、和硅氧烷聚合物的成員，上述聚合物由聚乙烯、聚丙烯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚海藻酸鹽、聚酰胺和有機硅聚合物代表。用于制備它們的所述聚合物和方法已在本領(lǐng)域中描述(Coleman等，Polymers 1990，31，1187-1231；Roerdink等，Drug Carrier Systems 1989，9，57-10；Leong等，Adv.DrugDelivery Rev.1987，1，199-233；Roff等，Handbook of CommonPolymers 1971，CRC Press；Chien等，美國專利No.3,992,518)。
在其它的實施方式中，劑型包括大量的微丸。微小的定時釋放丸提供用于提供不同時間劑量的許多單獨劑量，用于在直到24小時的延長時段內(nèi)獲得持續(xù)釋放前藥傳送曲線。該基體包括選自多糖、瓊脂、瓊脂糖、天然樹膠、堿性海藻酸鹽的親水聚合物，包括海藻酸鈉、角叉菜多糖、巖藻依聚糖、紅藻膠、海帶多糖、沙菜膠(hypnea)、阿拉伯樹膠、印度膠、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、剌槐豆莢膠、果膠、支鏈淀粉、明膠和親水膠體。親水基體包括4到50個多數(shù)微丸，每個微丸包括10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等的劑量群。該微丸包含0.001mm直到10mm厚度的控制釋放速率的壁以提供前藥的定時釋放。有代表性的壁形成材料包括選自三硬酯酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸(tridenoate)甘油酯的三甘油酯。其它的壁形成材料包括聚醋酸乙烯酯、鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和微孔烯烴。制造微丸的方法公開在Urquhart等，美國專利No.4,434,153；Urquhart等，美國專利No.4,721,613；Theeuwes，美國專利No.4,853,229；Barry，美國專利No.2,996,431；Neville，美國專利No.3,139,383；Mehta，美國專利No.4,752,470中。
在其它的實施方式中，劑型包括滲透劑型，其包含環(huán)繞含有前藥的治療組合物的半滲透壁。在患者中使用時，含有均勻組合物的滲透劑型對跨越半滲透壁的濃度梯度作出反應而通過半滲透壁吸收流體到劑型中。該劑型中的治療組合物產(chǎn)生滲透壓差，其在直到24小時(或甚至在一些情況下直到30小時)的延長時段內(nèi)使該治療組合物通過劑型的出口被給藥，以提供受控的和持續(xù)的前藥釋放。這些傳送平臺與即時釋放制劑的錐形曲線相反，可以提供基本上零級傳送曲線。
在其它的實施方式中，劑型包括另一種滲透劑型，該劑型包含環(huán)繞隔室的壁、含有對流體的通過可滲透以及對隔室中存在的前藥的通過基本上不可滲透的半滲透聚合組合物的壁、在隔室中的含前藥的層組合物、隔室中包含用于吸入和吸收流體以擴展尺寸用于將前藥組合物層從所述劑型中推出的水凝膠推出層組合物、以及壁中至少一個用于釋放前藥組合物的通道。該方法通過以下步驟傳送前藥以流體吸入速率通過半滲透壁吸入流體，引起推出層膨脹，由此在延長時段(直到24小時或甚至30小時)內(nèi)通過出口通道將前藥從劑型中傳送給患者，該吸入速率由半滲透壁的滲透性和跨越半滲透壁的滲透壓確定。水凝膠層組合物可以包含10mg到1000mg的水凝膠如選自重均分子量為1,000,000到8,000,000的聚環(huán)氧烷的成員，其選自重均分子量為1,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為2,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為4,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷、分子量為7,000,000的聚環(huán)氧乙烷和重均分子量為1,000,000到8,000,000的聚環(huán)氧丙烷；或10mg到1000mg重均分子量為10,000到6,000,000的堿羧甲基纖維素如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鉀。水凝膠膨脹層在本制造中包含0.0mg到350mg；在本制造中0.1mg到250mg重均分子量為7,500到4,500,00的羥烴基纖維素(例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素或羥戊基纖維素)；1mg到50mg選自氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鉀、酒石酸、檸檬酸、棉子糖、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇的滲透劑；0到5mg的著色劑如三氧化二鐵；在本制造中0mg到30mg，0.1mg到30mg數(shù)均分子量為9,000到225,000的羥丙基烴基纖維素，選自羥丙基乙基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基丁基纖維素；0.00到1.5mg的抗氧化劑，選自抗壞血酸、丁羥茴醚、丁羥苯醌、丁基羥基苯甲醚、羥基香豆素、丁羥甲苯、cephalm、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷酯、羥基苯甲酸丙酯、三羥基丁基rophenone、二甲苯酚、二丁苯酚、維生素E、卵磷脂和乙醇胺；和0.0mg到7mg的潤滑劑，選自硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，硬脂酸鋅，油酸鎂，棕櫚酸鈣，辛二酸鈉，月桂酸鉀，脂肪酸鹽，脂環(huán)酸鹽，芳香酸鹽，硬脂酸，油酸，棕櫚酸，脂肪、脂環(huán)酸或芳香酸的鹽和脂肪、脂環(huán)酸或芳香酸的混合物。
在滲透劑型中，半滲透壁包括對流體的通過可滲透和對前藥的通過不可滲透的組合物。該壁是無毒的并包括選自?；w維素、二酰化纖維素、三酰化纖維素、醋酸纖維素、二乙酸纖維素和三乙酸纖維素的聚合物。該壁包含75wt％(重量百分比)到100wt％的纖維素壁形成聚合物；或者，該壁還可以包含0.01wt％到80wt％的聚乙二醇，或1wt％到25wt％選自羥丙基纖維素或羥丙基烴基纖維素如羥丙基甲基纖維素的纖維素醚。包含該壁的所有成分的總重量百分比等于100wt％。內(nèi)部隔室僅包含含前藥的組合物或者在具有可膨脹水凝膠組合物的分層位置中包含含前藥的組合物。隔室中的可膨脹水凝膠組合物通過半滲透壁吸入流體來增加尺寸，引起水凝膠膨脹并占據(jù)隔室空間，借此將藥物組合物推出該劑型。在劑型操作期間，治療層和可膨脹層共同作用以隨時間將前藥釋放給患者。該劑型包含連接劑型外部和內(nèi)部隔室的壁中的通道。滲透壓驅(qū)動的劑型可以被制成在直到約24小時的時段內(nèi)以零級釋放速率將前藥從劑型傳送給患者。
本文所用的術(shù)語“通道”包括適于從劑型的隔室計量釋放前藥的裝置和方法。出口裝置包括至少一個通道，包括口、孔、孔隙、細孔、多孔元件、中空纖維、毛細管、通道、多孔覆層或提供滲透壓控制釋放前藥的多孔元件。該通道包括在使用的流體環(huán)境中從壁上侵蝕或浸出以產(chǎn)生至少一種控制釋放尺寸的通道的材料。適于形成通道或多通道的有代表性的材料包括壁中的可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、膠狀長絲、聚(乙烯醇)、可浸出的多糖、鹽和氧化物。通過從壁中浸出可浸出的化合物如山梨糖醇可以形成細孔通道或超過一個的細孔通道。該通道具有控制釋放尺寸如圓形、三角形、正方形和橢圓形，以便從該劑型計量釋放前藥。可以在壁的單個表面上或多個表面上用處于分隔開關(guān)系的一個或多個通道構(gòu)造該劑型。術(shù)語“流體環(huán)境”是指如人類患者中的含水或生物流體，包括胃腸道。通道和用于形成通道的設(shè)備公開在Theeuwes等，美國專利No.3,845,770；Theeuwes等，美國專利No.3,916,899；Saunders等，美國專利No.4,063,064；Theeuwes等，美國專利No.4,088,864和Ayer等，美國專利No.4,816,263中。通過浸出形成的通道公開在Ayer等，美國專利No.4,200,098和Ayer等，美國專利No.4,285,987中。
為了降低給藥頻率和增加對患者的便利以及提高患者的順應性，持續(xù)釋放口服劑型(不論持續(xù)釋放劑型的具體形式)優(yōu)選在至少約6小時，更優(yōu)選在至少約8小時，最優(yōu)選在至少約12小時的時段內(nèi)在患者血液中提供GABA類似物的治療濃度。然而，某些RLS患者可能僅在它們睡眠時需要GABA類似物的治療濃度，而且對于這種患者，在就寢時間之前被立刻服用并且在患者睡眠時例如約7到10小時的時段內(nèi)提供GABA類似物的治療濃度的持續(xù)釋放口服劑型可能是適宜的。例如，持續(xù)釋放劑型可以在0到2小時內(nèi)釋放0至30％的前藥，在2到12小時內(nèi)釋放20至50％的前藥，在3到20小時內(nèi)釋放50至85％的前藥，在5到18小時內(nèi)釋放超過75％的前藥。持續(xù)釋放口服劑型還可以隨時間在患者的血漿中提供GABA類似物濃度，其曲線具有與給予的GABA類似物的前藥的劑量成比例的曲線下面積(AUC)，和最大濃度Cmax。Cmax可以小于從即時釋放口服劑型給藥等劑量前藥而獲得的Cmax的75％，優(yōu)選小于60％，而AUC優(yōu)選基本上與從即時釋放口服劑型給藥等劑量前藥而獲得的AUC相同。
例如，該劑型可以每天給藥兩次或每天一次。
4.8給藥方法和劑量用于治療或預防RLS的本發(fā)明方法要求將GABA類似物前藥或它的藥物組合物給藥至需要這種治療或預防的患者?；衔锖?或它的藥物組合物優(yōu)選口服給藥?；衔锖?或它的藥物組合物也可以通過任何其它的便利路線給藥，例如，輸注或一次性注射、通過上皮或粘膜皮膚襯(例如，口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收。給藥可以是全身的或局部的。各種傳送系統(tǒng)是已知的(例如，脂質(zhì)體中的包囊、微粒、微膠囊、膠囊等)，它們可以用于給藥化合物和/或它的藥物組合物。給藥方法包括但不限于皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口腔、舌下、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、通過吸入、或局部、尤其是對耳、鼻、眼或皮膚。優(yōu)選，化合物和/或它的藥物組合物通過持續(xù)釋放劑型傳送，更優(yōu)選通過口服持續(xù)釋放劑型。
將有效治療或預防患者RLS的GABA類似物前藥的量將取決于病況的具體性質(zhì)并且可通過本領(lǐng)域已知的標準臨床技術(shù)確定。另外，可以任選體外或體內(nèi)試驗以幫助確定最佳劑量范圍。當然，前藥的給藥量將取決于，在其它的因素中，受治療的對象、對象的重量、疾患的嚴重性、給藥方式以及處方醫(yī)生的判斷。
優(yōu)選，劑型適于每天不超過兩次給藥至患者，更優(yōu)選，每天只一次。給藥可以單獨提供或與其它藥物聯(lián)合提供而且只要有效治療或預防RLS需要就可以持續(xù)下去。
用于口服給藥的適宜的劑量范圍取決于特定GABA類似物(一旦從前體部分裂解)的效力，但是通常為每天每千克體重約0.1mg至約200mg的GABA類似物，更優(yōu)選每天約1至約100mg/kg體重。優(yōu)選，GABA類似物的前藥是加巴噴丁或普加巴林的前藥。當GABA類似物是加巴噴丁時，成人患者中加巴噴丁的典型日劑量為300mg/天到3600mg/天，而且可以調(diào)整加巴噴丁前藥的劑量以提供等摩爾量的加巴噴丁。當GABA類似物的前藥是1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸時，該前藥的典型劑量可以例如為100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg/劑量，每天給藥至多4個劑量。其它的GABA類似物可能比加巴噴丁更有效，對于裂解的藥物和任何前藥(在等摩爾的基礎(chǔ)上測量)來說更低的劑量可能是適宜的。例如，100mg/天到600mg/天范圍內(nèi)的普加巴林的典型劑量是適當?shù)摹┝糠秶梢院苋菀椎赜檬炀毜募夹g(shù)人員已知的方法進行確定。
4.9聯(lián)合治療在特定的實施方式中，GABA類似物前藥和/或它的藥物組合物可與至少一種其它的治療藥劑一起用在聯(lián)合治療中，所述治療藥劑可以是不同的GABA類似物前藥。該GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物以及治療藥劑可以加和地起作用或更優(yōu)選協(xié)同地起作用。在一些實施方式中，GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物與另一種治療藥劑一起同時給藥。例如，GABA類似物前藥可以與多巴胺激動藥如左旋多巴、培高利特、普拉克索或羅匹尼羅一起給藥。在其它的實施方式中，GABA類似物的前藥和/或它的藥物組合物在給藥另一種治療藥劑之前或之后給藥。
5.實施例現(xiàn)在參考下述實施例，其詳細描述了持續(xù)釋放劑型的制備和使用GABA類似物的前藥治療RLS的方法。在不背離本發(fā)明范圍的情況下對材料和方法所做的一些修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
5.1實施例1制備1-{[α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型含有加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服滲透傳送劑型按照Ayer等，美國專利No.5,707,663所描述的方法制備。因此，將660克的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和30克的藥學上可接受的聚環(huán)氧乙烷(5,000,000分子量)添加到流化床造粒機的斗中。在循環(huán)中微包膠過程被計算機化和自動化。由第一次流化干燥藥品和聚合物粉末3分鐘來啟動該方法，而且用含水羥丙基甲基纖維素溶液微包膠混合顆粒。通過將包括11,200分子量的35克羥丙基甲基纖維素溶解在400克水中制備聚合物溶液。操作條件如下噴灑速率50克/分鐘/噴嘴(使用2個噴嘴)，入口溫度50℃；出口溫度37℃，過程空氣流量400ft3/分鐘。在包衣過程中，在每15秒噴灑溶液后振動濾袋10秒鐘以去除任何未包衣的材料。應用總共270克的溶液。噴灑溶液后，在造粒機中干燥微包膠的粉末以達到0.25％的水分含量。然后，使干燥顆粒通過16目的篩網(wǎng)。接著，稱出總共5.3克的硬脂酸鎂，篩過40目的篩網(wǎng)，并且使用V-混合機混合到顆粒中2分鐘。將該顆粒儲存在裝有干燥劑的緊閉袋中。
然后如下制備滲透位移推動組合物首先，使用Quadro研磨機將3.7kg氯化鈉和150g鐵紅分別篩過8目篩網(wǎng)。然后，將篩過的成分加上7.6kg藥學上可接受等級的聚環(huán)氧乙烷(7,500,000分子量)和250g羥丙基甲基纖維素(11,200分子量)分散到Glatt流化床造粒機的斗中。其次，干燥粉末被空氣懸浮和混和3分鐘。為了制備粘合劑溶液，將420g羥丙基甲基纖維素(11,200分子量)溶解在4.85kg的水中并將9.4g丁基化羥基甲苯溶解在60g的變性乙醇中。結(jié)合并混和這兩種溶液以形成最終的粘合劑溶液。在該過程中監(jiān)控的條件如下溶液噴灑速率400g/min(使用3個噴嘴)；入口溫度45℃；出口溫度24℃；過程空氣流量1,500ft3/分鐘。在循環(huán)中造粒過程被計算機化和自動化。每個循環(huán)包含1.5分鐘的溶液噴灑，接著10秒鐘的濾袋振動以去除任何可能的粉末沉淀物。噴灑總共4.4kg的溶液。噴灑溶液后，在21℃下，在造粒機中干燥成粒的顆粒50分鐘以達到0.3％的水分含量。通過8目的篩網(wǎng)去除該顆粒并定大小。然后，使用滾筒(tumbler)在8rpm將篩過16目篩網(wǎng)的28g硬脂酸鎂混合到顆粒中3分鐘。
其次，使用壓片機將1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸藥物組合物和推出組合物如下壓制成雙層片形的芯首先，將700mg的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸藥物組合物添加到?jīng)_壓機中并輕輕地預壓制，然后添加421mg的推出組合物，并在1.5噸(3000lbs)的壓頭下將所述層壓制成接觸分層排列的0.75″長度改進的膠囊。在濕度控制環(huán)境中進行壓制過程。過程中的相對濕度為35％RH(相對濕度)或更低。將壓制芯儲存在裝有干燥劑的緊閉袋中。
接著用半滲透壁包衣雙層排列。該壁形成組合物包括100％的具有～40％乙酰基含量的醋酸纖維素。該聚合物溶解在100％丙酮中以形成4％的固溶體。以26克/分鐘的速率將該壁形成組合物噴射到涂片機中的雙層芯上或圍繞雙層芯噴射直至獲得90mg/芯的干重。接下來，將一個10mil(0.254mm)的出口通道機械穿過半滲透壁以連接藥物層和劑量系統(tǒng)的外部。通過首先在50℃和30％相對濕度下干燥120小時去除殘留溶劑，然后在50℃下將該系統(tǒng)干燥2小時以去除過量的水分。通過該方法制備的藥物劑型提供了～90wt％的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸、4wt％的分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素、4wt％的分子量為5,000,000的聚環(huán)氧乙烷和在藥物層中的1wt％的硬脂酸鎂。推出組合物包含63.7wt％的分子量為7,500,000的聚環(huán)氧乙烷、30wt％的氯化鈉、5wt％的分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素、1wt％的鐵紅、0.25wt％的硬脂酸鎂和0.075wt％的丁基化羥基甲苯。該壁包括100wt％的包含～40％乙酰基含量的醋酸纖維素。該劑型具有一個通道，10mil(0.254mm)，而且它具有＞20mg/hr的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸釋放速率以及在人造胃液中具有＞8小時的藥物釋放半衰期。
5.2實施例2給予1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸用于治療多動腿綜合征進行安慰劑對照、交叉臨床試驗以評估前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸對患有多動腿綜合征的患者的感覺和運動癥狀的效應(Garcia-Borreguero等，Neurology 2002(112)1573-79)。簡要地，將二十個患有RLS(自發(fā)的或繼發(fā)性的)的患者隨機化并用前藥或安慰劑治療6周。將前藥配制成含有700mg前藥的滲透持續(xù)釋放膠囊(持續(xù)釋放膠囊的制備描述在上述的節(jié)5.1中)并將其每天兩次給藥兩個膠囊(2800mg/天，等于～1400mg加巴噴丁等效體/天)。1周清除后，交叉患者進行替代治療6周。通過RLS評級表、臨床總體印象、痛苦模擬表(pain analog scale)和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)以基線和預定間隔評價患者。另外，在藥物治療期之前和之后進行整夜的多導睡眠描記法(Foldvary-Schaefer等，Epilepsia 2002(4312)1493-1497)。當與安慰劑比較時，前藥的陽性效果與所有評級表上的減少的癥狀相關(guān)。
5.3實施例3給予1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸用于治療多動腿綜合征在大約40名患有多動腿綜合征(RLS)的患者中開始比較加巴噴丁前藥1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸和安慰劑的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究以評估該前藥的安全性和該前藥減輕RLS癥狀和提高睡眠質(zhì)量的功效。從其提出日期起，該研究在進行中而且該研究的結(jié)果還不可獲得?；颊叩倪x擇基于(1)使用國際RLS研究組診斷標準(International RLS Study Group DiagnosticCriteria)診斷RLS，(2)先前沒有對他們的RLS進行過醫(yī)學治療，和(3)在先前的月份中最少有15個夜晚呈現(xiàn)出RLS癥狀。將符合條件的患者隨機化，服用前藥或安慰劑治療14天，然后經(jīng)歷7天的清除期，并交叉進行交替治療額外的14天。含前藥的劑量和安慰劑的劑量各自為1300mg片劑。該前藥片劑包含600mg的前藥和700mg的各種稀釋劑、制片潤滑劑和表面活性劑。安慰劑片劑也重1300mg，不含有前藥，含有相應更高量的稀釋劑、潤滑劑和表面活性劑。給藥如下?；颊咭栽谕黹g服用600mg劑量的前藥開始治療，試著增加(titrate)直到1800mg前藥的最大量。在開始治療之前，對所有患者進行他們的RLS癥狀嚴重程度和睡眠質(zhì)量評估，以確定用于比較研究的安慰劑和藥物效力(arm)的基線水平。使用國際RLS研究組診斷標準評價RLS癥狀，該標準是一個有10個問題的調(diào)查問卷，每個問題具有0到4的嚴重性等級，因此總的分數(shù)范圍從0到40，0-15被認為是輕微的RLS癥狀，16-25被認為是中等的RLS癥狀以及26-40被認為是嚴重的RLS癥狀。通過讓每個患者填寫調(diào)查問卷以及對睡眠中的每個患者進行錄像，然后讓技術(shù)人員觀看錄像帶來評估患者的睡眠質(zhì)量并計算周期性肢體運動次數(shù)。
在不背離本發(fā)明范圍的情況下對材料和方法所做的一些修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明的實施方式被認為是說明性的和非限制性的，而且本發(fā)明不受本文所給出的詳述的限制，但是本發(fā)明可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)和等價的范圍內(nèi)進行修改。
本文引入所有公開和專利的全文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療或預防患者多動腿綜合征的方法，其包括對需要這種治療或預防的患者給予治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
2.一種改善多動腿綜合征患者的睡眠的方法，其包括對所述患者給予治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述GABA類似物是加巴噴丁或普加巴林。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中以每天約10mg到約5000mg的量給予GABA類似物的前藥。
5.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述多動腿綜合征是自發(fā)的。
6.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述多動腿綜合征繼發(fā)于醫(yī)學病況。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述醫(yī)學病況是鐵缺乏。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述醫(yī)學病況需要透析。
9.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述患者在清醒和不活動時遭受多動腿綜合征的癥狀。
10.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述患者在睡眠時遭受多動腿綜合征的癥狀。
11.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述前藥被通過口服、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)滴注、腔內(nèi)、膀胱內(nèi)滴注、眼內(nèi)、動脈內(nèi)、病灶內(nèi)給藥或通過施用到粘膜給藥。
12.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述前藥被口服給藥。
13.權(quán)利要求1或2所述的方法，其包括在持續(xù)釋放口服劑型中施用所述前藥。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述劑型在至少約6小時的時段內(nèi)在患者的血漿中提供GABA類似物的治療濃度。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述劑型包括滲透劑型、前藥釋放性聚合物、前藥釋放性脂質(zhì)、前藥釋放性蠟、微小定時釋放丸劑或前藥釋放性珠。
16.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述GABA類似物的前藥具有式(I)的結(jié)構(gòu) 或它的藥學上可接受鹽、水合物或溶劑化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氫、烴基或取代的烴基；R2選自氫、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基、?；?、取代的?；?、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基，雜烴基，取代的雜烴基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳基烴基，取代的雜芳基烴基，或任選地，R2和R16與和它們所連接的原子一起形成環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R4和R5獨立地選自氫、烴基、取代的烴基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基或任選地，R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基或橋連的環(huán)烴基環(huán)；R7選自氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基；R13和R14各自獨立地為氫、烴基、取代的烴基、烴氧羰基、取代的烴氧羰基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、氨基甲酰、取代的氨基甲酰、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基或取代的雜芳基烴基或任選地，R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基或取代的環(huán)雜烴基環(huán)；并且R25選自?；?、取代的酰基、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、環(huán)烴基、取代的環(huán)烴基、環(huán)雜烴基、取代的環(huán)雜烴基、雜烴基、取代的雜烴基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烴基和取代的雜芳基烴基。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述GABA類似物的前藥具有式(II)或(III)的結(jié)構(gòu) 其中R7是氫。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中n為0。
19.權(quán)利要求17所述的方法，其中n為1，R16為氫并且R2選自氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其中R25選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基，R13為甲基并且R14為氫。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R25為異丙基，R13為甲基并且R14為氫。
22.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述GABA類似物的前藥為1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
23.一種治療或預防患者多動腿綜合征的方法，其包括對需要這種治療或預防的患者給予包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物以及藥學上可接受的媒介物的藥物組合物。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述GABA類似物的前藥為1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
25.一種用于治療患有多動腿綜合征的患者的藥物組合物，其包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物以及藥學上可接受的媒介物。
26.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述GABA類似物的前藥為1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
27.一種適于在處于多動腿綜合征危險中的患者中預防多動腿綜合征的藥物組合物，其包含治療有效量的GABA類似物的前藥或它的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物以及藥學上可接受的媒介物。
28.權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述GABA類似物的前藥為1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸。
全文摘要
本文公開了一種用γ－氨基丁酸(GABA)類似物前藥和它的藥物組合物治療或預防人類多動腿綜合征的方法，以及GABA類似物的前藥的藥物組合物在治療或預防多動腿綜合征中的用途。
文檔編號A61K31/195GK1871021SQ200480031109
公開日2006年11月29日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月17日
發(fā)明者R·W·巴雷特, D·M·加納法克斯 申請人:什諾波特有限公司