專(zhuān)利名稱(chēng)：使用組織熒光確定某一糖化終產(chǎn)物或疾病狀態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概言之涉及由組織熒光確定組織狀態(tài)。更具體而言，本發(fā)明涉及用于確定組織熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型的方法和裝置和用于測(cè)定組織熒光性質(zhì)的方法和裝置、以及用于通過(guò)熒光性質(zhì)與適宜模型確定組織狀態(tài)的方法和裝置。
背景技術(shù)：
糖尿病是美國(guó)和世界發(fā)達(dá)國(guó)家以及發(fā)展中國(guó)家中普遍存在的主要健康問(wèn)題。2002年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)估計(jì)有1820萬(wàn)美國(guó)人(足足占公民的6.4％)患有某種形式的糖尿病。這其中有90至95％患有II型糖尿病，而有35％(或約600萬(wàn)個(gè)體)未得到確診。參見(jiàn)ADA報(bào)告，Diabetes Care，2003。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)全世界有17,500萬(wàn)人患有糖尿病；II型糖尿病亦占全世界所有經(jīng)診斷患者的90％。不幸的是，預(yù)測(cè)表明在接下來(lái)的20年間此種嚴(yán)峻形勢(shì)會(huì)更加惡化。WHO預(yù)測(cè)在2025年之前糖尿病患者的總數(shù)將加倍。類(lèi)似地，ADA預(yù)計(jì)到2020年美國(guó)人口的8.0％(大約2,500萬(wàn)個(gè)體)會(huì)感染此種疾病。假設(shè)檢測(cè)速率停滯不前，那么此預(yù)示著不到20年每100名美國(guó)人中就會(huì)有3名“沉默”糖尿病患者。許多人已將糖尿病在世界范圍內(nèi)的爆發(fā)描述成流行病，此不足為奇。糖尿病對(duì)個(gè)人健康和國(guó)家經(jīng)濟(jì)帶來(lái)重大沖擊。2002年美國(guó)與糖尿病有關(guān)的衛(wèi)生保健開(kāi)銷(xiāo)超過(guò)1,320億美元。由于慢性高血糖癥可引起諸多并發(fā)癥，所以所述開(kāi)銷(xiāo)分布在多種公共醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)領(lǐng)域。例如，美國(guó)在心血管疾病、腎臟疾病、內(nèi)分泌和代謝并發(fā)癥、以及眼部病癥領(lǐng)域中的所有支出的5％至10％均歸因于糖尿病。參見(jiàn)ADA報(bào)告，Diabetes Care，2003。此等經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)掩蓋了大多數(shù)與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥是可預(yù)防的這一事實(shí)。具有里程碑意義的糖尿病控制和并發(fā)癥臨床研究(Diabetes Control and Complications Trial)(DCCT)確認(rèn)，一包括葡萄糖監(jiān)控、鍛煉、適宜飲食和胰島素治療的嚴(yán)格方案可顯著降低糖尿病并發(fā)癥的加劇和形成糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。參見(jiàn)DCCT研究小組，N Eng J Med，1993。此外，正在實(shí)行的糖尿病預(yù)防計(jì)劃(Diabetes Prevention Program)(DPP)已證明，處于糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體可通過(guò)改變生活方式(諸如減肥和增加體育活動(dòng))來(lái)顯著降低其患此種疾病的機(jī)會(huì)。參見(jiàn)DPP研究小組，N Eng J Med，2002。ADA曾建議，保健服務(wù)提供部門(mén)可用一或多種疾病風(fēng)險(xiǎn)因子來(lái)篩選個(gè)體，遵循“如果DPP證明一或多種[經(jīng)測(cè)試]干預(yù)可使II型糖尿病發(fā)病率降低，則對(duì)……進(jìn)行更為廣泛的篩選是合理的”。參見(jiàn)ADA立場(chǎng)聲明(Position Statement)，Diabetes Care，2003。
空腹血漿葡萄糖(FPG)測(cè)試是兩種已接受的用于診斷或篩選糖尿病的臨床標(biāo)準(zhǔn)之一。參見(jiàn)ADA協(xié)會(huì)報(bào)告(Committee Report)，Diabetes Care，2003。FPG測(cè)試是一在空腹12至14小時(shí)后測(cè)量血漿葡萄糖水平的碳水化合物代謝測(cè)試?？崭箷?huì)刺激激素胰高血糖素的釋放，其轉(zhuǎn)而會(huì)升高血漿葡萄糖水平。在非糖尿病個(gè)體中，身體會(huì)產(chǎn)生并加工胰島素以抵抗葡萄糖水平的升高。在糖尿病個(gè)體中，血漿葡萄糖水平一直保持較高。ADA建議在上午實(shí)施FPG測(cè)試，因?yàn)槲绾鬁y(cè)試往往會(huì)產(chǎn)生較低讀數(shù)。在大部分健康個(gè)體中，F(xiàn)PG水平會(huì)下降至介于70至100mg/dl之間。藥物、鍛煉和近來(lái)疾病會(huì)影響此測(cè)試結(jié)果，因此在實(shí)施所述測(cè)試之前應(yīng)適當(dāng)了解病史。126mg/dl或更高的FPG水平表明需要隨后重新進(jìn)行測(cè)試。如果重新測(cè)試時(shí)到達(dá)相同水平，通常會(huì)做出患有糖尿病的診斷。測(cè)量結(jié)果僅稍高于正常范圍需進(jìn)行額外測(cè)試，包括口服葡萄糖耐量測(cè)試(OGTT)或飯后血漿葡萄糖測(cè)試，以確認(rèn)糖尿病診斷。會(huì)導(dǎo)致結(jié)果升高的其它病癥包括胰腺炎、庫(kù)欣氏綜合癥(Cushing′s syndrome)、肝臟或腎臟疾病、驚厥和其它急性疾病(諸如敗血癥或心肌梗塞)。
因?yàn)镕PG測(cè)試對(duì)于患者更易于實(shí)施且更為方便，所以此測(cè)試受到ADA的強(qiáng)烈推薦且其應(yīng)用范圍較另一可接受診斷標(biāo)準(zhǔn)OGTT更為廣泛。即使存在各種缺點(diǎn)，但OGTT仍是用于糖尿病診斷的臨床黃金標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)饑餓狀態(tài)后，向患者施予葡萄糖溶液口服劑(75至100克右旋糖)，其通常會(huì)引起血液葡萄糖水平在第一小時(shí)內(nèi)升高并在三小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至基線(xiàn)，原因在于身體產(chǎn)生的胰島素可使葡萄糖水平正?；?。可在3小時(shí)OGTT施予過(guò)程中測(cè)量血液葡萄糖水平4至5次。平均而言，所述水平通常在施予口服葡萄糖劑后的30分鐘至1小時(shí)達(dá)到峰值160至180mg/dl，且隨后在2至3小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至空腹水平140mg/dl或更低。諸如年齡、體重、及種族等因素皆會(huì)影響結(jié)果，如近來(lái)疾病和某些藥物等。例如，50歲以上的老年個(gè)體每年葡萄糖耐量增加的上限為1mg/dl?，F(xiàn)行ADA指南指出，如果在不同日期分開(kāi)實(shí)施的兩次OGTT中2小時(shí)負(fù)荷后血糖值均大于200mg/dl，則可診斷為糖尿病。
除這些診斷標(biāo)準(zhǔn)外，ADA也認(rèn)可兩種反映偏離血糖正常的“前期糖尿病”病況，盡管所述二者是異常的，但不足以作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)一個(gè)體的單一FPG測(cè)試降至介于100至126mg/dl之間時(shí)認(rèn)為所述個(gè)體具有“空腹葡萄糖異常”(IFG)。類(lèi)似地，當(dāng)OGTT的2小時(shí)負(fù)荷后葡萄糖值介于140至200mg/dl之間時(shí)，通常診斷為“葡萄糖耐量異常”(IGT)。所述兩種病癥被視為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素，且在糖尿病預(yù)防計(jì)劃(Diabetes Prevention Program)中使用IFG/IGT作為入選標(biāo)準(zhǔn)。IFG/IGT也與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
在進(jìn)行OGTT和FPG測(cè)試時(shí)，由于需要在測(cè)試前空腹、侵入性血液抽取和多日進(jìn)行重復(fù)測(cè)試而共同使此等測(cè)試不方便施予患者且施予時(shí)很昂貴。此外，此等測(cè)試的診斷準(zhǔn)確性具有較大改良空間。例如參見(jiàn)，M.P.Stern等人，Ann Intern Med，2002和J.S.Yudkin等人，BMJ，1990。過(guò)去曾進(jìn)行多種嘗試來(lái)避免FPG和OGTT在糖尿病篩選中的缺點(diǎn)。例如，曾嘗試過(guò)根據(jù)患者病史和紙筆形式測(cè)試進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，但此等技術(shù)通常會(huì)造成診斷準(zhǔn)確性變差。此外，曾提出使用糖化血紅蛋白(HbA1c)進(jìn)行糖尿病篩選。然而，因?yàn)镠bA1c是數(shù)周時(shí)間內(nèi)的平均血糖指標(biāo)，因此其固有可變性結(jié)合與當(dāng)前可用HbA1c分析有關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性使HbA1c作為糖尿病指劑相當(dāng)不佳。參見(jiàn)ADA協(xié)會(huì)報(bào)告，Diabetes Care，2003。糖尿病患者的HbA1c水平會(huì)與非糖尿病患者的HbA1c水平重疊，此使得HbA1c作為篩選測(cè)試存在問(wèn)題。需要可靠、方便且成本有效的方法來(lái)篩選糖尿病。同樣，用于測(cè)量糖尿病效應(yīng)的可靠、方便且成本有效的方法會(huì)有助于治療所述疾病并避免所述疾病的并發(fā)癥。
美國(guó)專(zhuān)利第5582168號(hào)(Samuels)公開(kāi)用于測(cè)量生物組織和類(lèi)似材料特性的裝置和方法。所闡述的這些裝置和方法與人眼測(cè)量有關(guān)。此外，這些發(fā)明者闡述的校正方法僅涉及彈性散射激發(fā)光的測(cè)量。Samuels闡述了一種簡(jiǎn)單的線(xiàn)性校正技術(shù)。Samuels并未公開(kāi)可通過(guò)其經(jīng)由非侵入性測(cè)量判別組織疾病狀態(tài)的演算法或方法。
美國(guó)專(zhuān)利第6505059號(hào)(Kollias)公開(kāi)了用于非侵入性組織葡萄糖水平監(jiān)控的設(shè)備和方法。Kollias并未闡述任何可通過(guò)其對(duì)所測(cè)量熒光的組織吸收和散射作用進(jìn)行校正的方法。盡管Kollias指出可通過(guò)實(shí)施組織反射測(cè)量來(lái)直接測(cè)量組織散射，但其并未指出人們?nèi)绾问褂么诵畔?lái)獲得與組織熒光光譜有關(guān)的信息。而且，Kollias并未公開(kāi)可通過(guò)其由非侵入性測(cè)量確定組織疾病狀態(tài)的演算法或方法。
美國(guó)專(zhuān)利第6571118號(hào)(Utzlnger)公開(kāi)了用于在一樣品上實(shí)施熒光和空間分辨反射光譜法的方法和裝置。盡管Utzinger闡述了一種其中使用熒光和反射測(cè)量組合確定生物組織特性的技術(shù)，但所述申請(qǐng)案與皮膚光譜法無(wú)關(guān)。此外，Utzinger所述反射測(cè)量在自然界中具有空間分辨性，即反射光譜法可在一或多個(gè)具體光源-接受器間距下實(shí)施。最后，并未闡述其中可使用組織反射測(cè)量校正所測(cè)量熒光以得到或接近所述組織的固有熒光光譜的演算法或方法。
美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第20030013973號(hào)(Gaorgakoudi)公開(kāi)了用于測(cè)量組織特性的熒光、反射以及光散射光譜法的系統(tǒng)和方法。Georgakoudi討論了使用反射性質(zhì)評(píng)估固有熒光(如用于檢測(cè)食管癌和巴瑞特氏食道癥(Barrett′s esophagus))。Georgakoudi并未闡述用于所述評(píng)估的任何具體技術(shù)。
美國(guó)專(zhuān)利第6088606號(hào)(Ignotz)公開(kāi)了用于確定醫(yī)學(xué)病癥持續(xù)時(shí)間的系統(tǒng)和方法。Ignotz提及熒光，但并未使用反射光譜來(lái)獲得或評(píng)估固有熒光光譜。此外，Ignotz闡述了有關(guān)確定疾病持續(xù)時(shí)間而非診斷或篩選疾病存在或定量具體化學(xué)分析物濃度的方法。最后，Ignotz并未提出皮膚可用作測(cè)量部位。
美國(guó)專(zhuān)利第5601079號(hào)(Wong)闡述一種通過(guò)受激熒光以非侵入性方式定量葡萄糖控制、老化和高級(jí)美拉德(Maillard)反應(yīng)產(chǎn)物的裝置。Wong具體定量了血液中而不是皮膚及/或其結(jié)構(gòu)蛋白中的高級(jí)糖化終產(chǎn)物。此外，熒光校正方法僅涉及彈性散射激發(fā)光的測(cè)量。Wong僅闡述一種簡(jiǎn)單的線(xiàn)性校正技術(shù)。最后，Wong并未公開(kāi)通過(guò)其可經(jīng)由非侵入性測(cè)量判別組織疾病狀態(tài)的演算法或方法。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案第WO 01/22869號(hào)(Smits)闡述一種用于以非侵入性方式測(cè)定皮膚自發(fā)熒光的裝置。所述裝置由通過(guò)可互換光學(xué)帶通濾波器照射皮膚的寬帶uv光源(blacklight)構(gòu)成。所得皮膚熒光經(jīng)由光導(dǎo)纖維偶連至袖珍光譜儀上。所述申請(qǐng)案提出，可由皮膚自發(fā)熒光的定量評(píng)定推斷皮膚中AGE濃度，但其并未闡述可通過(guò)其使用所述裝置和測(cè)量技術(shù)定量AGE含量的任何方法。所述裝置欲用來(lái)評(píng)定健康個(gè)體中皮膚熒光，且并未提出所述裝置在疾病確定中的用途。所述申請(qǐng)案指出個(gè)體皮膚顏色和結(jié)構(gòu)可能是一種測(cè)量干擾因素，但其未提及可補(bǔ)償這些可變特性的技術(shù)或方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于確定一個(gè)體內(nèi)組織狀態(tài)的方法。用激發(fā)光照射所述個(gè)體組織的一部分，然后檢測(cè)因組織內(nèi)一化學(xué)物質(zhì)響應(yīng)于所述激發(fā)光所發(fā)出的熒光而由所述組織發(fā)出的光。檢測(cè)光可與熒光與疾病狀態(tài)相關(guān)的模型組合以確定所述個(gè)體的疾病狀態(tài)。本發(fā)明可包括單一波長(zhǎng)的激發(fā)光、激發(fā)光掃描(在復(fù)數(shù)個(gè)波長(zhǎng)下照射組織)、在單一波長(zhǎng)下檢測(cè)、檢測(cè)波長(zhǎng)掃描(在復(fù)數(shù)個(gè)波長(zhǎng)下檢測(cè)發(fā)射光)、及其組合。本發(fā)明也可包括可降低因光檢測(cè)而非來(lái)自組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)熒光的測(cè)定誤差的校正技術(shù)。例如，如果未采用適當(dāng)校正，則組織反射會(huì)引起誤差。
本發(fā)明也可包括能夠使熒光與疾病狀態(tài)相關(guān)的多種模型，包括用于形成所述模型的多種方法。其它生物學(xué)信息可與熒光性質(zhì)組合使用以幫助確定組織狀態(tài)，例如，包括所述個(gè)體的年齡、所述個(gè)體的身高、所述個(gè)體的體重、所述個(gè)體的家族病史、種族性、皮膚黑色素水平、或其一組合。也可使用拉曼或近紅外光譜檢測(cè)提供額外信息，例如，如闡述于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第10/116,272號(hào)(題目為“Apparatus And Method ForSpectroscopic Analysis Of Tissue To Detect Diabetes In An Individual”，2002年4月4日提出申請(qǐng))中者。本發(fā)明也包括適用于實(shí)施所述方法的裝置，包括適宜光源、組織取樣設(shè)備、檢測(cè)器、及用于使所檢測(cè)熒光與疾病狀態(tài)相關(guān)的模型(例如，于計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn))。
本文所用“確定一疾病狀態(tài)”包括測(cè)定糖尿病的存在或發(fā)病可能性；糖尿病進(jìn)展程度；糖尿病存在、發(fā)病可能性或進(jìn)展的變化；具有、不具有、形成、或不形成糖尿病的可能性；糖尿病并發(fā)癥的存在、不存在或發(fā)病可能性?！疤悄虿　卑ǘ喾N血糖調(diào)節(jié)病癥，包括I型、II型和妊娠性糖尿病、由美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(參見(jiàn)ADA CommitteeReport，Diabetes Care，2003)認(rèn)可的其它類(lèi)型糖尿病、高血糖癥、空腹葡萄糖異常、葡萄糖耐量異常、及前期糖尿病。“組織反射特性”包括可用于校正檢測(cè)光的任何組織反射性質(zhì)，例如包括熒光激發(fā)波長(zhǎng)下的組織反射、熒光發(fā)射波長(zhǎng)下的組織反射、以及可用于評(píng)估組織固有熒光光譜的其它波長(zhǎng)下的組織反射?！坝裳强刂埔鸬幕瘜W(xué)變化”表示由血糖控制而引起的組織化學(xué)特性的任何變化，實(shí)例包括濃度、組織內(nèi)糖化終產(chǎn)物的存在、濃度、或濃度變化的測(cè)量值；所述終產(chǎn)物積累速率或積累速率變化的測(cè)量值；組織膜厚度或所述厚度變化、變化速率或變化方向的測(cè)量值；諸如張力強(qiáng)度、應(yīng)變、或壓縮性等組織性質(zhì)或所述性質(zhì)的變化、變化速率或變化方向。“糖化終產(chǎn)物的量”表示與高血糖癥有關(guān)的組織的存在、時(shí)間、程度、或狀態(tài)的任何測(cè)量值，例如，包括組織中糖化終產(chǎn)物的存在、濃度、或濃度變化的測(cè)量值；所述終產(chǎn)物的積累速率和速率變化的測(cè)量值；熒光在已知與組織糖化終產(chǎn)物有關(guān)的波長(zhǎng)下的存在、強(qiáng)度、或強(qiáng)度變化的測(cè)量值；以及所述熒光的積累速率或速率變化的測(cè)量值?！耙唤M織狀態(tài)的確定”包括疾病狀態(tài)的確定、由血糖控制引起的化學(xué)變化的測(cè)定、組織中糖化終產(chǎn)物測(cè)量值的測(cè)定、或其一組合。應(yīng)了解，當(dāng)論及光具有“單一波長(zhǎng)”時(shí)，所述光實(shí)際上可能包括復(fù)數(shù)個(gè)波長(zhǎng)下的光，但也應(yīng)了解，光中大部分能量以單一波長(zhǎng)或在接近單一波長(zhǎng)的波長(zhǎng)范圍內(nèi)傳遞。


附圖未必按比例繪制，其旨在闡述實(shí)例性實(shí)施例而不欲限制本發(fā)明范疇。
圖1是一激發(fā)光譜的曲線(xiàn)圖，其中在315至385nm范圍內(nèi)掃描所述激發(fā)波長(zhǎng)，而在為400nm的固定波長(zhǎng)下測(cè)量發(fā)射熒光。
圖2是一發(fā)射掃描數(shù)據(jù)的曲線(xiàn)圖，其中所述激發(fā)固定在325nm處且通過(guò)在340至500nm范圍內(nèi)掃描檢測(cè)子系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)熒光。
圖3是一圖1和2中光譜的測(cè)量光譜(實(shí)線(xiàn)，“未校正”)與固有-校正光譜(虛線(xiàn)，k＝0.5，n＝0.7)的插入方差的圖示。
圖4是一在最終目標(biāo)是使用模型來(lái)評(píng)定組織疾病狀態(tài)時(shí)通常采用的模型構(gòu)建步驟的示意圖。
圖5是一其中判別功能可達(dá)成兩組間最佳分隔的方式的圖示。
圖6是一數(shù)據(jù)設(shè)置和相應(yīng)波長(zhǎng)范圍的圖示。
圖7是一用于所有研究參與者的糖尿病類(lèi)別成員資格的交叉驗(yàn)證后驗(yàn)概率的盒須圖。
圖8是一與本發(fā)明有關(guān)的受試者工作特征曲線(xiàn)和與空腹血漿葡萄糖測(cè)試有關(guān)的受試者工作特征曲線(xiàn)的圖示。
圖9是一交叉驗(yàn)證結(jié)果的圖示，其中在每次迭代中均輪流使用來(lái)自單一研究參與者的所有數(shù)據(jù)。
圖10是一與本發(fā)明有關(guān)的受試者工作特征曲線(xiàn)和與空腹血漿葡萄糖測(cè)試有關(guān)的受試者工作特征曲線(xiàn)的圖示。
圖11是一本發(fā)明裝置組件或子系統(tǒng)的圖式。
圖12是一實(shí)例性皮膚熒光計(jì)的圖式。
圖13是一本發(fā)明裝置一部分的示意圖。
圖14是一本發(fā)明裝置一部分的示意圖。
圖15是一適用于本發(fā)明的組織界面的示意圖。
圖16是一多通道光纖組織探針幾何排列的示意圖。
圖17是一多通道光纖組織探針環(huán)形排列的示意圖。
圖18是一多通道光纖組織探針線(xiàn)性排列的示意圖。
圖19是一部分多通道光纖組織探針垂直排列的截面圖示意圖。
圖20是一部分多通道光纖組織探針傾斜排列的截面圖示意圖。
圖21是一部分多通道光纖組織探針傾斜排列的截面圖示意圖。
圖22是一光纖組織探針的等角透視圖示意圖。
圖23是一多通道光纖組織探針在各種激發(fā)和接收器間距下探尋組織體積的示意圖。
具體實(shí)施例方式
蛋白質(zhì)暴露于葡萄糖中一般會(huì)導(dǎo)致非酶催化的糖化和糖氧化，一種稱(chēng)作美拉德反應(yīng)的過(guò)程。美拉德反應(yīng)的穩(wěn)定終產(chǎn)物總稱(chēng)為高級(jí)糖化終產(chǎn)物(AGE)。不存在顯著性清除時(shí)，所述AGE以與平均血糖水平成正比的速率聚集。可將美拉德反應(yīng)視作在健康狀態(tài)下定期出現(xiàn)而在糖尿病患者中因存在慢性高血糖癥而加速出現(xiàn)的老化過(guò)程。在皮膚中，膠原是最為豐富的蛋白質(zhì)且易于經(jīng)受糖化。皮膚膠原AGE通常呈熒光交聯(lián)物和加成物形式；戊糖素(pentosidine)(交聯(lián)物)和羧甲基賴(lài)氨酸(CML，加成物)是兩種得到較好研究的皮膚-膠原AGE實(shí)例。其它AGE實(shí)例包括氟聯(lián)(fluorolink)、pyrraline、crossline、N′..-(2-羧乙基)賴(lài)氨酸(CEL)、乙二醛-賴(lài)氨酸二聚體(GOLD)、甲基乙二醛-賴(lài)氨酸二聚體(MOLD)、3DG-ARG咪唑酮、vesperiysine A、B、C和threosidine。一常用的聚集AGE產(chǎn)生和伴生膠原交聯(lián)的量度是膠原相關(guān)熒光(CLF)水平。通常在370nm處或370nm附近激發(fā)后通過(guò)于400至500nm范圍內(nèi)監(jiān)測(cè)經(jīng)化學(xué)分離的膠原的熒光發(fā)射體外測(cè)量CLF。參見(jiàn)Monnier，NEJM，1986。
皮膚膠原相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期(t1/2＝15年)與其多種相關(guān)AGE的熒光性質(zhì)使這些物質(zhì)成為組織血糖累積的潛在指示劑。CLF強(qiáng)度和具體皮膚AGE的水平與終末器官糖尿病并發(fā)癥(諸如關(guān)節(jié)僵硬、視網(wǎng)膜病、腎病和動(dòng)脈僵硬)的出現(xiàn)和嚴(yán)重程度有關(guān)。參見(jiàn)Buckingham，Diabetes Care，1984；Buckingham，J Clin Invest，1990；Monnier，NEJM 1986；Monnier，J Clin Invest 1986；Sell，Diabetes，1992。迄今在大量此類(lèi)研究中，DCCT皮膚膠原輔助研究小組(DCCT Skin Collagen Ancillary Study Group)通過(guò)由大部分研究參與者捐贈(zèng)的穿刺活檢評(píng)估了多種皮膚膠原變量。這些研究者發(fā)現(xiàn)，皮膚AGE與糖尿病神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病的出現(xiàn)以及臨床等級(jí)緊密相關(guān)。參見(jiàn)Monnier等人，Diabetes，1999。
本發(fā)明可使用一或多種非侵入性熒光測(cè)量確定一受試者的糖尿病狀態(tài)。本發(fā)明可用激發(fā)光照射個(gè)體組織的的一部分(例如，皮膚的一部分)并檢測(cè)由所述組織發(fā)出的熒光。熒光測(cè)量可包括至少一組與上文所述CLF窗口相對(duì)應(yīng)的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)。熒光特性可在探尋狀態(tài)下傳輸與組織疾病狀態(tài)有關(guān)的信息。本發(fā)明可將額外的處理演算法應(yīng)用于經(jīng)測(cè)量的熒光上，其后提供簡(jiǎn)單數(shù)值閾值或更為詳細(xì)的數(shù)學(xué)模型以將光學(xué)信息與疾病狀態(tài)相關(guān)。在其它實(shí)施例中，閾值處理方法或數(shù)學(xué)模型的輸出可以是個(gè)體組織中糖尿病誘發(fā)的化學(xué)變化的定量量度，在測(cè)量所述化學(xué)變化時(shí)未考慮所述個(gè)體的糖尿病狀態(tài)。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明可使用糖尿病誘發(fā)的化學(xué)變化的定量量度來(lái)進(jìn)一步推斷經(jīng)歷測(cè)量的個(gè)體中糖尿病狀態(tài)或?qū)ζ浼右苑诸?lèi)。
確定組織的熒光性質(zhì)當(dāng)用可促使各種分子物質(zhì)中電子達(dá)到激發(fā)能級(jí)的光照射組織時(shí)即可引發(fā)組織熒光。某些受到激發(fā)的分子放射衰減，發(fā)射光的同時(shí)電子返回較低能態(tài)。釋放的熒光總是具有長(zhǎng)于激發(fā)光的波長(zhǎng)(較低光子能量)。生物分子的吸收光譜和熒光光譜通常為寬譜且重疊。大部分組織會(huì)吸收較寬范圍的波長(zhǎng)。對(duì)于一給定激發(fā)波長(zhǎng)，釋放的熒光光譜通常相應(yīng)較寬。若干因素會(huì)影響到激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)的可用范圍。發(fā)熒光物質(zhì)(例如戊糖素)通常在UVA(315至400nm)范圍內(nèi)吸收最強(qiáng)且在UVA至整個(gè)短波長(zhǎng)可見(jiàn)光范圍內(nèi)(340至500nm)釋放。所述激發(fā)和發(fā)射范圍的長(zhǎng)波長(zhǎng)界限通常受到發(fā)熒光組份電子結(jié)構(gòu)的影響。出于光學(xué)安全性考慮會(huì)將最短的實(shí)際應(yīng)用激發(fā)波長(zhǎng)限制在UVA或更長(zhǎng)波長(zhǎng)范圍內(nèi)。對(duì)于315nm以下的波長(zhǎng)，用于光學(xué)曝光的閾值界限值會(huì)顯著降低。因此，用于UVB(280至315nm)范圍內(nèi)波長(zhǎng)的安全曝光時(shí)間對(duì)有效光譜數(shù)據(jù)獲取而言會(huì)過(guò)短。
如果熒光計(jì)激發(fā)或發(fā)射部分的光譜選擇性相對(duì)較粗略，則僅會(huì)獲得有關(guān)生化和形態(tài)學(xué)的總體組織信息。更有用的方法是考慮因響應(yīng)于具有單個(gè)或窄范圍波長(zhǎng)的光的激發(fā)而在一特定波長(zhǎng)(或窄范圍波長(zhǎng))下的發(fā)射-激發(fā)/發(fā)射對(duì)。實(shí)際上，可監(jiān)測(cè)一特定波長(zhǎng)對(duì)下的熒光信號(hào)，或可獲得對(duì)應(yīng)于激發(fā)/發(fā)射對(duì)集合的信號(hào)。在光源波長(zhǎng)固定時(shí)形成發(fā)射光譜(或發(fā)射掃描)且在一定發(fā)射波長(zhǎng)范圍內(nèi)獲取熒光信號(hào)。類(lèi)似地，盡管光源波長(zhǎng)變化但可通過(guò)固定經(jīng)檢測(cè)的發(fā)射熒光的波長(zhǎng)來(lái)獲取激發(fā)光譜?？墒褂眉ぐl(fā)-發(fā)射圖譜來(lái)代表作為覆蓋一定范圍激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)地形面的熒光信號(hào)。發(fā)射和激發(fā)光譜對(duì)應(yīng)于此一圖譜的垂直剖面。落入激發(fā)-發(fā)射圖譜對(duì)角線(xiàn)上的值點(diǎn)(即，在激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)相等之處)表示由組織反射回檢測(cè)系統(tǒng)的彈性散射光子的強(qiáng)度。這些“反射”測(cè)量值可通過(guò)熒光計(jì)中激發(fā)和發(fā)射單色儀二者的同步掃描或通過(guò)分開(kāi)的專(zhuān)用裝置獲得?？墒褂脽晒夂头瓷錅y(cè)量值二者來(lái)確定光學(xué)上混濁介質(zhì)(如生物組織)的真正或“固有”熒光性質(zhì)。
當(dāng)激發(fā)光發(fā)射到組織上時(shí)，其會(huì)經(jīng)歷散射和吸收過(guò)程，此隨所探尋部位的光學(xué)性質(zhì)、激發(fā)波長(zhǎng)和光學(xué)探針幾何結(jié)構(gòu)而變化。因發(fā)射熒光會(huì)在出射和收集之前傳播通過(guò)組織，所以其也會(huì)經(jīng)歷波長(zhǎng)相依性和位置相依性的吸收以及散射。通常，感興趣的組織性質(zhì)是其“固有”熒光，將其定義為均一、無(wú)散射和光學(xué)上稀薄的樣本發(fā)射的熒光。為準(zhǔn)確辨別感興趣組織的固有熒光光譜，可去除施加于激發(fā)和發(fā)射光上的散射和吸收的光譜改變作用。由受試者-受試者差異和部位-部位差異造成的變化會(huì)勝過(guò)指示組織狀態(tài)的細(xì)微光譜變化?；诿恳皇茉囌叩慕M織光學(xué)(在與熒光測(cè)量相同的部位，或在與所述部位具有可預(yù)測(cè)關(guān)系的不同部位)進(jìn)行光譜校正能夠發(fā)現(xiàn)感興趣分子的固有熒光光譜。這種固有校正可減輕跨受試者和受試者內(nèi)的變化，發(fā)現(xiàn)與疾病存在和疾病狀態(tài)有關(guān)的光譜特征。
使用SkinSkan熒光計(jì)(由Jobin-Yvon，Edison，NJ，USA出售)收集本實(shí)例中所述數(shù)據(jù)。SkinSkan系統(tǒng)的激發(fā)側(cè)和發(fā)射側(cè)具有雙重掃描1/8-m光柵單色儀，可達(dá)成～5nm的系統(tǒng)帶通。激發(fā)光由100w的Xe-弧燈提供且為與含有31個(gè)光源纖維和31個(gè)檢測(cè)纖維的雙支纖維探針相匹配的f/數(shù)。所述纖維具有200微米的芯徑且可以直徑為6-mm的環(huán)形束隨機(jī)排列于套圈內(nèi)，其遠(yuǎn)端作為皮膚界面。檢測(cè)纖維的輸出端堆疊在輸入套圈內(nèi)，且纖維寬度形成通向第一輸入單色儀的入口狹縫。光學(xué)檢測(cè)可用光電倍增管達(dá)成，其增益可通過(guò)軟件來(lái)控制。不論何時(shí)實(shí)施非侵入性光譜法，皆需達(dá)成均一反射材料(2％ Spectralon，UabSphere，North Sutton，NH，USA)的背景測(cè)量以促進(jìn)儀器譜線(xiàn)形狀的移動(dòng)。此外，SkinSkan系統(tǒng)提供一種可獨(dú)立監(jiān)測(cè)激發(fā)燈的硅光電檢測(cè)器，以用于校正燈亮度的波動(dòng)。因此，如下報(bào)告“所測(cè)量的”皮膚熒光值(Fmeas)Fmeas(λx,λm)=Ftiss(λm)-IDCL(λx;ttiss)·L(λm;tback)Rback(λm)-IDC,]]>方程式1其中λx為激發(fā)波長(zhǎng)，λm為發(fā)射波長(zhǎng)，F(xiàn)tiss為檢測(cè)器上“未經(jīng)處理的”熒光，IDC是PMT暗電流，L是激發(fā)燈亮度，t示時(shí)間，back表示Spectralon背景，且Rback是Spectralon背景的反射。類(lèi)似地，可如下報(bào)告所測(cè)量的皮膚反射值(Rmdas)Rmeas(λ)=Rtiss(λ)-IDCL(λ;ttiss)·L(λ;tback)Rback(λ)-IDC,]]>方程式2其中Rtiss是檢測(cè)器上“未經(jīng)處理的”組織反射信號(hào)。當(dāng)SkinSkan系統(tǒng)用于熒光和反射測(cè)量二者時(shí)，對(duì)于每一測(cè)量形式需要使用不同的PMT偏置電壓以避免檢測(cè)器飽和。
典型所測(cè)量的皮膚熒光光譜示于圖1和2的左側(cè)圖示內(nèi)。這些圖顯示在兩個(gè)不同波長(zhǎng)范圍內(nèi)于不同收集形式下獲得的光譜。圖1顯示激發(fā)光譜，其中在315至385nm范圍內(nèi)掃描激發(fā)波長(zhǎng)，而在為400m的固定波長(zhǎng)下測(cè)量發(fā)射熒光。圖2呈現(xiàn)發(fā)射掃描數(shù)據(jù)，其中激發(fā)固定在325nm且通過(guò)在340至500nm范圍內(nèi)掃描檢測(cè)子系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)熒光。所有光譜均自年齡在40至60歲之間的17位糖尿病受試者和17位非糖尿病受試者的手臂獲得。這些圖的中間圖示描述所測(cè)量的反射光譜。每一反射光譜對(duì)應(yīng)一具體熒光光譜且在相同受試者的同一部位獲取。熒光和反射光譜證明存在由探針的不良重新定位、環(huán)境變化和受試者-受試者生理差異造成的典型變化。這些變化會(huì)超過(guò)由疾病狀態(tài)引起的光譜變化并妨礙所測(cè)量光譜用于診斷。為準(zhǔn)確判別或定量疾病狀態(tài)，應(yīng)用額外的組織-特異光譜校正來(lái)獲得固有組織熒光。一種評(píng)估固有熒光光譜的近似值(Fcorr)包括用所測(cè)量的熒光光譜除以激發(fā)及/或發(fā)射波長(zhǎng)下所測(cè)量反射的方根值(例如，參見(jiàn)Finlay等人，Photochem Photobiol，2001和Wu等人，Appl Opt，1993)Fcorr(λx,λm)=Fmeas(λx,λm)Rmeas(λx)kRmeas(λx)n;n,k<1]]>方程式3n和k的最佳值需根據(jù)光源和檢測(cè)器纖維的排列確定且可按經(jīng)驗(yàn)確定。使用方程式3的校正函數(shù)并用k＝0.5及n＝0.7的數(shù)值由圖1至2光譜得到的固有熒光光譜示于這些圖的右側(cè)圖示中。需注意，固有校正已排除大部分的患者內(nèi)部變化，且可直觀(guān)分辨對(duì)應(yīng)于疾病狀態(tài)的光譜粗略組別。
對(duì)圖1和2中闡明的固有校正中所用n和k的數(shù)值加以選擇以最小化與研究參與者前臂重復(fù)插入測(cè)量器械有關(guān)的光譜變化。如果一次患者檢查中由每一參與者收集到多個(gè)光譜，則可將受試者j的第i個(gè)光譜的光譜插入偏差(Sinsert)表示為來(lái)自所述受試者中值光譜的絕對(duì)偏差Sinserti，j(λ，n，k)＝abs[Fcarri，j(λ，n，k)-median(Fcarr*，j(λ，n，k))]/median(Fcarr*，j(λ，n，k)).方程式4則綜合插入偏差是Sinsert的方差vinsert(λ，n，k)＝var(Sinsert(λ，n，k))。方程式5圖3繪示圖1和2光譜中所測(cè)量(實(shí)線(xiàn)，“未校正”)光譜和固有-校正光譜的(虛線(xiàn)，k＝0.5，n＝0.7)插入方差。由其可知，在整個(gè)波長(zhǎng)范圍內(nèi)固有校正處理可使插入方差大約降低4倍。在假設(shè)組織固有熒光不會(huì)因插入不同而發(fā)生改變的情況下，此程序會(huì)減輕一部分組織光學(xué)性質(zhì)變化的破壞影響。
多種其它程序可達(dá)成固有熒光校正。例如，曾闡述過(guò)可通過(guò)其使用所測(cè)量的反射、組織光學(xué)性質(zhì)和探針相依性參數(shù)的知識(shí)校正所測(cè)量熒光的多種方法。例如參見(jiàn)，Gardner等人，ApplOpt，1996，Zhang等人，Opt Lett，2000；Muller等人，Appl Opt，2001。此外，可使用一其中對(duì)于一給定熒光探針的校正參數(shù)可通過(guò)測(cè)量一或多種組織模擬材料(對(duì)于其，熒光、吸收和散射性質(zhì)已得到充分辨別)來(lái)形成的程序進(jìn)行固有熒光校正。本程序亦可通過(guò)光學(xué)探針對(duì)具有已知光學(xué)性質(zhì)介質(zhì)的反應(yīng)的Monte-Carlo模擬或其它計(jì)算機(jī)模擬來(lái)達(dá)成?？墒褂眠@些方法中的任一種來(lái)校正非侵入性皮膚熒光測(cè)量中組織光學(xué)性質(zhì)的影響。本文所述多通道光學(xué)探針可使組織光學(xué)性質(zhì)的測(cè)量成為可能。光學(xué)性質(zhì)可通過(guò)求解多通道熒光及/或反射測(cè)量所給出的分析公式來(lái)確定?；蛘撸赏ㄟ^(guò)和可使所測(cè)量值與光學(xué)性質(zhì)預(yù)定值相關(guān)的查找表進(jìn)行比較，由光譜測(cè)量值評(píng)估光學(xué)性質(zhì)。所述查找表可由在一定模擬光學(xué)性質(zhì)范圍內(nèi)模擬多通道強(qiáng)度測(cè)量的數(shù)值模型形成。查找表亦可通過(guò)跨越一定光學(xué)性質(zhì)范圍的組織樣模擬材料的實(shí)驗(yàn)測(cè)量值構(gòu)建。然后可應(yīng)用所測(cè)量的或經(jīng)估測(cè)的光學(xué)性質(zhì)校正其對(duì)入射光和熒光誘發(fā)的光譜失真?？赏ㄟ^(guò)與按數(shù)值或經(jīng)驗(yàn)推導(dǎo)的探針校準(zhǔn)表進(jìn)行比較來(lái)達(dá)成校正。所測(cè)量或經(jīng)估測(cè)的組織光學(xué)性質(zhì)已得到確定后，也可應(yīng)用熒光光譜法的逆向算法求出皮膚固有熒光。用于組織熒光多通道光學(xué)校正的替代方法包括軟模型技術(shù)，諸如上文所述(方程式3)?？墒褂枚嗤ǖ罍y(cè)量減輕表皮色素沉著和表面血液含量的影響。例如，通過(guò)計(jì)算相鄰?fù)ǖ乐蟹瓷淞慷鹊谋戎?方程式6)，可基本排除表皮濾波作用，得到兩個(gè)通道的轉(zhuǎn)移函數(shù)的比值且從而得到其探尋的組織層的轉(zhuǎn)移函數(shù)的比值。
R1＝I0exp(-μa，apl·2tapl)T1(μa，darm，μs，darm)，R2＝I0exp(-μa，apl·2tapl)T2(μa，darm，μs，darm)，Rnorm＝R1/R2＝T1/T2，方程式6將按照方程式6的技術(shù)應(yīng)用于各個(gè)通道的熒光信號(hào)上可產(chǎn)生熒光轉(zhuǎn)移函數(shù)，所述轉(zhuǎn)移函數(shù)可提供其中已很大程度地消除了表皮和真皮上層遮蔽作用的有用熒光信息。來(lái)自各個(gè)通道的光譜數(shù)據(jù)可合并及/或結(jié)合以便為多變量技術(shù)提供可產(chǎn)生更準(zhǔn)確及/或更強(qiáng)大定量和分類(lèi)模型的附加光譜信息。
盡管本文所述實(shí)例一般在涉及穩(wěn)態(tài)熒光測(cè)量時(shí)未考慮偏振，但有可能將這些方法應(yīng)用于其它熒光測(cè)量形式。例如，頻域熒光光譜法可適用，其中在RF頻率下對(duì)激發(fā)光進(jìn)行調(diào)幅并監(jiān)測(cè)發(fā)射光的相位和調(diào)制。另一適宜方法包括時(shí)間分辨技術(shù)，其中將短脈沖激發(fā)光施加于組織上，之后抽查所得熒光發(fā)射的時(shí)間演化。頻域和時(shí)間分辨測(cè)量二者均會(huì)增加監(jiān)測(cè)器性能，例如，熒光壽命(可提供額外判別力的參數(shù))。此外，有可能使用偏振激發(fā)光和偏振靈敏檢測(cè)測(cè)量熒光各向異性，由r＝(I‖-I⊥)/(I‖+2I⊥)定義，其中I‖和I⊥分別是具有與線(xiàn)性偏振激發(fā)光束的偏振平行和垂直的偏振的熒光強(qiáng)度。熒光各向異性測(cè)量可分離來(lái)自具有重疊光譜但具有不同旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間或分子定向的熒光團(tuán)的信號(hào)。此外，這些技術(shù)中的任何一種均可與成像法(諸如激發(fā)光束的顯微鏡鏡檢或宏觀(guān)掃描)聯(lián)合使用以便獲取有關(guān)熒光團(tuán)空間分布的信息。上述方法中的任何一種可與能夠辨別深度的測(cè)量技術(shù)(諸如共聚焦檢測(cè)系統(tǒng)或光學(xué)相干斷層掃描)聯(lián)合使用，以增加關(guān)于熒光團(tuán)在組織表面下分布深度的信息。
確定熒光性質(zhì)與疾病狀態(tài)或化學(xué)變化相關(guān)的模型當(dāng)目測(cè)檢查光譜數(shù)據(jù)時(shí)一或多個(gè)波長(zhǎng)下組織熒光性質(zhì)與糖尿病疾病狀態(tài)之間的關(guān)系并不明顯。鑒于此種情況，有必要使用固有熒光光譜構(gòu)建多變量數(shù)學(xué)關(guān)系或“模型”以對(duì)組織疾病狀態(tài)進(jìn)行分類(lèi)或定量化學(xué)變化。此種模型的構(gòu)建一般按兩個(gè)時(shí)期進(jìn)行(I)收集“校準(zhǔn)”或“訓(xùn)練”數(shù)據(jù)，和(ii)建立訓(xùn)練數(shù)據(jù)與疾病狀態(tài)或訓(xùn)練數(shù)據(jù)中呈現(xiàn)的參考濃度之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。
在訓(xùn)練數(shù)據(jù)收集期間，可能期望收集來(lái)自多個(gè)個(gè)體的熒光數(shù)據(jù)，以代表希望用擬構(gòu)建的模型來(lái)表征的所有疾病狀態(tài)或參考值。例如，如果希望構(gòu)建一可使糖尿病患者與非糖尿病患者分開(kāi)的模型，則會(huì)需要收集來(lái)自?xún)煞N類(lèi)型個(gè)體的眾多代表性光譜。重要的是以最小化疾病狀態(tài)與其它可導(dǎo)致熒光變化的參數(shù)間相關(guān)性的方式收集這些數(shù)據(jù)。例如，健康狀況下膠原AGE的天然形成會(huì)導(dǎo)致皮膚AGE含量與實(shí)足年齡間的相關(guān)性。因此重要的是獲得來(lái)自跨越期望適用分類(lèi)模型的年齡的糖尿病患者和非糖尿病患者的光譜?；蛘?，如果希望構(gòu)建可定量具體皮膚膠原AGE水平的模型，則可建議每天收集跨越寬范圍AGE參考值的光譜數(shù)據(jù)而不是測(cè)量所有在研究早期具有最小AGE濃度的個(gè)體和所有在研究后期具有較大AGE濃度的個(gè)體。在后種情形下，會(huì)產(chǎn)生AGE濃度與時(shí)間之間的假相關(guān)性，并且如果在研究過(guò)程中存在儀器傾向，那么所得模型可能是針對(duì)設(shè)備狀態(tài)而非針對(duì)分析物濃度進(jìn)行校正。
在收集訓(xùn)練數(shù)據(jù)的同時(shí)，可收集額外參考信息以便隨后構(gòu)建一適宜分類(lèi)模型。例如，如果所述分類(lèi)模型用于預(yù)測(cè)糖尿病狀態(tài)，則可收集訓(xùn)練集合中代表的某些或全部個(gè)體的糖尿病狀態(tài)并使之與相應(yīng)光譜訓(xùn)練數(shù)據(jù)有關(guān)?；蛘撸诸?lèi)模型可預(yù)測(cè)皮膚中某種化學(xué)物質(zhì)的水平，諸如糖化膠原、糖化彈性蛋白、具體AGE(諸如戊糖素或CML)、或由與糖尿病有關(guān)的高血糖病癥改性的其它蛋白質(zhì)。在這些情形中，可在訓(xùn)練數(shù)據(jù)收集期間自諸多個(gè)體中收集皮膚活檢樣本。此外，如果在進(jìn)行后期疾病狀態(tài)評(píng)定中使用其它輔助信息(諸如年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、血壓、HbA1c，等等)，則可收集訓(xùn)練集合中某些或所有光譜的此類(lèi)信息。
收集訓(xùn)練數(shù)據(jù)后，可構(gòu)建一多變量模型以使與訓(xùn)練數(shù)據(jù)有關(guān)的疾病狀態(tài)與相應(yīng)光譜信息相關(guān)?？筛鶕?jù)訓(xùn)練時(shí)期的最終目標(biāo)選擇準(zhǔn)確模型。至少有兩種類(lèi)型人們能夠構(gòu)建的多變量模型。在第一類(lèi)中，訓(xùn)練過(guò)程的目標(biāo)是形成可正確分類(lèi)所測(cè)量組織疾病狀態(tài)的模型。在此一情形中，所述模型的輸出是一或多個(gè)分立類(lèi)別或組別的分配。這些類(lèi)別或組別能夠代表特定疾病的不同等級(jí)或表現(xiàn)。其也能夠代表感染特定疾病或與所述疾病狀態(tài)有關(guān)群體的其它亞群的各種風(fēng)險(xiǎn)程度。對(duì)于第二類(lèi)模型類(lèi)型，目標(biāo)是提供系統(tǒng)中某種糖尿病誘發(fā)的化學(xué)變化的定量估測(cè)。這種模型的輸出在相關(guān)變化范圍內(nèi)連續(xù)變化且不必指示疾病狀態(tài)。
組織疾病狀態(tài)的分類(lèi)通常當(dāng)最終目標(biāo)是使用模型評(píng)定組織疾病狀態(tài)時(shí)所進(jìn)行的模型構(gòu)建步驟以圖表方式闡述于圖4中。第一步是光譜預(yù)處理，涉及光譜數(shù)據(jù)的預(yù)處理(如果需要)，包括(例如)上文所述的背景校正和固有熒光校正步驟。第二步中，可通過(guò)采用因子分析法降低數(shù)據(jù)集合維度。因素分析法可使個(gè)體光譜是由其在一組因子上的得分來(lái)闡述而非由其在各收集波長(zhǎng)下的光譜強(qiáng)度闡述?？稍谶@步中使用多種技術(shù)主分量分析(PCA)是一種適宜方法。例如，也可使用由偏最小二乘(PLS)回歸對(duì)與疾病狀態(tài)有關(guān)的參考變量產(chǎn)生的因子。已產(chǎn)生各種因子后，可選出那些對(duì)分類(lèi)最為有用的因子。有價(jià)值因子通常展現(xiàn)出類(lèi)別間的較大分離而在具有較小的種類(lèi)內(nèi)部方差。可根據(jù)分離性指數(shù)選擇因子；一種可用于計(jì)算因子f的分離性指數(shù)的方法是:
方程式6其中x1，f是類(lèi)別1的平均分值，x2，f是類(lèi)別2的平均分值，且s2代表一個(gè)類(lèi)別內(nèi)的方差。
最后，可選擇一種用于將數(shù)據(jù)分成各種類(lèi)別的技術(shù)。有多種算法適合，且可根據(jù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)選擇最優(yōu)算法。在線(xiàn)性區(qū)別分析(LDA)中，構(gòu)建可將多維光譜數(shù)據(jù)最佳地分成訓(xùn)練期間觀(guān)察到的參考類(lèi)別的單個(gè)線(xiàn)性函數(shù)。在二次區(qū)別分析中，構(gòu)建二次區(qū)別函數(shù)。圖5闡明其中區(qū)別函數(shù)能夠找到兩個(gè)組別間最佳分離的方式-其需視數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)而定。在一些情形中(圖5(a))，線(xiàn)性區(qū)分函數(shù)足以將各類(lèi)別區(qū)分開(kāi)。然而隨著各類(lèi)別多維結(jié)構(gòu)變得更加復(fù)雜，需要更為復(fù)雜的分類(lèi)函數(shù)，諸如二次函數(shù)(圖5(b))。在一些情況下(圖5(c))，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)使得即使用二次區(qū)別分析也很困難而其它分類(lèi)方法更為適宜。存在多種適宜分類(lèi)算法。例如，k-最近鄰法、邏輯斯蒂回歸、分層聚類(lèi)算法(諸如分類(lèi)和回歸樹(shù)(CART))、以及機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)(諸如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))全部為適宜和有用技術(shù)。所述技術(shù)的詳細(xì)論述可在下列文獻(xiàn)中得到Huberty，Applied Discriminant Anaylsis，Wiley & Sons，1994和Duda、Hart與Stork，PatternClassification，Wiley & Sons，2001。
糖尿病誘發(fā)的化學(xué)改變的定量如果最終目標(biāo)是定量組織內(nèi)含的一種分析物或一類(lèi)分析物的濃度，則在模型構(gòu)建過(guò)程中采用一不同方法。在這種情形中，對(duì)于訓(xùn)練集合中某些或全部光譜可得到所述一或多個(gè)分析物的一組(通常為連續(xù)的)參考數(shù)值。例如，在模型是用于定量皮膚膠原中戊糖素水平的情形中，與訓(xùn)練集合中各光譜有關(guān)的參考濃度可從于皮膚穿刺活檢樣本(校準(zhǔn)期間得到)上實(shí)施的戊糖素分析中獲得。在活檢法對(duì)于研究參與者侵入性過(guò)強(qiáng)的情形中，也可采用AGE相關(guān)化學(xué)變化的某種替代物。例如，在假設(shè)FPG值隨糖尿病進(jìn)展程度增加而增加的情形下，適度折衷方式為收集FPG數(shù)據(jù)以作為皮膚AGE濃度的替代物?？深?lèi)似使用HbA1c和OGTT信息。
用于預(yù)測(cè)與測(cè)試集合有關(guān)的定量數(shù)值的校準(zhǔn)模型可通過(guò)形成參考數(shù)值與相關(guān)光譜數(shù)據(jù)間的數(shù)學(xué)關(guān)系來(lái)構(gòu)建。有多種算法適用。例如，在主分量回歸法(PCR)中首先將校準(zhǔn)數(shù)據(jù)分解成正交分值和載入值的集合，且隨后使參考數(shù)值回歸至最初N PCA因子的分值上。另一適宜方法是偏最小二乘(PLS)回歸，其中構(gòu)建一因子集合以使參考數(shù)值與各個(gè)連續(xù)PLS負(fù)荷向量上的分值之間的平方協(xié)方差最大。這些程序和其它程序已由Martens和Naes概述于Multivariate Calibration，Wiley & Sons(1989)中。
當(dāng)然定量校準(zhǔn)模型并不限于上文所述的回歸技術(shù)。熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者會(huì)認(rèn)識(shí)到，可使用多種其它方法，包括其它回歸技術(shù)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、以及其它非線(xiàn)性技術(shù)。
由熒光性質(zhì)確定疾病狀態(tài)或化學(xué)變化構(gòu)建模型之后，可在具有未知疾病狀態(tài)或糖尿病相關(guān)化學(xué)變化的新樣本上進(jìn)行熒光測(cè)量。通過(guò)其可確定新樣本疾病狀態(tài)或化學(xué)性質(zhì)的方法需取決于訓(xùn)練時(shí)期所構(gòu)建模型的類(lèi)型。
組織疾病狀態(tài)的分類(lèi)如上所述，可使用多種模型根據(jù)所測(cè)量的熒光性質(zhì)判別各種糖尿病狀態(tài)。例如，當(dāng)使用二次區(qū)別分析法時(shí)，將新熒光光譜投射到分類(lèi)模型構(gòu)建期間用訓(xùn)練數(shù)據(jù)形成的因子上，以對(duì)于測(cè)試光譜形成一新的分值向量，xi。對(duì)于各類(lèi)別j計(jì)算覆蓋先前所選因子的訓(xùn)練集合分值的平均值xj和協(xié)方差矩陣Sj。例如，對(duì)于兩類(lèi)(即，糖尿病對(duì)非糖尿病患者)問(wèn)題j＝1、2。然后通過(guò)下式對(duì)各分值向量計(jì)算由樣品i到類(lèi)別j的馬哈拉諾比斯距離(Mahalanobis distance)，Di，j。
Di，j＝(xi-xj)TSj-1(xi-xj)方程式7可使用方程式8計(jì)算測(cè)試樣品i是一類(lèi)別j中成員的后驗(yàn)概率p(i∈j)。同所有概率一樣，此數(shù)值介于0至1范圍內(nèi)；概率接近1表明觀(guān)察結(jié)果靠近糖尿病類(lèi)別，而概率接近0表明觀(guān)察結(jié)果靠近非糖尿病類(lèi)別。樣品i是一類(lèi)別j成員的概率由下式給出p(i∈j)=πije-Dij/2Σjπije-Dij/2]]>方程式8
其中πij為測(cè)試樣品i是一類(lèi)別j成員的基于其它知識(shí)(風(fēng)險(xiǎn)因素等等)的先驗(yàn)概率。先驗(yàn)概率是可在部分依賴(lài)于分類(lèi)算法診斷應(yīng)用的預(yù)測(cè)時(shí)期加以調(diào)整的參數(shù)。
最后，可使用對(duì)特定組織疾病狀態(tài)進(jìn)行新熒光測(cè)量值賦值的閾值。例如，能確定的是，將產(chǎn)生大于0.75的糖尿病后驗(yàn)概率的所有熒光測(cè)量值賦值給糖尿病類(lèi)別。與先驗(yàn)概率一樣，確認(rèn)中所采用的精確閾值需視多種因素而定，包括應(yīng)用、患病率和陽(yáng)性與陰性測(cè)試結(jié)果的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果。
糖尿病誘發(fā)的化學(xué)改變的定量定量校準(zhǔn)模型的輸出可以是通過(guò)內(nèi)積將經(jīng)校正的熒光光譜轉(zhuǎn)換成定量分析物預(yù)測(cè)的回歸向量a^=Fcorr·b]]>方程式9其中是分析物預(yù)測(cè)而b是回歸向量。
用于產(chǎn)生定量輸出的方法可隨訓(xùn)練時(shí)期所構(gòu)建的模型改變?？赏ㄟ^(guò)不同方法進(jìn)行使用(例如)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的最終分析物定量但也會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似輸出。
構(gòu)建各類(lèi)多變量模型(即，用于化學(xué)變化的定量模型或用于組織疾病狀態(tài)的分類(lèi)模型)后，可通過(guò)預(yù)測(cè)與經(jīng)充分辨別的“確認(rèn)”光譜有關(guān)的疾病狀態(tài)來(lái)測(cè)試模型的準(zhǔn)確性。對(duì)于達(dá)成此項(xiàng)任務(wù)也存在多種技術(shù)。在留一法交叉驗(yàn)證中，從模型構(gòu)建過(guò)程中刪除來(lái)自訓(xùn)練集合的單個(gè)光譜或成組光譜，且隨后使用所得模型預(yù)測(cè)與自模型中刪除的光譜有關(guān)的疾病狀態(tài)。通過(guò)重復(fù)此過(guò)程足夠次數(shù)，能夠在新條件下形成模型性能的數(shù)學(xué)評(píng)估。新構(gòu)建模型的更為嚴(yán)格的測(cè)試是將所述模型應(yīng)用于全新數(shù)據(jù)集合或“測(cè)試”集合。在這種情形中，與各光譜有關(guān)的疾病狀態(tài)是已知的，但在不同于訓(xùn)練數(shù)據(jù)收集的時(shí)間收集“測(cè)試”光譜(例如，于模型構(gòu)建之后)。通過(guò)比較對(duì)“測(cè)試”數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)與和這些數(shù)據(jù)有關(guān)的參考數(shù)值，可不依賴(lài)訓(xùn)練數(shù)據(jù)對(duì)所述模型的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)定。
實(shí)例實(shí)施例圖6至10繪示在3個(gè)月時(shí)間內(nèi)實(shí)施的大型校準(zhǔn)研究的結(jié)果。在這些實(shí)驗(yàn)中，使用市售熒光計(jì)(SkinSkan，Jobin-Yvon，Edison，NJ，USA)由研究參與者手臂皮膚獲得非侵入性熒光和反射光譜。在訓(xùn)練時(shí)期，通過(guò)熒光光譜法對(duì)57位II型糖尿病受試者和148位非糖尿病受試者加以測(cè)量。根據(jù)其年齡和自身報(bào)告的糖尿病狀態(tài)選擇研究參與者。除受試者自身報(bào)告的本身疾病狀態(tài)外，也收集本研究中所有糖尿病患者和一部分非糖尿病患者的FPG和OGTT參考信息。對(duì)于這些個(gè)體，分別在兩個(gè)不同日期收集FPG和2小時(shí)OGTT數(shù)值。在第3天收集光譜測(cè)量值，且未對(duì)研究參與者強(qiáng)加具體空腹要求和其它測(cè)試前準(zhǔn)備。
在本研究中，獲得若干熒光數(shù)據(jù)集合。以2.5-nm數(shù)據(jù)間隔收集3個(gè)不同發(fā)射掃描集合(1)K＝325nm，Xm＝340至500nm，(2)λx＝370nm，λm＝385至500nm，和(3)λx＝460nm，λm＝475至550nm。此外，也收集3個(gè)不同激發(fā)掃描集合(2.5nm的數(shù)據(jù)間隔)(1)λm＝460nm，λx＝325至445nm，(2)λm＝520nm，λx＝325至500nm，和(3)λm＝345nm，λx＝315至330nm。也收集低分辨(10-nm的數(shù)據(jù)間隔)的激發(fā)-發(fā)射圖譜(EEM)以及跨越熒光數(shù)據(jù)獲取中所用激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)范圍的皮膚反射數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)集合及其相應(yīng)波長(zhǎng)范圍以圖形方式繪示于圖6中，其中黑色空心圓表示激發(fā)掃描，灰色實(shí)心圓表示發(fā)射掃描，灰色x符號(hào)表示EEM，而黑色x符號(hào)表示反射掃描。對(duì)于每一研究參與者獲取這些數(shù)據(jù)集合中每一數(shù)據(jù)的兩個(gè)重復(fù)。光譜數(shù)據(jù)集合的每一重復(fù)從手臂的不同物理區(qū)域獲得。
用這些訓(xùn)練數(shù)據(jù)構(gòu)建兩個(gè)不同的多變量模型。第一個(gè)模型根據(jù)其明顯的糖尿病狀態(tài)分類(lèi)新測(cè)量值。第二個(gè)模型使用作為皮膚-膠原AGE含量替代物的FPG參考數(shù)值定量糖尿病誘發(fā)的化學(xué)變化。
組織疾病狀態(tài)的分類(lèi)完成訓(xùn)練數(shù)據(jù)收集之后，將所有非侵入性測(cè)量值連同參考信息(自身報(bào)告的糖尿病狀態(tài)、FPG和OGTT參考數(shù)值)收集在一起。首先在所有熒光數(shù)據(jù)上實(shí)施后處理，包括使用方程式3中所述方法(k＝0.5且n＝0.7)校正固有熒光。此處呈現(xiàn)的結(jié)果是通過(guò)將上文所述的3組激發(fā)掃描合并成單個(gè)大型熒光光譜獲得。使用PCA因子分析法降低所述數(shù)據(jù)集合的維度，并使用QDA使用前25個(gè)主分量中5個(gè)分量的分值使用方程式6中指出的分離性指數(shù)構(gòu)建分類(lèi)函數(shù)以判別出那些最適用于類(lèi)別區(qū)分的PCA因子。使用留一交叉驗(yàn)證方法評(píng)定QDA分類(lèi)函數(shù)的診斷準(zhǔn)確性。在本實(shí)例中，單個(gè)患者的所有光譜數(shù)據(jù)均由訓(xùn)練數(shù)據(jù)提供，構(gòu)建獨(dú)立的QDA模型，并計(jì)算糖尿病類(lèi)別中每一光譜成員資格的后驗(yàn)概率。圖7是一所有研究參與者中糖尿病類(lèi)別成員資格的交叉驗(yàn)證后驗(yàn)概率的盒須圖。由其可知糖尿病個(gè)體一般展現(xiàn)出高于非糖尿病患者的糖尿病概率。對(duì)于診斷測(cè)試這時(shí)常有情況，沒(méi)有單個(gè)測(cè)試閾值能夠利用實(shí)例數(shù)據(jù)將所有糖尿病患者與所有非糖尿病患者完全分開(kāi)。匯總QDA分類(lèi)函數(shù)診斷準(zhǔn)確性的一種方法是對(duì)于測(cè)試閾值范圍繪制真陽(yáng)性率(即，靈敏度)-假陽(yáng)性率(即，1-特異性)曲線(xiàn)。對(duì)于完美分類(lèi)測(cè)試而言所得受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)下面積接近1，而對(duì)于幾乎是隨機(jī)偶然的測(cè)試而言則接近0.5。來(lái)自上文所述QDA交叉驗(yàn)證程序的ROC曲線(xiàn)如圖8中實(shí)線(xiàn)所述。所述ROC曲線(xiàn)下面積是0.82，而在所述曲線(xiàn)拐點(diǎn)處，當(dāng)假陽(yáng)性率約為20％時(shí)獲得大約70％的靈敏度。有關(guān)的相等錯(cuò)誤率(靈敏度和假陽(yáng)性率相等時(shí)的所在點(diǎn))約為25％。所有這些ROC參數(shù)有利于同來(lái)自FPG ROC曲線(xiàn)的相當(dāng)數(shù)值(作為用于比較的虛線(xiàn)示出)比較。由覆蓋參與1988至1994年進(jìn)行的美國(guó)第三次國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(Third National Health and Nutrition Examination Survey)的16,000名個(gè)體的數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算FPG測(cè)試的ROC曲線(xiàn)。通過(guò)將各種測(cè)試閾值應(yīng)用于FPG測(cè)試數(shù)值上使用研究參與者自身如實(shí)公開(kāi)的糖尿病狀態(tài)來(lái)產(chǎn)生所述曲線(xiàn)。
糖尿病誘發(fā)的化學(xué)改變的定量與其用熒光測(cè)量值直接為未知樣本指定糖尿病疾病狀態(tài)，不如產(chǎn)生與糖尿病出現(xiàn)或進(jìn)展有關(guān)的化學(xué)變化定量程度更有價(jià)值。例如，可通過(guò)皮膚活檢分析戊糖素、CML或另一皮膚膠原AGE的濃度。所述參考數(shù)值可用于構(gòu)建如上文所述的多變量模型。但在本實(shí)例中，所述參考數(shù)據(jù)不可用，而使用訓(xùn)練時(shí)期收集到的FPG數(shù)值作為此化學(xué)信息的替代物。
由相同的上文所述經(jīng)校正熒光數(shù)據(jù)構(gòu)建定量PIS校準(zhǔn)模型。此處呈現(xiàn)的結(jié)果通過(guò)將上文所述的3個(gè)激發(fā)掃描合并成單個(gè)大型熒光光譜獲得?？偣?個(gè)潛在變量或PLS因子由非侵入性熒光數(shù)據(jù)構(gòu)建并用于模擬FPG參考數(shù)值的改變。因?yàn)榇蟛糠譄晒獠ㄩL(zhǎng)集中在CLF窗口周?chē)?，因此推測(cè)光譜變化(至少部分地)源于膠原交聯(lián)和相關(guān)糖尿病進(jìn)展。因此，預(yù)計(jì)所述FPG測(cè)試數(shù)值不能作為疾病進(jìn)展的最佳替代物。
交叉驗(yàn)證的結(jié)果呈現(xiàn)于圖9中，其中在每次迭代中均輪流應(yīng)用所有來(lái)自單個(gè)研究參與者的數(shù)據(jù)。3個(gè)模型因子的PLS估計(jì)值繪示于y-軸上；因?yàn)閾?jù)推測(cè)熒光變化源于AGE化學(xué)性質(zhì)，所以將此軸標(biāo)為“化學(xué)進(jìn)展(Chemical Progression)”，且量綱可是任意的。相應(yīng)的FPG值標(biāo)示在橫坐標(biāo)上。來(lái)自糖尿病受試者的數(shù)值以灰色實(shí)心圓繪示，而非糖尿病受試者由空心圓代表。由此圖可知，一般而言較大參考數(shù)值對(duì)應(yīng)于化學(xué)進(jìn)展的較大PLS估計(jì)值，但正如所預(yù)料的，未呈現(xiàn)理想的線(xiàn)性關(guān)系。此外，由此圖可知，平均而言糖尿病個(gè)體展現(xiàn)出大于非糖尿病個(gè)體的化學(xué)進(jìn)展估計(jì)值。與真正疾病進(jìn)展更為接近直線(xiàn)關(guān)系的參考數(shù)值(諸如一或多種皮膚-膠原AGE)能夠產(chǎn)生更符合線(xiàn)性關(guān)系的模型。
盡管糖尿病相關(guān)化學(xué)變化的定量模型僅能報(bào)告測(cè)試數(shù)值(即，不能表現(xiàn)與組織疾病狀態(tài)有關(guān)的分類(lèi))，但也有可能使用此種模型的輸出以用于分類(lèi)目的。此程序的一個(gè)實(shí)例在圖10中說(shuō)明，它是由圖9中所述PLS化學(xué)進(jìn)展估計(jì)值使用研究參與者自身如實(shí)報(bào)告的糖尿病狀態(tài)形成的ROC曲線(xiàn)。來(lái)自圖8的FPG ROC曲線(xiàn)再現(xiàn)于圖10中以供比較之用。所述ROC曲線(xiàn)下面積是0.81，且在所述曲線(xiàn)拐點(diǎn)處于20％的假陽(yáng)性率下達(dá)到65％的靈敏度。有關(guān)的相等錯(cuò)誤率(靈敏度和假陽(yáng)性率相等時(shí)的所在點(diǎn))約為25％。所有這些ROC參數(shù)再次有利地同來(lái)自FPG ROC曲線(xiàn)的相當(dāng)數(shù)值比較。
實(shí)例性裝置由組織熒光表征及/或定量疾病狀態(tài)的裝置的組件或子系統(tǒng)在圖11中說(shuō)明。照射子系統(tǒng)包括適于照射組織從而以電子激發(fā)組織內(nèi)內(nèi)源發(fā)色團(tuán)的光源A。照射子系統(tǒng)包括光學(xué)系統(tǒng)B，其可將由光源A產(chǎn)生的光與組織耦接起來(lái)并從組織樣品收集所得熒光并且將收集到的熒光與檢測(cè)子系統(tǒng)C耦接起來(lái)。在檢測(cè)子系統(tǒng)中，通常將熒光轉(zhuǎn)換成電子信號(hào)。通過(guò)分析或數(shù)據(jù)處理和控制系統(tǒng)D測(cè)量并表征對(duì)應(yīng)于組織熒光的信號(hào)。處理/控制系統(tǒng)也可控制或更改其它子系統(tǒng)的作用。
此種系統(tǒng)的實(shí)例I包括作為光源核心元件的高強(qiáng)度弧光燈、光閘、單色儀和準(zhǔn)直器。光耦合子系統(tǒng)由可將激發(fā)光與組織耦接起來(lái)并收集由組織發(fā)出的熒光的雙支纖維束構(gòu)成。雙支纖維束的第二條引線(xiàn)將經(jīng)收集到的熒光與檢測(cè)子系統(tǒng)耦接起來(lái)。檢測(cè)系統(tǒng)包含一單色儀(不同于組件A的單色儀)和一檢測(cè)器，諸如光電倍增管。使與組織熒光相對(duì)應(yīng)的電信號(hào)數(shù)字化、對(duì)其進(jìn)行處理并由計(jì)算機(jī)儲(chǔ)存(組件D)。所述計(jì)算機(jī)也可控制其它子系統(tǒng)的功能，諸如單色儀的調(diào)諧和光閘的開(kāi)關(guān)。
實(shí)例II中，用透鏡和反射鏡系統(tǒng)取代實(shí)例I的雙支光線(xiàn)束以將來(lái)自光源的激發(fā)光傳送至組織且隨后收集由組織發(fā)射的熒光并將其轉(zhuǎn)輸至檢測(cè)子系統(tǒng)。
在實(shí)例III中，用一或多個(gè)離散光源(諸如LED或激光二極管)取代實(shí)例I中由高強(qiáng)度弧光燈和單色儀構(gòu)成的寬波段光源。LED會(huì)需要適宜光學(xué)帶通濾波器來(lái)產(chǎn)生波長(zhǎng)足夠窄的激發(fā)光。LED或激光二極管可以連續(xù)波、經(jīng)調(diào)制或脈沖方式操作?？赏ㄟ^(guò)光學(xué)子系統(tǒng)(諸如實(shí)例I的光纖束或?qū)嵗齀I中所述反光鏡及/或透鏡的集合)將這些光源的輸出與組織耦接起來(lái)。
在實(shí)例IV中，用攝譜儀和檢測(cè)器陣列或CCD陣列取代實(shí)例1中由單色儀和單個(gè)檢測(cè)器構(gòu)成的檢測(cè)系統(tǒng)。
一皮膚熒光計(jì)的實(shí)例呈現(xiàn)于圖12中。照射子系統(tǒng)由耦接有雙單色儀的氙弧燈構(gòu)成。將來(lái)自單色儀的窄光譜輸出耦接入雙支纖維束中。接觸組織的套圈中的纖維可隨機(jī)排列(如圖13中所示)或可以具體光源-檢測(cè)器纖維間距進(jìn)行設(shè)計(jì)來(lái)構(gòu)建(如圖14中所示)。一裝有可與所述受試者皮膚接觸的纖維束的夾具實(shí)例(在本實(shí)例中，為前臂支架)示于圖15中。所述支架提供一種可使受試者舒適放置其手臂同時(shí)前臂下側(cè)皮膚與纖維束傳輸/收集端相接觸的方式。所述支架也便于手臂部位相對(duì)于光纖束的定位重現(xiàn)。雙支纖維束內(nèi)由檢測(cè)器纖維收集到的熒光形成通向熒光計(jì)第二單色儀的入口狹縫，如圖12中所示。單色儀可過(guò)濾輸入熒光并允許窄頻帶落至檢測(cè)器、光電倍增管(PMT)或通道光電倍增管上?？捎勺銐蛎舾械墓柩┍拦怆姸O管或常規(guī)硅光電二極管取代PMT。光源和檢測(cè)器單色儀二者中的可調(diào)諧光柵對(duì)可允許每一部分的波長(zhǎng)經(jīng)單獨(dú)調(diào)諧。使來(lái)自PMT的信號(hào)數(shù)字化并通過(guò)計(jì)算機(jī)記錄，所述計(jì)算機(jī)也可調(diào)諧光柵、調(diào)節(jié)檢測(cè)器并控制單色儀光閘。
其可用于擇優(yōu)收集來(lái)自真皮的信息。圖14是一適用于本發(fā)明的組織界面的圖示。所述組織界面包括復(fù)數(shù)個(gè)可用于與光源進(jìn)行光通信并適于向組織傳輸激發(fā)光的激發(fā)纖維。其進(jìn)一步包括復(fù)數(shù)個(gè)可用于與檢測(cè)器進(jìn)行光通信并適于接受所述組織因響應(yīng)于激發(fā)光而發(fā)射的光的接收纖維。接收纖維彼此隔開(kāi)并相對(duì)于所述激發(fā)纖維進(jìn)行排列，使得能夠擇優(yōu)收集來(lái)自皮膚真皮層的熒光信息而無(wú)需對(duì)真皮進(jìn)行物理暴露。
如先前所論述，對(duì)于組織光學(xué)性質(zhì)的測(cè)量也可采用經(jīng)由多通道擇優(yōu)收集來(lái)自真皮的信息。圖16是一適用于本發(fā)明的組織界面的圖示。所述組織界面包括復(fù)數(shù)個(gè)可用于與光源進(jìn)行光通信并適于將激發(fā)光傳輸至組織的激發(fā)纖維(例如，如實(shí)心圓所示)。其進(jìn)一步包括復(fù)數(shù)個(gè)可用于與檢測(cè)器進(jìn)行光通信并適于接收所述組織因響應(yīng)于激發(fā)光而發(fā)射的光的接收纖維(例如，如空心圓和有水平線(xiàn)陰影的圓二者所示)。在所述圖示中，空心圓包括接收纖維的第一通道且有陰影的圓包括接收纖維的第二通道。在每一通道中，接收纖維彼此隔開(kāi)并相對(duì)于所述激發(fā)纖維進(jìn)行排列，使得能夠擇優(yōu)收集來(lái)自皮膚真皮層的熒光信息而無(wú)需對(duì)真皮進(jìn)行物理暴露。通過(guò)多個(gè)檢測(cè)器或通過(guò)在通道與單個(gè)檢測(cè)器之間的切換來(lái)逐個(gè)檢測(cè)由每一接收通道從皮膚收集而來(lái)的光。
圖17和18繪示允許進(jìn)行信息多通道收集的激發(fā)和接收纖維的其它排列。圖17顯示一種圓形纖維排列，其中傳輸激發(fā)光的中心(實(shí)心圓)纖維由接收纖維的第一通道(空心圓)環(huán)繞，所述接收纖維的第一通道又進(jìn)一步由接收纖維的第二通道(有陰影的圓)環(huán)繞。圖18顯示一種線(xiàn)性纖維排列，其中復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)纖維(實(shí)心圓)排列成一排。接收纖維的第一通道(空心圓)排列成與激發(fā)行平行(且稍有距離)的一排。接收纖維的第二通道(有陰影的圓)也排列成與激發(fā)行平行(且距離更遠(yuǎn)一些)的一排。
圖19至22顯示多通道光纖組織探針相對(duì)于取樣表面的可能排列的多種視圖。圖19是一垂直排列的多通道光纖組織探針一部分的截面圖示意圖，其中實(shí)心纖維可代表激發(fā)纖維，空心纖維代表第一接收通道，而有直線(xiàn)陰影的纖維代表第二接收通道。在這種排列中，可對(duì)激發(fā)纖維與第一和第二接收通道間的間距加以選擇以適合可用于組織光學(xué)性質(zhì)確定的經(jīng)證明的期望信息。圖20是一傾斜排列的多通道光纖組織探針一部分的截面圖示意圖。偏離激發(fā)纖維垂線(xiàn)的傾斜角度可以是0至60度。同樣，第一和第二接收通道(分別為空心纖維和有陰影纖維)的傾斜可在激發(fā)纖維的相反方向上傾斜0至80度，且不必一定傾斜相等或相反的量。圖21是一傾斜排列的多通道光纖組織探針一部分的截面圖示意圖。此處第一和第二接收通道分別置于中央激發(fā)纖維的任一側(cè)。圖22是一顯示如何排列若干傾斜纖維以增加光通過(guò)量的等角透視圖。
圖23是一在多種激發(fā)和接收器間距下探尋組織體積的多通道光纖組織探針的示意圖。在4個(gè)圖示的每一個(gè)中，均有由指向組織體積(以黑色顯示)的向下箭頭表示的單個(gè)傾斜激發(fā)纖維。所述激發(fā)纖維的對(duì)面是4個(gè)接收纖維通道，每一個(gè)均與所述激發(fā)纖維分開(kāi)一定距離。由左至右，圖示顯示出經(jīng)探尋的組織區(qū)域隨激發(fā)纖維和接收通道間距變化。這些分開(kāi)的接收通道允許擇優(yōu)收集來(lái)自真皮的可用于組織光學(xué)性質(zhì)量測(cè)的信息。
熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明可以多種不同于本文所述并涵蓋的具體實(shí)施例的形式表現(xiàn)。因此，可在不偏離隨附權(quán)利要求書(shū)中所述的本發(fā)明范疇和精神的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行形式與細(xì)節(jié)上的改變。
權(quán)利要求
1.一種用于確定個(gè)體組織的組織狀態(tài)的方法，所述方法包括a.用激發(fā)光照射所述個(gè)體組織的一部分；b.通過(guò)所述組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的熒光檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光；c.由所述檢測(cè)光和熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型測(cè)定化學(xué)變化。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激發(fā)光具有介于280nm至500nm范圍內(nèi)的波長(zhǎng)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述激發(fā)光具有介于315nm至500nm范圍內(nèi)的波長(zhǎng)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激發(fā)光在第一時(shí)間具有第一波長(zhǎng)，且在第二時(shí)間具有不同于所述第一波長(zhǎng)的第二波長(zhǎng)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括在大于所述激發(fā)光波長(zhǎng)的波長(zhǎng)下檢測(cè)光。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括在介于250nm至850nm之間的波長(zhǎng)下檢測(cè)光。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括在復(fù)數(shù)個(gè)波長(zhǎng)的每一個(gè)波長(zhǎng)下檢測(cè)光。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述激發(fā)光具有單一波長(zhǎng)，且其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括在復(fù)數(shù)個(gè)波長(zhǎng)下檢測(cè)光。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述激發(fā)光波長(zhǎng)隨時(shí)間而變化，且其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括在第一波長(zhǎng)下檢測(cè)光。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.在激發(fā)光波長(zhǎng)下確定組織反射特性；b.檢測(cè)響應(yīng)于所述激發(fā)波長(zhǎng)下照射而從所述組織返回的光；c.由所述檢測(cè)光和所述組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值；d.且其中確定組織狀態(tài)包括由所述經(jīng)校正的熒光測(cè)量值和熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述組織狀態(tài)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.在檢測(cè)波長(zhǎng)下確定組織反射特性；b.檢測(cè)響應(yīng)于照射而從所述組織返回的所述檢測(cè)波長(zhǎng)下的光；c.由所述檢測(cè)光和所述組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值；d.且其中確定組織狀態(tài)包括由所述經(jīng)校正的熒光測(cè)量值和熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述組織狀態(tài)。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.確定激發(fā)光波長(zhǎng)下的第一組織反射特性；b.確定檢測(cè)波長(zhǎng)下的第二組織反射特性；c.檢測(cè)響應(yīng)于所述激發(fā)波長(zhǎng)下照射而自皮膚返回的所述檢測(cè)波長(zhǎng)下的光；d.由所述檢測(cè)光和所述第一與第二組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值；e.且其中確定組織狀態(tài)包括由所述經(jīng)校正的熒光測(cè)量值和熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述組織狀態(tài)。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中確定組織反射特性包括a.用具有激發(fā)波長(zhǎng)的反射照射光照射所述組織；b.使用與用于檢測(cè)從所述組織返回的光相同的檢測(cè)器檢測(cè)自所述皮膚反射的具有所述激發(fā)波長(zhǎng)的反射光；和c.由所述反射照射光與所述反射光之間的關(guān)系確立組織反射特性。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中確定組織反射特性包括a.用具有激發(fā)波長(zhǎng)的反射照射光照射所述組織的一部分；b.檢測(cè)由所述皮膚部分反射的具有所述激發(fā)波長(zhǎng)的反射光；和c.由所述反射照射光與所述反射光之間的關(guān)系建立組織反射特性。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中確定一組織反射特性包括a.用具有與所述檢測(cè)波長(zhǎng)相同波長(zhǎng)的反射照射光照射所述組織；b.使用與用于檢測(cè)從所述組織返回的光相同的檢測(cè)器檢測(cè)自所述皮膚反射的具有所述檢測(cè)波長(zhǎng)的反射光；和c.由所述反射照射光與所述反射光之間的關(guān)系確立組織反射特性。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中確定組織反射特性包括a.用具有與所述檢測(cè)波長(zhǎng)相同波長(zhǎng)的反射照射光照射所述組織的一部分；b.檢測(cè)自所述皮膚部分反射的具有所述檢測(cè)波長(zhǎng)的反射光；和c.由所述反射照射光與所述反射光之間的關(guān)系確立一組織反射特性。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中光的檢測(cè)包括確定激發(fā)波長(zhǎng)與檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間的關(guān)系，且其中測(cè)定由血糖控制引起的化學(xué)變化包括比較與模型的關(guān)系，所述模型界定化學(xué)變化同所述激發(fā)波長(zhǎng)與所述檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間關(guān)系的關(guān)系。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中光的檢測(cè)包括確定復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)下照射與一檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間的關(guān)系，且其中測(cè)定由血糖控制引起的化學(xué)變化包括比較與模型的關(guān)系，所述模型界定化學(xué)變化同所述復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)與所述檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間關(guān)系的關(guān)系。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中光的檢測(cè)包括確定激發(fā)波長(zhǎng)下照射與復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間的關(guān)系，且其中測(cè)定由血糖控制引起的化學(xué)變化包括比較與模型的關(guān)系，所述模型界定化學(xué)變化同所述激發(fā)波長(zhǎng)與所述復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間關(guān)系的關(guān)系。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中光的檢測(cè)包括確定復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)下照射與復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間的關(guān)系，且其中測(cè)定由血糖控制引起的化學(xué)變化包括比較與模型的關(guān)系，所述模型界定化學(xué)變化同所述復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)與所述復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)下熒光之間關(guān)系的關(guān)系。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括獲得與所述個(gè)體有關(guān)的生物學(xué)信息，且其中確定組織狀態(tài)包括通過(guò)所述信息、所述檢測(cè)光和生物學(xué)信息、熒光和組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述組織狀態(tài)。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述生物學(xué)信息包括所述個(gè)體的年齡、所述個(gè)體的身高、所述個(gè)體的體重、所述個(gè)體的家族病史、種族性、皮膚黑色素水平或其組合。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織包括所述個(gè)體的皮膚。
24.如權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)以下描述確定所述模型a.對(duì)于復(fù)數(shù)個(gè)受試者中的每一位i.測(cè)定所述受試者組織的一部分的熒光性質(zhì)；ii.確定所述受試者的組織狀態(tài)；b.將多變量法應(yīng)用于所述復(fù)數(shù)個(gè)熒光性質(zhì)測(cè)定和相關(guān)組織狀態(tài)確定中以形成熒光性質(zhì)與組織狀態(tài)相關(guān)的模型。
25.一種確定個(gè)體中組織狀態(tài)的方法，所述方法包括a.在光學(xué)系統(tǒng)與所述個(gè)體皮膚的一部分之間確立一界面；b.對(duì)復(fù)數(shù)對(duì)激發(fā)波長(zhǎng)與檢測(cè)波長(zhǎng)中的每一對(duì)確定激發(fā)波長(zhǎng)下照射光與所述皮膚在檢測(cè)波長(zhǎng)下的反應(yīng)之間的關(guān)系；c.確定所述皮膚在每一所述照射波長(zhǎng)下和在每一所述檢測(cè)波長(zhǎng)下的組織反射性質(zhì)；d.通過(guò)照射光與檢測(cè)光之間的關(guān)系和所述組織反射性質(zhì)測(cè)定所述皮膚的固有熒光；e.通過(guò)所述固有熒光使用固有熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述個(gè)體的組織狀態(tài)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其進(jìn)一步包括獲得與所述受試者有關(guān)的生物學(xué)信息，且其中確定組織狀態(tài)包括通過(guò)所述信息、所述檢測(cè)光和生物學(xué)信息、熒光和組織狀態(tài)相關(guān)的模型確定所述組織狀態(tài)。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述生物學(xué)信息包括來(lái)自所述受試者的拉曼光譜研究的信息。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述生物學(xué)信息包括所述個(gè)體的年齡、所述個(gè)體的身高、所述個(gè)體的體重、所述個(gè)體的家族病史、種族性、皮膚黑色素水平、所述受試者的血液HDL膽固醇水平、所述受試者的血液LDL膽固醇水平、所述受試者的血液甘油三酯水平、來(lái)自所述受試者組織的激光-多普勒信息或其組合。
29.一種用于確定熒光與組織狀態(tài)相關(guān)的模型的方法，所述方法包括a.對(duì)于復(fù)數(shù)個(gè)受試者中的每一位i.測(cè)定所述受試者組織的一部分的熒光性質(zhì)；ii.確定所述受試者的組織狀態(tài)；b.將多變量法應(yīng)用于所述復(fù)數(shù)個(gè)熒光性質(zhì)測(cè)定和相關(guān)組織狀態(tài)確定中以形成熒光性質(zhì)與組織狀態(tài)相關(guān)的模型。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括測(cè)定所述組織的一部分的固有熒光。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括測(cè)定所述組織的一部分在復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)中的每一個(gè)波長(zhǎng)下響應(yīng)于具有激發(fā)波長(zhǎng)的激發(fā)光的固有熒光。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括測(cè)定所述組織的一部分在檢測(cè)波長(zhǎng)下響應(yīng)于復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)下激發(fā)光的固有熒光。
33.如權(quán)利要求29所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括測(cè)定所述組織的一部分在成對(duì)的復(fù)數(shù)個(gè)檢測(cè)波長(zhǎng)和復(fù)數(shù)個(gè)激發(fā)波長(zhǎng)下的固有熒光。
34.如權(quán)利要求29所述的方法，其中測(cè)定所述受試者組織的一部分的熒光性質(zhì)包括a.用激發(fā)光照射所述個(gè)體組織的一部分；b.通過(guò)所述組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的熒光檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光；
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.確定激發(fā)光波長(zhǎng)下的組織反射特性；b.檢測(cè)響應(yīng)于所述激發(fā)波長(zhǎng)下照射而從所述組織返回的光；c.通過(guò)所述檢測(cè)光和所述組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.確定檢測(cè)波長(zhǎng)下的組織反射特性；b.檢測(cè)響應(yīng)于照射而從所述組織返回的所述檢測(cè)波長(zhǎng)的光；c.通過(guò)所述檢測(cè)光和所述組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中檢測(cè)由所述組織發(fā)出的光包括a.確定激發(fā)光波長(zhǎng)的第一組織反射特性；b.確定檢測(cè)波長(zhǎng)下的第二組織反射特性；c.檢測(cè)響應(yīng)于所述激發(fā)波長(zhǎng)下照射而從所述皮膚返回的所述檢測(cè)波長(zhǎng)下的光；d.通過(guò)所述檢測(cè)光和所述第一與第二組織反射特性確定經(jīng)校正的熒光測(cè)量值。
38.如權(quán)利要求29所述的方法，其中確定組織狀態(tài)包括下列步驟中的至少一個(gè)步驟a.根據(jù)OGTT評(píng)估所述受試者；b.根據(jù)FPG評(píng)估所述受試者；c.根據(jù)HbA1c測(cè)試評(píng)估所述受試者；d.根據(jù)觀(guān)察到的疾病狀態(tài)癥狀評(píng)估所述受試者；e.確定所述疾病狀態(tài)的相關(guān)并發(fā)癥的存在或程度；f.確定先前疾病狀態(tài)；g.測(cè)定所述受試者組織內(nèi)糖化終產(chǎn)物的水平。
39.如權(quán)利要求29所述的方法，其中應(yīng)用多變量法包括應(yīng)用根據(jù)偏最小二乘法、主分量回歸法、經(jīng)典最小二乘法、多元線(xiàn)性回歸法、脊?fàn)罨貧w演算法或其組合構(gòu)建的多變量模型。
40.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述組織的所述部分包括所述受試者的皮膚。
41.一種用于確定個(gè)體內(nèi)組織狀態(tài)的裝置，所述裝置包括a.照射子系統(tǒng)；b.檢測(cè)子系統(tǒng)；c.分析子系統(tǒng)，其包括個(gè)體皮膚熒光性質(zhì)與組織狀態(tài)相關(guān)的模型。
42.如權(quán)利要求41所述的裝置，其中所述模型根據(jù)以下步驟確定a.對(duì)于復(fù)數(shù)個(gè)受試者中的每一位i.測(cè)定所述受試者組織的一部分的熒光性質(zhì)；ii.確定所述受試者的組織狀態(tài)；b.將多變量法應(yīng)用于所述復(fù)數(shù)個(gè)熒光性質(zhì)測(cè)定和相關(guān)組織狀態(tài)確定中以形成熒光性質(zhì)與組織狀態(tài)相關(guān)的模型。
43.一種確定個(gè)體中組織狀態(tài)的方法，所述方法包括a.測(cè)定所述個(gè)體皮膚的一部分的熒光性質(zhì)；b.使用多變量法通過(guò)所述熒光性質(zhì)確定所述個(gè)體的組織狀態(tài)。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中a.所述熒光性質(zhì)包括所述皮膚一部分的固有熒光；b.所述組織狀態(tài)包括糖化終產(chǎn)物的濃度；c.使用多變量法包括應(yīng)用一可將皮膚固有熒光與所述糖化終產(chǎn)物濃度相關(guān)的多變量模型。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括測(cè)定所述組織對(duì)調(diào)幅激發(fā)光、短脈沖激發(fā)光或偏振激發(fā)光或其組合的反應(yīng)。
46.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組織狀態(tài)包括糖化終產(chǎn)物的存在、糖化終產(chǎn)物的濃度、糖化終產(chǎn)物濃度的變化、糖化膠原的存在、糖化膠原的濃度、糖化膠原濃度的變化、所述個(gè)體的疾病狀態(tài)或其組合。
47.如權(quán)利要求43所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括使用共聚焦檢測(cè)或光學(xué)相干斷層掃描來(lái)判別自其獲得所述熒光性質(zhì)的組織深度。
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括使用光柵掃描或成像光學(xué)裝置來(lái)獲得與所述熒光性質(zhì)空間分布有關(guān)的信息。
49.如權(quán)利要求43所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括使用經(jīng)最優(yōu)化的光學(xué)探針來(lái)判別自其獲得所述熒光性質(zhì)的組織深度。
50.如權(quán)利要求43所述的方法，其中測(cè)定熒光性質(zhì)包括使用具有以空間圖案排列的光源和接受器纖維的光纖探針來(lái)判別自其獲得所述熒光性質(zhì)的組織深度。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種確定個(gè)體中某一組織狀態(tài)(例如，糖化終產(chǎn)物或疾病狀態(tài))的方法。用來(lái)自光源子系統(tǒng)(A)的激發(fā)光照射所述個(gè)體組織的一部分并通過(guò)檢測(cè)子系統(tǒng)(C)檢測(cè)因組織內(nèi)一化學(xué)物質(zhì)響應(yīng)于所述激發(fā)光產(chǎn)生熒光而由所述組織發(fā)出的光。檢測(cè)光可與儲(chǔ)存在信號(hào)處理器(D)中的模型結(jié)合，而將熒光與某一組織狀態(tài)相關(guān)以便確定組織狀態(tài)。可使用校正技術(shù)降低由檢測(cè)非熒光光(諸如組織反射)造成的誤差。也可將其它生物學(xué)信息與熒光性質(zhì)結(jié)合使用以幫助確定某一組織狀態(tài)。
文檔編號(hào)A61B5/00GK1882278SQ200480031801
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者L·愛(ài)德華·赫爾, 尼爾·埃迪吉爾·馬伍德, 克里斯托弗·D·布朗, 羅伯特·約翰遜 申請(qǐng)人:薇拉萊特公司