專利名稱：控釋鎮(zhèn)痛懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合以液體劑型給予活性成分例如鎮(zhèn)痛藥的控釋藥物制劑。
背景技術(shù)：
治療疼痛、炎癥和發(fā)熱的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、消炎藥和解熱藥。非甾體類消炎藥(NSAID)是其中的一類。它們包括丙酸衍生物，乙酸衍生物，芬那酸衍生物，聯(lián)苯羧酸衍生物(biphenylcarbodylic)，昔康類和環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性NSAID。
丙酸類包括例如布洛芬、萘普生和酮洛芬。尤其布洛芬，是被廣泛使用且為人熟知的具有鎮(zhèn)痛和解熱功效的NSAID。它早已成為非處方藥，并具有多種形式。布洛芬的化學(xué)名稱為2-(4-異丁基苯基)丙酸。
NSAID一般日服一次至四次，日劑量約為50-2000mg，優(yōu)選約100-1600mg，最好為約200-1200mg。
對(duì)乙酰氨基酚是一種常用鎮(zhèn)痛藥，日劑量約為325-4000mg，優(yōu)選650-4000mg。Van Mering在1893年首次將對(duì)乙酰氨基酚用于藥物，但是直至1949年它才作為可以替代阿司匹林的鎮(zhèn)痛藥進(jìn)入非處方藥市場(chǎng)。APAP的藥理學(xué)研究可見(jiàn)于B.Ameer等，Ann.Int.Med.87，202(1977)。鑒于APAP使用之廣、產(chǎn)量之巨，APAP的制造及其作為鎮(zhèn)痛藥的用途都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
已知可在12或24小時(shí)內(nèi)多劑次給予NSAID、對(duì)乙酰氨基酚及其他藥物。例如，可在12至24小時(shí)內(nèi)多次等量給予布洛芬。此外，提高初始劑量然后繼之以較低的維持劑量也是已知的。參見(jiàn)例如Palmisano等，Advances in Therapy，Vol.5，No.4，July/August 1988(酮洛芬的多劑次使用(初始劑量為150mg，后續(xù)劑量為75mg)和布洛芬(初始劑量為800mg，后續(xù)劑量為400mg))。
尤其對(duì)口服鎮(zhèn)痛藥來(lái)說(shuō)，為了延長(zhǎng)療效，開(kāi)放出了可以日服一次的控釋制劑。日服一次的優(yōu)點(diǎn)在于改善了患者對(duì)于治療推薦劑量的順應(yīng)性。
已知可采用控釋藥物劑型來(lái)優(yōu)化藥物傳遞和患者順應(yīng)性，尤其是通過(guò)減少每日必需服藥次數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)上述優(yōu)化。為此，尤其是為了延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間，通常希望減慢藥物或其他活性成分從劑型中釋放進(jìn)入患者胃腸(g.i.)液的速度。
口服藥物到達(dá)體內(nèi)作用位置的速度取決于諸多因素，其中包括藥物通過(guò)g.i.粘膜吸收進(jìn)入血液的速度和程度。然而，在藥物能被吸收進(jìn)入血液之前，它必需溶解在g.i.液中。對(duì)許多藥物來(lái)說(shuō)，通過(guò)g.i.膜的吸收比溶解在g.i.液中快，這樣，藥物的溶解成了藥物吸收的限速步驟。所以，制劑的配制者可以通過(guò)改變藥物的溶解速度來(lái)有效控制藥物吸收進(jìn)入血液的速度。
能以經(jīng)改善的速度釋放一種以上藥物的劑型也是人們所期望的。不同藥物之間，起效和持續(xù)差異很大，就象它們各自不同的吸收、分布、代謝和消除，通常希望以不同的方式改變不同藥物的釋放，或者，讓第一種藥物從劑型中迅立即釋放放，而第二種藥物則以“改變”的方式釋放，例如緩釋或控釋。
熟知的藥物控釋機(jī)制(例如持續(xù)、延長(zhǎng)或延遲釋放)包括擴(kuò)散、溶蝕和滲透。通常綜合運(yùn)用上述機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)特定活性成分的所需控釋特性。
許多控釋方案的不足在于采用了較大、較重的固體劑型。此類劑量單位的給藥是個(gè)問(wèn)題，尤其對(duì)兒童和老人等吞咽困難的患者而言。所以，人們進(jìn)一步希望能有可咀嚼或口內(nèi)崩解的固體劑型或液體劑型的控釋藥物。許多患者更傾向于液體口服劑型，因?yàn)樗鼈儫o(wú)需咀嚼就可咽下。
多年來(lái)，口服液劑通常被用于立即釋放給藥。參見(jiàn)例如專利US 5,374,220；4,975,465；5,183,829。然而，將控釋給藥與液體劑型結(jié)合卻為制劑提出了難題。具體地說(shuō)，通常用包衣顆?；蚧瘜W(xué)粘合顆粒來(lái)攜帶藥物的控釋部分。這些顆粒的特性以及使之懸浮的液體載體的特性必須彼此相容，從而使顆粒保持均勻分散的狀態(tài)。尤其困難的是避免在患者使用前的保存期內(nèi)藥物從懸浮顆粒中提前釋放。此外，配制口服、液體控釋懸浮劑產(chǎn)品的另一難題是在保存期內(nèi)維持該液體劑型的合乎要求的溶解特性和合乎要求的劑量均一性。
美國(guó)專利5,527,545中，活性成分微粒包了四層包衣以保持該劑型在懸浮液中的釋放特性。然而，不僅多步包衣步驟提高了成本，延長(zhǎng)了產(chǎn)品生產(chǎn)周期，而且，所得劑型無(wú)法為使用者提供藥物的立即釋放。
所以，仍然希望能有這樣一種液體控釋劑型，它具有可懸浮的活性成分例如鎮(zhèn)痛藥，它不僅口感好，而且，劑型穩(wěn)定，能夠在服用后提供所需釋放特性。還需要這樣一種鎮(zhèn)痛懸浮劑產(chǎn)品，它即能向使用者提供立即釋放劑量又能提供緩慢釋放劑量。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供適合給予包含在懸浮液中的NSAID和/或?qū)σ阴０被拥乃幬飫┬?，所述劑型包含、其組成為和/或其基本組成為a)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥牡谝徊糠?，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被釉谒鰟┬团c溶解介質(zhì)接觸時(shí)基本上以立即釋放的方式從劑型中釋放；和b)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒狀第二部分，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被釉谒鰟┬团c溶解介質(zhì)接觸時(shí)以控釋方式從劑型中釋放，其中，所述藥物劑型給藥后的療效持續(xù)至少8小時(shí)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種懸浮液劑型，其包含、其組成為和/或其基本組成為a)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥牡谝徊糠郑鯪SAID和/或?qū)σ阴０被釉谒鰟┬团c溶解介質(zhì)接觸時(shí)基本上以立即釋放的方式從劑型中釋放；b)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒狀第二部分，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被釉谒鰟┬团c溶解介質(zhì)接觸時(shí)以控釋方式從劑型中釋放；和c)水，或水與藥學(xué)上認(rèn)可的水可混溶共溶劑的混合物，所述水可混溶共溶劑選自二元醇類、醇類和甘油。
其中，所述藥物劑型給藥后的療效持續(xù)至少約12小時(shí)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是給予哺乳動(dòng)物對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID的藥物劑型的方法，所述方法包括以下步驟，由以下步驟組成，和/或基本上由以下步驟組成向哺乳動(dòng)物提供所述劑型，使得哺乳動(dòng)物在所述12小時(shí)開(kāi)始時(shí)獲得立即釋放劑量的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID，并在給藥后持續(xù)約12小時(shí)獲得控釋劑量的所述對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小時(shí)期間內(nèi)沒(méi)有其他來(lái)源的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種懸浮液藥物劑型，包含、其組成為和/或其基本組成為含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒，所述顆?；旧媳灰粚涌蒯尳M合物覆蓋，所述懸浮液劑型在其首次給予哺乳動(dòng)物后的療效持續(xù)至少約8小0時(shí)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種懸浮液藥物劑型，包含、其組成為和/或其基本組成為a)NSAID和/或?qū)σ阴０被宇w粒，所述顆粒基本上被一層控釋包衣覆蓋；和b)水，或水與藥學(xué)上認(rèn)可的水可混溶共溶劑的混合物，所述水可混溶共溶劑選自二元醇類、醇類和甘油。
其中，所述藥物劑型給藥后的療效持續(xù)至少約8小時(shí)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是給予哺乳動(dòng)物含對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID的懸浮液藥物劑型的方法，所述方法包括以下步驟，由以下步驟組成，和/或基本上由以下步驟組成向哺乳動(dòng)物提供所述劑型，使得哺乳動(dòng)物在給予所述劑型后獲得持續(xù)約12小時(shí)的控釋劑量的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID，所述12小時(shí)期間內(nèi)沒(méi)有其他來(lái)源的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種懸浮液藥物劑型，包含、其組成為和/或其基本組成為a)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒，所述顆粒基本上被一層控釋組合物覆蓋，所述控釋組合物包含，據(jù)該控釋組合物總重計(jì)，超過(guò)約0％低于約90％的不溶性成膜聚合物；和超過(guò)約0％低于約10％的腸溶聚合物；和b)水，或水與藥學(xué)上認(rèn)可的水可混溶共溶劑的混合物，所述水可混溶共溶劑選自二元醇類、醇類和甘油。
其中，所述藥物劑型給藥后的療效持續(xù)至少約12小時(shí)。
圖1含有立即釋放劑量的布洛芬和控釋劑量布洛芬的懸浮液劑型的活性成分釋放與時(shí)間(小時(shí))。
圖2只含控釋劑量布洛芬的懸浮液劑型的活性成分釋放與時(shí)間(小時(shí))。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明中，“基本覆蓋”或“基本連續(xù)”表示包衣大體上是連續(xù)的，并且大體上覆蓋芯?；蚱湎聦拥恼麄€(gè)表面，以至于幾乎或完全沒(méi)有活性成分或下面層外露。
本發(fā)明中，“ATDAIRD”表示特定活性成分的有效立即釋放劑量的治療作用平均持續(xù)時(shí)間。例如，布洛芬或酮洛芬立即釋放劑量的典型作用持續(xù)時(shí)間，即療效期間，約為4-6小時(shí)。這樣，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD就是5小時(shí)。萘普生立即釋放劑量的典型作用持續(xù)時(shí)間約為8-12小時(shí)，這樣，萘普生的ATDAIRD就是10小時(shí)。特定活性成分的治療作用平均持續(xù)時(shí)間可根據(jù)包含該特定活性成分的立即釋放產(chǎn)品的給藥說(shuō)明書方便地測(cè)得。
本發(fā)明中，“被改變的釋放”指活性成分在溶解介質(zhì)例如g.i.液中被改變了的釋放或溶解?？梢员桓淖兊姆绞结尫诺囊环N或多種活性成分可包含在劑型、包衣或顆粒中，或包含在以上所述劑型、包衣或顆粒的任一部分之中，例如，包含在分散于液體懸浮介質(zhì)的顆粒中?！氨桓淖兊尼尫拧卑?)控釋或2)緩釋?！翱蒯尅敝附o藥后，活性成分以基本連續(xù)的、受控的方式從劑型中釋放，所述活性成分從所述劑型中完全釋放的時(shí)間比該活性成分立即釋放劑型的長(zhǎng)?？蒯尩念愋桶ㄑ娱L(zhǎng)和延遲等?！把舆t釋放”指給藥后，至少有一段時(shí)間活性成分不從劑型中釋放。
本發(fā)明中，“溶解介質(zhì)”指本發(fā)明懸浮劑型能夠溶于其中的合適的液體環(huán)境，例如，用以測(cè)試產(chǎn)品的體外溶解介質(zhì)，或胃腸液。用于測(cè)試一種或多種活性成分從本發(fā)明懸浮劑型中溶出情況的體外溶解介質(zhì)包括USP 23(1995)第788頁(yè)所述的那些。
本發(fā)明實(shí)施方式之一是適合給予含活性成分的懸浮液的控釋藥物劑型，包含a)立即釋放部分，例如包含至少一種從劑型中立即釋放的活性成分的部分；和b)控釋部分，例如包含至少一種在最初給藥后在一段受控時(shí)間例如約4-12小時(shí)以基本連續(xù)的方式從劑型中釋放進(jìn)入血液的活性成分的部分。本發(fā)明中“立即釋放(速釋)”表示所述至少一種活性成分的釋放特征符合USP關(guān)于含該活性成分的立即釋放片劑的說(shuō)明。例如，就對(duì)乙酰氨基酚片劑而言，USP 24記載在pH5.8的磷酸緩沖液中，用2型USP儀(漿式)，轉(zhuǎn)速50rpm，在給藥后30分鐘內(nèi)，劑型中對(duì)乙酰氨基酚的至少80％溶出；關(guān)于布洛芬片劑，USP 24記載在pH7.2的磷酸緩沖液中，用2型USP儀(漿式)，轉(zhuǎn)速50rpm，在給藥后60分鐘內(nèi)，劑型中布洛芬的至少80％溶出。見(jiàn)USP 24，2000版，ps.19-20和856(1999)。此外，可用pH5.6的乙酸緩沖液、2型USP儀(漿式)、轉(zhuǎn)速50rpm分析布洛芬懸浮液的溶出，立即釋放劑型，在給藥后60分鐘，所含布洛芬的至少80％溶出。
立即釋放部分可含一種或多種以分子水平分散例如熔融或溶解在劑型中的活性成分，或者，活性成分可以呈包衣或無(wú)包衣顆粒形式。在活性成分為顆粒的實(shí)施方式中，顆粒(包衣或無(wú)包衣)的平均粒徑約為1-2000微米。實(shí)施方式之一中，所述顆粒為平均粒徑約1-300微米的晶體。另一實(shí)施方式中，所述顆粒為平均粒徑約25-2000微米的細(xì)粒，例如粒徑約25-1000微米或25-400微米的細(xì)粒。
控釋部分包含至少一種活性成分，所述活性成分包含在具有控釋特性的眾多顆粒中。實(shí)施方式之一中，控釋部分中這些顆粒的芯粒包含純的、晶體形式的活性成分，該芯?；旧媳豢蒯尳M合物包裹?；蛘撸玖０?xì)?；旌衔铮?xì)粒包含一種或多種活性成分和可選成分，可選成分例如粘合劑、賦形劑等本領(lǐng)域已知的那些，細(xì)粒也基本上被控釋組合物包裹。另一實(shí)施方式中，可將活性成分顆粒分散在包含控釋組合物的基質(zhì)中。另一實(shí)施方式中，一種或多種活性成分與樹(shù)脂，例如離子交換樹(shù)脂，化學(xué)結(jié)合或“復(fù)合”而形成顆粒，這些顆粒可任選性地以控釋包衣基本包裹。本發(fā)明中，“基本包裹”指低于約1％，例如低于約0.1％的顆粒表面外露即沒(méi)有被所需包衣覆蓋。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，且無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可知道的是，用于上述實(shí)施方式的離子交換樹(shù)脂的選擇取決于諸多因素，例如活性成分的離子電荷等。適合NSAID的離子交換樹(shù)脂例如但不限于考來(lái)稀胺(cholestyramine)，Rohm &Hass出品，商品名為“DuoliteAP143”。與聚合物樹(shù)脂復(fù)合的其他細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域已知的，并已揭示于例如以下專利US 4,221,778，4,847,077和6,001,392。
實(shí)施方式之一中，劑型的控釋部分基本不含離子交換樹(shù)脂?！盎静缓x子交換樹(shù)脂”按劑型中所有活性成分的總重計(jì)，離子交換樹(shù)脂的含量低于約1％，例如低于約0.5％或低于約0.1％。
顆粒上的一層或多層包衣可包含各種合適的控釋組合物。例如，合適的控釋組合物之一包含，按控釋組合物總重計(jì)，約0-90％(不包括0)，例如約10-60％不溶性成膜聚合物和約0-10％(不包括端值)，例如約0.5-20％的腸溶聚合物。所述控釋組合物中，腸溶聚合物與不溶性成膜聚合物的重量之比約為0.5∶99.5至20∶80，例如約5∶95至10∶90。也可將類似的控釋組合物用在基質(zhì)中，即可將活性成分顆粒分散于其中的基質(zhì)。
合適的不溶性成膜聚合物包括但不限于纖維素乙酸酯，乙基纖維素，聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)1∶2∶0.1(RohmPharma出品，商品名為“EUDRAGIT RS”)，以及它們的共聚物和混合物。實(shí)施方式之一中，不溶性成膜聚合物選自纖維素乙酸酯和/或乙基纖維素。
合適的腸溶聚合物包括但不限于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它們的共聚物和混合物。合適的基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物例如但不限于聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為“EUDRAGIT S”，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為“EUDRAGIT L”。實(shí)施方式之一中，腸溶包衣選自非丙烯酸酯類混合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，以及它們的共聚物和混合物。
實(shí)施方式之一中，控釋組合物基本不含腸溶包衣，即，例如，按控釋組合物總重計(jì)，控釋組合物含低于約1％或低于約0.25％的腸溶包衣。
按包衣顆粒總干重計(jì)，以控釋組合物包衣的活性成分顆粒包含約5-40％，例如約10-30％控釋組合物，所述控釋組合物的形式為至少一層包衣。
包衣活性成分顆粒的制備可采用任意本領(lǐng)域已知的方法。合適的顆粒形成和包衣方法包括高速剪切造粒，流化床造粒，例如轉(zhuǎn)鼓造粒，流化床造粒，凝聚，噴霧干燥，噴霧凝結(jié)等，并可參見(jiàn)例如Pharmaceutical Dosage FormsTablet Vol.3，Herbert A.Lieberman和Leon Lachman編輯，第2、3和4章(1982)。實(shí)施方式之一中，以控釋組合物包衣后顆粒的平均粒徑約為20-400微米，例如約50-300微米。
本發(fā)明劑型可包含一種或多種活性成分。合適的活性成分范圍廣泛，例如但不限于藥物，礦物質(zhì)，維生素和其他保健品，口腔護(hù)理劑，香料，以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛藥，消炎藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，麻醉藥，抗組胺藥，止咳藥，抗生素，抗感染藥，抗病毒藥，抗凝血藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止吐藥，抗胃腸脹氣藥，抗真菌藥，抗痙攣藥，食欲抑制劑，支氣管擴(kuò)張藥，心血管藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑，解充血藥，口服避孕藥，利尿劑，化痰劑，胃腸道藥，偏頭痛藥，排便疾病藥，粘液溶解劑，肌肉松弛劑，骨質(zhì)疏松制劑，聚二甲基硅氧烷類，呼吸輔助藥物，助眠藥物，尿道藥物，以及它們的混合物。
合適的香料包括但不限于醇，胡椒薄荷，薄荷香精，水果香精，巧克力，香草，泡泡糖用香精，咖啡香精，酒類香精，以及它們的組合等。
合適的胃腸藥物例如抗酸劑，如碳酸鈣，氫氧化鎂，氧化鎂，碳酸鎂，氫氧化鋁，碳酸氫鈉，二羥基鋁鈉碳酸鹽；刺激性瀉藥，如比沙可定，波西鼠李皮(cascara sagrada)，丹蒽醌(danthron)，番瀉葉，酚酞，蘆薈，蓖麻油，蓖麻油酸，脫氫膽酸，以及它們的混合物；H2受體拮抗劑，如法莫他丁(famotadine)，雷尼替丁，西咪他丁(cimetadine)，尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑或蘭索拉唑(lansoprazole)；胃腸道細(xì)胞保護(hù)劑，如硫酸鋁和米索前列醇；胃腸道動(dòng)力藥，如普卡比利(prucalopride)；針對(duì)幽門螺桿菌(H.pylori)的抗生素，如甲紅霉素，阿莫西林，四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥，如地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆銨；止吐藥，如奧坦西??；鎮(zhèn)痛藥，如美沙拉明(mesalamine)。
合適的聚二甲基硅氧烷類例如但不限于二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)，參見(jiàn)美國(guó)專利4,906,478,5,275,822和6,103,260。本發(fā)明中，“二甲硅油(simethicone)”表示一大類聚二甲基硅氧烷類化合物，包括但不限于二甲硅油(dimethicone)和二甲硅油(simethicone)。
本發(fā)明實(shí)施方式之一中，所述至少一種活性成分可選自比沙可定，法莫他丁，雷尼替丁，西咪替丁，普卡比利，地芬諾酯，洛哌丁胺，乳糖分解酶，美沙拉明，鉍，抗酸藥，以及它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽、酯、異構(gòu)體，以及以上所述物質(zhì)的混合物。
另一實(shí)施方式中，所述至少一種活性成分可選自鎮(zhèn)痛藥，消炎藥和解熱藥，例如非甾體類消炎藥(NSAID)，包括a)丙酸衍生物類，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物類，如吲哚美辛，雙氯芬酸，舒林酸，托美丁等；c)芬那酸衍生物類，如甲芬那酸，甲氯芬那酸鹽，氟芬那酸等；d)聯(lián)苯二羧酸(diphenylcarbodylic)衍生物類，如二氟尼柳，氟苯柳等；e)昔康類，如吡羅昔康，舒多昔康，衣索昔康，美羅昔康等；f)環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性NSAID類；和g)以上所述物質(zhì)的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
實(shí)施方式之一中，所述至少一種活性成分可選自丙酸衍生物類NSAID，它們是藥學(xué)上認(rèn)可的鎮(zhèn)痛藥/非甾體類消炎藥，它們具有游離的-CH(CH3)COOH基團(tuán)或-CH2CH2COOH基團(tuán)或藥學(xué)上認(rèn)可的鹽基團(tuán)(例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，上述基團(tuán)通常直接或通過(guò)一羰基官能團(tuán)連接在一環(huán)系統(tǒng)上，較好的是芳香環(huán)系統(tǒng)。
可用的丙酸衍生物例如但不限于布洛芬，萘普生，苯洛芬，萘普生鈉，芬布芬，氟比洛芬，非諾洛芬，芬布洛芬(fenbuprofen)，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，奧沙洛芬(oxaprofen)，普拉洛芬，小洛芬(microprofen)，硫噁洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，噻洛芬，氟洛芬，布氯酸，以及它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽或衍生物，以及上述物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明實(shí)施方式之一中，丙酸衍生物選自布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽或衍生物，以及上述物質(zhì)的混合物。
另一實(shí)施方式中，丙酸衍生物是布洛芬，即2-(4-異丁基苯基)丙酸，或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，例如布洛芬的精氨酸鹽、賴氨酸鹽或組氨酸鹽。布洛芬其他藥學(xué)上認(rèn)可的鹽可見(jiàn)于例如美國(guó)專利4,279,926，4,873,231，5,424,075和5,510,385。
另一實(shí)施方式中，所述至少一種活性成分選自對(duì)乙酰氨基酚，乙酰水楊酸，布洛芬，萘普生，酮洛芬，氟比洛芬，雙氯芬酸，環(huán)苯扎林，美羅昔康，羅非考昔(rofecoxib)，塞來(lái)考昔(celecoxib)，它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽、酯或異構(gòu)體，以及以上物質(zhì)的混合物。
另一實(shí)施方式中，所述至少一種活性成分選自偽麻黃堿，苯丙醇胺，氯苯那敏，右美沙芬，苯海拉明，阿斯咪唑，特非那定，非索非那定(fexofenadine)，氯雷他定，地洛他定(desloratadine)，西替利嗪，它們的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽、酯或異構(gòu)體，以及以上物質(zhì)的混合物。
另一實(shí)施方式中，所述至少一種活性成分是NSAID和/或?qū)σ阴０被樱约八鼈兯帉W(xué)上認(rèn)可的鹽。
實(shí)施方式之一中，可將治療有效量的一種或多種活性成分包含在一個(gè)“單位劑量”中，其形式可以是粉末或水性懸浮液。本發(fā)明中，“治療有效量”指足以令活性成分在口服后產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)考慮某些因素不難確定具體活性成分對(duì)具體患者的治療有效量，所述因素諸如選定的活性成分，該活性成分的生物利用度，劑量方案，患者年齡和體重等。本發(fā)明中，“單位劑量”指方便患者一次口服的給定藥物的量。
實(shí)施方式之一中，“單位劑量”附有給藥說(shuō)明書，其中指導(dǎo)患者服用一定量的活性成分，該量可能是數(shù)個(gè)單位劑量，這取決于例如患者的年齡和體重等因素。通常，單位劑量的懸浮液含有針對(duì)最小的患者的治療有效量的活性成分。例如，合適的單位劑量包括例如一茶匙(約5ml)，一湯匙(約15ml)，一滴管，或一毫升。
根據(jù)本發(fā)明，可將含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥膭┬鸵淮谓o予待治療尤其是需要鎮(zhèn)痛治療的哺乳動(dòng)物，這一次給藥可實(shí)現(xiàn)活性成分在血液中的長(zhǎng)時(shí)間釋放，例如約8小時(shí)或12小時(shí)以上的釋放。在零時(shí)刻，立即釋放部分內(nèi)的活性成分向哺乳動(dòng)物提供初始劑量的NSAID和/或?qū)σ阴０被?。初始給藥起約4小時(shí)后，例如約8、10或12小時(shí)后，控釋部分的活性成分持續(xù)釋放。換言之，初始給藥起約4小時(shí)后，例如約8、10或12小時(shí)后，本發(fā)明劑型仍保留有未溶出的活性成分。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，所述劑型可包含，按活性成分總重計(jì)，約25-75％的活性成分在立速釋劑量部分，約75-25％的活性成分在控釋劑量部分?？蓪⑺籴屃坎糠趾涂蒯屃坎糠峙c載體混合，形成干混物以便根據(jù)需要隨時(shí)懸混，或形成即用懸浮液。
載體的合適組成可包括但不限于造型劑(structuring agent)；溶脹劑；表面活性劑；糖；緩沖劑，如檸檬酸和檸檬酸鈉；甘油和鹽酸，磷酸鈉，和磷酸鉀；防腐劑和抑菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯；色素；以及各種制藥業(yè)常用的香料和甜味劑。
合適的甜味劑例如但不限于那些已知甜味劑，例如糖，糖醇，高甜度甜味劑，以及它們的混合物。合適的糖包括但不限于蔗糖，右旋糖，高果糖玉米糖漿和麥芽糖。合適的糖醇包括但不限于山梨糖醇，木糖醇和甘露糖醇。合適的高甜度甜味劑包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)，阿斯巴騰，糖精和安賽蜜(acesulfameK)。
實(shí)施方式之一采用有效量的緩沖劑使懸浮液劑型中控釋部分所含至少一種活性成分的pKa大于懸浮液劑型的總體pH。
此外，載體還可包含水或水與藥學(xué)上認(rèn)可的、已知的水可混溶共溶劑的混合物，所述共溶劑例如二元醇類，醇類和甘油。
劑型的某些實(shí)施方式可包含各種已知的懸浮系統(tǒng)，例如通常包含一種或多種造型劑和/或一種或多種溶脹劑的系統(tǒng)。實(shí)施方式之一中，本發(fā)明劑型包含，按懸浮液劑型總重計(jì)，約0.1-10％懸浮系統(tǒng)。合適的懸浮系統(tǒng)可參見(jiàn)美國(guó)專利5,374,659，5,621,005和5,409,907中描述的那些。
適用于本發(fā)明的造型劑包括親水性聚合物，例如水膠體。合適水膠體例如藻酸鹽，瓊脂，胍爾膠，槐豆，角叉菜聚糖，刺云實(shí)(tara)，阿拉伯樹(shù)膠，黃蓍膠，果膠，黃原膠，結(jié)冷膠(gellan)，麥芽糖糊精，半乳甘露聚糖，石臍素，昆布多糖，小核菌葡聚糖(scleroglucan)，阿拉伯樹(shù)膠，旋復(fù)花粉，刺梧桐，whelan，鼠李糖，zooglan，methylan，幾丁質(zhì)，環(huán)糊精，殼聚糖，以及它們的混合物。本發(fā)明某些實(shí)施方式中，造型劑是黃原膠。
黃原膠是一種高分子天然糖，更確切地說(shuō)是多糖。適用于本發(fā)明的一種黃原膠是黑腐菌(Xanthomonas campestris)產(chǎn)生的一種高分子多糖。產(chǎn)生這種多糖的技術(shù)和菌株可見(jiàn)于美國(guó)專利4,752,580和3,485,719。實(shí)施方式之一中，25℃，用LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度計(jì)，以60rpm轉(zhuǎn)速，用No.3轉(zhuǎn)子測(cè)定，黃原膠在1％鹽溶液中的粘度約為1000-1700cP(mPa-秒)。合適的黃原膠可購(gòu)自例如CKKelo，商品名為“Keltrol”，“Keltrol TF”和“Keltrol 1000”。
溶脹劑會(huì)在接觸合適的水性環(huán)境后膨脹，但不形成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。預(yù)膠凝淀粉是一種特別好的溶脹劑。預(yù)膠凝淀粉又稱“instantized”淀粉，其預(yù)煮時(shí)溶脹，加入冷水后立即變稠。一種特別適合的預(yù)膠凝淀粉是從改性、穩(wěn)化、蠟質(zhì)玉米食用淀粉制備的，National Starch Company出品，商品名為“速溶淀粉，ULTRASPERSE-M”。其他合適的溶脹劑包括但不限于微晶纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。
實(shí)施方式之一中，懸浮系統(tǒng)包含造型劑黃原膠和溶脹劑預(yù)膠凝淀粉。另一實(shí)施方式中，懸浮系統(tǒng)包含，按懸浮液劑型總重計(jì)，約0.01-1％或約0.05-0.40％黃原膠和約1-10％或約0.5-3.0％預(yù)膠凝淀粉，例如National Starch Company的“速溶淀粉，ULTRASPERSE-M”。
實(shí)施方式之一中，本發(fā)明劑型的形式是水性藥物懸浮液組合物，包含，按每體積藥物水性懸浮液中活性成分總重計(jì)(w/v或g/100ml)，約0-40％(不包括0)例如約0.05-0.2％或約1.6-10％或約15-40％至少一種活性成分。
實(shí)施方式之一中，活性成分是氯雷替定(loratidine)，按每體積水性懸浮液劑型中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液劑型中活性成分的量約為0.05-0.2％，相當(dāng)于每茶匙水性懸浮液劑型含約2.5-10mg氯雷替定。
另一實(shí)施方式中，活性成分是對(duì)乙酰氨基酚，按每體積水性懸浮液劑型中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液劑型中活性成分的量約為1.6-3.2％，相當(dāng)于每茶匙水性懸浮液劑型含約80-160mg。另一實(shí)施方式中，按每體積水性懸浮液劑型中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液劑型中活性成分的量約為5-10％，相當(dāng)于每1.6ml水性懸浮液劑型含約80-160mg。
另一實(shí)施方式中，活性成分是布洛芬，按每體積水性懸浮液劑型中活性成分總重計(jì)(w/v)，懸浮液劑型中活性成分的量約為每茶匙水性懸浮液劑型含50-200mg，例如50-100mg，或每1ml水性懸浮液劑型含約40mg活性成分，相當(dāng)于，按每體積水性懸浮液劑型中活性成分總重計(jì)(w/v)，約1-4％。
本發(fā)明實(shí)施方式之一是液體可計(jì)量懸浮液組合物，其中包含，按懸浮液總重計(jì)a)約0.05-40％至少一種活性成分；b)約20-70％水；c)約0.1-10％懸浮系統(tǒng)；d)約0-40％，例如20-40％甜味劑；和e)約0-0.2％賦形劑。該實(shí)施方式中，按活性成分總重計(jì)，約50-75％活性成分在速釋劑量部分，約25-50％活性成分在控釋劑量部分。該同一實(shí)施方式中，按懸浮液總重計(jì)，劑型的約0.025-30％為包含在速釋劑量部分的活性成分，劑型的約0.0125-0.025％是包含在控釋劑量部分的活性成分。
部分實(shí)施方式中，在約25℃，用DV-1+粘度計(jì)，用#31轉(zhuǎn)子，12rpm轉(zhuǎn)速測(cè)定，本發(fā)明懸浮液的粘度約為400-1500cP。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是包含活性成分顆粒的水性懸浮液劑型，所述活性成分顆粒被一層控釋包衣基本覆蓋或包裹，或者，所述活性成分顆粒分散在包含控釋組合物的基質(zhì)中。
本發(fā)明劑型旨在通過(guò)每日一次或兩次給藥來(lái)提供有效量的活性成分例如NSAID和/或?qū)σ阴０被印ｆ?zhèn)痛藥的“有效量”指足以緩解患者疼痛的量。例如，布洛芬的典型成人劑量約為2.9-12mg/kg體重，每4至6小時(shí)給藥一次，典型的日劑量約為11.6-72mg/kg體重。所以，給予一70kg成人有效量的布洛芬需要每日一次或兩次給予約5-60ml含例如40mg/ml布洛芬的本發(fā)明制劑。布洛芬典型的小兒用量約為5-10mg/kg體重，每4至6小時(shí)給藥一次，典型的日劑量約為20-60mg/kg體重。給予一15kg兒童有效量的布洛芬需要每日一次或兩次給予約5-30ml含例如20mg/ml布洛芬的本發(fā)明制劑。
口服本發(fā)明劑型可使使用者獲得活性成分例如NSAID和/或?qū)σ阴０被拥目蒯屢约翱蛇x性的立即釋放，所述控釋可實(shí)現(xiàn)給藥起約6小時(shí)、8小時(shí)或10小時(shí)后仍有活性成分從劑型中持續(xù)釋放。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)了如何在整個(gè)儲(chǔ)存期內(nèi)，在整個(gè)療程內(nèi)有效地穩(wěn)定劑型中控釋部分的釋放特征，不論劑型是液體劑型還是可在臨用前用水重建的無(wú)水劑型。具體地說(shuō)，我們克服了如何避免活性成分在消化前從顆粒中釋放的難題，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了活性成分在腸胃液中從這些顆粒中的受控釋放。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明制劑可以多種形式使用，例如(i)可精確計(jì)量的單劑量無(wú)水制劑或懸浮液；(ii)多劑量細(xì)粒制劑，該形式具有高度的劑量靈活性，可根據(jù)需要量取不同量的細(xì)粒制成懸液；(iii)多劑量懸浮液；和(iv)含有懸浮活性成分的濃縮滴劑，該形式尤其適合兒科。
此外，由于本發(fā)明制劑便于服用和吞咽，而且減少了活性成分的每日給藥次數(shù)，患者總體順應(yīng)性良好。對(duì)兒科來(lái)說(shuō)，便于吞咽和服用還會(huì)有更多好處。
現(xiàn)有技術(shù)中的控釋藥物懸浮劑需要在藥物活性成分上施加一系列的腸溶包衣來(lái)獲得保存期內(nèi)穩(wěn)定的懸浮劑，與之不同的是，本發(fā)明的懸浮藥物顆粒只需要一層新穎的緩釋包衣就可實(shí)現(xiàn)在水或其他水-水可混溶共溶劑存在下的穩(wěn)定性。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1控釋包衣溶液的制備制備包衣溶液將甲基丙烯酸酯共聚物即Rohm Parma，Inc.的“Eudragit L-100”和纖維素乙酸酯分散在溶劑中，按溶劑總重計(jì)，該溶劑含98％丙酮和2％水。
按包衣溶液總濕重計(jì)，所得包衣溶液含7.6％纖維素乙酸酯，0.4％甲基丙烯酸酯共聚物，90.2％丙酮和1.8％水。
按干包衣溶液總重計(jì)，固體相對(duì)量為95.00％纖維素乙酸酯和5.00％甲基丙烯酯共聚物。
實(shí)施例2有包衣活性成分的制備布洛芬預(yù)混物的制備將布洛芬USP粉末與膠體二氧化硅混合，形成如下布洛芬預(yù)混物組分重量百分比膠體二氧化硅2.00％布洛芬USP 98.00％*按布洛芬預(yù)混物總重計(jì)有包衣布洛芬細(xì)粒的制備用實(shí)施例1制備的濕控釋包衣溶液包裹以上制備的布洛芬混合物，包衣速度為約20.0g/min，采用Clatt-GPCG-5/9 Wurster流化床包衣裝置，產(chǎn)品溫度約29-32℃。所得布洛芬包衣細(xì)粒含，按布洛芬細(xì)粒與控釋包衣總干重計(jì)，約20％控釋包衣。
實(shí)施例3含立即釋放劑量和控釋劑量的懸浮液底料的制備懸浮液底料的制備表A懸浮液底料的組成
如表A所示，將純水USP加入配有Scott Turbon高剪切攪拌儀的混合罐中，以約500-1000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌混合以產(chǎn)生良好的渦流。然后加入預(yù)膠凝淀粉和黃原膠，混合20分鐘。然后加入甘油，混合5分鐘。然后加入蔗糖，混合10分鐘。然后依次加入polysorbate-80NF，檸檬酸USP和苯甲酸鈉NF，然后混合10分鐘。然后加入剩下的純水，混合成懸浮液底料。
含活性成分的懸浮液的制備將2000.0mg布洛芬USP過(guò)50目篩，然后，向其中加入25.0ml以上制得的懸浮液底料，混合至均勻。
然后篩選1276mg介于60目和80目篩網(wǎng)之間的實(shí)施例2制備的有控釋包衣的布洛芬(含78.4活性布洛芬)，將其加入上述混合物。
然后用懸浮液底料將所得懸浮液稀釋至100.0ml，并攪拌均勻。將所得懸浮液過(guò)40目篩，得到最后的過(guò)篩后懸浮液，其中含100mg/5ml的立即釋放布洛芬和50mg/5ml控釋布洛芬。按最終篩后懸浮液的總劑量計(jì)，布洛芬顆粒的相對(duì)量為布洛芬USP(立即釋放)100.0mg/5ml包衣布洛芬(控釋) 50.0mg/5ml實(shí)施例4含立即釋放劑量和控釋劑量的懸浮底料的溶出分析在USP II型漿式儀的三個(gè)容器中各加入900ml pH5.6的乙酸鹽緩沖液作為溶解介質(zhì)。在三個(gè)容器中各加入5.0ml實(shí)施例3制備的最終懸浮液作為樣品，37℃，50rpm，混合至均勻。
分別在0.5，1，2，3，4，6，8和12小時(shí)后，分別從各容器中取出10ml懸浮液/緩沖液作為樣品。
然后分別測(cè)定各10ml樣品中的布洛芬濃度，用配置了Waters717自動(dòng)加樣器和Waters486 UV檢測(cè)儀的高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行，檢測(cè)儀的波長(zhǎng)設(shè)定為254nm，由此獲得布洛芬在0.5，1，2，3，4，6，8和12小時(shí)的溶出曲線。將每份樣品與含0.167mg布洛芬/ml乙酸鹽緩沖液(pH5.6)溶解介質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)布洛芬樣品(與布洛芬100％溶出的理論必需濃度相關(guān))比較，。
HPLC的移動(dòng)相是用含55％乙腈和45％18mM磷酸鉀緩沖液的樣品制備的。加樣量是每次200μl，每次的運(yùn)行時(shí)間約7分鐘，泵送流速為1.5ml/min。分析用柱為Phenomenex LUNA5um C8(4.6mm×15cm)。
此溶出分析的結(jié)果如圖1所示本發(fā)明懸浮液能夠既包含立即釋放的活性成分又包含控釋活性成分，由此可自初次給藥起持續(xù)約12小時(shí)由控釋部分釋放布洛芬。
實(shí)施例5含控釋劑量的懸浮液底料的制備重復(fù)實(shí)施例3的程序，但不加2000.0mg布洛芬USP。
所得最終篩后懸浮液含100mg/5ml控釋布洛芬。
實(shí)施例6含控釋劑量的懸浮液底料的溶出分析用實(shí)施例5制備的樣品重復(fù)實(shí)施例4的程序。
溶出分析的結(jié)果如圖2所示本發(fā)明懸浮液可以包含控釋活性成分而基本上不含立即釋放的活性成分，由此可自初次給藥起持續(xù)約12小時(shí)由控釋部分釋放布洛芬。
權(quán)利要求
1.適合給予包含在懸浮液中的NSAID和/或?qū)σ阴０被拥乃幬飫┬?，所述劑型包含a)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥牡谝徊糠?，?dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被踊旧弦粤⒓瘁尫诺姆绞綇乃鰟┬椭嗅尫牛缓蚥)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒狀第二部分，當(dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被右钥蒯尫绞綇乃鲱w粒中釋放；其中，所述藥物劑型在給藥后的療效持續(xù)至少約8小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，還包含用于給予所述第一部分和第二部分的載體。
3.如權(quán)利要求2所述的劑型，所述載體包含一種或多種以下物質(zhì)懸浮系統(tǒng)，表面活性劑，甜味劑，緩沖劑，防腐劑，調(diào)味劑，或它們的混合物。
4.如權(quán)利要求2所述的劑型，所述載體包含水，所述劑型為懸浮液形式。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述第二部分中的顆粒包含基本上被包衣覆蓋的芯粒，所述包衣包含控釋組合物。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述第二部分中的顆粒分散在基質(zhì)中，所述基質(zhì)包含控釋組合物。
7.如權(quán)利要求4所述的劑型，所述第二部分中的顆粒包含基本上被包衣覆蓋的芯粒，所述包衣包含控釋組合物。
8.如權(quán)利要求5所述的劑型，所述控釋組合物包含，按控釋組合物總重計(jì)，大于約0％小于約100％的不溶性成膜聚合物和約0％至低于約10％的腸溶聚合物。
9.如權(quán)利要求7所述的劑型，所述控釋組合物包含，按控釋組合物總重計(jì)，大于約0％小于約100％的不溶性成膜聚合物和可選的約0％至低于約10％的腸溶聚合物。
10.如權(quán)利要求7所述的劑型，所述控釋組合物基本不含腸溶聚合物，顆粒狀第二部分所含至少一種活性成分的pKa大于懸浮液的pH。
11.如權(quán)利要求8所述的劑型，控釋組合物中不溶性成膜聚合物與腸溶聚合物的重量比約為80∶20至99∶1。
12.如權(quán)利要求9所述的劑型，控釋組合物中不溶性成膜聚合物與腸溶聚合物的重量比約為80∶20至99∶1。
13.如權(quán)利要求11所述的劑型，所述不溶性成膜聚合物選自纖維素乙酸酯，乙基纖維素，重量比為1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它們的混合物。
14.如權(quán)利要求11所述的劑型，所述腸溶聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它們的共聚物和混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的劑型，所述基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物是重量比為1∶2的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和/或重量比為1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
16.如權(quán)利要求12所述的劑型，所述不溶性成膜聚合物選自纖維素乙酸酯，乙基纖維素，重量比為1∶2∶0.1的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯)，以及它們的混合物。
17.如權(quán)利要求12所述的劑型，所述腸溶聚合物選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，以及它們的共聚物和混合物。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，所述基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物是重量比為1∶2的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)和/或重量比為1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
19.如權(quán)利要求5所述的劑型，所述第二部分中的包衣顆粒包含，按第二部分中包衣顆粒的總干重計(jì)，約10-40％控釋組合物。
20.如權(quán)利要求7所述的劑型，所述第二部分中的包衣顆粒包含，按第二部分中包衣顆粒的總干重計(jì)，約10-40％控釋組合物。
21.如權(quán)利要求5所述的劑型，所述NSAID是丙酸衍生物類NSAID。
22.如權(quán)利要求7所述的劑型，所述NSAID是丙酸衍生物類NSAID。
23.如權(quán)利要求1所述的劑型，按活性成分總重計(jì)，包含a)包含在所述第一部分中的約25-75％活性成分；和b)包含在所述第二部分中的約75-25％活性成分。
24.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述療效是疼痛的緩解。
25.如權(quán)利要求1所述的劑型，所述藥物劑型是懸浮液，顆粒狀第二部分所含至少一種活性成分的pKa大于所述懸浮液藥物劑型的pH。
26.懸浮液劑型，包含a)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥牡谝徊糠郑?dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被踊旧弦粤⒓瘁尫诺姆绞綇乃鰟┬椭嗅尫牛籦)含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒狀第二部分，當(dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被踊旧弦钥蒯尫绞綇乃鲱w粒中釋放；c)水，或水與藥學(xué)上認(rèn)可的可與水混溶的共溶劑的混合物，所述共溶劑選自二元醇，醇和甘油；所述劑型給藥后的療效持續(xù)至少約12小時(shí)。
27.如權(quán)利要求26所述的懸浮液劑型，按懸浮液劑型總重計(jì)，包含a)約0.25-30％的含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥牡谝徊糠?，?dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被踊旧弦粤⒓瘁尫诺姆绞綇乃鰟┬椭嗅尫?；b)約0.0125-0.025％的含NSAID和/或?qū)σ阴０被拥念w粒狀第二部分，當(dāng)所述劑型與溶解介質(zhì)接觸，所述NSAID和/或?qū)σ阴０被踊旧弦钥蒯尫绞綇乃鲱w粒中釋放；c)約20-70％水，或水與藥學(xué)上認(rèn)可的可與水混溶的共溶劑的混合物，所述共溶劑選自二元醇，醇和甘油；所述劑型給藥后的療效持續(xù)至少約12小時(shí)。
28.如權(quán)利要求26所述的劑型，所述第一部分和第二部分懸浮在組分c)中。
29.治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求1所述劑型，所述有效量為給藥后提供至少約12小時(shí)鎮(zhèn)痛效果的量。
30.治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求26所述劑型，所述有效量為給藥后提供至少約12小時(shí)鎮(zhèn)痛效果的量。
31.給于哺乳動(dòng)物包含在藥物劑型中的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID的方法，包括給予哺乳動(dòng)物所述劑型，使得哺乳動(dòng)物在服用所述劑型后12小時(shí)的開(kāi)端獲得立即釋放劑量的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID，并在服用所述劑型后約12小時(shí)的期間內(nèi)獲得控釋劑量的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID，在所述12小時(shí)的期間內(nèi)沒(méi)有其他來(lái)源的對(duì)乙酰氨基酚和/或NSAID。
全文摘要
本發(fā)明提供用懸浮液進(jìn)行非甾體消炎藥給藥的方法，所述非甾體消炎藥例如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等丙酸衍生物。該方法在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供更好的療效，尤其是鎮(zhèn)痛效果。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1874754SQ200480032153
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月30日
發(fā)明者D·W·懷恩, G·麥克納利, N·帕里克 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司