專(zhuān)利名稱(chēng)：治療胃腸動(dòng)力紊亂的有效組合物的制作方法
相關(guān)的申請(qǐng)本申請(qǐng)要求了2004年8月3日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/598,235和2003年8月29日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的No.60/499,200的優(yōu)先權(quán)。上述的專(zhuān)利申請(qǐng)的教導(dǎo)通過(guò)在此引述而全部合并于本文。
背景技術(shù)：
腸道動(dòng)力通過(guò)腸子調(diào)節(jié)被消化食物的有規(guī)律運(yùn)動(dòng)而確保養(yǎng)分、電解質(zhì)和流體的充分吸收。經(jīng)過(guò)食道、胃、小腸、和結(jié)腸的適度運(yùn)動(dòng)依靠腔內(nèi)壓力和幾個(gè)括約肌來(lái)控制向前運(yùn)動(dòng)和阻止胃腸物的反流。正常的腸胃部分能被包括疾病和外科手術(shù)引發(fā)的環(huán)境變化而損傷。
胃腸動(dòng)力紊亂包括胃輕癱、胃食管反流病(GERD)。胃輕癱是胃容物的遲發(fā)型排空。胃輕癱的癥狀包括胃不適、胃灼熱、惡心和嘔吐。急性胃輕癱能夠由藥物、病毒性腸炎、和高血糖引發(fā)，而急性胃輕癱通過(guò)治療潛在的疾病而被典型治療更易于通過(guò)治療動(dòng)力混亂被典型治療。導(dǎo)致胃輕癱的最普通的潛在疾病是糖尿病。
胃食管反流是胃容物(例如，胃酸)反流或從胃部流回食道的狀況。反復(fù)的反流發(fā)作(例如，一星期兩次或多次)能夠引發(fā)其它的嚴(yán)重的問(wèn)題，如我們知道的胃食管反流病(GERD)。胃食管反流病(GERD)最普通的癥狀是灼燒感，或胸骨后的不適，被統(tǒng)稱(chēng)為消化不良和胃灼熱。消化不良也與心肌梗塞或嚴(yán)重的心絞痛的癥狀相似。胃食管反流病(GERD)的其他癥狀包含吞咽困難、吞咽疼痛、出血、胃灼熱和呼吸反應(yīng)，如哮喘、反復(fù)性肺炎、慢性咳嗽、間歇性喘息、喉炎和咽炎。
胃食管反流病(GERD)的反流發(fā)作能夠在白天(例如，患者處在醒著的狀態(tài))和晚上(例如，患者處在睡眠的狀態(tài))同時(shí)發(fā)生。在夜間發(fā)作的胃食管反流病(GERD)統(tǒng)稱(chēng)為夜間胃食管反流病。夜間胃食管反流病與白天或日間的胃食管反流病(GERD)明顯不同之處不僅是反流發(fā)作的時(shí)間不同，而且發(fā)生反流損傷的嚴(yán)重性不同。更特殊的是，夜間胃食管反流病(GERD)對(duì)咽和喉有特殊的損傷，并且夜間胃食管反流病(GERD)和哮喘之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。在患者睡眠中，由夜間胃食管反流病(GERD)引發(fā)的擴(kuò)大損傷導(dǎo)致了幫助抵制反流的天然機(jī)制的降低(例如，唾液的產(chǎn)生和吞咽)。這種降低使食道更容易損傷，并且增加微量吸入。此外，身體處在斜臥睡眠姿勢(shì)中的時(shí)候，去掉了重力的作用，能夠清除來(lái)自腸道的胃容物。由夜間胃食管反流病(GERD)引發(fā)的睡眠混亂導(dǎo)致了白天睡覺(jué)和整個(gè)生命質(zhì)量的降低。
在慢性的基礎(chǔ)上，胃食管反流病使食道容易潰爛或者使食道發(fā)生食道炎，也能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如，食道糜爛、食道梗阻、嚴(yán)重貧血和食道穿孔。65歲以上的患者中有20％-30％發(fā)生嚴(yán)重的食道潰瘍。除了食道糜爛和潰瘍之外，食道黏膜過(guò)長(zhǎng)時(shí)間接觸胃酸能夠?qū)е卤娝苤陌腿鹛厥鲜车腊Y。巴瑞特氏食道癥是食道紊亂，其特征是非正常的柱狀上皮細(xì)胞代替了正常的鱗狀上皮細(xì)胞。組織結(jié)構(gòu)的改變?cè)谂R床上是非常重要的，它不僅是嚴(yán)重倒流的征兆，而且是癌癥的前兆。
據(jù)信有許多因素能夠誘發(fā)胃食管反流病的發(fā)作。一些因素包含食道下括約肌正常工作功能的喪失。例如，這些因素包含增加的食管下括約肌過(guò)性松弛(TLESR)和減少的食管下括約肌靜息張力。食管下括約肌是生理的、非解剖的部位，其包含食道的下3厘米部位，像身體中的其他的平滑括約肌(例如，肛門(mén)括約肌和膀胱括約肌)，食管下括約肌持續(xù)收縮來(lái)阻止倒流。在健康的人中，僅在吞咽過(guò)程中，肌肉放松讓食物經(jīng)過(guò)，像我們知道的食管下括約肌過(guò)性松弛現(xiàn)象中，食管下括約肌平均每小時(shí)收縮3到4次。在胃食管反流病患者中，食管下括約肌過(guò)性松弛的頻率能高一些，例如，每小時(shí)8次或更多次，食管下括約肌靜張力的削弱導(dǎo)致反流的發(fā)生。其他的能夠引發(fā)胃食管反流病的因素包含遲發(fā)型胃排空和無(wú)效的食道清除。
因此，胃食管反流病的程度和嚴(yán)重性不僅依靠胃食道反流的發(fā)生來(lái)判斷，還依靠引發(fā)反流的胃酸的量、反流物的效能、反流物停留在食道中的間歇、食道組織抵抗損傷和損傷后修復(fù)的能力來(lái)判斷。
目前治療胃食管反流病的方法包含生活方式的改變，例如減肥、避免使用某些加劇胃食管反流病癥的食物和避免過(guò)度的彎腰。提高床頭可以幫助減少夜間倒流。雖然，這些回避方案能夠有用，單獨(dú)的生活方式改變來(lái)治療胃食管反流病并不被支持。
治療胃食管反流病的藥物包含傳統(tǒng)的抗酸劑，例如，抗酸劑TUMS和ROLAIDS能提供短期的減輕。例如，H2受體拮抗劑，尼扎替丁(AXID)、雷尼替丁(ZANTAC)、法莫替丁(PEPCID和PEPCID COMPLETE)對(duì)控制胃食管反流病癥更有效，但是不能治療潛在疾病。然而，接受H2受體拮抗劑治療的患者產(chǎn)生抗藥性導(dǎo)致藥物對(duì)阻止酸分泌無(wú)效(參考Fackler et al.，Gastroenterology，122(3)625-632(2002))。
更多的強(qiáng)效的分泌抑制劑，例如質(zhì)子泵抑制劑，如埃索美拉唑(又名Nexium)、雷貝拉唑(PRILOSEC和RAPINEX)、蘭索拉唑(PREVACID)、雷貝拉唑(PARIET，ACIPHEX)和泮托拉唑(PROTONIX)比H2受體拮抗劑更有效，但是非常昂貴，他們的功效依賴于受進(jìn)餐刺激的活性質(zhì)子泵的抑制，從而夜間胃食管反流病發(fā)生的影響很小或沒(méi)有影響。
胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)劑是另一種治療胃腸動(dòng)力紊亂的藥物。胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)劑起到刺激胃腸道動(dòng)力的作用。刺激能夠發(fā)生通過(guò)直接作用在平滑肌肉上或作用在腸肌叢上。胃腸道動(dòng)力功能是在由多巴胺主要控制的抑制機(jī)理和通過(guò)乙酰膽堿的釋放來(lái)控制的刺激活動(dòng)之間平滑肌細(xì)胞水平平衡的表現(xiàn)。因此胃腸蠕動(dòng)可以通過(guò)多巴胺拮抗劑刺激，例如胃復(fù)安和多潘立酮，或者通過(guò)釋放乙酰膽堿的物質(zhì)來(lái)刺激，如胃復(fù)安或5-HT4受體促進(jìn)劑，西沙必利(PROPULSID)，或直接受到黏附在平滑肌細(xì)胞蕈毒堿受體的類(lèi)膽堿藥物-烏拉膽堿的刺激。胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)藥既能刺激動(dòng)力又能調(diào)整胃腸道的不同部分間的活動(dòng)。然而，目前沒(méi)有既有效又安全的胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)藥。例如，嚴(yán)重的心律失常包含心室心動(dòng)過(guò)速、心室纖維顫動(dòng)、尖端扭轉(zhuǎn)、和QT延長(zhǎng)在選擇服用胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)藥-西沙必利的患者中被報(bào)道。因此，這種藥的處方被嚴(yán)格限制。此外，多巴胺拮抗劑-胃復(fù)安和多潘立酮的使用和患者缺乏耐受性、不良的CNS作用有關(guān)，例如運(yùn)動(dòng)障礙和難以預(yù)料的心血管效應(yīng)-QT延長(zhǎng)。
鑒于上面的觀點(diǎn)，很清楚的是目前沒(méi)有用于胃腸動(dòng)力紊亂-胃食管反流病的多因子病因?qū)W的藥劑。因此，需要能夠治療胃腸動(dòng)力紊亂-胃食管反流病的新方法。該方法能有效地用于紊亂癥的多因子病因?qū)W。
發(fā)明概述本發(fā)明是關(guān)于治療患者胃腸動(dòng)力紊亂的方法，該方法包括給所述患者聯(lián)合服用第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在具體的實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
本發(fā)明是進(jìn)一步關(guān)于提高患者食道動(dòng)力的方法，該方法包括給所述患者聯(lián)合服用第一劑量具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物的和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物、H2受體拮抗劑和其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提高腸道動(dòng)力方法中使用的藥用組合物被用來(lái)治療胃腸動(dòng)力紊亂。在具體的實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在具體的實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在某些實(shí)施方案中，聯(lián)合服用第一劑量具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，如H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物能夠產(chǎn)生增強(qiáng)的或增效的治療效果。例如，第一劑量和第二劑量的聯(lián)合作用遠(yuǎn)大于分別服用第一劑量具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量胃酸抑制劑，如H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物而產(chǎn)生的相加作用。
本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于在治療或預(yù)防上使用的藥物組合物，例如，在患有胃腸動(dòng)力紊亂患者的治療中或提高食道動(dòng)力患者的治療中使用。該藥物組合物包括第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。本發(fā)明的藥物組合物能任選地包含藥物用載體。第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物)，可以共同構(gòu)成治療的有效劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，服用藥物組合物治療的胃腸動(dòng)力紊亂是胃食管反流病。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在提高食道動(dòng)力的方法中使用的藥物組合物被用于治療胃腸動(dòng)力紊亂。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于藥物組合物的使用，該藥物組合物包括第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物的化合物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，該藥物組合物用于治療或預(yù)防藥劑的生產(chǎn)，例如，該藥物組合物用于患有胃腸動(dòng)力紊亂患者的治療或提高食道動(dòng)力患者的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自由質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑、或其藥物用鹽、溶劑化物或氫氧化物。被用于制藥生產(chǎn)的藥物組合物可任選地包含藥物用載體。第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵抗拮劑、或其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)，可共同構(gòu)成治療有效劑量。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑在制備用于治療或預(yù)防藥劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，例如，用于患有胃腸動(dòng)力紊亂患者的治療或提高食道動(dòng)力患者的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑，其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)，可共同構(gòu)成治療有效劑量。
本發(fā)明也是關(guān)于治療患有夜間胃食管反流病患者的方法。該方法包括給上述患者服用治療有效劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于包括具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物的藥物組合物，該藥物組合物用于治療夜間胃食管反流病。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物的應(yīng)用。該化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物被用于制備治療夜間胃食管反流病的藥劑。
本發(fā)明也是關(guān)于提高患者食道動(dòng)力的方法，該方法包括給上述患者服用有效治療劑量具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提高食道動(dòng)力的方法被用于治療胃腸動(dòng)力紊亂。在具體實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是胃食管反流病。在具體實(shí)施方案中，胃食管反流病是夜間胃食管反流病。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于藥物組合物，該藥物組合物包括具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。該藥物組合物用于提高患者的食道動(dòng)力。
本發(fā)明是進(jìn)一步關(guān)于具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物的應(yīng)用，即用于制備給患者增強(qiáng)食道動(dòng)力的藥劑。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是條形圖，表示在持續(xù)服用奧美拉唑之前或之后，在貓的下食管括約肌張力上的靜脈注射要求劑量的MKC-733藥物的作用(n＝5，5，3分別以載體治療、以1.0mg/kg MKC-733治療和以10mg/kg MKC-733治療)。來(lái)自每個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)相對(duì)于以MKC-733為載體的最初治療期間的反應(yīng)是正常的。
圖2是條形圖，表示在貓身上持續(xù)服用奧美拉唑之前或之后，在貓的下食管括約肌張力上的靜脈注射要求劑量的MKC-733藥物的作用。(n＝5，5，3分別以載體治療、以1.0mg/kg MKC-733治療和以10mg/kg MKC-733治療)。來(lái)自最初組中每個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)相對(duì)于分別以MKC-733為載體的最初治療期間的反應(yīng)是正常的。來(lái)自于用奧美拉唑預(yù)處理的組中每個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)相對(duì)于以MKC-733為載體的治療期間的反應(yīng)是正常的。
圖3是條形圖，表示在胃食管反流期間，按時(shí)間所占百分比給貓靜脈注射要求劑量的MKC-733藥物的作用。胃食管反流時(shí)，下食管液的pH大于4.0(n＝5，5，2分別以載體治療、以1.0mg/kgMKC-733治療和以10mg/kg MKC-733治療)。
圖4是條形圖，表示發(fā)生胃食管反流期間，在下食管液的最低pH給貓靜脈注射要求劑量的MKC-733藥物的作用(n＝5，5，2分別以載體治療、以1.0mg/kg MKC-733治療和以10mg/kgMKC-733治療)。
圖5是條形圖，表示在食管蠕動(dòng)最高收縮張力時(shí)，給貓靜脈注射要求劑量的MKC-733藥物的作用(n＝5，5，3分別以載體治療、以1.0mg/kg MKC-733治療和以10mg/kg MKC-733治療)。
發(fā)明詳述本發(fā)明是關(guān)于給需要治療的患者治療胃腸動(dòng)力紊亂的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是胃食管反流病。在具體的實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
本發(fā)明也是關(guān)于提高患者食管動(dòng)力的方法，該方法包括給上述患者服用有效治療劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提高食管動(dòng)力的方法被用于治療胃腸動(dòng)力紊亂。在具體的實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是胃食管反流病。在具體實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
血清素和5-HT3受體促進(jìn)劑神經(jīng)傳遞素血清素在1948年首次被發(fā)現(xiàn)，隨后成為重要科學(xué)研究的學(xué)科。血清素，也被稱(chēng)為5-羥色胺(5-HT)，在5-HT受體的中心和外圍活動(dòng)。目前，血清素受體的14個(gè)亞類(lèi)被公認(rèn)，并被描述為7個(gè)族，從5-H1到5-HT7。這些亞類(lèi)擁有相同的序列，并且對(duì)于配合體顯示出一些特征相似性。雖然這些受體粘結(jié)著血清素，但他們啟動(dòng)不同的信號(hào)途徑來(lái)執(zhí)行不同的功能。例如，血清素被認(rèn)為活化黏膜下層固有神經(jīng)5-HT1p和5-HT4受體，導(dǎo)致如蠕動(dòng)發(fā)生和分泌反射發(fā)生。然而，血清素也被認(rèn)為是通過(guò)5-HT3受體來(lái)刺激固有神經(jīng)，導(dǎo)致腸感覺(jué)、反胃、膨脹和疼痛發(fā)生。關(guān)于5-HT受體的術(shù)語(yǔ)和分類(lèi)可參見(jiàn)《神經(jīng)藥學(xué)》[Neuropharm.，33261-273(1994)and Pharm.Rev.，46157-203(1994)]。
5-HT3受體是配體門(mén)離子通道，其廣泛地分布在人體內(nèi)胃腸道內(nèi)腸神經(jīng)元上和其他外圍位置和中心位置。這些通道的活化和產(chǎn)生的神經(jīng)細(xì)胞去極化已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)影響內(nèi)臟疼痛的常規(guī)和結(jié)腸運(yùn)送。5-HT3受體的拮抗作用潛在地影響內(nèi)臟的感覺(jué)和內(nèi)臟內(nèi)的動(dòng)力功能。
在本文中被使用的5-HT3受體是指自然產(chǎn)生的5-HT3受體(如，哺乳動(dòng)物5-HT3受體(如，人類(lèi)(類(lèi)似現(xiàn)代人)5-HT3受體、鼠科(如，老鼠、耗子)5-HT3受體))，并且稱(chēng)為有氨基酸序列的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)和相應(yīng)的自然生成5-HT3受體相同(如，重組蛋白質(zhì))。術(shù)語(yǔ)包含自然生成變異體，例如多肽變異體或等位基因變異體和剪切變異體。
在本文中被使用的，術(shù)語(yǔ)具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物，該化合物是指促進(jìn)至少一個(gè)5-HT3受體性能特點(diǎn)的物質(zhì)(如，一個(gè)分子、一個(gè)化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物粘結(jié)著5-HT3受體(例如，化合物是5-HT3受體促進(jìn)劑)。在某些實(shí)施方案中，促進(jìn)劑是局部促進(jìn)劑。在本文中被使用的局部促進(jìn)劑是指不管被使用的促進(jìn)劑濃度有多高，也不能產(chǎn)生5-HT3受體最大活性的促進(jìn)劑。具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物可以被確定，并且其活性通過(guò)一些合理的方法來(lái)估定。例如，相對(duì)于5-HT3受體，5-HT3受體促進(jìn)劑粘結(jié)親和力通過(guò)從老鼠皮層膜取代[3H]格拉斯瓊的化合物能力來(lái)確定[參見(jiàn)《醫(yī)藥化學(xué)雜志》，Cappelli et al.，J.Med.Chem.，42(9)1556-1575(1999)]。此外，化合物的促進(jìn)劑活性能在體外被估定，例如Cappelli et al描述的5-HT3受體依賴性[14C]胍鹽在NG 108-15細(xì)胞中攝取。
在具體實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.5,352,685中被描述的，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容都通過(guò)在此引述而合并于本文。
在具體實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中，R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示
其中N是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或其N(xiāo)-氧化物衍生物。
可以理解，當(dāng)公式I上的R1是氫時(shí)，具有由公式IA表示的異構(gòu)體形式的化合物包含在公式I的定義中。
同樣可以理解，當(dāng)R1是氫時(shí)，公式IA包含由公式I表示的異構(gòu)體形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由公式I表示的化合物可能是N-氧化物衍生物。
在另一個(gè)公式I的實(shí)施方案中，Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；并且A由下述公式表示 其中，n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
在具體實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用公式I來(lái)表示，其中，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基、或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用結(jié)構(gòu)式V表示
或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，由公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，由公式V表示的化合物具有(R)結(jié)構(gòu)手性碳原子，該手性碳原子用星號(hào)標(biāo)記。在公式V中闡述了被標(biāo)記的手性碳原子具有(R)結(jié)構(gòu)的化合物，該化合物的化學(xué)名稱(chēng)是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。當(dāng)化合物是鹽酸鹽的形式時(shí)，它被公認(rèn)為是MKC733(CAS登記號(hào)194093-42-0)。當(dāng)公式V表示的化合物具有(S)結(jié)構(gòu)的標(biāo)記手性碳原子時(shí)，其化學(xué)名稱(chēng)是(S)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫化-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
應(yīng)該理解，結(jié)構(gòu)式V包含由公式VA表示的異構(gòu)體形式同樣可以理解，公式VA包含由公式V表示的異構(gòu)體形式。
例如，當(dāng)公式V具有(R)結(jié)構(gòu)的標(biāo)記手性碳時(shí)，化合物被稱(chēng)為(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，該化合物被理解為含有異構(gòu)體形式(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
同樣，當(dāng)公式VA具有(R)結(jié)構(gòu)的標(biāo)記手性碳時(shí)，化合物被稱(chēng)為(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-7-羥基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺被理解為含有異構(gòu)體形式(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物被濃縮為噻唑衍生物，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.5,565,479描述的噻唑衍生物，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)在此引述而合并于本文。
在具體實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用公式VI表示，或藥物用鹽、溶劑化物或其氫氧化物 其中，R表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、氨基、氰基、或受保護(hù)羥基； 是苯環(huán)或萘環(huán)；L是支鏈或C1-C6烯烴基；L1和L2被定義為，一個(gè)是直接結(jié)合，另一個(gè)是a)在C1-C6烯烴基中可任選地包含插入氧原子或硫原子；
b)氧原子或硫原子c)C1-C6炔烴基；Im表示具有下述公式表示的基團(tuán) 其中R1-R6都表示氫或C1-C6的烷基，或一個(gè)表示氫或另一個(gè)表示C1-C6的烷基。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，按照公式VI表示的化合物， 是苯環(huán)，L1是直接結(jié)合，并且L2是烯烴基或炔烴基。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用結(jié)構(gòu)式VII表示 或其藥物用鹽、溶劑化物或氫氧化物。在本技術(shù)領(lǐng)域中，化合物統(tǒng)稱(chēng)為YM 31636。由公式VII表示的化合物的化學(xué)名稱(chēng)是2-(1H-咪唑-4-蒽基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑。
胃酸抑制劑胃酸抑制劑是抑制胃腸道中胃酸分泌的藥劑。在腔壁細(xì)胞上的組胺、胃泌激素或蕈毒堿受體中任何一種抑制劑能夠抑制胃酸分泌。其他的存在腔壁細(xì)胞上的抑制胃酸分泌藥劑通過(guò)抑制H+-K+ATP酶來(lái)發(fā)揮作用，統(tǒng)稱(chēng)為質(zhì)子泵。
組胺受體拮抗劑統(tǒng)稱(chēng)為H2受體拮抗劑，并且包含如甲氰咪胍和甲胺呋硫藥劑。蕈毒堿受體拮抗劑包含如哌侖西平和丙胺太林藥劑。胃泌激素受體拮抗劑包含丙谷胺藥劑。H+-K+ATP酶系統(tǒng)抑制劑分別包含可逆的和不可逆的抑制劑，如埃索美拉唑(NEXIUM)和soraprazan或AZD0865。
H+-K+ATP酶抑制劑(質(zhì)子泵)H+-K+ATP酶抑制劑是化合物，該化合物通過(guò)抑制胃的H+-K+ATP酶和調(diào)節(jié)胃液酸度來(lái)治療胃腸道疾病。更特殊的是，這些抑制劑通過(guò)胃腔壁細(xì)胞上的H+-K+ATP酶抑制劑來(lái)抑制胃酸分泌，酸產(chǎn)生的最后步驟。H+-K+ATP酶抑制劑(質(zhì)子泵)能不可逆的粘結(jié)和/或可逆的粘結(jié)。統(tǒng)稱(chēng)為質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的藥劑包含不可逆的抑制劑。統(tǒng)稱(chēng)為酸泵拮抗劑(APA)的藥劑包含可逆的抑制劑。
質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)包含苯并咪唑化合物，例如，埃索美拉唑(NEXIUM)、奧美拉唑(PRILOSEC和RAPINEX；混合抗酸劑的口服懸浮液))、蘭索拉唑(PREVACID)、雷貝拉唑(PARIET、ACIPHEX)和泮托拉唑(PROTONIX)。這些質(zhì)子泵抑制劑包含位于被取代的苯并咪唑和嘧啶環(huán)之間的亞硫?；?。在pH值中性條件下，埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑缺乏抑制劑活性，具有化學(xué)穩(wěn)定、油脂可溶、弱堿性。這些不帶電的弱堿從血液中到達(dá)腔壁細(xì)胞，并且分散到分泌小管中，在分泌小管中藥劑變成質(zhì)子化，從而被捕獲。質(zhì)子化種類(lèi)重新安排形成次磺酸和亞磺酰胺，后面的種類(lèi)能夠與H+-K+酶的巰基相互作用。每摩爾酶中有兩摩爾抑制劑產(chǎn)生全部抑制作用。質(zhì)子泵抑制劑作用的特異性來(lái)自a)H+-K+ATP酶的選擇性分布；b)酸性環(huán)境條件刺激了活性抑制劑的產(chǎn)生；和c)質(zhì)子化藥劑、酸性小管里的陽(yáng)離子亞磺酰胺和鄰近目標(biāo)酶的捕獲。參見(jiàn)《治療的藥學(xué)基礎(chǔ)》[Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th Edition，pp.901-915(1996)]。
然而，由于腔壁細(xì)胞的酸性空間內(nèi)的累積需要，酸液分泌對(duì)于PPI型藥物的功效是非常必要的。PPI型藥物的血漿半衰期已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在60到90分鐘之間。所有酸泵不是在任何時(shí)間都能起作用，口服藥物之后，藥物出現(xiàn)在血液中這段時(shí)間期間僅有平均75％的藥物起作用。按照這種情況，據(jù)報(bào)道目前采用一天一次口服藥物治療方法，被刺激的酸排出量的最大抑制作用接近66％。這是由于藥物血漿壽命短暫、用藥期間有限的酸泵活性和酸泵流動(dòng)的混合作用。因此，現(xiàn)在的實(shí)用中，既然藥劑只能抑制活性質(zhì)子泵，使用任何PPI療法控制患有夜間酸液分泌過(guò)多和夜間胃食管反流病患者的夜間酸液分泌是不可能的。本發(fā)明的藥物組合物和聯(lián)合給藥的方法能夠滿足這個(gè)需要。
酸泵拮抗劑(APAs)在抑制H+-K+ATP酶的方式上區(qū)別于PPIs。例如，酸導(dǎo)致的轉(zhuǎn)換是沒(méi)有必要的，并且對(duì)于酸泵拮抗劑，酶動(dòng)力學(xué)典型地說(shuō)明了酶的可逆粘結(jié)。此外，在服藥之后，酸泵拮抗劑比PPIs起效更快。合適的酸泵拮抗劑包括但不限于在美國(guó)專(zhuān)利No.6,132,768提到的Sachs等和美國(guó)發(fā)表的申請(qǐng)No.US2004/0058896中提到的，每篇專(zhuān)利的內(nèi)容都通過(guò)在此引述而合并于本文。
合適的酸泵拮抗劑實(shí)施例包含但不限于YH1885(YuhanCo.)；CS-526(Sankyo)；AZD0865(AstraZeneca)；Soraprazan(Altana AG)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h]-[1，7]二氮雜萘)；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；7，8-二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；7-羥基-2，3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；9-(2-氯苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；9-(2，6-二氯苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；9-(2-三氟甲基苯基)-7-羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7-酮；
(8R，9R)-3-甲酸基-8-羥基-2-甲基-7-氧代-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-3-羥甲基-7，8-二羥基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘；(7S，8R，9R)-7，8-異丙撐二氧-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；8，9-反式-8-羥基-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶；8，9-順式-8-羥基-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶；8，9-反式-3-羥甲基-2-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并-[2，3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶；8，9-順式-3-羥甲基甲氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶；8，9-反式-8-乙氧基-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]-吡啶；8-羥基-7-氧代-9-苯基1-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；7，8-二羥基-9-苯基-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-羥基-9-苯基-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h]-[1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h]-[1，7]二氮雜萘；
(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲硫基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲硫基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲基亞磺酰乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲基亞磺酰乙氧基)9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(乙硫基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(乙硫基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-二氮雜萘；(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘；(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘；
AU-4612-[1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2，3-二氫-1H-吡咯-[3，2-c]喹啉4-基氨基]-1-乙醇；DBM-8193-[1-(4-甲氧基-2-甲苯基)-6-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯-[3，2-c]喹啉-4-基氨基]1-丙醇；KR-604362-[1-(4-甲氧基-2-甲苯基)-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-1H-吡咯[3，2-c]喹啉-4-基氨基]乙醇；R-105266；YJA-20379-8(+)-1-[8-乙氧基-4-[(1(R)-苯乙基)氨基]-1，7-二氮雜萘-3-基]-1-丁酮；8-(2-甲氧基羰酰氨基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶；3-羥甲基-8-(2-甲氧基羰酰氨基-6-甲苯基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶；3-羥甲基-8-(2-甲氧基羰酰氨基-6-甲基苯氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶；8-(2-甲氧基羰酰氨基-6-甲基苯氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苯氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-乙氧基羰酰氨基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
8-(2-異丁氧羰基氨基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-異丙氧羰基氨基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-叔丁氧基羰酰氨基-6-甲苯基氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶；8-(2-叔丁氧基羰酰氨基-6-甲基苯氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶；8-(2-[(2-甲氧基乙氧基)羰酰氨基]-6-甲基苯氧基)-2-甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-3-甲醇；8(2-[(2-甲氧基乙氧基)羰酰氨基]-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醇；8-(2-[(2-甲氧基乙氧基)羰酰氨基]-6-甲基芐氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶；8-(2-[(2-甲氧基乙氧基)羰酰氨基]-6-甲基苯氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醇；8-(2-[(2-甲氧基乙氧基)羰酰氨基]-6-甲苯基苯氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；3-羥甲基-2-甲基-8-苯氧基咪唑并[1，2-a]吡啶；3-羥甲基-2-三氟甲基-8-苯氧基咪唑并[1，2-a]吡啶；1，2-二甲基-3-氰甲基-8-苯氧基咪唑并[1，2-a]吡啶；
2-甲基-3-氰甲基-8-苯氧基咪唑并-[1，2-a]吡啶；3-丁酰-8-甲氧基-4-(2-甲苯基氨基)喹啉；3-丁酰-8-羥基乙氧基-4-(2-甲苯基氨基)喹啉；3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶；3-羥甲基-2-甲基-9-(4-氟苯基)-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；(+)-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；(-)-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；N-(2-羥乙基)-8-(2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-(2-乙基-4-氟-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(4-氟-2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2，6-二乙苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N-(2-羥乙基)-2，3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；N-(2-羥乙基)-8-(2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-(2-乙基-4-氟-6-甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(4-氟-2，6-二甲苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2，6-二乙苯基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N-(2-羥乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺和8-(2-乙基-6-甲苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑抑制由組胺、其他的H2受體促進(jìn)劑、胃泌激素和較小程度的毒蕈堿促進(jìn)劑引發(fā)的胃酸液分泌。H2受體拮抗劑也抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和中性胃酸分泌。
H2受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制組胺和H2受體的交互作用。他們具有高選擇性，并且對(duì)H1受體有很小作用或沒(méi)有作用。盡管H2受體存在于許多組織中，這些組織包含血管光滑肌和支氣管光滑肌，除了胃酸液分泌，H2受體似乎在調(diào)解生理功能中起到最小的作用。H2受體拮抗劑既減少了胃酸液分泌量又減少了氫離子濃度。然而，盡管其優(yōu)良的抑酸性質(zhì)，H2受體拮抗劑并不一致被認(rèn)為是胃保護(hù)藥劑。H2受體拮抗劑包含尼扎替丁(AXID)、雷尼替丁(ZANTAC)、法莫替丁(PEPCID COMPLETE、PEPCID)、羅沙替丁(ROTANE或ZORPEX)和西咪替丁 參見(jiàn)《治療的藥學(xué)基礎(chǔ)》[Goodman & Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，9t′Edition，pp901-915(1996)。然而，接受H H22受體拮抗劑治療的病人形成抗藥性導(dǎo)致藥物抑制酸分泌失效(參考文獻(xiàn)Fackler et al.，Gastroenterology，122(3)625-632(2002)]。
在本文中使用的胃腸動(dòng)力紊亂是指胃腸道紊亂，在胃腸道紊亂中，通過(guò)胃腸道被吞咽食物的正常運(yùn)動(dòng)被削弱。例如，胃腸動(dòng)力紊亂包含胃輕癱和胃食管反流病(GERD)。
胃輕癱是胃容物遲發(fā)型排空。胃輕癱的癥狀包含胃不適、胃灼熱、惡心和嘔吐。例如，藥物、病毒性腸炎和高血糖癥能引發(fā)急性胃輕癱，通過(guò)治療潛在的疾病可以典型治療胃輕癱更易于通過(guò)治療動(dòng)力紊亂而典型治療胃輕癱。引發(fā)胃輕癱的最普通潛在疾病是糖尿病。
胃腸道反流是一種物理狀態(tài)，在這種狀態(tài)中，胃容物，如胃酸，倒流或從胃流回食道。反復(fù)的倒流發(fā)作(如，一星期兩次或多次)能夠引發(fā)其它的嚴(yán)重的問(wèn)題，如我們知道的胃食管反流病(GERD)。胃食管反流病(GERD)最普通的癥狀是灼燒感，或胸骨后的不適，被稱(chēng)為消化不良和胃灼熱。消化不良也與心肌梗塞或嚴(yán)重的心絞痛的癥狀相似。胃食管反流病(GERD)的其他癥狀包括消化不良、吞咽痛、出血、胃灼熱和呼吸反應(yīng)，如哮喘、反復(fù)性肺炎、慢性咳嗽、間歇性喘息、喉炎和咽炎。
導(dǎo)致胃食管反流病(GERD)的反流發(fā)作能夠在白天(例如，患者處在醒著的狀態(tài))和/或晚上(例如，患者處在睡眠的狀態(tài))同時(shí)發(fā)生。在夜間發(fā)作的胃食管反流病(GERD)統(tǒng)稱(chēng)為夜間胃食管反流病。夜間胃食管反流病與白天或日間的胃食管反流病(GERD)明顯不同之處不僅是反流發(fā)作的時(shí)間不同，而且發(fā)生反流損傷的嚴(yán)重性不同。許多患者既經(jīng)歷了胃食管反流病(GERD)夜間癥狀也經(jīng)歷了日間癥狀。在本文中被使用的，夜間胃食管反流病的治療圍繞著患有夜間發(fā)作反流患者的治療，這種患者也可能同時(shí)伴隨著白天反流發(fā)作的癥狀。更特殊的是，夜間胃食管反流病(GERD)對(duì)咽和喉有特殊的損傷，并且夜間胃食管反流病(GERD)和哮喘之間有很強(qiáng)的聯(lián)系。在患者睡眠中，由夜間胃食管反流病(GERD)引發(fā)的擴(kuò)大損傷導(dǎo)致了幫助抵制反流的自然機(jī)制的降低(例如，唾液的產(chǎn)生和吞咽)。這種降低使食道更容易損傷，并且增加微量吸入。此外，身體處在斜臥睡眠姿勢(shì)中的時(shí)候，去掉了重力的作用，能夠清除來(lái)自腸道的胃容物。由夜間胃食管反流病(GERD)引發(fā)的睡眠混亂導(dǎo)致了白天睡覺(jué)、慢性咳嗽、慢性清嗓和整個(gè)生命質(zhì)量的降低。
在慢性的基礎(chǔ)上，胃食管反流病使食道容易潰爛或者使食道發(fā)生食管炎，也能導(dǎo)致更嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如，食道糜爛、食道梗阻、嚴(yán)重貧血和食道穿孔。65歲以上的患者中有20％-30％發(fā)生嚴(yán)重的食道潰瘍。除了食道糜爛和潰瘍之外，使食道黏膜過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的接觸胃酸能夠?qū)е卤娝赖陌腿鹛厥鲜车腊Y。巴瑞特氏食道癥是食道紊亂，其特征是非正常的柱狀上皮代替了正常的扁平上皮。組織結(jié)構(gòu)的改變?cè)谂R床上是非常重要的，它不僅是嚴(yán)重倒流的征兆，而且是癌癥的前兆。
可以理解，胃食管反流病和GORD(胃-食管反流病)有相同的意思。
在本文中，患者是指動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，包含但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)(如，人類(lèi)、牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔子、豚鼠、老鼠、耗子或其他的牛類(lèi)、綿羊類(lèi)、馬、犬類(lèi)、貓科動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物或鼠科動(dòng)物。
在本文中，處理和治療被認(rèn)為是指一個(gè)胃腸動(dòng)力紊亂癥狀的減輕。例如，胃腸動(dòng)力紊亂癥狀可能是胃食管反流病，并且其胃灼熱感減輕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂癥狀可能是胃食管反流病，并且患者遭受了吞咽困難、吞咽疼痛、出血、胃灼熱、食道糜爛、食道梗阻和呼吸反應(yīng)，如哮喘、反復(fù)性肺炎、慢性咳嗽、間歇性喘息、喉炎和咽炎，這些癥狀中的一種或多種得到減輕。
在本文中，提高食管動(dòng)力是指提高腸蠕動(dòng)波和/或食管下括約肌靜張力。
本法明是關(guān)于治療患有胃腸動(dòng)力紊亂患者的方法，該方法包括給上述患者伴同服用有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量化合物或其藥學(xué)的可接受鹽、氫氧化物、溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中，第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
在本文中使用的，有效治療劑量是指得出預(yù)期生物反應(yīng)的充足量。在本發(fā)明中，預(yù)期生物反應(yīng)是至少胃腸動(dòng)力紊亂病癥(如胃食管反流病)中的一種完全減輕或部分減輕。采用多種癥狀紊亂(如胃食管反流病)的任何治療方法、獨(dú)特治療方法，對(duì)于遭受許多與紊亂相關(guān)病癥的患者都是有益的。
有效治療劑量也是指提高食道動(dòng)力的充足量。
在本發(fā)明的方法或組合物中，通過(guò)聯(lián)合服用有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物)得到有效治療劑量。通過(guò)服用有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物得到提高胃食道動(dòng)力的治療效果劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物；或酸泵拮抗劑、藥物用鹽、氫氧化物或其溶劑化物)分別按照有效治療劑量(例如，如果單獨(dú)服用，在一劑藥中每一個(gè)成分是對(duì)治療有效的)服用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、藥物用鹽、氫氧化物或其溶劑化物)的服用量是，它們分別單獨(dú)服用而達(dá)不到治療效果的劑量(低于治療劑量)服用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物按照有效治療劑量服用，然而胃酸抑制劑(如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物；或酸泵拮抗劑、藥物用鹽、氫氧化物或其溶劑化物)按照低于治療劑量服用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物按照低于治療劑量服用，然而，胃酸抑制劑(如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物；或酸泵抗拮劑、藥物用鹽、氫氧化物或其溶劑化物)按照有效治療劑量服用。
在某些實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量化合物或其藥學(xué)的可接受鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物)的聯(lián)合服用能得到增強(qiáng)的或增效的治療效果，其中，第一劑量化合物和第二劑量的胃酸抑制劑的聯(lián)合作用更大于分別服用有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，或分別服用第二劑量的胃酸抑制劑，如H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物而產(chǎn)生的相加作用。
聯(lián)合治療的增效作用的優(yōu)勢(shì)是每一藥劑的服用量少于每個(gè)藥劑單獨(dú)服用的劑量。同樣的，無(wú)法預(yù)知的藥劑的副作用部分或全部被降低了。副作用的降低能能增強(qiáng)患者配合當(dāng)前的治療。
使用評(píng)估藥劑相互作用的合理方法能夠確定增效作用的存在。合理的方法包含，如Sigmoid-Emax方程式[參見(jiàn)文獻(xiàn)Holford，N.H.G.and Scheiner，L. B.，Clin.Pharmacokinet.6429-453(1981)]，Loewe additivity方程式[參見(jiàn)文獻(xiàn)Loewe，S.andMuischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114313-326(1926)]和median-effect方程式[參見(jiàn)文獻(xiàn)Chou，T.C.and Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984)]。上面提到的每個(gè)方程能應(yīng)用于采用試驗(yàn)數(shù)據(jù)得到相應(yīng)的曲線圖上，從而幫助評(píng)估藥物組合的作用。和上面闡述的方程相關(guān)的曲線圖分別是濃度-效果曲線圖表、等效曲線圖表和組合指標(biāo)曲線圖表。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物，例如在美國(guó)專(zhuān)利第5,352,685號(hào)描述的，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容都通過(guò)在此引述而合并于本文。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用公式I來(lái)表示
其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示
其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或N-氧化物衍生物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，由公式I表示的化合物可能是N-氧化物衍生物。
在公式I的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；并且A由下述公式表示 其中，n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
在具體實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用公式I來(lái)表示，其中，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基、或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由結(jié)構(gòu)公式V表示，或其藥物用鹽、溶劑化物或氫氧化物 在具體的實(shí)施方案中，由公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
在具體的優(yōu)選實(shí)施方案中，由公式V表示的化合物具有(R)結(jié)構(gòu)手性碳原子，該手性碳原子用星號(hào)標(biāo)記。在公式V中闡述被標(biāo)記的手性碳原子具有(R)結(jié)構(gòu)的化合物，該化合物的化學(xué)名稱(chēng)是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。當(dāng)化合物是鹽酸鹽的形式時(shí)，它被公認(rèn)為是MKC733(CAS登記號(hào)194093-42-0)。
在具體實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，并且質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑，奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽，并且質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
在具體實(shí)施方案中，酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，并且酸泵拮抗劑選自由soraprazan，AZD0865，YH1885和CS-526組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽，酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，并且H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽，并且H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在具體實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物被濃縮為噻唑衍生物，例如在美國(guó)專(zhuān)利No.5,565,479描述的，該專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容通過(guò)在此引述而合并于本文。
在具體實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式VI表示，或其藥物用鹽、溶劑化物或氫氧化物 其中R表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、氨基、氰基、或受保護(hù)的羥基；是苯環(huán)或萘環(huán)；L是直接結(jié)合或C1-C6烯烴基；L1和L2被定義為，一個(gè)是直接結(jié)合，另一個(gè)是a)在C1-C6烯烴基中可任選地包含插入氧原子或硫原子；b)氧原子或硫原子c)C1-C6炔烴基；Im表示具有下述公式表示的基團(tuán)
其中R1-R6都表示氫或C1-C6的烷基，或一個(gè)表示氫或另一個(gè)表示C1-C6的烷基。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，按照公式VI表示的化合物， 是苯環(huán)，L1是直接結(jié)合，并且L2是烯烴基或炔烴基。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物用結(jié)構(gòu)式VII表示 或其藥物用鹽、溶劑化物或氫氧化物。在本技術(shù)領(lǐng)域中，該化合物稱(chēng)為YM 31636。由公式VII表示的化合物的化學(xué)名稱(chēng)是2-(1H-咪唑4-蒽基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑。
在具體實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑，奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是2-(1H-咪唑-4-蒽基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑，并且質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑，奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
在具體實(shí)施方案中，酸泵拮抗劑選自由soraprazan，AZD0865，YH1885和CS-526組成的組。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是2-(1H-咪唑-4-蒽基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑，并且酸泵拮抗劑選自由soraprazan，AZD0865，YH1885和CS-526組成的組。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁，雷尼替丁，法莫替丁，羅沙替丁和西咪替丁組成的組。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是2-(1H-咪唑-4-蒽基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑，并且H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁，雷尼替丁，法莫替丁，羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
在一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在具體實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于在治療或預(yù)防上使用的藥物組合物，例如，在患有胃腸動(dòng)力紊亂的患者的治療中使用。該藥物組合物包括第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑選自于由質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物、H2受體拮抗劑和其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。本發(fā)明的藥物組合物可任選地包含藥物用載體。具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物)，能共同構(gòu)成治療的有效劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，采用藥物組合物治療的胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。在具體實(shí)施方案中，胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用藥物組合物治療的胃腸道蠕動(dòng)紊亂是指胃輕癱。
藥物可接受載體包括藥物稀釋液、藥物賦形劑或遵循給藥方式合理選擇的載體，和傳統(tǒng)的藥物學(xué)慣例是一致的。例如，固體載體/稀釋劑包含但不限于膠、淀粉(例如，玉米淀粉、欲膠凝淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維材料(例如，微晶纖維素)、丙烯酸酯(例如，聚丙烯酸甲脂)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石、或他們的混合物。
藥物用載體可以是水溶劑或無(wú)水溶劑。無(wú)水溶劑是丙二醇、聚乙二醇、和可注射的有機(jī)酯(例如，油酸乙酯)。含有鹽和緩沖介質(zhì)的水溶劑載體包含水、酒精/水溶液、乳狀液或懸浮液。
服藥方式在本發(fā)明的方法或組合物中使用的化合物可以是按配方制成口服用藥、透皮用藥、舌下用藥、口腔用藥、腸胃外用藥、鼻內(nèi)用藥、支氣管內(nèi)用藥、肺內(nèi)用藥。對(duì)于口服用藥，化合物通過(guò)采用藥物受體賦形劑通過(guò)傳統(tǒng)方式制成藥片或膠囊。藥物受體賦形劑可以是粘結(jié)劑(如，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；裝填物(如，乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石、或硅土)；裂片(如，淀粉磷酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(如，月桂基硫酸鈉)。當(dāng)需要時(shí)，采用合理方法把藥片包裹一層?？诜后w制劑可以是溶液、糖漿或懸浮液形式。采用藥用添加劑通過(guò)傳統(tǒng)方法制成液體藥劑，藥用添加劑可以是懸浮液藥劑(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化實(shí)用脂)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯樹(shù)膠)；無(wú)水介質(zhì)(例如，杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐劑(例如，對(duì)羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸甲酯，或山梨酸)。
對(duì)于口腔用藥，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可以是按傳統(tǒng)方法配方制成的藥片或錠劑形式。
對(duì)于腸胃外用藥，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可以是按配方制成的注射液或輸液，例如，靜脈、肌肉或皮下注射或輸液，或以丸劑服用和/或輸液(例如，連續(xù)輸液)。
在油或水介質(zhì)中的懸浮液、溶劑或乳狀液可任選地包含其他的配方藥劑，該配方藥劑是可被使用的懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
對(duì)于直腸用藥，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可以是栓劑形式。
對(duì)于舌下用藥，按傳統(tǒng)方法配方制成了藥片。
對(duì)于鼻內(nèi)用藥、支氣管內(nèi)用藥或肺內(nèi)用藥，采用傳統(tǒng)配方給藥。
更進(jìn)一步，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可是按配方制成的持續(xù)釋放制劑。例如，化合物可以按配方采用合理的聚合物或疏水材料制成，該聚合物或疏水材料給活性劑化合物提供持續(xù)和/或可控的釋放性質(zhì)。同樣的，在本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可以用微粒形式被服用，通過(guò)注射給藥、或以片狀或圓片狀服用吞服。
在本發(fā)明的方法或組合物中適合使用的其它劑型包括美國(guó)專(zhuān)利No.6,340,475、美國(guó)專(zhuān)利No.6,488,962、美國(guó)專(zhuān)利No.6,451,808、美國(guó)專(zhuān)利No.6,340,475、美國(guó)專(zhuān)利No.5,972,389、美國(guó)專(zhuān)利No.5,582,837和美國(guó)專(zhuān)利No.5,007,790所述的藥劑形式。附加劑型包含在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030147952，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104062，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104053、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030044466、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030039688、和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20020051820所述的劑型。本發(fā)明的其它劑型也包括在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/35041、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/35040、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/35029、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/35177、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/35039、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/96404、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/32416、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/97783、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/56544、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)WO 01/32217、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/55107、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/11879、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/47285、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 93/18755、和PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 90/11757中描述的藥劑形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑形式包括美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104053描述的口服用藥的藥片。本發(fā)明的藥劑形式包括既被用在即效釋放，也被用在長(zhǎng)效釋放的同種藥的藥劑形式，也包含按配方制成的即效釋放的藥物形式和不同于第一種長(zhǎng)效釋放藥物的其他藥物形式。本發(fā)明特殊地針對(duì)藥劑形式，該藥劑形式的即效釋放藥極微溶于水，例如，或微溶于水，或不溶于水，然而長(zhǎng)效釋放藥溶解于水。
更具體的是，藥劑形式的長(zhǎng)效釋放部分可以是在至少一個(gè)小時(shí)內(nèi)和幾個(gè)小時(shí)內(nèi)連續(xù)向消化系統(tǒng)輸送藥物的藥劑形式，并且藥物是按照美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104053描述的配方制成的。在上述的實(shí)施方案中，藥劑形式的即效釋放部分或是包封在整個(gè)長(zhǎng)效釋放核的表面上，或沉積在其表面上，或在兩層或更多層之間形成的單層藥片，其它層中的一層是藥物長(zhǎng)效釋放部分，并且藥物長(zhǎng)效釋放部分是按照美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104053描述的配方制成的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可控釋放藥片的支撐基體或藥片的可控釋放部分是遇酸液就膨脹到一定尺寸的材料，該尺寸足夠大到增加在胃中的停滯，而患者正處于消化狀態(tài)，消化狀態(tài)也被稱(chēng)為餐后模式或食飽模式。這就是胃活動(dòng)的兩個(gè)模式中一個(gè)，這些模式在胃十二指腸潰瘍動(dòng)力活性上相區(qū)別。攝入食物引發(fā)了食飽模式，并且伴隨胃腸上食道動(dòng)力模式的快速改變和徹底改變而開(kāi)始。改變包括胃收縮振幅的減少和幽門(mén)開(kāi)放狀態(tài)到關(guān)閉狀態(tài)的減少。結(jié)果是篩選過(guò)程，這個(gè)篩選過(guò)程允許液體和小顆粒通過(guò)部分開(kāi)放的幽門(mén)，而大于幽門(mén)的不被吸收顆粒被阻止而停留在胃里。這個(gè)過(guò)程導(dǎo)致胃保留那些尺寸大于1cm的顆粒4到6個(gè)小時(shí)。因此，在本發(fā)明實(shí)施方案中選擇的可控釋放基體膨脹到被阻止的足夠大尺寸，從而被保留在胃里，該可控釋放基體在胃里更易于在腸里產(chǎn)生藥物的長(zhǎng)效釋放。膨脹到一定尺寸的口服劑量形式將延長(zhǎng)在胃中的停滯時(shí)間，該口服劑量形式在美國(guó)專(zhuān)利No.6,448,962、美國(guó)專(zhuān)利No.6,340,475、美國(guó)專(zhuān)利No.5,007,790、美國(guó)專(zhuān)利No.5,582,837、美國(guó)專(zhuān)利No.5,972,389、PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/55107、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20010018707、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20020051820、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030029688、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030044466、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104062、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030147952、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.20030104053、和PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/26718中被找到。具體地是，制備特效藥的胃酸保持劑量配方已經(jīng)被描述出來(lái)，例如，加巴噴丁胃酸保持劑量配方被公開(kāi)在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 03/035040中。
聯(lián)合服藥當(dāng)本發(fā)明方法包含聯(lián)合服藥時(shí)，聯(lián)合服藥是指第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸式泵抗拮劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的服用，其中，第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成治療胃腸動(dòng)力紊亂、或提高需要治療患者食道動(dòng)力的有效治療劑量。聯(lián)合服藥包括以基本同時(shí)的方式聯(lián)合服用第一劑量和第二劑量化合物的給藥，例如單一藥物組合物，如，有固定比例的第一劑量和第二劑量的膠囊或藥片，或每種的多個(gè)膠囊或藥片。另外，這種聯(lián)合服藥也包括任一秩序中按順序方式的每個(gè)化合物的使用。當(dāng)聯(lián)合服藥涉及將有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)分開(kāi)服用時(shí)，這些化合物按充分接近的時(shí)間服用以得到預(yù)期治療效果。例如，服藥時(shí)間間隔可以從幾分鐘到幾小時(shí)改變，并且可以通過(guò)考慮每個(gè)化合物的性質(zhì)確定服藥時(shí)間間隔，化合物的性質(zhì)是指藥效、溶解性、生物藥效率、血漿半衰期和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。例如，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的第一劑量的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)可以在約每24小時(shí)內(nèi)、在約每16小時(shí)內(nèi)、在約每8小時(shí)內(nèi)、在約每4小時(shí)內(nèi)、在約每1小時(shí)內(nèi)或在約每30分鐘內(nèi)以任何次序服用。
在具體實(shí)施方案中，在單一組合物中，當(dāng)聯(lián)合服藥包括第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物和第二劑量的胃酸抑制劑的口服用藥時(shí)，優(yōu)選的是先釋放胃酸抑制劑，然后釋放有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物。藥劑的釋放發(fā)生在胃中、十二指腸里或兩者中。例如，單一口服用藥可以按照配方制得有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和在胃中、十二指腸里或兩者中釋放的胃酸抑制劑。此外，組合物可以按配方先釋放胃酸抑制劑，然后釋放有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物。采用上述合理的配方方法，藥劑的錯(cuò)開(kāi)釋放可以在單一組合物中完成。例如，包裹厚度的變化和/或不同的包裹藥劑可以提供單一組合物中藥劑的錯(cuò)開(kāi)釋放，并且釋放在胃腸上食道的預(yù)期位置。在具體實(shí)施方案中，有兩部分的單一組合物可以被制備出來(lái)。第一部分可以是胃酸抑制劑，并且第二部分是有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物。按照服藥之后的第一步驟，單一化合物分離成單獨(dú)部分。第一部分開(kāi)始立即釋放，并且第二部分按照配方隨后釋放，例如，在3小時(shí)之后或3小時(shí)以上后釋放。
當(dāng)聯(lián)合服藥包括有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物和胃酸抑制劑作為單獨(dú)組合物的同時(shí)服用或依次服用，該單獨(dú)組合物按照得到預(yù)期的釋放特點(diǎn)來(lái)配方。例如，單獨(dú)組合物按照配方主要在十二指腸釋放出來(lái)而不是易于在胃的酸性環(huán)境中釋放出來(lái)。此外，考慮到服用單獨(dú)組合物之間的時(shí)間間隔，單獨(dú)組合物按配方先釋放胃酸抑制劑，然后釋放有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物。配方技術(shù)的改變，例如胃內(nèi)滯留技術(shù)的改變、包裹技術(shù)的改變、和合理的賦形劑和/或載體使用的改變，可被用來(lái)達(dá)到預(yù)期的釋放。
在被描述的提高食道動(dòng)力的方法和本發(fā)明的組合物中，附加治療藥劑可被用在腸胃道動(dòng)力紊亂治療中。在治療腸胃道動(dòng)力紊亂方法中、提高食道動(dòng)力的方法中和本發(fā)明的組合物中，合理使用的附加治療藥劑可以是且不限于抗酸劑(例如，TUMSX和ROLAIDS)。一般地，附加治療藥劑是對(duì)治療主體紊亂有用的藥劑。優(yōu)選地，附加藥劑不降低治療效果和/或加強(qiáng)主要給藥的效果。
定量給藥在組合物中，第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和第二劑量的至少一種胃酸抑制劑(如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵抗拮劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的有效藥物劑量根據(jù)患者的年齡、性別、和體重、患者當(dāng)前的身體狀況和被治療的胃腸動(dòng)力紊亂的性質(zhì)來(lái)確定。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生能夠根據(jù)這些和其他因素確定合理劑量。
在本文中使用的連續(xù)定量給藥是指所選擇的活性藥劑的持續(xù)給藥。
在本文中使用的恰如所需的定量給藥，也是公認(rèn)的“必要時(shí)”定量給藥，和按需定量給藥或服藥是指在活性開(kāi)始前的某一時(shí)刻有效藥物劑量化合物的服用，活性起作用之中，將預(yù)期地得到胃腸動(dòng)力紊亂癥狀的抑制。在活性起效之前按照配方可以馬上給藥，包含在活性起效之前約0分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8小時(shí)、約9小時(shí)、或約10小時(shí)。例如，對(duì)于治療胃食管反流病的聯(lián)合治療可以在睡前約一小時(shí)給藥。
在具體優(yōu)選實(shí)施方案中，夜間胃食管反流病的治療包括在一天的最后一頓飯(例如，正餐)前約30分鐘服用胃酸液抑制劑，然后在大約就寢時(shí)服用有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物。按上面描述的，用按配方制得的單一組合物的給藥，這個(gè)治療方案也可以得到相似于按錯(cuò)開(kāi)給藥得到的釋放性質(zhì)，或用按單獨(dú)藥劑同時(shí)給藥或在時(shí)間上接近地給藥，而按配方制得的每種藥劑得到錯(cuò)開(kāi)的釋放。
在具體實(shí)施方案中，藥物服用或定量給藥是在恰如所需的基礎(chǔ)上的，并且不包含持續(xù)藥物給藥。恰如所需給藥可以包含在活性開(kāi)始前馬上的藥物給藥，活性起作用之中，將預(yù)期地得到胃腸動(dòng)力紊亂癥狀的抑制，但胃腸動(dòng)力紊亂癥狀的抑制通常發(fā)生在活性起作用前約10小時(shí)之內(nèi)，優(yōu)選的時(shí)間范圍是活性起作用前5小時(shí)之內(nèi)，最優(yōu)選的時(shí)間范圍是活性起作用前3小時(shí)之內(nèi)。
用于服用的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物或胃酸抑制劑(如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的每個(gè)化合物每天合理劑量范圍在約1ng到約10,000mg、約5ng到約9,500mg、約10ng到約9,000mg、約20ng到約8,500mg、約30ng到約7,500mg、約40ng到約7,000mg、約50ng到約6,500mg、about100ng到約6,000mg、約200ng到約5,500mg、約300ng到約5,000mg、約400ng到約4,500mg、約500ng到約4,000mg、約1μg到約3,500mg、約5μg到約3,000mg、約10μg到約2,600mg、約20μg到約2,575mg、約30μg到約2,550mg、約40μg到約2,500mg、約50μg到約2,475mg、約100μg到約2,450mg、約200μg到約2,425mg、約300μg到約2,000、約400μg到約1,175mg、約500μg到約1,150mg、約0.5mg到約1,125mg、約1mg到約1,100mg、約1.25mg到約1,075mg、約1.5mg到約1,050mg、約2.0mg到約1,025mg、約2.5mg到約1,000mg、約3.0mg到約975mg、約3.5mg到約950mg、約4.0mg到約925mg、約4.5mg到約900mg、約5mg到約875mg、約10mg到約850mg、約20mg到約825mg、約30mg到約800mg、約40mg到約775mg、約50mg到約750mg、約100mg到約725mg、約200mg到約700mg、約300mg到約675mg、約400mg到約650mg、約500mg、或約525mg到約625mg。
用于服用的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物或胃酸抑制劑(如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的每個(gè)化合物每天合理劑量包含大約或大于1ng、約5ng、約10ng、約20ng、約30ng、約40ng、約50ng、約100ng、約200ng、約300ng、約400ng、約500ng、約1μg、約5μg、約10μg、約20μg、約30μg、約40μg、約50μg、約100μg、約200μg、約300μg、約400μg、約500μg(0.5mg)、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約3,000mg、約3,500mg、約4,000mg、約4,500mg、約5,000mg、約5,500mg、約6,000mg、約6,500mg、約7,000mg、約7,500mg、約8,000mg、約8,500mg、約9,000mg、或約9,500mg的劑量。
在具體實(shí)施方案中，5-HT3受體促進(jìn)劑的合理劑量可以在每天約0.1mg到約100mg范圍內(nèi)，例如從約0.5mg到約50mg，舉個(gè)例子，從每天約1mg到約25mg。藥劑可以被一劑服用或多劑服用，例如，一天1到4次或更多次服用。當(dāng)采用多劑服用時(shí)，每劑的量可以相同或不同。
在具體實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑的合理劑量可以在每天約0.20mg到約2000mg范圍內(nèi)，例如從約1mg到約1000mg，舉個(gè)例子，從每天約5mg到約500mg，例如每天約10mg到約250mg。藥劑可以被一劑服用或多劑服用，例如，一天1到4次或更多次服用。當(dāng)采用多劑服用時(shí)，每劑的量可以相同或不同。
在具體實(shí)施方案中，H2受體拮抗劑的合理劑量可以在每天約0.20mg到約4000mg范圍內(nèi)，例如從約1mg到約4000mg，舉個(gè)例子，從每天約5mg到約3000mg，例如，從每天約10mg到約2400mg。藥劑可以被一劑服用或多劑服用，例如，一天1到4次或更多次服用。當(dāng)采用多劑服用時(shí)，每劑的量可以相同或不同。
在具體實(shí)施方案中，酸泵抗拮劑的合理劑量可以在每天約0.02mg到約20g范圍內(nèi)，例如每天從約0.10mg到約10g，舉個(gè)例子，從每天約0.2mg到約5g，例如，從每天約0.8mg到約1.25g。
在發(fā)明的方法中使用的化合物按照配方制成單位劑量形式。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”指用于接受治療的患者的物質(zhì)單位藥劑，每一單位包含預(yù)先確定量的產(chǎn)生預(yù)期治療效果的活性材料，可任選的與合適的藥物載體聯(lián)合使用。對(duì)于5-HT3受體促進(jìn)劑和胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物；或酸式泵抗拮劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)，單位劑量形式藥劑中使用的合理劑量在上面被描述出來(lái)。單位劑量形式可以是每日一劑量或每日多劑量中的一個(gè)(例如，每天約1到4次或更過(guò)次)。當(dāng)一日多劑被采用時(shí)，單位劑量形式可以每劑相同或不同。
發(fā)明進(jìn)一步包括用于治療胃腸動(dòng)力紊亂或提高食道動(dòng)力的試劑盒。該試劑盒包括具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，和關(guān)于至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的使用說(shuō)明書(shū)，以及按照本發(fā)明的方法和可任選的服用本發(fā)明化合物的裝置。在具體實(shí)施方案中，在試劑盒中的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物低于治療劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)低于治療劑量的胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)的服用。
本發(fā)明進(jìn)一步包括了用于治療胃腸動(dòng)力紊亂或提高食道動(dòng)力的試劑盒。該試劑盒包括至少一種胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)和說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)關(guān)于具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物的使用說(shuō)明書(shū)，以及按照本發(fā)明的方法和可任選的用于服用本發(fā)明化合物的裝置。在具體實(shí)施方案中，試劑盒中的胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；或酸泵拮抗劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)低于治療劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)低于治療劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物的服用。
本發(fā)明進(jìn)一步包括了用于治療胃腸動(dòng)力紊亂或提高食道動(dòng)力的試劑盒。按照本發(fā)明的方法和可任選的用于服用本發(fā)明化合物的設(shè)備，該試劑盒包括第一劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，第二劑量的胃酸抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、溶劑化物；或酸式泵抗拮劑、其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物)，和服用第一劑量化合物和第二劑量化合物的說(shuō)明書(shū)。在具體實(shí)施方案中，在試劑盒中，至少第一劑量化合物或第二劑量化合物中的一個(gè)低于治療劑量。
化合物可以是單獨(dú)劑量形式或混合在一個(gè)劑量形式中。在試劑盒的另一個(gè)實(shí)施方案中，說(shuō)明性插頁(yè)進(jìn)一步包含本發(fā)明中描述的服用附加治療藥劑的說(shuō)明。
可以理解，在實(shí)施本方法或使用本發(fā)明的試劑盒中，給藥圍繞著給不同的個(gè)體(例如，患者、醫(yī)生或其它醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員)服用相同的或不同的化合物。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)藥物用鹽是指被服用化合物的鹽，該化合物的鹽由藥物可接受無(wú)毒酸制成，而無(wú)毒酸包含無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸、溶劑化物、氫氧化物、或其包合物。這樣的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸可以選自脂肪族的、芳族的、羧基類(lèi)的和磺酸基類(lèi)的有機(jī)酸，這樣的有機(jī)酸的實(shí)例是蟻酸、乙酸、丙酸、丁二酸、樟腦磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、羥基乙磺酸、乳酸、蘋(píng)果酸、粘液酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、乙二醇、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、糠酸、谷氨酸、安息香酸、氨茴酸、水楊酸、苯基乙酸、扁桃酸、恩貝酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半乳糖醛酸和類(lèi)似的酸。
被公開(kāi)的活性化合物可以制成它們的水合化物形式，例如，半水合化物、一水合化物、水合化物、三水合化物、四水合化物和類(lèi)似的水合化物，和被制成作為溶劑化物。
可以理解，通過(guò)篩選文庫(kù)或分子庫(kù)克，合理的5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物、質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑可以被確定。主體化合物的其他來(lái)源是組合文庫(kù)，該組合文庫(kù)包括許多結(jié)構(gòu)不同的分子種類(lèi)。組合文庫(kù)可以被用于確定導(dǎo)向化合物或用于優(yōu)化先前被確定的導(dǎo)向物。這樣的文庫(kù)可以通過(guò)組合化學(xué)的著名方法做出來(lái)，并且使用合理的方法被篩選。
脂肪基是非芳香性的，獨(dú)自由碳和氫組成，并且可以任選地包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，不飽和單元是雙鍵和/或三鍵、和/或一個(gè)或多個(gè)合適的取代物。脂肪基可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。當(dāng)脂肪基是直鏈的或支鏈的時(shí)候，脂肪基典型地包含約1到約12個(gè)之間碳原子，更具代表性的包含在約1到約6個(gè)碳原子。當(dāng)脂肪基是環(huán)狀的時(shí)候，脂肪基典型地包含約3到約10個(gè)之間碳原子，更具代表性地包含在約3到約8個(gè)之間的碳原子，例如，脂肪基是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)辛基等。脂肪基可以是烷基(例如，完全飽和的脂肪基，舉個(gè)例子，C1-C6烷基，如甲基、丙基、己基等)、烯基(例如，脂肪基有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，舉個(gè)例子，C2-C6烯基，如乙烯基、丁烯基、己烯基等)或炔基(例如，脂肪基有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵，舉個(gè)例子，C2-C6炔基，例如，乙炔基、丁炔基、己炔基等)。脂肪基可以任選地被在本發(fā)明中描述的指定數(shù)目的取代基所取代。
這里使用的烯烴基是指擁有一個(gè)碳原子和兩個(gè)相互連接的氫(-CH2-或＝CH2)三原子基團(tuán)，例如，C1-C6烯烴，舉個(gè)例子，亞甲基、乙烯基、甲基亞甲基、三亞甲基、1-甲基亞乙基等。
這里使用的炔烴基是指雙原子基團(tuán)。該雙原子基團(tuán)擁有一個(gè)碳原子和一個(gè)相互連接的氫。合適的炔烴基包含C2-C6的炔烴基，如次亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1-甲基次亞乙烯基等。
在本文中使用的芳香基(也被稱(chēng)為芳基)包含碳環(huán)形的芳香基、雜環(huán)芳香基(也被稱(chēng)為雜環(huán)芳基)和在本發(fā)明中被定義的多環(huán)芳香族稠合環(huán)體系。該多環(huán)芳香族稠合環(huán)體系可以任選地被合適的取代基所取代。
碳環(huán)芳香基是5到14個(gè)碳原子的芳香環(huán)，并且包含用5元或6元環(huán)甲基稠合的碳環(huán)芳香基，該碳環(huán)芳香基如茚滿。碳環(huán)芳香基的實(shí)例包含但不限于苯基、萘基(如1-萘基和2-萘基)、蒽基(如1-蒽基、2-蒽基)、菲基、芴基(如9-芴基)、茚滿基以及類(lèi)似的基團(tuán)。碳環(huán)芳香基可任選地被下面描述的指定數(shù)量取代基所取代。
雜環(huán)芳香基(或雜環(huán)芳基)是單元環(huán)、雙元環(huán)或三元環(huán)芳香環(huán)。雜環(huán)芳香基有5到14個(gè)碳環(huán)原子和從一到四雜環(huán)原子，雜環(huán)原子選自O(shè)、N或S。雜環(huán)芳基的實(shí)例包含但不限于氮苯基，如2-氮苯基(也被稱(chēng)為α-氮苯基)、3-氮苯基(也被稱(chēng)為β-氮苯基)和4-氮苯基(也被稱(chēng)為γ-氮苯基)、噻吩基(如，2-噻吩基和3-噻吩基)、呋喃基(如，2-呋喃基和3-呋喃基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基和4-嘧啶基)、咪唑基(如，2-咪唑基)、吡喃基(如，2-吡喃基和2-吡喃基)、吡唑基(如，4-吡唑基和5-吡唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基和-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基、惡唑基(如，2-惡唑基、4-惡唑基和5-惡唑基)、異惡唑基、吡咯基、噠嗪基、吡嗪基以及類(lèi)似的基團(tuán)。上面被定義雜環(huán)芳香基(或雜環(huán)芳基)可以任選地用指定數(shù)量的取代基所取代，該取代基是在下面描述的用于取代芳香基的基團(tuán)。
稠合多環(huán)芳香環(huán)體系是碳環(huán)芳香基或用一個(gè)或多個(gè)其它雜芳基或非芳香雜環(huán)稠合的雜芳基。實(shí)例包含喹啉基和異喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-異喹啉基、3-喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基和8-異喹啉基)、苯并呋喃基(如，2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基)、二苯并呋喃基(如2，3-二氫苯并呋喃基)、二苯并苯硫基、苯并噻吩基(如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、吲哚基(如，2-吲哚基和3-吲哚基)、苯并噻唑基(如，2-苯并噻唑基)、苯并惡唑基(如，2-苯并惡唑基)、苯并咪唑基(如，2-苯并咪唑基)、異氮(雜)茚基(如，1-異氮(雜)茚基和3-異氮(雜)茚基)、苯并三唑基、嘌呤基、噻萘甲川基以及類(lèi)似的基團(tuán)。稠合多環(huán)芳香環(huán)體系可以任選地用指定數(shù)量的取代基所取代，該取代基是在本發(fā)明中描述的基團(tuán)。
芳烷基(arylalkyl)是烷基被芳香基取代，優(yōu)選苯基。優(yōu)選的芳烷基是苯甲基。本文描述了合適的芳香基和烷基。芳烷基可以任選地被取代，并且取代芳烷基的合適的取代物在本發(fā)明中被描述出來(lái)。在芳烷基上的芳基、烷基或兩個(gè)半族都被取代。
在本發(fā)明中使用的許多半族或基團(tuán)被認(rèn)為是或者被取代或者不被取代。當(dāng)認(rèn)為半族被取代的時(shí)候，本領(lǐng)域的技術(shù)人員均知道半族的任何部分均可被取代基取代。例如，可被除了氫的基團(tuán)(例如，取代基)所取代的可取代基團(tuán)可以是氫原子。多重取代基可以存在。當(dāng)多重取代基存在時(shí)，取代基可以是相同的或不同的，并且取代基可以存在于基團(tuán)或半族的任何取代位上。取代方法是本技術(shù)領(lǐng)域周知的。對(duì)于范例的目的，范例不應(yīng)該被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍，取代基的一些實(shí)例是烷基(如，C1-C6烷基)，像CF3烷基也可以被取代的；烷氧基(如，C1-C6烷氧基，例如，甲氧基、丙氧基、己氧基等)，也可以被取代(如OCF3烷氧基)；鹵素或鹵基(F，Cl，Br，I)、羥基、硝基、硫基(也稱(chēng)為巰基)、烷硫基(如，C1-C6烷硫基)、含氧基、-CN、-COH、-COOH、氨基、N-烷氨基(如，C1-C6烷氨基)或N、N-二烷氨基(在N-二烷氨基中，烷基也可以被取代)、酯(-C(O)-OR，可被取代的R可以是烷基、芳基等)、芳基(最優(yōu)選的是苯基，苯基可以被取代)和芳烷基(芳烷基可以被取代)。
N-氧化物是官能度，其中，氧原子與叔胺中的N成鍵。
受保護(hù)羥基是指羥基中的氫原子被合適的羥基保護(hù)基所取代的羥基。合適的羥基保護(hù)基包含但不限于，如苯甲基、叔丁基、三氟乙?；?、苯甲?；推S氧羰基。
立體化學(xué)許多有機(jī)化合物存在于光學(xué)活性形式中，該光學(xué)活性形式能夠旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述的光學(xué)活性化合物中，前面的D和L或R和S用于表示分子手性中心(s)的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于標(biāo)記化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)。用(-)或l表示化合物是左旋的。用(+)或d作前綴的化合物是右旋的。對(duì)于給定化合物結(jié)構(gòu)，這些化合物被稱(chēng)作立體異構(gòu)體，除了他們是彼此不能重疊的鏡像，立體異構(gòu)體是相同的。具體的立體異構(gòu)體也可以稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體，并且異構(gòu)體的混合物經(jīng)常被稱(chēng)作對(duì)映體混合物。混合比為50∶50的對(duì)映體混合物稱(chēng)為外消旋體。
本發(fā)明中描述的許多化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此能存在于不同的對(duì)映體形式中。在需要時(shí)，手性碳可以用星號(hào)(*)來(lái)標(biāo)記?？梢岳斫?，當(dāng)在發(fā)明配方中與手性碳連接的鍵是直線形的時(shí)候，手性碳的(R)和(S)結(jié)構(gòu)，以及對(duì)映體和他們的混合物都包括在配方中。在本技術(shù)領(lǐng)域中，當(dāng)想要規(guī)定手性碳的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，與手性碳連接的化學(xué)鍵中的一個(gè)化學(xué)鍵被描述為楔形體(平面上與原子連接的化學(xué)鍵)，并且另一個(gè)被描述為一個(gè)系列或短暫水平線的楔形體(平面下與原子連接的化學(xué)鍵)。Cahn-Inglod-Prelog體系可以被用于指定手性碳的(R)或(S)結(jié)構(gòu)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個(gè)手性中心時(shí)，化合物存在于兩個(gè)對(duì)映體形式中，本發(fā)明包含兩個(gè)對(duì)映體中的一個(gè)對(duì)映體或兩個(gè)對(duì)映體，并且包含對(duì)映體的混合物，例如，混合比為50∶50的混合物被稱(chēng)為外消旋體。對(duì)映體可以被本領(lǐng)域公認(rèn)的方法來(lái)分解，舉個(gè)例子，采用結(jié)晶來(lái)分離生成非對(duì)映異構(gòu)體鹽(參見(jiàn)CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formationby David Kozma(CRC Press，2001))；例如，采用結(jié)晶方法、氣-液色譜法或液相色譜法來(lái)分離生成的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或復(fù)合物；使用對(duì)映體特殊試劑的對(duì)映體選擇性反應(yīng)，例如，酶酯化反應(yīng)；或手性環(huán)境中的氣-液色譜法或液相色譜法，例如，在手性載體上，帶有結(jié)合手性配位體的氧化硅，或有手性成分的氧化硅。可以認(rèn)識(shí)到其重要性，預(yù)期的對(duì)映體通過(guò)上面描述的分離方法中的一個(gè)方法而被轉(zhuǎn)換成另一個(gè)化學(xué)實(shí)體，進(jìn)一步被要求釋放預(yù)期對(duì)映體形式。二者選一的，特殊對(duì)映體可以通過(guò)使用光學(xué)活性劑、酶作用物、催化劑或溶劑藥品的不對(duì)稱(chēng)合成法合成出來(lái)，或者通過(guò)利用不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)換法從一個(gè)對(duì)映體轉(zhuǎn)換成另一個(gè)對(duì)映體。
在本發(fā)明所述化合物的手性碳位置上，其特殊絕對(duì)構(gòu)型的名稱(chēng)可以理解為表示化合物的指定對(duì)映體形式是在對(duì)映體過(guò)量值(ee)中，或換句話說(shuō)，完全無(wú)其他對(duì)映體。例如，化合物的″R″形式是完全無(wú)化合物的″S″形式，因此是在″S″形式對(duì)映體過(guò)量值中。相反地，化合物的″S″形式是完全無(wú)化合物的″R″形式，因此，是在″R″形式對(duì)映體過(guò)量值中。本發(fā)明中使用的，對(duì)映體過(guò)量是特殊對(duì)映體的量大于50％。例如，對(duì)映體過(guò)量值可以是約60％或更多、如約70％或更多、如約80％或更多、如約90％或更多。在具體實(shí)施方案中，當(dāng)特殊絕對(duì)構(gòu)型被指定時(shí)，被描述的化合物的對(duì)映體過(guò)量值至少約90％。在具體實(shí)施方案中，化合物的對(duì)映體過(guò)量值至少約95％，例如至少約97.5％，如至少約99％的對(duì)映體過(guò)量值。
當(dāng)本發(fā)明的化合物有兩個(gè)或更多的手性碳的時(shí)候，化合物可以有多于兩個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體，并且可以存在于非對(duì)映異構(gòu)體形式中。例如，當(dāng)有兩個(gè)手性碳時(shí)，化合物可以有多于4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體和2對(duì)對(duì)映體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。一對(duì)對(duì)映體(如，(S，S)/(R，R))彼此互為鏡像的立體異構(gòu)體。非鏡像的立體異構(gòu)體(如，(S，S)和(R，S))是非對(duì)映異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可以用本領(lǐng)域公知的方法分離，例如，色譜法、或結(jié)晶法，并且每對(duì)中的單個(gè)對(duì)映體可以按照上面描述的方法被分離。本發(fā)明包含化合物的每個(gè)非對(duì)映體異構(gòu)體和它們的混合物。
藥理學(xué)方法通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的癥狀評(píng)測(cè)出聯(lián)合治療的療效。例如，癥狀的改善，如嘶啞、咳嗽、胃灼熱、哮喘和整個(gè)生命質(zhì)量的改善，可以在不需要入侵性測(cè)試的情況下被估測(cè)出來(lái)此外，需要聯(lián)合治療的患者可能接受胃食道檢測(cè)，例如，接受食道壓力測(cè)量，然后接受胃食道pH值動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。按照確定的方案，這種類(lèi)型的胃食道檢測(cè)可以被操作，例如，確定的方案參照文獻(xiàn)Fackler et al.，Gastroenterology 122(3)625-632(2002)。
食道壓力測(cè)量法簡(jiǎn)單的說(shuō)，食道壓力測(cè)量法被用于定位所有的研究對(duì)象的食道下括約肌的位置。對(duì)研究對(duì)象采用定點(diǎn)牽拉的方法以確定食道下括約肌的位置。使用計(jì)算處理的動(dòng)力監(jiān)測(cè)系統(tǒng)記錄食道下括約肌的壓力和位置，例如，該計(jì)算機(jī)處理的動(dòng)力監(jiān)測(cè)系統(tǒng)SynecticsGastrosoft Polygram，Milwaukee，WI。
胃食道pH值動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)24小時(shí)pH值水平監(jiān)測(cè)用于所有研究對(duì)象。采用2.1mm長(zhǎng)單晶pH導(dǎo)管來(lái)執(zhí)行監(jiān)測(cè)，該導(dǎo)管帶有兩個(gè)分開(kāi)的15cm長(zhǎng)的銻電極。(參考文獻(xiàn)Medtronic Functional Diagnostics Zinetics，Inc.，Salt lake City，UT)。參比電極是內(nèi)置的。在每次試驗(yàn)前，pH電極在pH 7和pH 1的37℃緩沖溶液(Fisher Scientific，F(xiàn)airlawn，NJ)中校準(zhǔn)。在校準(zhǔn)之后，pH探測(cè)器裝置經(jīng)過(guò)鼻腔，被安置在末梢電極在胃的底部，下食管括約肌的鄰近邊緣以下10cm的位置。探測(cè)器裝置被保護(hù)在鼻腔和面頰中以防止移動(dòng)。pH電極和便攜數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)記錄器連接在一起(Digitrapper Mark III Gold；Synectics)，該便攜數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)記錄器被戴在腰部，一天24小時(shí)中每4秒存儲(chǔ)pH數(shù)據(jù)樣本?；颊呋氐郊依铮涗浢刻爝M(jìn)餐時(shí)間、躺下睡覺(jué)時(shí)間、和早晨起床時(shí)間?；颊弑还膭?lì)按照他們正常的日間活動(dòng)生活，無(wú)限制的正常飲食，并且避免在白天小憩。最少18小時(shí)之后，他們?cè)僦匦乱苿?dòng)他們的探測(cè)器和重復(fù)觀測(cè)。
在聯(lián)合治療開(kāi)始之后，附加pH檢測(cè)在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，并且比較和分析數(shù)據(jù)來(lái)確定聯(lián)合治療中的效力，并且與采用組合物成分單一用藥治療進(jìn)行比較來(lái)確定聯(lián)合治療的效力。
組胺刺激后胃酸抑制的評(píng)價(jià)用聯(lián)合治療抑制胃酸的能力可以使用狗的胃袋來(lái)評(píng)價(jià)。更具體地，整夜禁食之后，使用戊巴比妥鈉(約30mg/kg，i.v.)麻醉的情況下，狗被無(wú)菌剖腹，并且把瘺管連接在胃器官上。在兩個(gè)星期的康復(fù)期之后，狗被固定在巴甫洛夫支架上，并且在組胺(約0.2mg/kg/hr)刺激下，在四個(gè)小時(shí)中每隔15分鐘收集一次胃液。記錄下每次收集的胃液體積，并且使用pH自動(dòng)測(cè)量裝置，用0.01N氫氧化鈉滴定胃液。分泌胃液的量按照mEq/4hr被計(jì)算出來(lái)。聯(lián)合治療是在組胺刺激前約一小時(shí)口服給藥，并且胃酸的收集和分析作為對(duì)照組被描述下來(lái)。比較對(duì)照組的和處理組的胃酸分泌量來(lái)評(píng)估抑制胃酸分泌的聯(lián)合治療功效。
在四羥胃泌素刺激后胃酸抑制的評(píng)價(jià)在上面描述的使用組胺作為刺激劑的方法被用于評(píng)價(jià)抑制胃酸分泌的聯(lián)合治療功效，而聯(lián)合治療使用了四羥胃泌素作為刺激劑(2μg/kg/hr)。
酸清除和pH監(jiān)測(cè)pH監(jiān)測(cè)也被用于動(dòng)物中。實(shí)驗(yàn)研究的合理實(shí)例可以參考文獻(xiàn)Gawad，K.A.，et al.，Ambulatory long-term pH monitoring inpigs，Surg.Endosc，(2003)；Johnson，S.E.et al.，Esophageal AcidClearance Test in Healthy Dogs，Can.J.Vet.Res.53(2)244-7(1989)；and Cicente，Y.et al.，Esophageal Acid ClearanceMoreVolume-dep endent Than Motility Dependent in Healthy Piglets，J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.35(2)173-9(2002).
實(shí)驗(yàn)方法治療食道下括約肌壓力(LESP)、食管下端pH值、食道動(dòng)力和食管下括約肌過(guò)性松弛(TLESR)的實(shí)驗(yàn)方法效果用于確定治療貓科動(dòng)物的胃食管反流病中的食道下括約肌(LESP)、食管下端pH值、食道動(dòng)力和食管下括約肌過(guò)性松弛(TLESR)的MKC-733藥劑、奧美拉唑、或MKC-733和奧美拉唑混合藥劑效果的實(shí)驗(yàn)被實(shí)施。
動(dòng)物的處理在實(shí)驗(yàn)中使用的貓被禁食一夜，并服用克他命鎮(zhèn)定劑(15-20mg/kg肌肉注射)。裝有肝素化消毒鹽水的蝶式導(dǎo)管被放進(jìn)肱靜脈中，用于補(bǔ)充克他命麻醉劑和藥物給藥。
測(cè)量食管下括約肌壓力、食道下端pH值、食道動(dòng)力和食管下括約肌過(guò)性松弛的方法每個(gè)動(dòng)物被裝上灌水套管(AndorferInc，Greendale，WI)，該灌水套管通過(guò)壓力傳感器與最小適配水解泵連接在一起。套管被放置在食管下括約肌內(nèi)，其末端放置在胃里。在記錄的部位0(在胃里的末端處)和記錄的部位2之間的總長(zhǎng)度是4cm。這4cm的區(qū)域被認(rèn)為是部位1，并且沿著這個(gè)區(qū)域，壓力被同時(shí)記錄下來(lái)。剩余的部位(3、4和5)與部位5相距2cm，其中部位5在離套管頂端約6cm處。食管下括約肌通過(guò)移動(dòng)套管被定位，移動(dòng)套管到套管末端(部位0)顯示壓力快速下降到0mmHg和鄰近的部位1保持著高度緊張性壓力(約543mmHg)為止。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，采用安裝在Windows XP操作系統(tǒng)上的PowerLab圖表5數(shù)據(jù)采集程序(ADInstruments，ColoradoSprings，CO)，從壓力傳感器中的輸出量被壓力計(jì)記錄下來(lái)。
沿著壓力劑導(dǎo)管運(yùn)轉(zhuǎn)，Orion II pH探測(cè)器(醫(yī)學(xué)測(cè)量系統(tǒng))被安置在胃里的一個(gè)pH測(cè)量點(diǎn)處，并且被安置在食道末梢的第二個(gè)pH測(cè)量點(diǎn)處。使用計(jì)算機(jī)化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(醫(yī)學(xué)測(cè)量系統(tǒng))，pH值被監(jiān)測(cè)，同時(shí)被壓力計(jì)記錄儀記錄下來(lái)。
食管下括約肌壓力測(cè)量用壓力計(jì)測(cè)量導(dǎo)管部位1的壓力紀(jì)錄提供了每個(gè)動(dòng)物的食管下括約肌壓力基線。為下面的實(shí)施例1和實(shí)施例2中闡述的每個(gè)測(cè)量規(guī)定，記錄下食管下括約肌壓力基線，然后對(duì)兩個(gè)實(shí)施方案的食管下括約肌壓力基線進(jìn)行對(duì)比。
食道動(dòng)力和食管下括約肌過(guò)性松弛的測(cè)量在初級(jí)蠕動(dòng)和二次蠕動(dòng)期間，用壓力計(jì)測(cè)量套管部位1-5的壓力紀(jì)錄被記錄下來(lái)。該初級(jí)蠕動(dòng)是由3次自發(fā)干咽(SDS)引發(fā)，而二次蠕動(dòng)是由3次氣囊脹大引發(fā)(BD；在食道中部，直徑2cm的氣囊導(dǎo)管脹大5秒鐘)。
由3次SDS和3次BD引發(fā)的導(dǎo)管部位2-5收縮幅度被記錄下來(lái)。根據(jù)該收縮幅度描述出食道動(dòng)力特征。為每個(gè)測(cè)量規(guī)定描述出食道動(dòng)力特征，該測(cè)量規(guī)定在實(shí)施方案1和實(shí)施方案2中進(jìn)行了闡述。
當(dāng)由SDS和BD引發(fā)的蠕動(dòng)波到達(dá)食管下括約肌時(shí)，食管下括約肌產(chǎn)生松弛，統(tǒng)稱(chēng)為食管下括約肌過(guò)性松弛。根據(jù)在套管記錄部位1處紀(jì)錄的SDS和BD引發(fā)的壓力改變，描述出食管下括約肌過(guò)性松弛特征，食管下括約肌過(guò)性松弛可以用部位0(在胃里)相對(duì)壓力描述出來(lái)。為了實(shí)施例1和實(shí)施例2中闡述的每個(gè)測(cè)量規(guī)定，嘗試描繪出貓的食管下括約肌過(guò)性松弛特征是不成功的。然而，在其他動(dòng)物(如是狗或雪貂)中的類(lèi)似研究設(shè)計(jì)可以提供食管下括約肌產(chǎn)生松弛測(cè)量。
記錄末梢食道蠕動(dòng)和食管下括約肌壓力的方法學(xué)引用于文獻(xiàn)Blank et al.，Am.J.Physiol.257G517-G523，1989；Greenwood et al.Am J.Physiol.262G567-G571，1992；andGreenwood et al.，Gastroenterology 106624-628，1994.
下食道pH值下食道pH值與用壓力計(jì)測(cè)量的壓力同時(shí)被監(jiān)測(cè)。記錄下來(lái)的pH值被用于實(shí)施例1和實(shí)施例2中闡述的每個(gè)測(cè)量規(guī)定。
研究設(shè)計(jì)在試驗(yàn)前一個(gè)星期內(nèi)，所有動(dòng)物被馴服以適應(yīng)這些設(shè)備。藥物的服用和食管下括約肌壓力、食道pH值、食道蠕動(dòng)和食管下括約肌產(chǎn)生松弛的測(cè)量在麻醉的動(dòng)物身上被實(shí)施。服用克他命被用于保持鎮(zhèn)靜，而不是改變貓的吞咽能力。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物被放置在加熱的毯子(保持37℃)中以保持體溫。
總共有5只公貓用于下面的累積劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)使用相同的5只貓。因此，每只貓用于實(shí)驗(yàn)中的對(duì)照和實(shí)驗(yàn)之間的對(duì)照。
實(shí)施例1按上述描述的方法，下列各項(xiàng)儀器、食管下括約肌壓力基線值、食道pH值、食道蠕動(dòng)和食管下括約肌過(guò)性松弛被測(cè)量。在這些生理測(cè)量之后，賦形劑被單獨(dú)地靜脈注射(磷酸鹽緩沖生理鹽水中含有30％聚乙二醇)。注射后0-5分鐘內(nèi)，重復(fù)生理測(cè)量以確定賦形劑的功效。15分鐘后，賦形劑中1.0mg/kg MKC-733被靜脈注射，并且再次進(jìn)行生理測(cè)量。15分鐘后，賦形劑中10mg/kg MKC-733(與上面使用的相同)被靜脈注射，并且再次進(jìn)行生理測(cè)量。動(dòng)物從儀器中放下來(lái)，從麻醉狀態(tài)中清醒過(guò)來(lái)被放入籠中。
實(shí)施例2恢復(fù)3天后，使用PPI、奧美拉唑，對(duì)動(dòng)物開(kāi)始4天的預(yù)處理，每天一次對(duì)動(dòng)物腹膜內(nèi)給藥20mg/kg劑量(丙二醇賦形劑)。預(yù)處理確保了胃腔壁細(xì)胞的H+-K+ATP酶的抑制。最后奧美拉唑注射后的一小時(shí)，貓?jiān)俅伪宦樽恚瓷厦婷枋龅膬?nèi)容被裝上儀器，按實(shí)驗(yàn)1描述的全部?jī)?nèi)容，MKC-733的劑量-反應(yīng)被重復(fù)一遍。
數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)提供了平均(SEM)。食管下括約肌壓力和蠕動(dòng)收縮幅度數(shù)據(jù)相對(duì)于賦形劑空白值是正常的。采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析評(píng)價(jià)出在實(shí)驗(yàn)中和實(shí)驗(yàn)之間的食管下括約肌壓力治療效果的顯著性。除了最低胃食道反流(GER)pH值(如圖.4)，pH數(shù)據(jù)也在2.5分鐘內(nèi)被測(cè)出(2.5分鐘是從pH滴液滴下那一刻開(kāi)始，pH滴液是由于自發(fā)吞咽和食道氣囊脹大引起的瞬時(shí)胃食道反流而產(chǎn)生的)，并且在這段期間，相對(duì)于pH值低于4.0的時(shí)間的百分比是正常(如圖.3)。
對(duì)于pH值，治療效果的顯著性可以使用非參數(shù)的單因素重復(fù)測(cè)量方差分析被評(píng)價(jià)出來(lái)(Friedman測(cè)試)。利用成對(duì)測(cè)試和不成對(duì)測(cè)試進(jìn)行附加對(duì)比。P＜0.05為差異有顯著性。
因?yàn)槭褂脢W美拉唑進(jìn)行的持續(xù)預(yù)處理破壞了下食道與胃之間的pH梯度，經(jīng)過(guò)這種預(yù)處理的動(dòng)物身上得到的數(shù)據(jù)不被分析。5個(gè)動(dòng)物中的兩個(gè)不服用10mg/kg劑量藥。剩下3個(gè)動(dòng)物中的一個(gè)動(dòng)物，服用10mg/kg劑量藥之后pH也不記錄。
結(jié)果令人驚訝的是，當(dāng)相對(duì)于最初的賦形劑對(duì)照，每個(gè)動(dòng)物的食管下括約肌壓力數(shù)據(jù)是正常的時(shí)候，由于使用奧美拉唑預(yù)處理，采用MKC-733(圖.1)進(jìn)行治療引起食管下括約肌壓力明顯高于沒(méi)有采用MKC-733進(jìn)行治療的食管下括約肌壓力。此外，當(dāng)與實(shí)驗(yàn)中(最初治療相對(duì)于最初賦形劑是正常的，奧美拉唑治療相對(duì)于奧美拉唑賦形劑是正常的)賦形劑對(duì)照，數(shù)據(jù)是正常的時(shí)候，MKC-733靜脈內(nèi)注射導(dǎo)致了食管下括約肌壓力在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的劑量依賴性增加(采用兩因素方差分析，MKC-733劑量-反應(yīng)有顯著性差異P＜0.0114)與奧美拉唑預(yù)處理無(wú)關(guān)(圖.2)。
令人驚訝的是，MKC-733的靜脈注射也導(dǎo)致了正加趨勢(shì)，當(dāng)下食管pH大于4.0(圖.3)時(shí)，該正加趨勢(shì)顯示了劑量依賴性時(shí)間占整個(gè)胃食管反流時(shí)間的百分比，即使下食道處在任何劑量期間，MKC-733不影響最低pH值(圖.4)。
除了上面說(shuō)明的食管下括約肌收縮上MKC-733的直接效果外，MKC-733也被考察說(shuō)明口到反口的蠕動(dòng)收縮幅度的劑量依賴性顯著性增加(圖.5)。在最初的貓和用奧美拉唑預(yù)處理過(guò)的貓之間沒(méi)有看出效果上的顯著性差異(沒(méi)有數(shù)據(jù))。
上面的結(jié)果顯示了MKC-733和酸抑制劑聯(lián)合使用可以合理地治療患有胃腸動(dòng)力紊亂(如，胃食管反流病，特別是夜間胃食管反流病)的患者。例如，食管下括約肌壓力的增加和胃食管反流期間，pH大于4.0時(shí)間的增加，顯示了下食管接觸胃容量損害作用的時(shí)間可被縮短。
此外，結(jié)果顯示接受MKC-733治療、甚至沒(méi)經(jīng)過(guò)奧美拉唑預(yù)處理的動(dòng)物身上的食管動(dòng)力被增加。增加的食管動(dòng)力可以為胃腸動(dòng)力紊亂(如胃食管反流病，特別是夜間胃食管反流病)提供合理治療。
有關(guān)本專(zhuān)利中的優(yōu)選實(shí)施方案已被詳細(xì)揭示或描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明附加權(quán)利要求中所界定的精神和范圍前提下，其中的形式和細(xì)節(jié)都會(huì)存在多種變化。
權(quán)利要求
1.一種治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胃酸抑制劑是酸泵抗拮劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胃腸動(dòng)力紊亂是指胃食管反流病。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胃食管反流病是指胃輕癱。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中患者是指人。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或其N(xiāo)-氧化物衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中對(duì)于公式I表示的化合物Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或藥物用鹽、溶劑化物、或其氫氧化物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中對(duì)于公式V的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中公式V的化合物是鹽酸鹽的形式。
16.一種治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽。
20.一種治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽。
24.一種治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑，該酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物是(R)-N-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基-4，7-雙氫-7-氧噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的鹽酸鹽。
27.一種治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，其中，有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式VI表示 其中R表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、氨基、氰基、或受保護(hù)的羥基； 是苯環(huán)或萘環(huán)；L是直接結(jié)合或C1-C6烯烴基；L1和L2被定義為，一個(gè)是直接結(jié)合，另一個(gè)是a)在C1-C6烯烴基中可任選地包含插入氧原子或硫原子；b)氧原子或硫原子c)C1-C6炔烴基；Im表示具有下述公式表示的基團(tuán) 其中R1-R6都表示氫或C1-C6的烷基，或一個(gè)表示氫或另一個(gè)表示C1-C6的烷基；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中對(duì)于公式VI的化合物， 是苯環(huán)，L1是直接結(jié)合，并且L2是烯烴基或炔烴基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式VII表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
37.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中胃腸動(dòng)力紊亂是指胃輕癱。
38.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中患者是指人。
39.一種治療胃食管反流病病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的由公式I表示的化合物 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或其N(xiāo)-氧化物衍生物。b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑或其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
48.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
49.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中對(duì)于公式I表示的化合物Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
50.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
51.一種治療胃食管反流病病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的由公式V表示的化合物 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物，b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑或其藥物用鹽、氫氧化物或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中對(duì)于公式V表示的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中公式V表示的化合物是鹽酸鹽的形式。
55.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑，該H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
58.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中酸泵拮抗劑選自由soraprazan，AZD0865，YH1885和CS-526組成的組。
60.一種治療胃食管反流病病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的由公式VI表示的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物 其中R表示氫、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、氨基、氰基、或受保護(hù)的羥基；是苯環(huán)或萘環(huán)；L是直接結(jié)合或C1-C6烯烴基；L1和L2被定義為，一個(gè)是直接結(jié)合，另一個(gè)是a)在C1-C6烯烴基中可任選地包含插入氧原子或硫原子；b)氧原子或硫原子c)C1-C6炔烴基；Im表示具有下述公式表示的基團(tuán) 其中R1-R6都表示氫或C1-C6的烷基，或一個(gè)表示氫或另一個(gè)表示C1-C6的烷基；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中胃食管反流病是指夜間胃食管反流病。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或藥物用鹽、氫氧化物、或其溶劑化物。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑，該H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
65.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中酸泵拮抗劑選自由soraprazan，AZD0865，YH1885和CS-526組成的組。
67.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中對(duì)于公式VI的化合物， 是苯環(huán)，L1是直接結(jié)合，并且L2是烯烴基或炔烴基。
68.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中公式VI的化合物由公式VII表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑，該H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
71.一種藥物組合物，其包括a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的藥物組合物，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑，該質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的藥物組合物，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑，該H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
75.根據(jù)權(quán)利要求71所述的藥物組合物，其中胃酸抑制劑是酸泵拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的藥物組合物，其中酸泵拮抗劑選自由soraprazan、AZD0865、YH1885和CS-526組成的組。
77.根據(jù)權(quán)利要求71所述的藥物組合物，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或N-氧化物衍生物。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其中對(duì)于公式I表示的化合物Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
80.根據(jù)權(quán)利要求77所述的藥物組合物，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
81.根據(jù)權(quán)利要求71所述的藥物組合物，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的藥物組合物，其中對(duì)于公式V表示的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的藥物組合物，其中公式V表示的化合物是鹽酸鹽的形式。
84.一種試劑盒，其包括具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)是與至少一種胃酸抑制劑的使用說(shuō)明書(shū)和可任選的服用本發(fā)明化合物的裝置。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的試劑盒，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的試劑盒，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
90.根據(jù)權(quán)利要求84所述的試劑盒，該試劑盒中含有低于治療藥劑量的5-HT3受體促進(jìn)劑。
91.根據(jù)權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中說(shuō)明書(shū)具體說(shuō)明了低于治療劑量的胃酸抑制劑被使用。
92.根據(jù)權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或N-氧化物衍生物。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的試劑盒，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
94.根據(jù)權(quán)利要求92所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
95.根據(jù)權(quán)利要求92所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
96.根據(jù)權(quán)利要求92所述的試劑盒，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的試劑盒，其中對(duì)于公式V表示的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的試劑盒，其中公式V表示的化合物是鹽酸鹽的形式。
99.一種試劑盒，其包括至少一種胃酸抑制劑的化合物、說(shuō)明書(shū)，該說(shuō)明書(shū)是與具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性化合物的使用說(shuō)明書(shū)和可任選的服用本發(fā)明化合物的裝置。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的試劑盒，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑，奧美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
103.根據(jù)權(quán)利要求100所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的試劑盒，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁和西咪替丁組成的組。
105.根據(jù)權(quán)利要求100所述的試劑盒，其中說(shuō)明書(shū)詳細(xì)說(shuō)明了低于治療劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物被使用。
106.根據(jù)權(quán)利要求100所述的試劑盒，其中低于治療劑量的胃酸抑制劑存在于試劑盒中。
107.根據(jù)權(quán)利要求99所述的試劑盒，其中具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或N-氧化物衍生物。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的試劑盒，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
109.根據(jù)權(quán)利要求107所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
110.根據(jù)權(quán)利要求107所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
111.根據(jù)權(quán)利要求107所述的試劑盒，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的試劑盒，其中對(duì)于公式V表示的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的試劑盒，其中公式V表示的化合物是鹽酸鹽的形式。
114.一種試劑盒，其包括具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物、至少一種胃酸抑制劑、聯(lián)合服用具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物和胃酸抑制劑的說(shuō)明書(shū)，和可任選的服用本發(fā)明化合物的裝置。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
116.根據(jù)權(quán)利要求115所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。
117.根據(jù)權(quán)利要求116所述的試劑盒，其中質(zhì)子泵抑制劑選自由埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑組成的組。
118.根據(jù)權(quán)利要求115所述的試劑盒，其中胃酸抑制劑是H2受體拮抗劑。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的試劑盒，其中H2受體拮抗劑選自由尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、西咪替丁組成的組。
120.根據(jù)權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中低于治療劑量的具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物存在于試劑盒中。
121.根據(jù)權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中低于治療劑量的胃酸抑制劑存在于試劑盒中。
122.根據(jù)權(quán)利要求114所述的試劑盒，其中具有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式I表示 其中R1代表氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基、鹵基、羥基、或C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、硝基、巰基或C1-C6烷硫基；Y代表-O-或 其中，R3代表氫或C1-C6烷基；并且A用如下分子式表示 其中n是從1到約4的整數(shù)；R4代表氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、或C7-C18芳烷基；或其藥物用鹽、溶劑化物、氫氧化物或N-氧化物衍生物。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的試劑盒，其中公式I表示的化合物是N-氧化物衍生物。
124.根據(jù)權(quán)利要求122所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，Y代表-O-或 R1代表氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基、或C7-C18芳烷基；R2代表氫、C1-C6烷基或鹵基；A由下述公式表示 其中n是2或3；并且R4代表C1-C6烷基。
125.根據(jù)權(quán)利要求122所述的試劑盒，其中對(duì)于公式I表示的化合物，R1代表氫、C1-C3烷基，R2代表氫、C1-C3烷基或鹵基，R3代表氫，R4代表C1-C3烷基，并且n是2或3的整數(shù)。
126.根據(jù)權(quán)利要求122所述的試劑盒，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
127.根據(jù)權(quán)利要求125所述的試劑盒，其中對(duì)于公式V表示的化合物，星號(hào)標(biāo)記的碳原子是(R)結(jié)構(gòu)。
128.根據(jù)權(quán)利要求127所述的試劑盒，其中公式V表示的化合物是鹽酸鹽的形式。
129.一種治療夜間胃食管反流病病人的方法，該方法包括服用有效治療劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
130.根據(jù)權(quán)利要求129所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
131.一種增加病人食道動(dòng)力的方法，該方法包括服用有效治療劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物。
132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
133.一種增加病人食道動(dòng)力的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用a)第一劑量的有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物；b)第二劑量的至少一種胃酸抑制劑、或其藥物用鹽、氫氧化物、或溶劑化物，其中第一劑量和第二劑量共同構(gòu)成有效治療劑量。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中有5-HT3受體促進(jìn)劑活性的化合物由公式V表示 或其藥物用鹽、溶劑化物、或氫氧化物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于治療胃腸動(dòng)力紊亂病人的方法，該方法包括給上述患者聯(lián)合服用第一劑量的有5－HT
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1874773SQ200480032366
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者史蒂文·B·蘭道, 西奧多·T·阿什布恩 申請(qǐng)人:戴諾吉藥品有限公司