專利名稱：二環(huán)吡唑啉酮細胞因子抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，其能抑制炎性細胞因子的細胞外釋放，所述細胞因子是造成一種或多種人類或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的因素。本發(fā)明還涉及包括所述6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮的組合物和預(yù)防、緩和或換句話講控制酶的方法，所述酶被理解為造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的因素的活性組分。
背景技術(shù)：
白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是屬于已知統(tǒng)稱為“細胞因子”的重要生物學(xué)物質(zhì)。這些分子被認為可調(diào)節(jié)與感染劑免疫識別相關(guān)的炎性反應(yīng)。
這些促炎性細胞因子被暗示為在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(IBS)、敗血性休克、心肺功能紊亂、急性呼吸系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)中的重要媒介物，并且因此可導(dǎo)致人類疾病狀態(tài)的進展和表現(xiàn)。
因此，長期迫切需要這樣的化合物和包括化合物的藥物組合物，其能阻礙、緩和、控制、減輕或防止產(chǎn)生細胞因子的細胞釋放細胞因子。
發(fā)明概述本發(fā)明由于已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些3-(2-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物，在用于抑制炎性細胞因子，特別是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)從細胞中的釋放方面是有效的，并且因此防止、緩解或換句話講控制酶，而所述的酶被理解為造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的因素的活性組分，從而滿足了上述的需求。
本發(fā)明包括三個主要方面，每一個具有它們自己獨立的類別、方面、迭代和具體的迭代實施例。本發(fā)明主要方面包括i)新型物質(zhì)組合物，其有效用于抑制炎性細胞因子，特別是白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)從細胞中的釋放；ii)組合物或藥物組合物(基質(zhì))，所述組合物或藥物組合物包含所述物質(zhì)組合物，和iii)用于控制、減少、預(yù)防或減輕疾病癥狀或疾病狀態(tài)的方法，所述方法通過給人或哺乳動物服用所述物質(zhì)組合物是可控制的，而不管所述物質(zhì)組合物是單獨服用或是與藥物組合物(基質(zhì))結(jié)合或包含在藥物組合物(基質(zhì))內(nèi)服用。
本發(fā)明的第一方面涉及化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明的第二個主要方面涉及藥物組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種依照本發(fā)明的新型物質(zhì)組合物；其能有效地抑制炎性細胞因子的從細胞中的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明的第三個主要方面涉及使用方法。如下文所述，本發(fā)明的化合物在抑制炎性細胞因子從人類或高等哺乳動物的細胞中釋放是有效的，并且因此可用來控制、緩解、消除或換句話講可以被用來治療一種或多種與存在于細胞外炎性細胞因子相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，例如，骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病和人艾滋病毒(HIV)感染。
本發(fā)明的第三個主要方面包括發(fā)現(xiàn)除了抑制炎性細胞因子從細胞中的釋放以外，本發(fā)明的化合物還改善了細胞效能和藥動學(xué)性質(zhì)。該優(yōu)點進一步被利用以提供用于受炎性細胞因子抑制劑控制或抑制影響的控制疾病的方法，所述的方法包含給人類或高等哺乳動物服用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含一種或多種如本發(fā)明所述的炎性細胞因子抑制劑。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，通過閱讀下列詳述和所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點將變得顯而易見。除非另外指明，本文中所述的所有百分數(shù)、比率和比例均按重量計。除非另外指明，所有溫度的單位均為攝氏度(℃)。所有引用文獻的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻的引用不應(yīng)被解釋為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認可。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，其適用于緩解、控制或換句話講抑制某些細胞因子，尤其是炎性細胞因子的細胞外釋放，所述細胞因子在刺激、引起或表現(xiàn)許多種疾病、疾病狀態(tài)或綜合征中起一定的作用。
下列的化學(xué)體系用于整個說明書以特別指出并清楚地要求保護包含本發(fā)明化合物的單元。術(shù)語“烴基”代表任何有機分子、包含無機原子的有機官能團，包括鹽，特別是羧酸鹽、季銨鹽或有機分子的任何部分、單元、部分等等。包含在術(shù)語“烴基”范疇內(nèi)的術(shù)語“無環(huán)的”和“環(huán)狀的”單元將烴基單元劃分成環(huán)狀的和非環(huán)狀的類別。無環(huán)單元類別包括直鏈的和支鏈的烷基、鏈烯基、炔基單元和它們相應(yīng)的連接單元，特別是亞烷基、亞烯基，(-CH＝CH-)所有的這些還可進一步通過下文定義的適宜的氫取代作用而被取代。包含在“環(huán)狀烴基”類別中的單元是碳環(huán)的、雜環(huán)的、芳基和雜芳基單元以及它們相應(yīng)的連接單元，特別是亞芳基(例如，1，4-亞苯基)，所有的這些還可通過下文定義的適宜的氫取代作用而被取代。包含在碳環(huán)的定義中的是螺環(huán)、雙環(huán)和雙橋環(huán)以及稠環(huán)，特別是四氫萘。包含雜原子的螺環(huán)、雙環(huán)、雙橋環(huán)和稠環(huán)被劃分成以下列規(guī)則為基礎(chǔ)的類型。
對本發(fā)明包含一個雜原子的稠環(huán)單元以及螺環(huán)、雙環(huán)等等而言，將被認為是屬于包含雜原子環(huán)的環(huán)狀的類別。例如，對于本發(fā)明而言，具有下式的1，2，3，4-四氫喹啉 被認為是雜環(huán)單元。具有下式的6，7-二氫-5H-[1]吡啶 被認為是雜芳基單元。當稠環(huán)單元在飽和的環(huán)和芳環(huán)上包含雜原子時，芳環(huán)將起支配作用并且決定了環(huán)所屬的類別的類型。例如，對于本發(fā)明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氫-[1，8]吡啶并吡啶 被認為是雜芳基單元。
本發(fā)明化合物包含連接單元。連接單元可與取代的或未取代的環(huán)狀烴基單元合在一起以形成一個普通的化學(xué)部分。例如，當亞甲基連接基和苯基單元合在一起時，被普通技術(shù)人員稱作為具有下式的芐基單元
并且在本文中被稱作“亞烷基芳基”單元。同樣，雜芳基單元與亞甲基合在一起被本文用術(shù)語定義為具有下式的“亞烷基雜芳基”，(例如，2-吡啶甲基單元) 術(shù)語“取代的”用于整個說明書。術(shù)語“取代的”被本文定義為“烴基部分”，無論是無環(huán)的或是環(huán)狀的，其具有一個或多個氫原子被取代基或幾個取代基置換，如下文所定義。取代氫原子的單元能夠同時置換包括烴基部分的一個氫原子、兩個氫原子或三個氫原子。此外，這些取代基能夠置換在兩個鄰近碳原子上的兩個氫原子以形成所述取代基、新的部分或單元。例如，需要一個氫原子置換的取代單元包括鹵素、羥基等等。兩個氫原子的置換包括羰基、肟基等。從相鄰碳原子的兩個氫原子置換包括環(huán)氧基等。三個氫原子置換包括氰基等。術(shù)語取代的被用于本說明書全文，表示烴基部分尤其是可具有一個或多個被取代基置換氫原子的芳族環(huán)、烷基鏈。當部分被描述為“取代的”時，任何數(shù)目的氫原子可被置換。例如，4-羥基苯基是“取代的芳族碳環(huán)”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8烷基單元”，3-胍丙基是“取代的C3烷基單元”，和2-羧基吡啶基是“取代的雜芳基單元”。
盡管烴基單元的氫原子可以被任何單元取代，下列是單元的非限制性實施例，其可在無論是環(huán)狀的或無環(huán)的烴基單元上取代氫原子i)-[C(R12)2]p(CH＝CH)qR12；其中p為0至12；q為0至12；ii)-C(Z)R12；iii)-C(Z)2R12；iv)-C(Z)CH＝CH2；v)-C(Z)N(R12)2；vi)-C(Z)NR12N(R12)2；vii)-CN；viii)-CNO；ix)-CF3、-CCl3、-CBr3；
Z)-N(R12)2；xi)-NR12CN；xii)-NR12C(Z)R12；xiii)-NR12C(Z)N(R12)2；xiv)-NHN(R12)2；xv)-NHOR12；xvi)-NCS；xvii)-NO2；xviii)-OR12；xix)-OCN；xx)-OCF3、-OCCl3、-OCBr3；xxi)-F、-Cl、-Br、-I以及它們的混合物；xxii)-SCN；xxiii)-SO3M；xxiv)-OSO3M；xxv)-SO2N(R12)2；xxvi)-SO2R12；xxvii)-P(O)H2；xxviii)-PO2；xxix)-P(O)(OH)2；xxx)及其混合物；其中R12是氫、取代的或未取代的C1-C20直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基、C6-C20芳基、C7-C20亞烷基芳基及其混合物；M是氫或成鹽陽離子；Z是＝O、＝S、＝NR11及其混合物。適合的成鹽陽離子包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、銨等。
本發(fā)明的化合物具有下式
其中R、R1和R2在下文中定義。
R是在一般骨架的嘧啶-4-基部分的2位的取代基，所述R單元是a)具有下式-O[CH2]kR3的醚；或b)具有下式的伯氨或仲氨單元-NR4aR4b；其中R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的環(huán)狀碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5。
如下是依照本發(fā)明的R單元的各方面，其中R是具有下式-O[CH2]kR3的醚。然而，配制人員不被限定于本發(fā)明舉例說明的迭代和實施例。
A)R單元包括具有下式-OR3的醚(指數(shù)k等于0)，且R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的一個迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。這個迭代包括R的如下非限制性實施例苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基等。
ii)R的這方面的另一迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-乙基苯氧基等。
iii)R的這方面的還一個迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的或未取代的芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰)氨基]苯氧基、3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基等。
B)R單元包括具有下式-OR3的醚(指數(shù)k等于0)，且R3是取代的或未取代的雜芳基。
i)R這方面的第一迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代包括具有下式-OR3的醚，且R3是取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-氨基嘧啶-4-基等。
C)R單元包括具有下式-OCH2R3的醚(指數(shù)k等于1)，且R3是取代的或未取代的芳基。
i)R的這方面的第一迭代包括具有下式-OCH2R3的醚，且R3是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基、4-氨基嘧啶-6-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基等。
ii)R的這方面的第二迭代，其中R是具有下式-OCH2R3的醚，且R3是取代的或未取代的亞烷基雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例吡啶-3-基乙基、(2-甲基-2-吡啶-3-基)乙基等。
D)R單元包括具有下式-OR3的醚(指數(shù)k等于1)，且R3是取代的或未取代的C1-C4烷基。
i)R的這方面的第一迭代是具有下式-OR3的醚，且R3是未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例甲基、乙基、異丙基、(S)-1-甲基丙基等。
ii)R的這方面的第二迭代是具有下式-OR3的醚，且R3是取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例2-甲氧基乙基、(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基等。
如下是依照本發(fā)明的R單元的各個方面，其中R是具有下式-NR4aR4b的胺，R4a和R4b各自獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫或C1-C4直鏈的、直鏈的-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2，R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5。然而，配制人員不被限制于本發(fā)明示例的迭代和實施例。
A)R單元包括手性的氨基，其中R4a是氫、R5a是氫和R5b是甲基，所述單元具有下式 和所顯示的立體化學(xué)構(gòu)型。
i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-苯基甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲基-氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲基氨基等。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的雜芳基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲基氨基、(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基氨基等。
iii)R的這方面的第三迭代是包括R6的胺，所述R6是C1-C4取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基丙基氨基、(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
B)R單元包括手性的氨基，其中R4a是氫，R5a和R5b各自是C1-C4烷基，所述單元具有下式 并且當R5a、R5b和R6不同時，所述單元具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型。
i)R的這方面的第一迭代是沒有手性中心的胺，其非限制性實施例包括1，1-二甲基乙基胺、1，1-二甲基芐胺等。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6為取代的或未取代的C1-C4烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丙基胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丁基胺等。
C)R單元包括亞烷基芳基胺，其中R4a是氫，R4b的R5a和R5b是氫，R6是取代的或未取代的芳基，所述單元具有下式 其中R12是氫或本發(fā)明如上所定義的“取代的單元”。
i)這方面的第一迭代包括R單元的如下非限制性實施例芐基氨基、(2-氨基苯基)甲基氨基、(4-氟苯基)甲基氨基、(4-甲氧基苯基)甲基氨基、(4-丙磺酰基苯基)甲基氨基等。
ii)這方面的第二迭代包括R單元的如下的非限制性實施例(2-甲基苯基)甲基氨基、(3-甲基苯基)-甲基氨基、(4-甲基苯基)甲基氨基等。
D)R單元包括胺，其中R4a是氫，R4b包括R5a等于氫和R5b等于-CO2R7或-CON(R7)2；所述單元具有下式 i)R的這方面的第一迭代是包括R6的胺，所述R6是取代的或未取代的苯基。這一迭代包括如下非限制性實施例 其中R11是氫或本發(fā)明如上定義的“取代基”。
ii)R的這方面的第二迭代是包括R6的胺，所述R6為取代的或未取代的烷基。這一迭代包括如下非限制性實施例 R1單元選自a)取代的或未取代的芳基；或
b)取代的或未取代的雜芳基。
R1單元的第一方面包括鹵素取代的苯基單元，其非限制性實施例包括4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-氯苯基等。
每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地為氫、C1-C4烷基及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)，n是0至5的指數(shù)。
L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的數(shù)；L單元的第一方面涉及具有下式包含L單元的化合物-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；其第一個實施方案是具有下式的化合物
其中每個指數(shù)n等于0。
本發(fā)明的第二方面涉及L單元，其包含具有下式含有L單元的化合物-[C(R12)2]n-；該方面的第一個實施方案涉及具有下式的化合物 L單元的第三方面涉及具有下式包含L單元的化合物-[C(R12)2]n12O[C(R12)2]n-；其第一個實施方案是具有下式的化合物 其中連接單元是-CH2]NH[C(O)]-。
L單元的第四方面涉及具有下式包含L單元的化合物-[C(R12)2]-；其中兩個R12單元合在一起以形成羰基單元，所述化合物具有下式
Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。本發(fā)明的第一方面涉及Z單元，其包括氧原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，第二方面涉及Z單元，其包括硫原子，其提供了2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-硫酮，本發(fā)明的第三方面涉及Z單元，其包括NR11單元，從而提供2-R1取代的-3-(2-R-取代的-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-基亞基胺及其衍生物。
本發(fā)明的類似物(化合物)被排列成若干類別，以輔助配制人員使用合理的合成策略來制備本文未清楚示例的類似物。類別排列并非暗示本發(fā)明所述的任何物質(zhì)的組合物功效的提高或降低。
包括本發(fā)明類別I的化合物是具有下式的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮 其第一方面涉及R單元，其是取代的烷基胺，非限制性實施例描述于下表I。
表1
包括本發(fā)明類別I第一方面的化合物可由本文概述于以下方案I的步驟制備。
方案I 試劑和條件(a)LDA，THF；-78℃至室溫，1小時。
試劑和條件(b)吡啶；回流，18小時。
試劑和條件(c)過硫酸氫鉀，H2O，室溫，1小時。
試劑和條件(d)甲苯；回流，24小時。
實施例1(S)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-yl]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(4)原料2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲酰胺可如下制備。
2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲酰胺的制備向2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(10.0g，59.2mmol)在CH3CN(300mL)的漿液中依次加入1-羥基苯并三唑水合物(9.59g，71.0mmol)、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.6g，71.0mmol)、N，O-二甲基鹽酸羥胺(8.66g，88.8mmol)和三乙基胺(Et3N)(24.9mL，178mmol)。所得的漿液在環(huán)境溫度攪拌過夜。16小時后，將反應(yīng)混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)中，并分離所得的層。水層用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，且所得的殘余物通過二氧化硅(100％ EtOAc)純化，以得到10.1g(89％收率)的黃色油狀所需的產(chǎn)品。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝4.9Hz，1H)，7.15(br s，1H)，3.77(br s，3H)，3.38(br s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ESI)m/z 214(M+1)。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-2-鄰-甲苯氧基-丙酸甲基酯的制備(1)向冷的(-78℃)二異丙氨基鋰(31.5mL 1.8M的THF溶液，56.6mmol)的THF(180mL)溶液滴加(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(10.0g，51.5mmol)的THF(30mL)溶液。在-78℃攪拌1小時后，將2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲酰胺(10.4g，48.9mmol)的THF(30mL)溶液滴加至反應(yīng)混合物。在-78℃攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至0℃并且再攪拌30分鐘。通過傾倒入飽和NH4Cl水溶液結(jié)束反應(yīng)。水相用EtOAc(x2)萃取。干燥合并的有機相(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜法(10％ EtOAc/己烷，隨后是用30％ EtOAc/己烷)純化，以得到2.1g(32％)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)(觀察3∶1酮基∶烯醇的混合物)酮基互變異構(gòu)體δ8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.20至7.14(m，2H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)347.1(100，M++H)。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(2)向吡唑烷二鹽酸鹽(1.7g，11.6mmol)的吡啶(30mL)溶液添加3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-2-鄰-甲苯氧基-丙酸甲基酯，1，(2.0g，5.78mmol)。反應(yīng)混合物在110℃下加熱18小時。真空移除溶劑，且所得的殘余物通過硅膠色譜法(10％ MeOH/EtOAc，隨后用20％ MeOH/EtOAc)純化以得到220mg(10％)的黃色固體目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.48(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)355.0(100，M++H)。
3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(3)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，2，(0.20g，0.56mmol)的THF∶甲醇(6mL的1∶1混合物)的溶液滴加Oxone(過一硫酸鉀)(1.37g，2.24mmol)的H2O(6mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時后，將溶液傾倒至飽和NaHCO3水溶液中。水相用EtOAc萃取三次，合并有機相，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮以得到所需的產(chǎn)品，無需進一步純化即可使用。
(S)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(4)向3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，3，(0.11g，0.28mmol)的甲苯(4mL)溶液添加(S)-1-甲氧基-2-丙胺(0.10g，1.13mmol)。將反應(yīng)混合物在115℃下加熱24小時。在真空下去除溶劑，并且所得殘余物通過制備性HPLC純化以得到52mg的黃色固體目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，4.29至4.21(m，1H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，3.50(dddd，J＝9.3，9.3，4.5，4.5Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.69(dt，J＝7.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)396.2(90，M++H)；對C21H25N5O3的分析計算值C，63.78；H，6.37；N，17.71。檢測值C，63.63；H，6.20；N，17.05。
下列是包含類別I第一方面的化合物的非限制性實施例。
(S)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.2，7.2Hz，1H)，6.87至6.80(m，1H)，6.73(d，J＝5.1Hz，1H)，4.40(bd s，1H)，4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，3.95(bd s，1H)，3.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.40至3.35(m，1H)，2.62至2.56(m，2H)，2.35(s，3H)，1.11(s，9H)。HRMS對C22H28N5O3(M+H)+計算值410.2192；檢測值410.2178。
類別I的第二方面涉及R單元，其是取代的或未取代的雜環(huán)氨基或雜芳基氨基，它的非限制性實施例描述于本文下表II中。
表II
包括本發(fā)明類別I第二方面的化合物可由本文概述于以上方案I的步驟制備。
包括類別I第二方面的其它化合物的非限制性實施例包括
(S)-3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基]-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30至7.22(m，4H)，7.09(t，J＝6.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57至2.47(m，4H)。ESI+MSm/z(相對強度)401.2(100，M++H)。對C22H25N5O3分析計算值C，64.85；H，6.18；N，17.19。檢測值C，64.27；H，5.94；N，16.73。
類別I的第三方面涉及R單元，其是取代的或未取代的芳氨基或亞烷基芳氨基，它的非限制性實施例描述于本文下表III中。
表III
包括本發(fā)明類別I第三方面的化合物可由本文概述于以上方案I的步驟制備。
包括類別I第三方面的化合物的非限制性實施例包括(S)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40至7.22(m，5H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(t，J＝6.9Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.50(bd s，1H)，5.12至5.09(m，1H)，3.97至3.89(m，2H)，3.75至3.60(m，1H)，2.44(s，3H)，2.60至2.40(m，2H)，1.45(d，J＝6.6Hz，2H)。HRMS對C25H26N5O2(M+H)+計算值428.2087；檢測值428.2088。
3-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.27至7.21(m，2H)，7.12至7.06(m，2H)，6.94(t，J＝7.5Hz，2H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)，2.46(s，1H)。ESI+MSm/z(相對強度)468.0(100，M++H)。
類別I的第四方面涉及R單元，其是取代的或未取代的芳氧基或亞烷基芳氧基，它的非限制性實施例描述于本文下表IV中。
表IV
包括本發(fā)明類別I第四方面的化合物可由本文概述于以上方案I的步驟制備。
包括類別I第四個方面的化合物的非限制性實施例包括3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30至7.22(m，4H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15(bd s，NH)，4.13(t，J＝6.9Hz，1H)，4.07至4.00(m，4H)，3.55(t，J＝11.7Hz，2H)，2.69(dddd，J＝6.9Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.05(d，J＝11.7Hz，1H)，1.66至1.55(m，4H)。ESI+MSm/z(相對強度)408.2(100，M++H)。對C23H20N4O3分析計算值C，68.99；H，5.03；N，13.99。檢測值C，69.02；H，5.01；N，13.81。
包括本發(fā)明類別II的化合物是具有下式的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮
其第一方面涉及R單元，其是取代的或未取代的芳氨基或亞烷基芳氨基，它的非限制性實施例描述于本文下表V中。
表V
包括本發(fā)明類別II第一方面的化合物可由本文概述于以下方案II的步驟制備。
方案II
試劑和條件(a)K2CO3，1-冠-6，THF；室溫，20小時。
試劑和條件(b)吡唑烷，吡啶；加熱，2天。
試劑和條件(c)過硫酸氫鉀，H2O，室溫，1.5小時。
試劑和條件(d)NMP；90℃至室溫，1.5小時。
實施例2(S)-2-(2-氯芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(9)2-(2-氯芐基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸叔丁酯的制備(6)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸叔丁酯，5，(1.6g，6.0mmol)的THF(15mL)溶液中添加18-冠-6(6.3g，23.9mmol)和碳酸鉀(3.3g，23.9mmol)。接下來，加入2-氯芐基溴化物(1.2mL，9.0mmol)并且該混合物在室溫下攪拌20小時。上述混合物用水和乙酸乙酯稀釋，并且水層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并將濾液真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜法(20％ EtOAc/己烷)純化，以得到1.9g(81％)的目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)(酮基形式)δ8.76(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.26至7.18(m，3H)，4.96(t，J＝7.2Hz，1H)，3.52(dd，J＝7.2，1.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.49(s，9H)；ESI+MSm/z 393M++H。
2-(2-氯芐基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(7)向2-(2-氯芐基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸叔丁酯，6(2.0g，5.7mmol))的吡啶(40mL)溶液中添加吡唑烷二鹽酸鹽(1.2g，8.1mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)10分鐘后，上述混合物在90℃攪拌2.5小時，然后在60℃攪拌17小時。將溶液真空濃縮并且所得的粗產(chǎn)品通過二氧化硅(EtOAc接下來通過f 20％ MeOH/EtOAc)醇化，以得到460mg(22％)目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42至7.2(m，4H)，6.96(d，J＝5.1Hz，1H)，4.42至4.3(m，4H)，4.10(s，2H)，2.95至2.75(m，2H)，2.58(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)373.0(100，M++H)。
2-(2-氯芐基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(8)向冷的0℃ 2-(2-氯芐基)-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，7，(460mg，1.23mmol)的THF/MeOH(20mL的1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(過一硫酸鉀)(3.0g，4.9mmol)的H2O(15mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)1.5小時后，將溶液傾倒至飽和NaHCO3水溶液中。水相用EtOAc萃取三次，并且合并的有機相用鹽水洗滌，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮，以得到316mg所需的產(chǎn)品，無需進一步純化即可使用。
(S)-2-(2-氯芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(9)向2-(2-氯芐基)-3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，8，(0.10g，0.26mmol)的NMP(2mL)溶液中添加α-甲基芐胺(0.10mL，0.78mmol)。在90℃攪拌1.5小時后，反應(yīng)混合物用甲醇稀釋(至5mL)，并用反相液體色譜法(CH3CN/水/1％ TFA)純化以得到27mg(23％)的目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38至7.12(m，9H)，6.52(d，J＝5.1Hz，1H)，5.06(q，br，1H)，4.07至3.95(m，4H)，4.02(s，2H)，2.58至2.45(m，2H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MSm/z(相對強度)446.0(100，M+-H)。
下列是包含類別II第一方面的化合物的非限制性實施例。
(S)-2-(2-甲基-芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28至6.90(m，8H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.94(q，br，1H)，4.07至3.95(m，4H)，4.02(s，2H)，2.58至2.45(m，2H)，2.26(s，3H)，1.56(d，J＝7.2Hz，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)426.0(100，M++H)。
(S)-2-(4-氟代芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40至7.20(m，5H)，7.18至7.02(m，2H)，6.84(dd，J＝7.2，1.8Hz，2H)，6.68(s，J＝5.1Hz，1H)，4.96(q，br，1H)，4.18至4.04(m，4H)，2.58至2.45(m，2H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MSm/z(相對強度)430.0(100，M++H)。
2-(2-氯芐基)-3-[2-(2，6-二氟-苯氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39至7.14(m，7H)，6.72(d，J＝5.1Hz，1H)，4.16(t，J＝6.9Hz，2H)，4.07(t，J＝6.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，2.67(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)；ESI-MSm/z(相對強度)453.8(100，M++H)。
2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，6.61(d，J＝5.4Hz，1H)，4.40至4.23(m，5H)，4.07(s，2H)，3.45(d，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.82(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)；ESI-MSm/z(相對強度)413.9(100，M++H)。
類別II的第二方面涉及R單元，其是取代的或未取代的取代的烷基胺，它的非限制性實施例描述于本文下表VI中。
表VI
包括本發(fā)明類別II第二面的化合物可由本文概述于以下方案II的步驟制備。
包括類別II第二方面化合物的非限制性實施例包括(S)-2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基-嘧啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39至7.34(m，1H)，7.26至7.13(m，3H)，8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，4.15至4.10(m，7H)，2.8至2.75(m，2H)，1.26(d，J＝9.1Hz，6H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MSm/z(相對強度)428.0(100，M++H)。
(S)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-4-基]-2-(2-甲基-芐基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29至6.98(m，3H)，6.85(d，J＝5.1Hz，1H)，6.52(d，J＝5.1Hz，1H)，4.30至4.10(m，4H)，3.99(q，J＝7.2.Hz，1H)，2.88至2.72(m，2H)，2.26(s，3H)，1.26至1.15(m，9H)；ESI-MSm/z(相對強度)408.0(100，M++H)。
(S)-2-(4-氟代芐基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12至7.05(m，2H)，6.88(dd，J＝7.2，1.8Hz，2H)，6.72(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28-4.06(m，4H)，3.88(s，2H)，2.82至2.70(m，2H)，1.26至1.15(m，9H)；ESI+MSm/z(相對強度)412.1(100，M++H)。
類別II的第三方面涉及R單元，其是取代的或未取代的雜環(huán)氨基或雜芳基氨基，它的非限制性實施例描述于本文下表VII中。
表VII
下列是制備包含類別II第三方面化合物的實施例。
2-(2-氯芐基)-3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備向2-(2-氯芐基)-3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，8，(0.10g，0.26mmol)的NMP(2mL)溶液中添加氨基四氫吡喃(0.09mL，0.78mmol)。在90℃攪拌1.5小時后，反應(yīng)混合物用甲醇稀釋(至5mL)并通過反相液體色譜法(CH3CN/水/1％ TFA純化，以得到44mg(40％)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39至7.12(m，4H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.10至3.94(m，9H)，3.60-3.48(m，2H)，2.80至2.68(m，2H)，2.95至1.95(m，2H)，1.65至1.50(m，2H)；ESI-MSm/z(相對強度)426.0(100，M++H)。
類別II的第四方面涉及R單元，其是取代的或未取代的芳氧基或亞烷基芳氧基，它的非限制性實施例描述于本文下表VIII中。
表VIII
下列是制備包括類別II第四方面化合物的非限制性實施例，所述制備使用中間體8按照上文所述的方案II進行。
2-(2-氯芐基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(8)向苯酚(0.18g，1.00mmol)的THF(4mL)溶液添加氫化鈉(0.10g 60％的礦物油分散體，1.60mmol)。在室溫攪拌5分鐘后，將2-(2-氯芐基)-3-(2-甲磺酰-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮8，(0.21g，0.50mmol)的THF(5mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。在室溫攪拌1.5小時后，混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋。水相用CHCl3萃取三次且合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(5％MeOH/CHCl3)純化以得到100mg黃色固體目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，2H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29至7.10(m，7H)，4.16(t，J＝6.9Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.91(t，J＝6.9Hz，2H)，2.61(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)；ESI+MSm/z(相對強度)418.9(100，M++H)。
包括本發(fā)明類別III的化合物是具有下式的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮
其第一方面涉及上文所述的R單元，R1單元是取代的或未取代的芳基，而L單元是-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-，其非限制性實施例描述于本文下表IX中。
表IX
包括本發(fā)明類別II第一方面的化合物可由本文概述于以下方案III的步驟制備。
方案III
試劑和條件(a)NaOH，H2O，CH2Cl2；室溫，3小時。
試劑和條件(b)H2，Pd/C，MeOH；室溫，16小時。
試劑和條件(c)EDCI，HOBt，DMF；室溫，22小時。
試劑和條件(d)DBU，DMF；室溫，2小時。
試劑和條件(e)NaOH，THF/H2O；室溫，1.5小時。
試劑和條件(f)EDCI，HOBt，DMF；室溫，6天。
試劑和條件(g)過硫酸氫鉀，THF/MeOH；室溫，1.5小時。
試劑和條件(h)NaH，苯酚，THF；室溫，1.5小時。
實施例31-氧-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺(17)2-(2-乙酯基-乙?；?-吡唑烷-1-羧酸芐酯的制備(10)向氫氧化鈉(93.0mL的1N溶液93.0mmol)的溶液添加CH2Cl2(280mL)，隨后加入吡唑烷-1-羧酸芐酯(15.0g，61.8mmol)然後是3-氯-3-氧丙酸乙酯(11.1mL，86.5mmol)。在室溫下劇烈攪拌上述兩相混合物3小時后，混合物通過傾入飽和NH4Cl的水溶液結(jié)束反應(yīng)。有機相用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(10％EtOAc/己烷)純化以得到15.5g(78％收率)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，5H)，5.23(dd，J＝11.8，8.4Hz，2H)，4.19至4.07(m，4H)，3.65(d，J＝15.9Hz，1H)，3.31(d，J＝15.9Hz，1H)，3.20至3.15(m，2H)，2.20至2.04(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)321.0(100，M++H)。
3-氧-3-吡唑烷-1-基丙酸乙酯的制備(11)用氮氣沖洗2-(2-乙酯基-乙?；?-吡唑烷-1-羧酸芐酯，10，(15.5g，48.0mmol)的MeOH(300mL)溶液。將鈀(1.5g，10％重量，吸附在活性炭上)添加到反應(yīng)混合物。將氫氣球固定到燒瓶上，并且溶液在室溫下攪拌16小時。該混合物通過硅藻土過濾并用MeOH充分洗滌。將濾液真空濃縮以得到8.8g的粗產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用。
3-[2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-3-氧-丙酸乙酯的制備(12)向3-氧-3-吡唑烷-1-基丙酸乙酯11，(8.8g，47.7mmol)的DMF(165mL)溶液中添加2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(8.5g，50.1mmol)，接下來是1-羥基苯并三唑(12.9g，95.5mmol)，然後是1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.0g，57.3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物22小時，然后將其傾入飽和NaHCO3的水溶液中。水相用EtOAc萃取三次，并且合并的有機相用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮，以得到10.5mg目標產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸乙酯的制備(13)向3-[2-(2-甲硫基-嘧啶-4-羰基)-吡唑烷-1-基]-3-氧-丙酸乙酯，12，(9.6g，28.4mmol)的DMF(280mL)溶液中添加1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.7mL，85.2mmol)。該反應(yīng)溶液在室溫攪拌2小時，并用H2O稀釋。水相用CHCl3萃取三次。合并的有機相用飽和NH4Cl水溶液洗滌(x3)，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過二氧化硅(5％MeOH/CHCl3)純化以得到3.1g的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，4.09(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(dddd，7.2，7.2，7.2，7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)321.1(100，M++H)。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸的制備(14)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸乙酯，13，(2.7g，8.4mmol)的THF(85mL)溶液中添加NaOH(42mL的1N溶液，42.0mmol)水溶液。在室溫下攪拌該溶液18小時后，用飽和NaHCO3水溶液稀釋，并且水相用CHCl3萃取兩次。然后該水相用1N HCl水溶液酸化至pH 1，并用CHCl3萃取兩次。合并的有基層用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮以得到2.3g的目標產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺的制備(15)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-yl基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸，14，(0.23g，0.78mmol)和2-氯苯甲酰胺(0.10mL，0.78mmol)的DMF(3mL)溶液中添加1-羥基苯并三唑(0.21g，1.57mmol)，然後是1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.18g，0.94mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液6天，然后將其傾入飽和NaHCO3的水溶液中。水相用EtOAc萃取三次并且合并的有機層用飽和NH4Cl水溶液和H2O洗滌，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮，以得到目標產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(bd s，NH)，8.69(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44至7.37(m，2H)，7.25至7.19(m，2H)，4.70(d，J＝5.4Hz，2H)，4.41(t，J＝7.2Hz，2H)，4.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.78(dd，J＝7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.06(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)415.9(100，M++H)。
3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺的制備(16)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺，15，(0.20g，0.48mmol)的THF/MeOH(8mL的1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(過一硫酸鉀)(的H2O 8mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)1.5小時后，將溶液傾倒至飽和NaHCO3水溶液中。水相用CHCl3萃取(x3)。合并的有機相用(MgSO4)干燥，過濾并在真空下濃縮，以得到目標產(chǎn)物，無需進一步純化即可使用。
1-氧-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺的制備(17)向苯酚(0.09g，1.00mmol)的THF(2mL)溶液添加氫化鈉(0.05g 60％的礦物油分散體，0.80mmol)。在室溫攪拌5分鐘后，將3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-1-氧-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺，16，(0.18g，0.40mmol)的THF(3mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。在室溫攪拌1.5小時后，混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋。水相用CHCl3萃取(x3)。合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(5％MeOH/CHCl3)純化以得到110mg白色固體的目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(bd s，NH)，8.75(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49至7.20(m，9H)，4.72(d，J＝5.4Hz，2H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)；ESI+MSm/z(相對強度)462.1(100，M++H)；HRMS m/z對C24H20ClN5O3(M+H+)的計算值462.1333，檢測值462.1320。
下述是如類別III第一方面所述的化合物的非限制性實施例。
1-氧-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸(2-氯苯基)-酰胺1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.53(s，NH)，8.79(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.34至7.21(m，5H)，7.03(ddd，J＝7.5，7.5，1.8Hz，1H)，6.94至6.85(m，1H)，4.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(dddd，J＝7.2，7.2，7.2，7.2Hz，2H)；ESI+MSm/z(相對強度)447.9(100，M++H)；HRMS m/z對C24H20ClN5O3(M+H+)的計算值462.1333，檢測值462.1320。
包括本發(fā)明類別IV的化合物是具有下式的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮
其第一方面涉及上文所述的R單元，R1單元是取代的或未取代的芳基，而L單元是-[C(R12)2]-其中兩個R12單元合在一起以形成羰基單元其非限制性實施例描述于本文下表X中。
表X
包括本發(fā)明類別IV第一方面的化合物可由本文概述于以下方案IV的步驟制備。
方案IV
試劑和條件(a)正-丁基鋰，DIPA，THF；-78℃，30分鐘。
試劑和條件(b)Dess-martin過碘烷，H2O；室溫，1小時。
試劑和條件(c)吡唑烷，TEA；回流，4小時。
試劑和條件(d)I2，CCL4/吡啶；0℃，30分鐘。
試劑和條件(e)異丙基氯化鎂，2-氯苯甲醛，THF；-40℃至0℃，1小時。
試劑和條件(f)MnO2，CH2Cl2；室溫，18小時。
試劑和條件(d)過硫酸氫鉀THF/MeOH；室溫，1.5小時。
試劑和條件(h)NaH，苯酚，THF；室溫，1.5小時。
實施例42-(2-氯苯甲酰基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮(25)如下是用于制備2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛的方法，改編自H.Bredereck等人，Chem.Ber.，97，3407-3417(1964年)的步驟，該文獻引入本文以供參考。
在惰性氣氛下向12L三頸燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰(801g)和丙酮醛二甲基縮醛(779g)。將混合物加熱至回流18小時，在此過程中溫度從約109℃至約80℃。冷卻溶液，并加入甲醇(4L)以溶解粗殘余物。然后，將溶液冷卻至20℃，并加入硫脲(892g，11.7mol)。在將混合物攪拌15分鐘后，在保持溶液的溫度在18℃至28℃范圍內(nèi)的同時，在1小時內(nèi)以4等份加入甲醇鈉(741g，13.7mol)。將混合物在室溫下攪拌5小時，冷卻至20℃，然后在保持反應(yīng)溫度在17℃至29℃范圍內(nèi)的同時，在1.25小時內(nèi)加入甲基碘(2kg)。在室溫下持續(xù)攪拌18小時。在35℃ @5kPa(40torr)下加熱去除甲醇和未反應(yīng)的甲基碘，以得到約4.46kg深色殘余物，將其在14L水和5L乙酸乙酯之間分配。水部分用乙酸乙酯二次萃取，合并有機層，并在真空下濃縮，以得到685g油，其通過二氧化硅純化得到522g 4-二甲氧基甲基-2-甲硫基-嘧啶。
然后將上邊得到的二甲基縮醛在60℃下1M HCl中加熱3小時而水解為游離醛。處理為中性溶液，使用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，得到347g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過二氧化硅純化以得到401g 2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛。
3-羥基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙酸叔丁酯的制備(18)向冷的(0℃)的二異丙基胺(5.7mL，40.5mmol)的THF(130mL)溶液中滴加正-丁基鋰(16.2mL的2.5M己烷溶液，40.5mmol)。在0℃攪拌混合物45分鐘，然后將溶液冷卻至-78℃。將叔-乙酸丁酯(5.5mL，40.5mmol)滴加至反應(yīng)混合物中。在-78℃攪拌40分鐘后，滴加2-甲硫基-嘧啶-4-甲醛(5.0g，32.4mmol)。在-78℃ 30分鐘后，將溶液傾入飽和NH4Cl水溶液中。水相用EtOAc萃取。有機相用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(5％EtOAc/己烷，接下來是20％EtOAc/己烷)純化以得到7.2g(82％收率)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝16.5，3.6Hz，1H)，2.70(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.46(s，9H)；ESI+MSm/z(相對強度)271.1(85，M++H)。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸叔丁酯的制備(19)向3-羥基-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙酸叔丁酯，18，(5.6g，20.9mmol)的CH2Cl2溶液添加Dess-Martin過碘烷(10.7g，25.1mmol)，接下來是H2O(0.5mL，25.1mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將溶液傾倒至飽和Na2S2O4水溶液中。水相用CH2Cl2萃取，然后用EtOAc。合并的有機相用(MgSO4)干燥，過濾并在真空下濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(10％EtOAc/己烷)以得到5.6g(95％收率)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)(觀察3∶1烯醇∶酮基的混合物)烯醇互變異構(gòu)體δ12.34(s，OH)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，6.35(s，1H)，2.62(s，3H)，1.57(s，9H)；ESI+MSm/z(相對強度)269.1(30，M++H)。
3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(20)向3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-3-氧-丙酸叔丁酯，19，(6.8g，25.4mmol)，吡唑烷二鹽酸鹽(5.5g，38.1mmol)和4-埃分子篩(8.5g)的甲苯溶液添加三乙胺(10.6mL，76.1mmol)。在回流下將反應(yīng)混合物攪拌4小時。該溶液通過硅藻土過濾并用醚洗滌。所得黃色固體通過二氧化硅(10％MeOH/氯仿)純化以得到5g的黃色固體目標產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，J＝5.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.26(t，J＝7.5Hz，2H)，3.80(t，J＝7.8Hz，2H)，2.62(dddd，J＝7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)249.1(70，M++H)。
2-碘代-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(21)向冷的(0℃)3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，20，(4.7g，19.1mmol)，的四氯化碳/吡啶(140mL的1∶1混合物)溶液滴加碘單質(zhì)的四氯化碳/吡啶(80mL的1∶1混合物)的溶液。在0℃攪拌30分鐘后，移除冰浴并讓混合物在室溫下攪拌。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物傾入飽和Na2S2O3水溶液中。水相用EtOAc萃取(x3)。合并的有機相用(MgSO4)干燥，過濾并在真空下濃縮。所得黃色固體通過硅膠色譜法(5％MeOH/氯仿)純化以得到4.2g目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)，4.31(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)，2.62(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)375.0(100，M++H)。
2-[(2-氯苯基)-羥甲基]-3-(2-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(22)向冷的(-40℃)2-碘代-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，21，(0.40g，1.07mmol)的THF(3mL)的懸浮液滴加異丙基氯化鎂(0.59mL的2MTHF溶液，1.18mmol)。在-40℃攪拌30分鐘后，滴加2-氯苯甲醛(0.16mL，1.40mmol)的溶液。用1小時的時間將反應(yīng)混合物加熱至0℃。通過將混合物傾倒入飽和NH4Cl水溶液結(jié)束反應(yīng)。用EtOAc萃取水相三次，并將合并的有機層用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(10％ MeOH/氯仿)純化以得到240mg(58％收率)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.34至7.18(m，2H)，7.01(d，J＝5.1Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.20-4.01(m，5H)，2.80至2.70(m，2H)，2.58(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)371.1(100，M++H)。
2-(2-氯苯甲?；?-3-(2-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(23)向2-[(2-氯苯基)-羥甲基]-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，22，(0.22g，0.56mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中添加錳(IV)氧化物(0.30g，3.40mmol)。在室溫下攪拌18小時后，將混合物通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。將濾液真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(5％ MeOH/氯仿)純化以得到165mg(69％收率)的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46至7.33(m，4H)，4.44(t，J＝7.2Hz，2H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(dddd，J＝7.2，7.2，7.2，7.2Hz，2H)，2.63(s，3H)；ESI+MSm/z(相對強度)387.1(100，M++H)。
2-(2-氯苯甲酰基)-3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(24)向2-(2-氯苯甲?；?-3-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮，23，(0.15g，0.39mmol))的THF/MeOH(3mL的1∶1混合物)溶液中滴加Oxone(過一硫酸鉀)(0.72g，1.16mmol)的H2O(3mL)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)1.5小時后，將溶液傾倒至飽和NaHCO3水溶液中。用CHCl3萃取水相三次，并將合并的有機層用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
2-(2-氯苯甲?；?-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮的制備(25)向苯酚(0.04g，0.43mmol)的THF(1mL)溶液添加氫化鈉(0.02g的60％礦物油分散體，0.32mmol)在室溫攪拌5分鐘后，將2-(2-氯苯甲?；?3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮24，(0.09g，0.21mmol)的THF(2mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中。在室溫攪拌1.5小時后，混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋。水相用CHCl3萃取三次且合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用(MgSO4)干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物通過二氧化硅(10％MeOH/CHCl3)純化以得到30mg的目標產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41至7.20(m，9H)，4.00(t，J＝7.2Hz，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(dddd，J＝7.5，7.5，7.5，7.5Hz，2H)；ESI-MSm/z(相對強度)431.1(100，M++H)。
下列是包含類別III第二方面的化合物的非限制性實施例。
2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-嘧啶-4-yl]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18至7.10(m，3H)，6.61(d，J＝5.4Hz，1H)，4.40至4.23(m，5H)，4.07(s，2H)，3.45(d，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.82(dddd，J＝6.9，6.9，6.9，6.9Hz，2H)；ESI-MSm/z(相對強度)413.9(100，M++H)。
已發(fā)現(xiàn)，本文上面所列出和描述的化合物在許多情況下在低于1微摩爾(μM)的量上具有活性(在本文如下描述的基于細胞的檢測中的IC50，或本文所引用的其它指標)。
配制人員欲治療的各種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本發(fā)明所述的化合物以達到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法來確定這個量。
受細胞因子活性影響的疾病下列的疾病受存在的不可取的細胞外細胞因子含量的影響。
A)本發(fā)明的類似物致力于阻斷白介素-1(IL-1)的細胞外釋放，而白介素-1被暗示為造成多數(shù)疾病狀態(tài)，特別是，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1，2，3骨關(guān)節(jié)炎，4，5，6，7，8，9以及其它與結(jié)締組織降解(牙周病、肌肉退化)相關(guān)的疾病狀態(tài)的分子。10B)本發(fā)明的類似物還致力于阻斷顯示為被細胞因子所增強的環(huán)加氧酶-2(COX-2)的細胞外釋放。11據(jù)稱受COX-2影響的疾病狀態(tài)和狀況包括發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛。12C)本發(fā)明的類似物進一步致力于阻斷腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的細胞外釋放。這些促炎性細胞因子被暗示為在許多疾病狀態(tài)或綜合癥狀特別是，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、由內(nèi)霉素引起的急性或慢性炎癥、或過敏性腸炎(IBD)、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、敗血病性休克、心肺功能異常、急性呼吸道疾病和惡病質(zhì)中的重要媒介物。
D)本發(fā)明的類似物是有效的拮抗劑，能夠調(diào)整、控制、或換句話講減輕不必要的細胞因子或過量的細胞因子的過量的釋放，或能用來治療其它與細胞因子活性相關(guān)的疾病狀態(tài)。與細胞因子活性相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)的非限制性實施例包括充血性心力衰竭、高血壓；13慢性阻塞性肺病(COPD)和敗血病性休克；14肺結(jié)核、成人呼吸窘迫綜合征、氣喘??；15動脈硬化癥；16肌肉退化和牙周?。?7惡病質(zhì)、Reiter綜合征、痛風(fēng)、急性滑膜炎、攝食障礙、特別是食欲不振和易餓??；18發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛。19此外，其它的疾病狀態(tài)已經(jīng)與細胞因子活性關(guān)聯(lián)起來。與炎性細胞因子不必要的或過度的釋放相關(guān)的疾病、疾病狀態(tài)、綜合征(急性或慢性的)的非限制性實施例包括糖尿病20和HIV/AIDS。21下列是在細胞因子的過度活性、過度表達和不必要的細胞外釋放和疾病以及疾病狀態(tài)之間相關(guān)聯(lián)的非限制性實施例。
充血性心力衰竭已在患有由于局部缺血或特發(fā)性心肌病引起的晚期心力衰竭的患者身上發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及其它促炎性細胞因子，特別是，白介素-1β(IL-1β)和IL-6。22，23，24，25例如，Aukrust等人26已發(fā)現(xiàn)患有充血性熱衰竭的患者具有提高的炎性細胞因子，特別是，TNF-α，IL-1β血漿含量。
Behr等人已發(fā)現(xiàn)，27大鼠的容積過載充血性心力衰竭與細胞因子、單核細胞化學(xué)引誘物蛋白-1(MCP-1)的表達和結(jié)合受體的改變相關(guān)。因此，非常確定的是細胞因子的抑制，例如，通過如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮，其抑制炎性細胞因子的細胞外釋放，是有效的作為控制、調(diào)節(jié)、或換句話講調(diào)整充血性心力衰竭或其它與細胞外細胞因子不必要的釋放有關(guān)的心臟病的方法。
節(jié)段性回腸炎影響腫瘤壞死因子-α(TNF-α)活性的化合物，例如，如本發(fā)明所述的選擇性類似物，已顯示具有調(diào)節(jié)節(jié)段性回腸炎的能力。
例如，Stack等人28使雙盲試驗法的患者接觸遺傳工程的人類對TNF-α，CDP571的抗體。一劑5mg/kg注射的TNF-α活性調(diào)節(jié)抗體在2周內(nèi)減少節(jié)段性回腸炎中疾病活性。諸如這些的資料建議抑制TNF-α，例如，通過抗體或其它因子如抑制細胞因子活性的化合物，在處理節(jié)段性回腸炎方面是有效的方法。能夠抑制TNF-α的本發(fā)明化合物適用于治療節(jié)段性回腸炎的方法。
配制人員欲治療的每一種疾病狀態(tài)或狀況需要不同水平或含量的本文所述的化合物以達到治療水平。配制人員可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何測試方法來確定這個量。
下列是涉及細胞因子活性和疾病或疾病狀態(tài)之間關(guān)聯(lián)的文獻，并引入本文以供參考。
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本發(fā)明還涉及化合物的形式，其在正常人類或高等哺乳動物的生理學(xué)條件下可釋放本發(fā)明所述的化合物。這方面的一個迭代包括本發(fā)明所述類似物的可藥用的鹽。配制人員，為了與遞送模式、賦形劑等相容的目的，可選擇本類似物的一種成鹽形式而不選另一種，因為該化合物自身是能緩和本發(fā)明所述的疾病過程的活性物質(zhì)種類。
前體藥物形式與這個方面相關(guān)的是本發(fā)明類似物的各種前體或“前藥”形式。希望將本發(fā)明的化合物配制化學(xué)物質(zhì)，其自身不是本文所述的拮抗黑素聚集激素的拮抗劑，但當它們被遞送至人類或高等哺乳動物體內(nèi)時，它們?yōu)楸绢愃莆锏男问?，能通過身體正常功能，尤其是存在于胃、血清中的酶的催化而發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，所述化學(xué)反應(yīng)可釋放母體類似物。術(shù)語“前藥”涉及這些物質(zhì)種類，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性藥物。
本發(fā)明的前藥可具有任何適宜配制人員的形式，例如，酯是常見的前藥形式。然而在本文的情況下，前藥可能必需以其中共價鍵被存在于目標位點的酶的作用而斷裂的形式存在。例如，C-C共價鍵可選擇性的被一種或多種在所述目標位點的酶斷裂并且，因此可以使用除了易于水解的前體，特別是酯、酰胺等等以外形式的前藥。
對本發(fā)明的目的，術(shù)語“治療學(xué)上適宜的前藥”在本文定義為“黑素聚集激素拮抗劑，其以便于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成治療學(xué)活性物質(zhì)的形式的方式被改性，而不管是用單一或用多種生物轉(zhuǎn)化的方法，當與前藥所作用的人類或哺乳動物的組織相接觸時，沒有不適當?shù)亩拘?、刺激性或變?yīng)性反應(yīng)，并且獲得預(yù)期的治療結(jié)果?！鼻八幯苌锏脑斒隹梢娪谙挛?，引入本文以供參考a)Design of Produrgs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)；
b)Methods in Enzymology，K.Widder等人編輯42，309-396，(Academic Press，1985)；c)Textbook of Drug Design and Development第5章，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，“Design andApplication of Prodrugs”，113-191(1991)；d)H.Bundgaard的Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)N.Kakeya等人的Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
制劑本發(fā)明也涉及包括依照本發(fā)明的炎性細胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物，其能有效的抑制炎性細胞因子的釋放；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
對于本發(fā)明的目的，術(shù)語“賦形劑”和“載體”遍及本發(fā)明的描述中可互換使用，所述術(shù)語在本文中是指“能用于實施配制安全有效的藥物組合物的成分”。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送賦形劑的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進的細胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進的口服生物利用度。
本發(fā)明還涉及包括依照本發(fā)明的炎性細胞因子釋放抑制化合物的前體或“前藥”形式的組合物或制劑。對本發(fā)明的目的而言，當其涉及服用化學(xué)個體的患者時，該化學(xué)個體在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]-吡唑-1-酮，術(shù)語“前藥”、“衍生物”、和“前體細胞”被認為是可互換的并且代表相同的概念。通常，本發(fā)明的這些包括前體的組合物包括
a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮的衍生物或前藥，其充當在體內(nèi)釋放相應(yīng)的能有效的抑制炎性細胞因子的釋放的類似物；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明還涉及有效的提供鎮(zhèn)痛作用，包括依照本發(fā)明的炎性細胞因子釋放抑制化合物的組合物或制劑。一般地，本發(fā)明的組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物或前藥，其能有效的抑制炎性細胞因子的釋放；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
下列是具有疼痛緩解性能的化合物或有效地提供疼痛減輕并且能夠適宜地與本發(fā)明化合物化合的化合物的非限制性實施例對乙酰氨基酚、阿司匹林、氟苯水楊酸、安乃近、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮咯酸、雙氯芬酸、氟喹氨苯酯、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔。
下列是可與本發(fā)明化合物化合的非限制性輔助成分咖啡因、相容的安非他明、相容的抗組胺劑、相容的抗抑郁藥。
此外，可化合鴉片麻醉止痛藥以形成可藥用的組合物，例如，羥可酮(Percadan，Percacet，奧施康定、鎮(zhèn)痛藥)、哌替啶/甲基哌啶(度冷丁)、美沙酮(美沙酮、鹽酸美沙酮制劑)、利富吩(左嗎南、酒石酸左嗎南制劑)、二氫嗎啡酮(鹽酸二氫嗎啡酮制劑)和丁丙諾啡(丁丙諾啡)。
術(shù)語“有效量”在本文定義為“能實現(xiàn)所需的藥用結(jié)果但也安全的醫(yī)療實踐范圍以內(nèi)的含量”例如，長久已知，某些藥物活性化合物的使用，特別是，麻醉劑，可導(dǎo)致肉體上或精神上的依賴性。本發(fā)明組合物所包括的含量可以是不同的量，這取決于活性成分、活性成分活性水平、和由測試確定的習(xí)慣和實踐或長期以來被醫(yī)療實踐所公認的那些。
配制人員將會理解，賦形劑主要用于遞送安全、穩(wěn)定和官能化的藥物，它們不僅作為總遞送賦形劑的一部分，也是用于使受體有效吸收活性成分的工具。賦形劑可以作為惰性填充劑而簡單直接地發(fā)揮作用，或者如本發(fā)明使用的，賦形劑可以是部分的pH穩(wěn)定系統(tǒng)或包衣，以保證成分安全地遞送至胃。配制人員也可利用如下事實，即本發(fā)明的化合物具有改進的細胞效力、藥動學(xué)性質(zhì)以及改進的口服生物利用度。
使用方法本發(fā)明還涉及用于控制一種或多種引發(fā)炎癥的細胞因子的量的方法，所述細胞因子包括白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)，從而控制、調(diào)節(jié)或緩和被細胞外炎性細胞因子的量影響的疾病狀態(tài)的方法。本方法包括給人類或高等哺乳動物施用有效量的包括一種或多種依照本發(fā)明的炎性細胞因子抑制劑組合物的步驟。
因為本發(fā)明的炎性細胞因子抑制劑能以一定的方式遞送以到達多于一個的控制位點，所以它們可以同時調(diào)節(jié)多于一種的疾病狀態(tài)。通過控制或抑制炎性細胞因子抑制劑，從而調(diào)節(jié)過度的細胞因子活性而被影響的疾病的非限制性實施例包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
此外，現(xiàn)已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的類似物(化合物)能夠給人類和高等哺乳動物提供鎮(zhèn)痛。同樣的，本發(fā)明涉及用于給人類或高等哺乳動物提供鎮(zhèn)痛和/或疼痛緩解的方法，該方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用有效量上文所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮的步驟。
本發(fā)明還包括用于給人類或高等哺乳動物提供鎮(zhèn)痛和/或疼痛緩解的方法，該方法包括該方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物，其能有效的抑制炎性細胞因子的釋放；b)有效量的一種或多種具有疼痛緩解性能的化合物；和c)一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明方法的第三方面涉及減少人類或高等哺乳動物牛皮癬，所述方法包括給人類或高等哺乳動物服用有效量上文所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮的步驟。非常確切的是細胞因子活性的控制直接涉及牛皮癬的形成，并且該活性的抑制可用作治療以控制該病癥。例如，參見Lamotalos J.，等人，“Novel Biological Immunotherapies forPsoriasis.”Expert Opinion Investigative Drugs；(2003；12，1111-1121。
本發(fā)明包括用于控制人類和高等哺乳動物體內(nèi)環(huán)加氧酶-2(COX-2)細胞因子的細胞外釋放的方法，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物的步驟。
本發(fā)明包括用于控制人類和高等哺乳動物體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，的細胞外釋放，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物的步驟。
本發(fā)明包括用于控制人類或高等哺乳動物疾病或疾病狀態(tài)的方法，所述疾病或疾病狀態(tài)選自充血性心力衰竭；高血壓；慢性阻塞性肺病(COPD)和敗血性休克綜合征；肺結(jié)核、成人呼吸窘迫癥和哮喘；動脈硬化癥；肌肉衰退和牙周??；惡病質(zhì)、Reiter綜合征，痛風(fēng)、急性滑膜炎、食欲不振、易餓??；發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物的步驟。
本發(fā)明包括用于防止人類或高等哺乳動物體內(nèi)炎性細胞因子升高的血漿含量的方法，其中所述細胞因子選自TNF-α、IL-1β和IL-6，因此控制或處理人類和高等哺乳動物充血性心力衰竭，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物的步驟。
本發(fā)明包括通過控制細胞因子的細胞外釋放，用于治療人節(jié)段性回腸炎或減輕其病癥的方法，所述方法包括給所述人服用一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物的步驟。
本發(fā)明還包括用于治療人牛皮癬的方法，所述方法包括給所述人服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種如本發(fā)明所述的6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮及其衍生物，其能有效地用于抑制和/或控制炎性細胞因子的釋放并因此控制牛皮癬；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
對本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“有效量”當它涉及遞送到需要治療的患者的一種或多種6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2a]吡唑-1-酮時，在本文中定義為，“藥物活性化合物的量，其引起病癥的減輕或當直接測定時，抑制細胞因子活性，例如，通過實驗室試驗或方法，或間接地，例如，通過患者沒有經(jīng)歷不可取的疾病或疾病狀態(tài)病癥的能力反映出來?！彼霾“Y不可避免地取決于一種或多種因子，特別是，細胞因子活性水平、患者的年齡、涉及的疾病的程度、存在的其它疾病或疾病狀態(tài)、期望的療效(當為慢性病時，完全治愈或當為急性病癥時，暫時緩解)。公認的是，本發(fā)明的組合物可以多種劑量遞送，并因此，如果需要的話，有效量可以患者為依據(jù)，為患者確定。
方法可對本發(fā)明的化合物進行功效評估，例如細胞因子抑制常數(shù)Ki的測量，且可通過任何配制人員選用的方法獲得IC50值。
合適的檢測方法的非限制性實施例包括i)紫外-可見光基質(zhì)酶檢測，描述于L.Al Reiter，Int.J.Peptide Protein Res.，43，87-96(1994)。
ii)熒光基質(zhì)酶檢測，描述于Thornberry等人，Nature，356，768-774(1992)。
iii)PBMC細胞檢測，描述于2001年3月20日公布的Batchelor等人的U.S.6,204,261 B1。
上述所有文獻均引入本文以供參考。
此外，腫瘤壞死因子TNF-α的抑制可通過使用脂多糖(LPS)模擬人單核細胞(THP-1)來測量，其描述于
i)K.M.Mohler等人，“ProttectionAgainst a Lethal Doseof Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis FactorProcessing”Nature，370，218-220(1994)。
ii)公布于2001年10月2日的Cirillo等人的U.S.6,297,381 B1，該文獻引入本發(fā)明以供參考，并在本發(fā)明如下的相關(guān)部分復(fù)述。
細胞因子產(chǎn)量的抑制可通過測量在脂多糖模擬THP細胞中的TNF-α的抑制而觀察到。所有的細胞和試劑在RPMI1640中用苯酚紅和L-谷酰氨稀釋，補充以附加的L-谷氨酰胺(總量4mM)、青霉素和鏈霉素(各50單位/mL)和胎牛血清(FBS3％)(GIBCO，最終的所有濃度)。檢測在無菌條件下進行，只有測試化合物制劑是非無菌的。最初的原料溶液制備于DMSO，隨后被稀釋為RPMI 1640，其濃度比期望的最終檢測濃度高2倍。將融合的THP.1細胞(2×106細胞/mL，最終濃度；American TypeCulture Company，Rockville，Md.)加入到包含125μL測試化合物(2倍濃度)的96孔聚丙烯圓底培養(yǎng)基板(Costar 3790；無菌)或DMSO賦形劑(對照物，空白物)中。DMSO濃度最終不應(yīng)超過0.2％。細胞混合物在37℃，5％ CO2中預(yù)培養(yǎng)30分鐘，然后用脂多糖(LPS，最終濃度為1μg/mL；Sigma L-2630，得自大腸桿菌血清型0111.B4；在-80℃，以1mg/mL原料在內(nèi)毒素篩選的稀釋的H2O賦形劑中儲存)刺激。空白物(未刺激的)接受H2O賦形劑；最終培養(yǎng)體積是250μL。如上所述，繼續(xù)培養(yǎng)(4小時)。通過將板在室溫下，離心5分鐘而結(jié)束檢測，其中離心轉(zhuǎn)速為167.5rad/s(1600rpm)(4033g)；將上清液轉(zhuǎn)移至干凈的96孔板并在-80℃儲存，直至用市售的ELISA套盒(Biosource #KHC3015，Camarillo，Ca.)分析人TNF-α。IC50的計算值就是導(dǎo)致最大TNF-α產(chǎn)量下降50％的測試化合物的濃度。
本發(fā)明的化合物已令人驚訝的發(fā)現(xiàn)可有效地提供鎮(zhèn)痛、或換句話講為人類或高等哺乳動物緩解疼痛。用于評價疼痛和用于測量化合物實現(xiàn)鎮(zhèn)痛的有效量的一個便利的方法，并且因此，提供用于測定本發(fā)明藥物組合物包括的化合物的量以及用于本文所述方法所必需的化合物的量的方法，是下文所述的大鼠熱痛覺過敏模型。
大鼠熱痛覺過敏模型，即，“哈格里夫斯模型”[Hargreaves，K.，等人，Pain，(1988年)，3277-88]，被用于確定在內(nèi)腳底注射角叉菜膠后，系統(tǒng)的服用測試化合物削弱痛覺過敏反應(yīng)的水平。
痛覺過敏測試方法Sprague-Dawley雄性大鼠稱重為100g至150g并且每鞋盒籠裝兩只，使用帶有控溫、控制濕度和有規(guī)律的光線循環(huán)的衛(wèi)生、通風(fēng)的動物房間。鼠的食物和水沒有限制。動物在使用前用一周適應(yīng)環(huán)境。所有使用的動物均依照美國農(nóng)業(yè)部人道護理指導(dǎo)方針。
在研究的第一天，每一個動物適應(yīng)測試儀器并且記錄對輻射熱源腳爪縮回反應(yīng)時間(PWL)基線。第二天，動物口服一劑賦形劑或測試化合物。三十分鐘后，每個動物接收0.1mL左后腳爪內(nèi)腳底角叉菜膠(1.2％溶液，w/v)注射。角叉菜膠注射四小時以后，動物回到測試儀器以確定紅腫的腳爪的PWL。然后動物用過量的二氧化碳人道地施以安樂死。
統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)計算每個動物PWL前后的變化。在處理組這些兩個端點之間的統(tǒng)計學(xué)比較，以及預(yù)處理測量作為基線共變，通過帶有處理條件的ANCOVA模型進行。
在發(fā)明詳述中引用的所有文獻的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻的引用并不可理解為是對其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認可。
盡管已用具體實施方案來說明和描述了本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的精神和保護范圍的情況下可作出許多其它的變化和修改。因此，有意識地在附加的權(quán)利要求書中包括本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R選自2-甲基-2-羥基-1-(S)-甲基丙胺、1-(S)-甲基芐胺、2-甲氧基-1-(S)-甲基乙胺、2-甲基-2-腈基-1-(S)-甲基丙胺、2-甲基-2-羥基y-1-(R)-甲基丙胺、1-(R)-甲基芐胺、2-甲氧基-1-(R)-甲基乙胺、2-甲基-2-腈基-1-(R)-甲基丙胺、吡喃-4-基氨基、哌啶-4-基氨基、吡啶-2-基氨基、吡啶-3-基氨基、吡啶-4-基氨基、嘧啶-2-基氨基、嘧啶-4-基氨基和嘧啶-5-基氨基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1選自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基和2，6-二氟代苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3是取代的或未取代的芳基。
6.如權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中R3選自苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、2，4-三氟甲基苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二甲基苯氧基、2-腈基苯氧基、3-腈基苯氧基、4-腈基苯氧基、4-乙基苯氧基、(2-甲氧基)苯氧基、(3-甲氧基)苯氧基、(4-甲氧基)苯氧基、3-[(N-乙酰基)氨基]苯氧基和3-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基。
7.如權(quán)利要求4至6中任一項所述的化合物，其中R是具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3選自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基。
8.如權(quán)利要求4至7中任一項所述的化合物，其中R是具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3是取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。
9.如權(quán)利要求4至8中任一項所述的化合物，其中R3選自2-甲氧基乙基或(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基。
10.如權(quán)利要求4至9中任一項所述的化合物，其中R是具有下式的單元 其中R6是取代的或未取代的苯基。
11.如權(quán)利要求4至10中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基-1-苯甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲氨基和(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲氨基。
12.如權(quán)利要求4至11中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲氨基和(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基)甲氨基。
13.如權(quán)利要求4至12中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基丙氨基或(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
14.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R具有下式結(jié)構(gòu) 并且當R5a、R5b和R6不同時，所述單元具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R選自1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基芐胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丁胺、苯甲基氨基、(2-氨基苯基)甲氨基；(4-氟代苯基)甲氨基、(4-甲氧苯基)甲氨基；(4-丙磺酰苯基)甲氨基、(2-甲基苯基)甲氨基；(3-甲基苯基)-甲氨基；和(4-甲基苯基)甲氨基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3是取代的或未取代的芳基。
18.如權(quán)利要求16或17所述的化合物，其中R3選自苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-腈基苯基、3-腈基苯基、4-腈基苯基、4-乙基苯基、(2-甲氧基)苯基、(3-甲氧基)苯基、(4-甲氧基)苯基、3-[(N-乙?；?氨基]苯基和3-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基。
19.如權(quán)利要求16至18中任一項所述的化合物，其中R是具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3選自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基嘧啶-4-基。
20.如權(quán)利要求16至19中任一項所述的化合物，其中R是具有化學(xué)式-OR3的單元，并且R3是取代的或未取代的C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基。
21.如權(quán)利要求16至20中任一項所述的化合物，其中R3選自2-甲氧基乙基或(S)-1-甲基-3-甲氧基丙基。
22.如權(quán)利要求16至21中任一項所述的化合物，其中R是具有下式的單元 其中R6是取代的或未取代的苯基。
23.如權(quán)利要求16至22中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基-1-苯甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-氟代苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲基苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(4-甲氧苯基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(2-氨基苯基)甲氨基和(S)-1-甲基-1-(4-氨基苯基)甲氨基。
24.如權(quán)利要求16至23中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基-1-(吡啶-2-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-3-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(吡啶-4-基)甲氨基、(S)-1-甲基-1-(呋喃-2-基)甲氨基和(S)-1-甲基-1-(3-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基)甲氨基。
25.如權(quán)利要求16至24中任一項所述的化合物，其中R選自(S)-1-甲基丙氨基或(S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙氨基。
26.如權(quán)利要求16至26中任一項所述的化合物，其中R具有下式 并且當R5a、R5b和R6不同時，所述單元具有所示的立體化學(xué)構(gòu)型。
27.如權(quán)利要求16至27中任一項所述的化合物，其中R選自1，1-二甲基乙胺、1，1-二甲基芐胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丙胺、(S)-1-甲基-2-羥基-2-甲基丁胺、苯甲基氨基、(2-氨基苯基)甲氨基；(4-氟代苯基)甲氨基、(4-甲氧苯基)甲氨基；(4-丙磺酰苯基)甲氨基、(2-甲基苯基)甲氨基；(3-甲基苯基)-甲氨基；和(4-甲基苯基)甲氨基。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式 其中L選自-CH2NHC(O)-、-NHC(O)-和-C(O)-。
29.一種化合物，所述化合物選自(S)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-嘧啶-4-yl]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基]-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；3-[2-(2，6-二氯-苯氨基)-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基]-2-鄰-甲苯氧基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-2-(2-氯芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-2-(2-甲基-芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-2-(4-氟代芐基)-3-[2-(1-苯基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2-氯芐基)-3-[2-(2，6-二氟苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-2-(2-甲基芐基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；(S)-2-(4-氟代芐基)-3-[2-(2-羥基-1，2-二甲基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2-氯芐基)-3-[2-(四氫吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2-氯芐基)-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；1-氧-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸2-氯-苯甲酰胺；1-氧-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基-6，7-二氫-1H，5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-2-羧酸(2-氯苯基)酰胺；2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；2-(2-氯苯甲?；?-3-(2-苯氧基-嘧啶-4-基)-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮；和2-(2-氯芐基)-3-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-a]吡唑-1-酮。
30.一種組合物，所述組合物包括一種或多種二環(huán)吡唑啉酮，包括其所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
31.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括a)有效量的一種或多種雙環(huán)吡唑啉酮，包括其所有對映體和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基；和b)一種或多種可藥用的賦形劑。
32.一種用于控制人類和高等哺乳動物體內(nèi)環(huán)加氧酶-2(COX-2)細胞因子的細胞外釋放的方法，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括一種或多種化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)。Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
33.一種用于控制人類和高等哺乳動物體內(nèi)瘤壞死因子-α(TNF-α)的細胞外釋放的方法，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括一種或多種化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
34.一種控制人類或高等哺乳動物疾病或疾病狀態(tài)的方法，所述疾病或疾病狀態(tài)選自充血性心力衰竭；高血壓；慢性阻塞性肺病(COPD)和敗血性休克綜合征；肺結(jié)核、成人呼吸窘迫癥和哮喘；動脈硬化癥；肌肉衰退和牙周病；惡病質(zhì)、Reiter綜合征、痛風(fēng)、急性滑膜炎、食欲不振、易餓??；發(fā)燒、不適、肌痛和頭痛，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括一種或多種化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽的，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
35.一種用于防止人類或高等哺乳動物體內(nèi)炎性細胞因子升高的血漿含量的方法，其中所述細胞因子選自TNF-α、IL-1β和IL-6，從而控制或治療人類和高等哺乳動物充血性心力衰竭，所述方法包括給所述人類或高等哺乳動物服用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包括一種或多種化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
36.一種通過控制細胞因子的細胞外釋放用于治療人節(jié)段性回腸炎或減輕其病癥的方法，所述方法包括給所述人服用藥物組合物的步驟，包括一種或多種化合物，包括其所有對映體形式和非對映體形式及其可藥用的鹽，所述化合物具有下式 其中R是a)-O[CH2]kR3；或b)-NR4aR4b；R3是取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的碳環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基或亞烷基芳基、取代的或未取代的雜芳基或亞烷基雜芳基；指數(shù)k為0至5；R4a和R4b每個獨立地為a)氫；或b)-[C(R5aR5b)]mR6；每個R5a和R5b獨立地為氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；C1-C4直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烷基及其混合物；R6是氫、-OR7、-N(R7)2、-CO2R7、-CON(R7)2；取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R7是氫、水溶性陽離子、C1-C4烷基、或取代的或未取代的芳基；指數(shù)m為0至5；R1是a)取代的或未取代的芳基；或b)取代的或未取代的雜芳基；L是連接基團，其選自i)-[C(R12)2]n-；ii)-[C(R12)2]nNR12[C(R12)2]n-；和iii)-[C(R12)2]nO[C(R12)2]n-；R12是氫、C1-C4烷基，以及它們的混合物；或兩個R12單元可以合在一起以形成羰基單元；指數(shù)n為0至2的單元；每個R2單元獨立地選自a)氫；b)-(CH2)jO(CH2)nR8；c)-(CH2)jNR9aR9b；d)-(CH2)jCO2R10；e)-(CH2)jOCO2R10；f)-(CH2)jCON(R10)2；g)-(CH2)jOCON(R10)2；h)兩個R2單元可以合在一起以形成羰基單元；i)及其混合物；R8、R9a、R9b和R10各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，及其混合物；R9a和R9b可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；兩個R10單元可以合在一起以形成包括3至7個原子的碳環(huán)或雜環(huán)；j是0至5的指數(shù)；Z是O、S、NR11或NOR11；R11是氫或C1-C4烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及6，7－二氫－5H－吡唑并[1，2a]吡唑－1－酮，其能抑制炎性細胞因子的細胞外釋放，所述細胞因子是造成一種或多種人類或高等哺乳動物疾病狀態(tài)的因素。本發(fā)明還涉及包括所述6，7－二氫－5H－吡唑并[1，2a]吡唑－1－酮的組合物和預(yù)防、緩和或換句話講控制酶的方法，所述酶被理解為造成本發(fā)明所述的疾病狀態(tài)的因素的活性組分。
文檔編號A61K31/4162GK1878772SQ200480032839
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月10日
發(fā)明者M·P·克拉克, S·K·羅林, A·高勒拜斯基, T·A·布魯格爾, M·沙巴特 申請人:寶潔公司