專利名稱：膏藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及妥洛特羅經(jīng)皮吸收制劑，詳細地說，涉及經(jīng)過長時間仍能維持妥洛特羅的經(jīng)皮吸收性，并且對皮膚刺激性小，可以長時間穩(wěn)定地貼附在皮膚上的膏藥(貼付剤)。
背景技術：
妥洛特羅作為選擇性地刺激支氣管平滑肌的β2受體的支氣管擴張藥而使用，詳細地說，廣泛應用于引起導氣管閉塞性障礙時的呼吸困難癥狀的減輕和作為其發(fā)作原因的支氣管喘息、急性支氣管炎、慢性支氣管炎等的治療。
作為給藥妥洛特羅的方法，有片劑化后通過口服給藥的方法、和通過膏藥通過皮膚將藥物給藥到生物體內的方法，可是，近年，由于可以確保對幼兒的給藥量、可以避免起因于血中的藥物濃度的急劇上升的副作用、和可以持續(xù)保持藥效從而有效地預防發(fā)作時的呼吸困難的理由，使用后者的膏藥的方法受到注目。
通常，通過膏藥將藥物給藥到生物體內的場合，藥物由于膏藥的膏體層中的藥物濃度和皮膚中的藥物濃度的濃度梯度而轉移到皮膚中，并被吸收，因此，藥物越是在膏藥的膏體層中以接近于飽和溶解度的濃度溶解，藥物的經(jīng)皮吸收性越是提高。
作為膏藥，大致區(qū)分為藥物的一部分作為結晶析出在膏體層表面的膏藥、和藥物全量以溶解狀態(tài)含在膏體層中的膏藥。前者的膏藥，在析出到膏體層表面的藥物慢慢地在膏體層中溶解時，具有可以維持膏體層中的藥物在飽和溶解度下的經(jīng)皮吸收性的優(yōu)點，這樣的膏藥在專利文獻1、2中提出。
可是，根據(jù)膏藥的保存環(huán)境，有析出到膏體層表面的藥物在膏體層中溶解后再次進行重結晶化的情況，在這樣的場合，藥物的結晶大小和晶型有時發(fā)生變化，存在產(chǎn)生對藥物的經(jīng)皮吸收性不均勻的問題。另外，在制造膏藥后，藥物向膏體層表面的析出徐徐地進行時，產(chǎn)生膏藥對皮膚的貼附性隨時間而發(fā)生變化的問題點。另外，藥物在膏體層表面大量重結晶化時，還要考慮將膏藥貼附在皮膚上后不久的藥物的經(jīng)皮吸收速度過度變高，從而不能維持一定的經(jīng)皮吸收速度。
另一方面，在藥物全量以溶解狀態(tài)含在膏體層中的膏藥的場合，產(chǎn)生隨著膏體層中的藥物被皮膚吸收，膏體層中的藥物濃度降低，因此，成為藥物溶解度低的膏體層、以及膏體層中的藥物濃度和皮膚中的藥物濃度之間的濃度梯度在短時間內變小，經(jīng)過長時間就不能維持藥物的經(jīng)皮吸收性的問題。
因此，在專利文獻3中，提出了在膏藥基體材料上設置含有醇類等溶化劑、丙烯酸酯-丙烯酸共聚物等的粘合劑以及包含妥洛特羅的膏體層而形成的膏藥。
可是，由于膏體層中的藥物溶解度依賴于溫度，即使在膏體層中以高的飽和溶解度溶解藥物，伴隨著季節(jié)或場所等環(huán)境變化，有時膏體層中的藥物溶解度大幅降低，在膏體層中溶解的藥物結晶化而析出。這樣，如果藥物在膏體層表面析出，則不能得到當初預計的藥物的經(jīng)皮吸收性，存在有時對治療效果帶來不良影響的問題點。
另外，如果膏體層中的溶化劑(resolvent)的濃度過高，將產(chǎn)生在將膏藥從皮膚表面剝離時產(chǎn)生殘糊，或者相反，膏藥變得容易從皮膚表面剝離的問題，同時，藥物的初期經(jīng)皮吸收速度變得過高，產(chǎn)生不能穩(wěn)定地維持希望的經(jīng)皮吸收速度的問題。
專利文獻1專利第3260765號公報專利文獻2專利第2753800號公報專利文獻3特開昭63-10716號公報發(fā)明內容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明提供經(jīng)過長時間仍能維持妥洛特羅的優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性，并且對皮膚刺激性小，可以長時間穩(wěn)定地貼附在皮膚上的膏藥。
解決課題的措施本發(fā)明的膏藥A的特征在于，在支持體B的單面上成為一體地設置膏體層C，該膏體層C含有粘合劑100重量份、溶化劑1～75重量份以及妥洛特羅，上述溶化劑含有在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的脂肪族醇，同時，上述粘合劑是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。
構成上述膏體層C的粘合劑，包含使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。作為這樣的烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物，沒有特別限定，可以舉出，例如，丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯酸十八烷酯、甲基丙烯酸十八烷酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯等。
另外，作為上述粘合劑，在與溶化劑成為一體、并可以對膏體層賦予優(yōu)異的妥洛特羅放出性以及粘附性方面看，優(yōu)選使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。另外，在本發(fā)明中，(甲基)丙烯酸是指甲基丙烯酸和丙烯酸的意思。
在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量如果少，有時粘合劑的粘合力降低，另一方面，如果多，粘合劑的彈性和凝聚力降低，從皮膚上剝離膏藥時，有時產(chǎn)生殘糊，因此，優(yōu)選70～95重量％，更加優(yōu)選70.5～95重量％。
同樣的理由，在含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體中的烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量，優(yōu)選5～30重量％，更加優(yōu)選5～29.5重量％。
另外，用于得到構成上述粘合劑的共聚物的單體中，在不損害妥洛特羅放出性和穩(wěn)定性的范圍內，還可以含有丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯等烷基的碳原子數(shù)為5或5以下的(甲基)丙烯酸烷基酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯、丙烯酸羥乙酯等單體。
另外，為了防止從皮膚上剝離膏藥A時的殘糊現(xiàn)象，在用于得到構成粘合劑的共聚物的單體中含有多官能性單體，也可以使共聚物交聯(lián)。作為這樣的多官能性單體，沒有特別限定，可以舉出，例如，使(甲基)丙烯酸和六亞甲基二醇等多亞甲基二醇等多亞烷基二醇、甘油、季戊四醇等反應而得到的二(甲基)丙烯酸酯、三(甲基)丙烯酸酯、四(甲基)丙烯酸酯等，優(yōu)選二(甲基)丙烯酸己二醇酯。
另外，在用于得到構成粘合劑的共聚物的單體中的多官能性單體的含量如果少，有時不能表現(xiàn)出含有多官能性單體的效果，另一方面，如果多，粘合劑容易發(fā)生凝膠化，所以，優(yōu)選0.005～0.5重量％。
具體地，在用于得到構成粘合劑的共聚物的單體中含有多官能性單體時，作為粘合劑，優(yōu)選使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性單體的單體共聚而得到的共聚物。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性單體的單體中的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的含量如果少，有時粘合劑的粘合力降低，另一方面，如果多，粘合劑的彈性和凝聚力降低，從皮膚上剝離膏藥時，有時產(chǎn)生殘糊，因此，優(yōu)選70～94.5重量％。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性單體的單體中的烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量如果少，粘合劑的彈性和凝聚力降低，從皮膚上剝離膏藥時，有時產(chǎn)生殘糊，另一方面，如果多，粘合劑的粘合力降低，因此，優(yōu)選5～29.5重量％。
另外，含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、烷基為直鏈狀并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯、和多官能性單體的單體中的多官能性單體的含量如果少，有時不能表現(xiàn)出含有多官能性單體的效果，另一方面，如果多，粘合劑容易發(fā)生凝膠化，所以，優(yōu)選0.005～0.5重量％。
另外，在不對妥洛特羅的穩(wěn)定性帶來不良影響的范圍內，還可以在粘合劑中添加交聯(lián)劑。通過該交聯(lián)劑的添加，可以提高粘合劑的凝聚力，從而可以得到殘糊少的粘貼性優(yōu)異的膏藥。作為這樣的交聯(lián)劑，可以舉出環(huán)氧化合物、多異氰酸酯化合物、金屬螯合化合物、金屬烷氧化物等。
接著，說明上述粘合劑的制造方法。該粘合劑可以通過常用的制造方法來制造，例如，可以通過溶液聚合法來制造。具體地，將規(guī)定量的烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯和聚合引發(fā)劑、視需要添加的多官能性單體以及其他的單體和交聯(lián)劑與聚合用溶劑一起供給到具有攪拌裝置和氣化溶劑的冷卻回流裝置的反應器中，在例如約80℃的溫度下加熱8～40小時，使上述(甲基)丙烯酸烷基酯進行自由基聚合反應。另外，(甲基)丙烯酸烷基酯、聚合用溶劑和聚合引發(fā)劑也可以一次供給到反應器中，或者還可以分割成規(guī)定量多次供給。作為聚合用溶劑，可以使用在聚合中常用的溶劑，例如，可以舉出乙酸乙酯等。而且，聚合氛圍氣體優(yōu)選氮氣氛圍氣體。
做為上述聚合引發(fā)劑，只要是以前使用的物質，則沒有特別限定，可以舉出，例如，2，2’-偶氮二異丁腈(AIBN)、1，1’-偶氮雙(環(huán)己烷-1-腈)、2，2’-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)等偶氮雙類聚合引發(fā)劑；過氧化苯甲酰(BPO)、過氧化月桂酰(LPO)、二叔丁基過氧化物等過氧化物類聚合引發(fā)劑等。
構成上述膏體層C的溶化劑的脂肪族醇，只要是在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的脂肪族醇，則沒有特別限定，可以舉出，例如，乙基己醇、己基癸醇、辛基十二烷醇、異硬脂醇等具有分支結構的脂肪族醇、油醇、亞油基醇、反油醇等具有雙鍵的脂肪族醇等，優(yōu)選在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的伯脂肪族醇，更加優(yōu)選在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構的伯脂肪族醇，特別優(yōu)選2-辛基-1-十二烷醇。另外，脂肪族醇既可以單獨使用，也可以二種或二種以上同時使用。
如果脂肪族醇中的碳鏈的碳原子數(shù)少，不僅脂肪族醇的揮發(fā)性變高，而且與構成粘合劑的共聚物的相溶性變低，另一方面，如果多，妥洛特羅的溶解性降低，不能使妥洛特羅在膏體層中以必要的濃度溶解，因此，限定為8～30，優(yōu)選12～24。
而且，在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的脂肪族醇在膏體層C中的含量如果少，妥洛特羅向膏體層中的溶解性降低，另一方面，如果多，在從皮膚表面剝離膏藥時，不僅發(fā)生產(chǎn)生殘糊、或相反膏藥容易從皮膚表面剝離等問題點，而且，藥物的初期經(jīng)皮吸收速度過于變高，不能穩(wěn)定地維持希望的經(jīng)皮吸收速度，因此，相對于粘合劑100重量份，限定為1～75重量份，優(yōu)選1～40重量份，更加優(yōu)選2～40重量份，特別優(yōu)選2～30重量份。
另外，在膏體層C中的妥洛特羅的含量，只要是能夠得到表達藥效所必要的經(jīng)皮吸收速度并且不損害膏體層的粘附性，則沒有特別限定。具體地，在膏體層中的妥洛特羅的含量如果少，則不能維持妥洛特羅的經(jīng)皮吸收速度為希望的速度，有時不能得到希望的妥洛特羅的血中濃度，另一方面，如果多，由于妥洛特羅具有對于粘合劑的塑化作用，膏體層的粘合力變強，在從皮膚表面剝離膏藥時，容易產(chǎn)生皮膚刺激性，或者，妥洛特羅的利用率降低而沒有效率，不為優(yōu)選，因此，相對于粘合劑100重量份優(yōu)選0.5～75重量份，更加優(yōu)選1～25重量份，特別優(yōu)選2～11重量份。
另外，視需要，還可以在上述膏體層C中也可以添加增塑劑、經(jīng)皮吸收促進劑、穩(wěn)定劑、填充劑等。上述增塑劑是為了調節(jié)膏體層的粘附性而添加的，是提高膏體層中的妥洛特羅的擴散速度，發(fā)揮提高妥洛特羅對皮膚的吸收量的效果的物質。作為這樣的增塑劑，可以舉出，例如，液體石蠟等烴；十四烷酸異丙酯、甘油一月桂酸酯、癸二酸二乙酯等脂肪酸和一元或多元醇的酯；含水羊毛脂、橄欖油等來自天然物的油脂等。
如果上述增塑劑在膏體層C中的含量少，有時不能表現(xiàn)出將增塑劑添加到膏體層中的效果，如果多，有時妥洛特羅對膏體層的溶解性降低，或膏藥的粘附性降低，因此，優(yōu)選1～15重量％。
另外，上述經(jīng)皮吸收促進劑是為了作用于皮膚并且提高妥洛特羅的皮膚透過性而添加的，可以舉出具有緩和角質層結構的作用的物質，或提高角質層的水和的物質等。作為這樣的經(jīng)皮吸收促進劑，可以舉出聚山梨酸酯、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酰替肌氨酸、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯烷基胺等表面活性劑或聚乙二醇、甘油等多元醇等。
而且，如果上述經(jīng)皮吸收促進劑在膏體層C中的含量少，有時不能表現(xiàn)出將經(jīng)皮吸收促進劑添加到膏體層中的效果，另一方面，如果多，有時對妥洛特羅的溶解性或穩(wěn)定性帶來不良影響，因此，優(yōu)選0.1～10重量％。
另外，上述穩(wěn)定化劑可以用于抑制妥洛特羅或其他成分的氧化·分解，防止膏藥隨時間推移而發(fā)生變化。作為這樣的穩(wěn)定化劑，例如，除了丁基羥基甲苯、山梨酸等抗氧劑以外，還可以舉出環(huán)糊精、乙二胺四乙酸等。
而且，如果上述穩(wěn)定化劑在膏體層C中的含量少，有時不能表現(xiàn)出將穩(wěn)定化劑添加到膏體層中的效果，如果多，有時對膏藥的粘附性或皮膚刺激性帶來不良影響，因此，優(yōu)選0.05～10重量％。
另外，上述填充劑是為了調節(jié)膏體層C的粘附性、調節(jié)妥洛特羅的放出性而添加的。作為這樣的填充劑，可以舉出，例如，碳酸鈣、氧化鈦、乳糖、結晶纖維素、二氧化硅等。
而且，如果上述填充劑在膏體層C中的含量少，有時不能表現(xiàn)出將填充劑添加到膏體層中的效果，另一方面，如果多，有時卻使膏藥的粘附性降低，或者對妥洛特羅的經(jīng)皮吸收性或穩(wěn)定性帶來不良影響，因此，優(yōu)選1～30重量％。
接著，作為將上述膏體層C設置為一體的支持體B，可以使用雖然柔軟，但能夠賦予膏藥自支持性并且起到防止膏體層中的妥洛特羅的損失的作用的物質。作為這樣的支持體B的原料，可以舉出，例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍等聚酯、醋酸纖維素、乙基纖維素、人造絲、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、塑性聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、聚偏氯乙烯、鋁、聚乙烯醇、SIS共聚物、SEBS共聚物、棉花等，優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二醇酯。
而且，作為支持體B的形態(tài)，沒有特別限定，可以舉出，例如，膜或者發(fā)泡體片，另外，還有不織布、織造布、編織布等布，可以使用單層或使多個原料疊層一體化。特別是，從柔軟性和防止藥物損失方面看，優(yōu)選使乙烯-醋酸乙烯共聚物等柔軟的樹脂膜或不織布等與聚對苯二甲酸乙二醇酯膜一體化而形成的層壓膜。另外，作為使多種原料疊層一體化的方法，沒有特別限定，可以舉出通過粘合劑的方法、通過熱熔合的方法、通過膠粘劑的方法等。
如果在層壓膜中的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜的厚度薄，在與不織布或其他的樹脂膜疊層一體化時不能均一地粘接，有時在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上產(chǎn)生針孔，或者在與不織布或樹脂膜之間產(chǎn)生層間剝離，另一方面，如果厚，支持體過于變硬，膏藥不能沿著皮膚順利地迎合，容易產(chǎn)生不適感，因此，優(yōu)選5～200μm。
另外，如果層壓膜中的不織布的單位面積重量小，有時支持體的硬度變得不充分，膏藥的操作性降低，另一方面，如果大，支持體過于變硬，膏藥不能沿著皮膚順利地迎合，容易產(chǎn)生不適感，因此，優(yōu)選10～300g/m2。
另外，對于使膏體層C疊層一體化的支持體B的表面，為了使支持體B和膏體層C的一體性提高，可以實施電暈處理等離子放電處理或涂布增粘涂層劑。
此外，在膏藥A的膏體層C的表面，為了在直到使用的期間保護膏體層C，還可以疊層可以剝離的剝離紙。作為這樣的剝離紙，沒有特別限定，例如，可以舉出將膜的一面進行硅處理而得到的剝離紙。作為這樣的膜，可以舉出，例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯膜等聚酯膜、聚氯乙烯膜、聚偏氯乙烯膜等聚氯乙烯類膜、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴類膜、上等紙、透明玻璃紙等紙、該紙與聚烯烴類膜的層壓膜、在紙上含浸了聚乙烯醇的紙、在這些膜的表面一體地設置了鋁箔或鋁蒸鍍層的膜等。另外，剝離紙的厚度通常優(yōu)選1mm或1mm以下，更加優(yōu)選30～200μm。
接著，對膏藥A的制造方法進行說明。作為該膏藥A的制造方法，沒有特別限定，例如，可以舉出將以上述要領制造的溶化劑、粘合劑以及妥洛特羅完全溶解在醋酸乙酯、己烷、甲苯等有機溶劑中而得到的溶液涂布在支持體的一面上，使之干燥而除去溶劑，并將膏體層疊層一體化在支持體的一面上而制造膏藥的方法、將溶化劑、粘合劑以及妥洛特羅完全溶解在上述有機溶劑中而得到的溶液涂布在剝離紙的一面上，使之干燥而除去溶劑，形成膏體層后，通過在該膏體層上將支持體疊層一體化而制造膏藥的方法。
此時，膏藥A的膏體層C優(yōu)選調整為10～500μm。這是由于，如果薄，有時膏藥的粘合性降低，另一方面，如果厚，膏藥的粘合力過強，在從皮膚上剝下時，有時會感到疼痛。
發(fā)明的效果本發(fā)明的膏藥組合了特定的溶化劑和粘合劑，在以前不能溶解的濃度和廣泛的溫度區(qū)域中，可以穩(wěn)定地使妥洛特羅溶解在膏體層中，因此，可以以期望的經(jīng)皮吸收速度有效地使妥洛特羅吸收到皮膚中。
另外，本發(fā)明的膏藥所使用的溶化劑，不僅使妥洛特羅良好地溶解在膏體層中，而且其自身還可以發(fā)揮作為將妥洛特羅運送到皮膚內的載體的作用，并可將粘合劑塑化，因此，能發(fā)揮提高妥洛特羅在粘合劑中的擴散速度，同時促進妥洛特羅向皮膚中的吸收速度的作用。
因此，若采用本發(fā)明的膏藥，即使是在膏體層中的妥洛特羅濃度比較低的場合、或者伴隨著使用膏體層中的妥洛特羅的濃度隨著時間而降低的場合，經(jīng)過長時間也能夠維持妥洛特羅的經(jīng)皮吸收速度為合適的狀態(tài)，雖然是溶解體系，也可發(fā)揮高的利用率，其結果，沒有必要使妥洛特羅在膏體層中以高濃度含有，因此，可以防止由于妥洛特羅引起的粘合劑的塑化，并防止膏體層的粘合力變強到必要以上，其結果，沒有皮膚刺激性增大的顧慮。
另外，按照本發(fā)明的膏藥中的溶化劑和粘合劑的組合，膏體層對于皮膚發(fā)揮優(yōu)異的粘附性，另一方面，不會對皮膚帶來刺激，并可以從皮膚上剝離，而且，也可以將膏藥再次、重貼在皮膚上，本發(fā)明的膏藥，可以確實地貼附在希望的部位，并且也可以順利地進行使用后的從皮膚的剝離。


是示出本發(fā)明的膏藥的垂直剖面圖。
符號說明A膏藥B支持體C膏體層具體實施方式
(妥洛特羅對溶化劑的溶解性)將妥洛特羅50重量份或150重量份添加到2-辛基-1-十二烷醇(CognisJapan Ltd.制造，商品名“EUTANOL G”)、2-己基-1-癸醇(Cognis Japan Ltd.制造，商品名“EUTANOL G16N”)、異硬脂醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd.制造，商品名“異硬脂醇EX”)、油醇(Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd.制造，商品名“油醇VP”)、鯨蠟醇(十六烷醇)(日本油脂公司制造，商品名“NAA-44”)、肉豆蔻酸異丙酯(Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造，商品名“IPM-100”)、油酸癸酯(Cognis Japan Ltd.制造，商品名“CETIOL V”)、中鏈脂肪酸三甘油酯(日本油脂公司制造，商品名“PANACET 800”)、聚乙二醇(丸石制藥公司制造，商品名“日本藥典MACROGOL 400”)、 丙二醇(丸石制藥公司制造，商品名“日本藥典丙二醇”)以及液體石蠟(山桂產(chǎn)業(yè)公司制造，商品名“液體石蠟350號”)中，并使總量為1000重量份，制作妥洛特羅溶液。將該妥洛特羅溶液在50℃下保溫120分鐘后，在20℃下保溫24小時，再于4℃下保溫24小時。
而且，在各溫度條件下每次保溫結束后，都用目視觀察妥洛特羅溶液中是否析出妥洛特羅的結晶，將析出結晶的情況作為×，沒有析出結晶的情況作為○，其結果示于表1中。另外，在將妥洛特羅添加到鯨蠟醇中時，在50℃下保溫時，妥洛特羅完全溶解在鯨蠟醇中，但在20℃和4℃下保溫時，由于鯨蠟醇固化，不能確認妥洛特羅結晶有無析出。
(對于腎上腺素、左旋多巴丁基酯、非那西汀以及苯丙氨酸的溶化劑的溶解性)將腎上腺素(和光純藥公司制造)、左旋多巴丁基酯、非那西汀(和光純藥公司制造)以及苯丙氨酸(和光純藥公司制造)50重量份或150重量份分別添加到上述的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、異硬脂醇、油醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使總量為1000重量份，制作藥物溶液。用與對上述妥洛特羅的溶化劑的溶解性的同樣的要領測定該藥物溶液的溶解性，將其結果示于表2～5中。
另外，左旋多巴丁基酯用“J.Am.Chem.Soc.，75，5556～5560(1953)”中記載的方法來制作。具體地，使左旋多巴(三共化成工業(yè)公司制造)20.7g懸浮在360毫升無水1-丁醇(和光純藥公司制造)中，在冰冷卻下使之飽和，攪拌1小時后，在回流下加溫。
接著，從上述反應溶液中減壓除去殘存的無水1-丁醇，并使得到的殘留物溶解在900毫升精制水中制作水溶液，在該水溶液中加入氨水使之堿性化，靜置，使左旋多巴丁基酯的結晶析出。過濾該結晶并用己烷和醋酸乙酯洗凈后，用醋酸乙酯使左旋多巴丁基酯重結晶。得到的左旋多巴丁基酯的結構用NMR進行確認。
(對于酪胺的溶化劑的溶解性)將酪胺(東京化成工業(yè)公司制造)50重量份或150重量份分別添加到上述的2-辛基-1-十二烷醇、肉豆蔻酸異丙酯、聚乙二醇和丙二醇中，并使總量為1000重量份，制作酪胺溶液。用與對上述妥洛特羅的溶化劑的溶解性的同樣的要領測定該酪胺溶液的溶解性，將其結果示于表6中。
從上述各藥物對溶化劑的溶解性的結果可知，2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、異硬脂醇以及油醇在4～50℃的寬的溫度范圍內能夠使妥洛特羅穩(wěn)定地溶解。
另一方面，腎上腺素、左旋多巴丁基酯、非那西汀、苯丙氨酸以及酪胺對于本發(fā)明的膏藥使用的2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、異硬脂醇以及油醇不顯示穩(wěn)定的溶解性，在4～50℃的溫度范圍內的任意溫度下都產(chǎn)生析出。
(粘合劑A的制作)將2286重量份甲基丙烯酸月桂酯、14256重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、1656重量份丙烯酸2-乙基己酯、2.3重量份二甲基丙烯酸己二醇酯以及8500重量份醋酸乙酯供給到40升的聚合機中，在氮氣氛圍下，在80℃下進行加熱。
接著，將16重量份過氧化月桂酰溶解在1500重量份的環(huán)己烷中而形成的溶液經(jīng)過24小時徐徐地添加到聚合機內的反應液中，同時使之進行聚合，另外，將醋酸乙酯加入到反應液中，制作固體成分濃度為35重量％的粘合劑溶液A。
(粘合劑溶液B的制作)將120重量份甲基丙烯酸2-乙基己酯、60重量份丙烯酸乙酯、20重量份乙烯基吡咯烷酮、0.04重量份三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和200重量份醋酸乙酯供給到可分離型燒瓶中，在氮氣氛圍下，在80℃下進行加熱。
接著，將1重量份過氧化月桂酰溶解在100重量份的環(huán)己烷中而形成的溶液經(jīng)過32小時徐徐地添加到可分離型燒瓶內的反應液中，同時使之進行聚合，另外，將醋酸乙酯加入到反應液中，制作固體成分濃度為32重量％的粘合劑溶液B。
(實施例1～8，比較例1～11)使膏體層中的粘合劑、溶化劑以及藥物的重量比如表7所示地配合表7所示種類的粘合劑溶液、溶化劑和藥物，并加入醋酸乙酯以使固體成分濃度為25重量％，均勻地混合、稀釋，得到膏體溶液。
然后，在一面進行硅處理而形成的厚度為38μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜的硅處理面上涂布上述膏體溶液后，在60℃下干燥30分鐘，除去醋酸乙酯和環(huán)己烷，在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜的一面上形成具有表7所示厚度的膏體層。接著，在該膏體層上使包含厚度為38μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜的支持體進行疊層一體化，得到膏藥(I)。
另外，使用將厚度為12μm的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜和單位面積重量40g/m2的聚酯纖維不織布疊層一體化而得到的支持體來代替聚對苯二甲酸乙二醇酯膜作為支持體，除了在上述膏體層上使該支持體疊層一體化以使該聚對苯二甲酸乙二醇酯膜為膏體層一側以外，用與膏藥(I)同樣的要領得到膏藥(II)。
得到的膏藥的妥洛特羅析出性、粘合性、皮膚刺激性、粘附性以及透過性按下述所示要領進行測定，其結果示于表8。
(妥洛特羅析出性)
由制造后不久的膏藥(I)切出2張一邊50mm的平面正方形的試驗片，用鋁箔包上，并密封到鋁包裝材料內之后，在25℃和4℃的恒溫槽中一張一張地放置。
然后，使用光學顯微鏡觀察切出試驗片后不久以及在放置到恒溫槽內一個月后和三個月后的膏體層表面是否析出結晶，將沒有析出結晶的情況作為○，析出了結晶的情況作為×。另外，在比較例3中，析出了被看作是鯨蠟醇的結晶。
(粘合性)由膏藥(I)切出縱50mm×橫15mm的平面長方形的試驗片，基于JISZ0237規(guī)定的粘合力試驗進行3次180°剝離試驗，將測定的粘合力的相加平均值作為粘合性。
(皮膚刺激性)由膏藥(II)切出6張一邊2cm的平面正方形的試驗片，將這些試驗片貼附在用理發(fā)推子和剃須刀預先處理的兔子的背部皮膚上24小時后剝離，用目視觀察從剝離30分鐘后、24小時后的皮膚的紅斑狀態(tài)，按照下述基準進行判斷。而且，將各試驗片的評價的相加平均值作為皮膚刺激性。對于比較例11，由于殘糊劇烈，不能進行評價。
0…沒有紅斑1…非常輕度的紅斑(終于能夠確認的程度)2…明顯的紅斑3…中等程度到強的紅斑4…在深紅色的強的紅斑上形成痂皮(粘附性、殘糊)在上述皮膚刺激性試驗中，貼附在兔子背部皮膚后，在經(jīng)過24小時的試驗片中，將不會從皮膚表面剝離而粘附的膏體層部分的面積相對于膏體層全部面積的百分率作為貼附性。
另外，目視觀察上述皮膚刺激性試驗后的皮膚表面，基于下述基準進行評價。
○…幾乎沒有殘糊△…在對應于試驗片的四方外周邊緣部分的貼附部位產(chǎn)生殘糊×…在試驗片的貼附部位的全體產(chǎn)生殘糊
××…在試驗片的貼附部位的全體產(chǎn)生凝聚破壞(透過性)由實施例1～8以及比較例1～8、10制作的膏藥(I)切出直徑2cm的平面圓形的試驗片(貼附面積3.14cm2)，另一方面，將無毛小鼠(雄，8周齡)的背部摘出皮膚固定在保持在37℃的Franz擴散池(cell)中，通過該膏體層將試驗片貼附在該皮膚的上端部。另外，以調整為pH7.2的生理鹽水作為受體液，并將皮膚的下端部浸漬在該受體液中。
從將試驗片貼附在皮膚上4、8、21以及24小時后，采集皮膚下側的受體液，使用HPLC測定妥洛特羅濃度。另外，準備3張試驗片，以上述要領測定各試驗片4、8、21以及24小時后的妥洛特羅濃度。而且，在各個經(jīng)過時間，算出由妥洛特羅濃度和受體液量求得的妥洛特羅透過量，將各試驗片算出的妥洛特羅透過量進行各經(jīng)過時間的相加平均，并將其值作為累積皮膚透過量。另外，當計算8、21以及24小時后的妥洛特羅透過量時，由于在其以前采取了受體液，因此，對該受體液的采取量加以補正。
另外，在從將試驗片貼附在皮膚上到經(jīng)過4小時的第一經(jīng)過時間、從超過4小時開始到經(jīng)過8小時的第二經(jīng)過時間、從超過8小時開始到經(jīng)過21小時的第三經(jīng)過時間以及從超過21小時開始到經(jīng)過24小時的第四經(jīng)過時間的各經(jīng)過期間，在各經(jīng)過時間內，通過用各經(jīng)過時間除增加的妥洛特羅透過量，計算出妥洛特羅的平均吸收速度。在實施例1、2、5、6中，在第一經(jīng)過時間～第四經(jīng)過時間，沒有發(fā)現(xiàn)妥洛特羅的吸收速度發(fā)生大的變化，顯示了穩(wěn)定的經(jīng)皮吸收性。
妥洛特羅對于溶化劑的溶解性
腎上腺素對于溶化劑的溶解性
左旋多巴丁基酯對于溶化劑的溶解性
非那西汀對于溶化劑的溶解性
苯丙氨酸對于溶化劑的溶解性
酪胺對于溶化劑的溶解性

表7

表8

工業(yè)實用性本發(fā)明的膏藥是妥洛特羅經(jīng)皮吸收制劑，詳細地說，是經(jīng)過長時間仍能維持妥洛特羅的優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性，并且對皮膚刺激性小，可以長時間穩(wěn)定地貼附的膏藥。
權利要求
1.一種膏藥，其特征在于，在支持體的單面上設置膏體層，該膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑1～75重量份以及妥洛特羅，上述溶化劑含有在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的脂肪族醇，同時，上述粘合劑是使含有70重量％或70重量％以上烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。
2.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑1～75重量份以及妥洛特羅0.5～75重量份。
3.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑1～75重量份以及妥洛特羅1～25重量份。
4.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑1～40重量份以及妥洛特羅1～25重量份。
5.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑2～40重量份以及妥洛特羅2～11重量份。
6.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，膏體層含有粘合劑100重量份、溶化劑2～30重量份以及妥洛特羅2～11重量份。
7.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，溶化劑是在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構的脂肪族醇。
8.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，溶化劑是在碳原子數(shù)12～24的碳鏈中具有分支結構的脂肪族醇。
9.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，溶化劑是在碳原子數(shù)12～24的碳鏈中具有雙鍵的脂肪族醇。
10.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，溶化劑是辛基十二烷醇。
11.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，粘合劑是使含有70重量％或70重量％以上的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯的單體共聚而得到的共聚物。
12.按照權利要求1所述的膏藥，其特征在于，粘合劑是使含有(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和烷基為直鏈并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。
13.按照權利要求12所述的膏藥，其特征在于，在單體中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。
14.按照權利要求12所述的膏藥，其特征在于，在單體中含有5～30重量％的烷基為直鏈并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。
15.按照權利要求12所述的膏藥，其特征在于，在單體中含有70～95重量％的(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和5～30重量％的烷基為直鏈并且碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯。
全文摘要
本發(fā)明提供經(jīng)過長時間仍能維持妥洛特羅的優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性，并且對皮膚刺激性小，可以長時間穩(wěn)定地貼附在皮膚上的膏藥。本發(fā)明的膏藥的特征在于，在支持體的單面上設置膏體層，該膏體層含有溶化劑1～30重量％、粘合劑40～98重量％以及妥洛特羅，上述溶化劑含有在碳原子數(shù)8～30的碳鏈中具有分支結構或雙鍵的脂肪族醇，同時，上述粘合劑是使含有70重量％或70重量％以上的烷基的碳原子數(shù)為6～20的(甲基)丙烯酸烷基酯的單體共聚而得到的共聚物。
文檔編號A61P11/00GK1882322SQ20048003424
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權日2003年11月21日
發(fā)明者宇田川弘子, 薦田俊一, 浜辺勝 申請人:積水化學工業(yè)株式會社