專利名稱：：延遲釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種優(yōu)選向結(jié)腸傳遞藥物的口服給藥劑型。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備這種制劑的方法，以及利用這種制劑進(jìn)行治療的方法。
背景技術(shù)：
：將藥物和藥物組合物向結(jié)腸特異性地傳遞在治療多種疾病和病癥中具有重要意義。結(jié)腸疾病包括諸如克隆氏病(Crohn’sdisease)、結(jié)腸炎(尤其是潰瘍性結(jié)腸炎)、腸易激綜合癥(irritablebowelsyndrome)等的病癥。這些疾病包括在臨床、流行病學(xué)和病理檢查上相互交錯(cuò)卻沒(méi)有明確的病因?qū)W的一系列炎性腸病?？寺∈喜『蜐冃越Y(jié)腸炎兩者都是以胃腸道各部位、通常是結(jié)腸(即盲腸到直腸的腸道部分)的慢性炎癥為特征。克隆氏病似乎主要影響盲腸，但潰瘍性結(jié)腸炎似乎越過(guò)結(jié)腸的第二道彎而影響到脾曲。將藥物靶向于結(jié)腸提供了局部治療大腸疾病的能力，從而避免或降低藥物的全身作用或者透結(jié)腸(transcolonic)給藥的不便和疼痛。而且，將據(jù)報(bào)道在結(jié)腸內(nèi)可吸收的藥物如甾體化合物類向結(jié)腸傳遞從而提高治療效果并且使所需的有效劑量降低的需要增加。Godbillon，J.，等.，Br.J.Clin.Pharmacol.19113S(1985)；Antonin，K.H.等.，Br.J.Clin.Pharmacal.19137S(1985)；Fara，J.W.，3rdInternationalConferenceonDrugAbsorption，Edinburgh(1988)；綜述見(jiàn)Rubinstein，A.，Biopharm.DrugDispos.11465-475(1990)。先前已有人嘗試提供能夠通過(guò)包括十二指腸、空腸、和回腸的整個(gè)小腸道的口服控釋傳遞系統(tǒng)，從而若需要這種部位特異性傳遞時(shí)，活性成分就可直接在結(jié)腸釋放。然而，將藥物靶向于在消化道內(nèi)的所需部位是復(fù)雜的。由于處在消化道的末端，結(jié)腸尤其難以進(jìn)入。設(shè)計(jì)口服給藥的結(jié)腸傳遞系統(tǒng)必須考慮各種因素如消化道的pH以及胃和小腸中酶的存在。胃道的高酸性以及其中蛋白水解酶和其它酶的存在產(chǎn)生強(qiáng)消化性環(huán)境，該環(huán)境易于分解不具備一定類型的胃保護(hù)性質(zhì)的藥物制劑。這種崩解作用對(duì)活性物質(zhì)的延遲釋放通常具有不利影響。PCT公開(kāi)WO02/072033和WO02/072034公開(kāi)了包括含有活性物質(zhì)(如藥物)的芯體以及包覆于所述芯體表面的包含天然或合成樹(shù)膠的延遲釋放壓制包衣的時(shí)間治療學(xué)藥物制劑，其公開(kāi)內(nèi)容并入此處作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為需要提供適于延緩藥物釋放從而使藥物可以傳遞到人的結(jié)腸的口服控釋傳遞系統(tǒng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種口服藥物劑型，在口服攝入該劑型后能夠釋放藥物進(jìn)入人結(jié)腸。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供能使藥物延遲釋放進(jìn)入人的胃腸道從而使所述藥物在結(jié)腸釋放的口服藥物劑型。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供具有含有藥物的芯體的口服藥物劑型，所述芯體經(jīng)壓制包衣，且所述包衣使得人口服給藥該劑型后藥物從所述劑型中延遲釋放。本發(fā)明某些具體實(shí)方案的進(jìn)一步目的為提供一種口服藥物劑型，其具有經(jīng)壓制包衣的含藥芯體、且所述包衣在當(dāng)將所述劑型口服給藥時(shí)能使藥物延遲釋放。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供能結(jié)腸特異性給藥以用于治療多種疾病的劑型。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供能結(jié)腸特異性給藥以用于治療疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病或其它通常在下胃腸道癥狀更明顯的疾病的劑型。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供一種劑型，其使藥物從所述劑型中延遲釋放從而使藥物能夠在結(jié)腸中釋放并在其后持續(xù)釋放(sustainedrelease)藥物。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供經(jīng)壓制包衣的劑型，其具有包覆壓制包衣芯體的一種或多種藥物的速釋層，使得同一或不同藥物從該劑型延遲釋放；且所述芯體任選地在其后提供藥物的持續(xù)釋放。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為提供能夠部位特異性地(如向結(jié)腸)傳遞藥物的口服劑型。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為開(kāi)發(fā)能夠提供藥物的程序化釋放的口服劑型。本發(fā)明某些具體實(shí)施方案的進(jìn)一步目的為開(kāi)發(fā)能夠提供藥物的脈沖釋放的口服劑型。根據(jù)上述的本發(fā)明的目的，本發(fā)明涉及一種口服固體劑型，其包括包含如下成分的延遲釋放口服固體劑型包含治療有效量的能夠在結(jié)腸中吸收的藥物及任選的藥物學(xué)可接受的賦形劑(如稀釋劑)的芯體；包覆所述芯體表面的延遲釋放材料壓制包衣，所述的延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠；所述的劑型在使用USP裝置III、250mL溶液(pH1.5)、15dpm(每分鐘浸泡(dips)次數(shù))進(jìn)行體外試驗(yàn)開(kāi)始后至少6小時(shí)或至少8小時(shí)基本不釋放藥物。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的壓制包衣材料，該壓制包衣材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，所述壓制包衣延遲了所述藥物從所述的劑型的釋放從而使得在向人口服給藥之后至少在進(jìn)入小腸中段后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，在向人口服給藥之后該壓制包衣延遲了所述藥物從所述劑型的釋放從而使得至少在進(jìn)入小腸中段后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放，并且直到該劑型到達(dá)結(jié)腸之后才完全釋放。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，所述壓制包衣使得在使用USP裝置III、250mL溶液pH1.5、15dpm測(cè)量時(shí)，該劑型的體外溶出速率為在約3小時(shí)處有0％的藥物釋放、4小時(shí)后約5重量％至約40重量％的藥物釋放、5小時(shí)后約30重量％至約90重量％的藥物釋放、6小時(shí)后藥物釋放多于60重量％，從而使得在向人口服給藥之后至少在進(jìn)入小腸中段后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，該延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，該壓制包衣延遲了所述藥物從所述劑型的釋放從而使得在向人口服給藥之后該劑型在結(jié)腸中釋放至少50％的藥物。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物及約5至約20％崩解劑的芯體、以及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，該壓制包衣在向人口服給藥后直到藥物到達(dá)至少小腸中段之前延遲了所述藥物從所述劑型的釋放。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該崩解劑為以有效量并入芯體中的超級(jí)崩解劑(superdisintegrant)，其量可有效地使至少約50％的藥物在延遲釋放時(shí)期結(jié)束后一小時(shí)內(nèi)被釋放至結(jié)腸中的。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該壓制包衣包含黃原膠、刺槐豆膠及藥物學(xué)可接受的糖類如單糖、二糖、多羥基醇、或任意前述物質(zhì)之組合的混合物(如基質(zhì))。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該芯體為包含藥物及一種或多種藥物學(xué)可接受的賦形劑的速釋芯體。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步部分涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的附聚延遲釋放材料，該附聚延遲釋放材料包含選自例如同多糖、雜多糖及同多糖與雜多糖的混合物的樹(shù)膠以及藥物學(xué)可接受的賦形劑，該壓制包衣使得向人口服給藥之后該藥物在結(jié)腸中釋放。本發(fā)明進(jìn)一步部分涉及一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的藥物及崩解劑的芯體，以及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，所述壓制包衣將藥物從劑型中的釋放延遲預(yù)定的一段時(shí)間(如直到該劑型向人類口服給藥以后到達(dá)結(jié)腸)，所述崩解劑以一定的量包含于芯體中使至少約50％的藥物在所述藥物進(jìn)入結(jié)腸之后一個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放到所述結(jié)腸中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種延遲釋放口服固體片劑，其包括含有治療有效量的藥物的芯體及壓制包衣于該芯體上的延遲釋放材料，該延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，該樹(shù)膠構(gòu)成片劑的約6.5重量％至約83重量％，該壓制包衣延遲藥物從該劑型中釋放從而使得在向人口服給藥之后，至少50％的所述藥物在結(jié)腸中釋放。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于低劑量藥物的延遲釋放口服固體劑型，其包括含有約0.01mg至約40mg的藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，該延遲釋放材料包含一種或多種天然或合成樹(shù)膠，該壓制包衣構(gòu)成該口服固體劑型的約75重量％至約94重量％，并且芯體與壓制包衣中的樹(shù)膠的重量比為約1∶0.37至約1∶5，該壓制包衣延遲藥物從該劑型中釋放從而使得在向人口服給藥之后，至少50％的所述藥物在結(jié)腸中釋放。本發(fā)明進(jìn)一步部分涉及一種用于相對(duì)高劑量藥物的延遲釋放口服固體劑型，其包括含有約41mg至約300mg藥物的芯體及壓制包衣于所述芯體上的延遲釋放材料，該延遲釋放材料含有一種或多種天然或合成樹(shù)膠，并且芯體與壓制包衣中的樹(shù)膠的重量比為約1∶0.3至約1∶3，該口服固體劑型具有約500mg至約1500mg的總重量。本發(fā)明進(jìn)一步部分涉及制備藥物的延遲釋放口服固體劑型的方法，其包括制備含有治療有效量藥物及約5％至約20％芯體重量的崩解劑的芯體，制備含有一種或多種天然或合成樹(shù)膠的延遲釋放材料的顆粒，將所述顆粒壓制包衣于所述芯體上，在向人給藥后所述壓制包衣在直到所述藥物到達(dá)至少小腸中段之前延遲藥物從劑型中釋放。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括通過(guò)將一種或多種天然或合成樹(shù)膠與至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑一起濕法制粒而制備所述延遲釋放材料顆粒，并將所得的顆粒干燥以得到所述延遲釋放材料的附聚的粒子。在某些具體實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在壓制包衣步驟之前將糖皮質(zhì)激素、崩解劑及藥物學(xué)可接受的惰性稀釋劑制粒。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該崩解劑為以有效量并入芯體中的超級(jí)崩解劑，所述量使得在延遲釋放時(shí)期結(jié)束后一個(gè)小時(shí)內(nèi)至少約50％的藥物釋放入結(jié)腸中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及利用于此所公開(kāi)的制劑來(lái)進(jìn)行治療的方法。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的發(fā)明涉及一種使用在此所公開(kāi)的制劑治療克隆氏病和/或潰瘍性結(jié)腸炎的方法。在某些具體實(shí)施方案中，該口服劑型提供時(shí)滯(藥物的延遲釋放)從而使得所述藥物在向人類口服給藥之后至少釋放入小腸中段。在某些具體實(shí)施方案中，直到所述劑型進(jìn)入小腸末端之后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些可供選擇的具體實(shí)施方案中，直到所述劑型進(jìn)入回盲腸連接處所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，直到所述劑型進(jìn)入升結(jié)腸之后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，直到所述劑型進(jìn)入結(jié)腸右曲之后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，直到所述劑型進(jìn)入橫結(jié)腸之后所述藥物才從該劑型中開(kāi)始釋放。在某些具體實(shí)施方案中，在使用USP裝置III、250mL溶液pH1.5、15dpm測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的延遲釋放口服固體劑型提供得體外溶出速率為在3小時(shí)后有0％的藥物釋放、4小時(shí)后約10重量％至約40重量％的藥物釋放、5小時(shí)后約60重量％至約90重量％的藥物釋放、6小時(shí)后多于85重量％的藥物釋放。在某些具體實(shí)施方案中，當(dāng)使用USP裝置III、250mL溶液pH1.5、15dpm測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的延遲釋放口服固體劑型提供的體外溶出速率為在6小時(shí)時(shí)沒(méi)有大量的藥物釋放。在某些具體實(shí)施方案中，當(dāng)使用USP裝置III、250mL溶液pH1.5、15dpm測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的延遲釋放口服固體劑型提供得體外溶出速率為在4小時(shí)時(shí)沒(méi)有大量的藥物釋放。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的延遲釋放口服固體劑型在口服給藥后的平均Tmax為從約2至約10小時(shí)。優(yōu)選地，該延遲釋放口服固體劑型在口服給藥后的平均Tmax為從約2到約8小時(shí)。在某些具體實(shí)施方案中，至少75％的所述藥物從該劑型中釋放到結(jié)腸中。在某些具體實(shí)施方案中，至少90％的所述藥物從該劑型中釋放到結(jié)腸中。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型在向人類口服給藥之后約4.91±1.44小時(shí)時(shí)開(kāi)始釋放并在向人類口服給藥之后約6.05±3.31小時(shí)時(shí)完全釋放。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型在向人類口服給藥之后約3.34±0.89小時(shí)時(shí)開(kāi)始釋放并在向人類口服給藥之后約3.71±0.94小時(shí)時(shí)完全釋放。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型在向人類口服給藥之后約3.10±0.69小時(shí)時(shí)開(kāi)始釋放并在向人類口服給藥之后約3.28±0.71小時(shí)時(shí)完全釋放。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型提供局部治療效果。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型提供全身治療效果。在某些具體實(shí)施方案中，該延遲釋放口服固體劑型提供局部及全身治療效果。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，在由壓制包衣提供的時(shí)滯結(jié)束后，該口服劑型在約一小時(shí)內(nèi)至少釋放約50％的包含于芯體中的藥物，并優(yōu)選地在約一個(gè)或兩小時(shí)內(nèi)至少釋放約80％的包含于芯體中的藥物。在某些具體實(shí)施方案中，該口服劑型提供一定的時(shí)滯使在該口服劑型向哺乳動(dòng)物口服給藥之后，在向人口服給藥后該藥物釋放到至少小腸中段。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該口服劑型提供在該劑型口服給藥之后約2至約6小時(shí)的時(shí)滯。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該口服劑型提供在該劑型口服給藥之后約6至約7小時(shí)的時(shí)滯并到約8至約9小時(shí)時(shí)完全釋放。在某些其它優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該口服劑型提供在口服給藥之后約6至約7小時(shí)的時(shí)滯，接著到約7至約8小時(shí)時(shí)完全釋放。在其它具體實(shí)施方案中，該制劑提供在口服給藥之后約9至約12小時(shí)的時(shí)滯并到約11至約13小時(shí)時(shí)完全釋放，優(yōu)選地提供在該劑型口服給藥之后約10至約11小時(shí)的時(shí)滯，接著到約11至約12小時(shí)時(shí)完全釋放。在其它具體實(shí)施方案中，該制劑提供在口服給藥之后如約3-12小時(shí)的時(shí)滯并在約24小時(shí)內(nèi)或(作為選擇)24小時(shí)后藥物從該劑型中完全釋放。就本發(fā)明而言“延遲釋放”是指藥物的釋放被延遲且包含于該劑型中的藥物直到經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后才從該制劑中大量釋放，例如使得片劑在被人服用后藥物并非馬上進(jìn)入人血流之中而是經(jīng)過(guò)一段特定的時(shí)間之后，例如當(dāng)該劑型位于結(jié)腸中時(shí)。就本發(fā)明而言，延遲釋放包含“定時(shí)延遲(timeddelay)”或在時(shí)滯后釋放藥物或程序釋放(programmedrelease)。就本發(fā)明而言“藥物至少在小腸中段釋放”是指在進(jìn)入小腸中段之前藥物不釋放(如該藥物在胃中或小腸近端不釋放)，但在小腸中段或小腸中段之后釋放(如藥物可在升結(jié)腸、橫結(jié)腸等之中釋放)。就本發(fā)明而言“持續(xù)釋放”是指一旦藥物從該制劑中釋放，它就以受控的速率釋放從而使得在由藥物開(kāi)始釋放起的一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持藥物的治療有益的血液水平(但是低于中毒濃度)，如在從時(shí)滯后藥物釋放點(diǎn)向后的約4至約24小時(shí)的一段時(shí)間內(nèi)提供釋放。就本發(fā)明而言術(shù)語(yǔ)“Cmax”是指在本發(fā)明的劑型單劑量給藥之后達(dá)到的藥物最大血漿濃度。就本發(fā)明而言術(shù)語(yǔ)“Tmax”是指從給藥該劑型至達(dá)到該藥物的Cmax時(shí)所消耗的時(shí)間。就本發(fā)明而言，當(dāng)用于限定藥動(dòng)學(xué)數(shù)值(如Tmax)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“平均”代表在患者群體中所測(cè)得的算術(shù)平均值。就本發(fā)明而言，術(shù)語(yǔ)“環(huán)境流體”涵蓋如水溶液(如體外溶出浴(in-vitrodissolutionbath))或胃腸液。術(shù)語(yǔ)“基本不釋放”是指釋放少于5％，優(yōu)選地釋放少于2％，優(yōu)選地釋放少于1％，優(yōu)選地釋放少于0.5％或最優(yōu)選地釋放0％。術(shù)語(yǔ)“初始釋放”是指至少釋放約5％，優(yōu)選為至少釋放約2％，優(yōu)選為至少釋放約1％，優(yōu)選為至少釋放約0.5％或最優(yōu)選釋放＞0％。術(shù)語(yǔ)“完全釋放”是指至少釋放約95％，優(yōu)選為至少釋放約98％，優(yōu)選為至少釋放約99％，優(yōu)選為至少釋放約99.5％或最優(yōu)選釋放100％。于此使用的術(shù)語(yǔ)USP裝置III記載于如美國(guó)藥典XXV(2002)。圖1所示為分別用實(shí)施例1、2及3的延遲釋放材料壓制包衣的實(shí)施例15、16及17的制劑的平均釋放曲線圖，通過(guò)USP裝置III溶出法測(cè)定，并將pH從1.5改變至5.5至7.5。圖2所示為分別用實(shí)施例1、2及3的延遲釋放材料壓制包衣的實(shí)施例15、16及17的制劑的平均釋放曲線圖，通過(guò)USP裝置III溶出法在pH1.5下測(cè)定。具體實(shí)施例方式本發(fā)明可用以實(shí)現(xiàn)藥物活性物質(zhì)的延遲釋放，且在某些具體實(shí)施方案中可用于提供期望在預(yù)定的時(shí)間段傳遞的藥物活性物質(zhì)的控釋藥物制劑。本發(fā)明的制劑提供藥物活性物質(zhì)的延遲釋放，并可用于治療期望通過(guò)藥物物質(zhì)的延遲釋放機(jī)制進(jìn)行治療的病癥。例如，本發(fā)明的制劑可用于治療結(jié)腸疾病，即其癥狀通常更可能影響結(jié)腸的病癥、疾病或其它病，如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎。這些病癥可以通過(guò)向患者給藥本發(fā)明的延遲釋放制劑以使藥物活性物質(zhì)優(yōu)選為在結(jié)腸中釋放、或優(yōu)選地該藥物活性物質(zhì)已經(jīng)在一定程度上從該劑型中釋放(并自結(jié)腸中吸收)以達(dá)到治療效果，從而減緩疾病的癥狀。本發(fā)明的制劑包括含活性物質(zhì)的芯體及于芯體上的含有一種或多種天然合成藥物學(xué)可接受的樹(shù)膠的壓制包衣。在某些特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該壓制包衣含有雜多糖樹(shù)膠(如黃原膠)與同多糖樹(shù)膠(如刺槐豆膠)以及藥物學(xué)可接受的糖類(如乳糖、葡萄糖、甘露醇等)的組合。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該樹(shù)膠與任選的糖類一起濕法制粒以形成含有例如黃原膠、刺槐豆膠及葡萄糖的混合物的附聚的顆粒。本發(fā)明的壓制包衣的目的為將活性物質(zhì)的釋放延遲預(yù)定的時(shí)間段，這段時(shí)間在本領(lǐng)域也稱作“時(shí)滯”。在某些具體實(shí)施方案中，在該劑型給藥后活性物質(zhì)的釋放被延遲約2至約18小時(shí)、或者說(shuō)具有約2至約18小時(shí)的時(shí)滯。優(yōu)選地，該時(shí)滯使口服給藥后藥物在哺乳動(dòng)物(如人類)的結(jié)腸中從劑型中釋放。含有活性物質(zhì)的芯體可以配制為用于速釋或持續(xù)釋放活性物質(zhì)。活性物質(zhì)的速釋及持續(xù)釋放制劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。在本發(fā)明中，當(dāng)含有活性物質(zhì)的芯體被配制為用于速釋時(shí)，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任意適于制片的技術(shù)制備該芯體。例如，藥物活性物質(zhì)可以與賦形劑混合并使用常規(guī)的壓片機(jī)或使用常規(guī)的濕法制粒技術(shù)形成片芯。根據(jù)本發(fā)明的某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案，芯體的成分在V-攪拌器中干混合并在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓成片芯?；蛘?，在某些具體實(shí)施方案中，芯體的成分可以濕法制粒、干燥、并隨后壓制成片芯。優(yōu)選地，該芯體應(yīng)應(yīng)被壓制成具有一定的硬度以使在進(jìn)一步處理如在包衣過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生毛邊(chip)或破裂。在某些具體實(shí)施方案中，芯體可以壓制成重量為50mg并且硬度為2至8，優(yōu)選為4至8，最優(yōu)選為4-5kP。另外，片芯的尺寸應(yīng)在1/8英寸至5/8英寸、優(yōu)選為1/8英寸至1/2英寸、更優(yōu)選為3/16英寸至1/4英寸范圍內(nèi)。在某些其中芯體未經(jīng)濕法制粒步驟加工且最終混合物需壓制成芯體的具體實(shí)施方案中，芯體中的所有或部分賦形劑可包含預(yù)先生產(chǎn)的直接壓片稀釋劑。這種預(yù)先生產(chǎn)的直接壓片稀釋劑的實(shí)例包括可以從JRSPharmaLP.(Patterson，NewYork)購(gòu)買的Emcocel(微晶纖維素，N.F.)與Emdex(葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)，N.F.)，以及Tab-Fine(包括蔗糖、果糖及葡萄糖的許多直接壓片糖)。其它直接壓片稀釋劑包括SheffieldChemical，Union，N.J.07083的無(wú)水乳糖(乳糖N.F.，無(wú)水直接壓片)；Degussa，D-600Frankfurt(Main)Germany的ElcemsG-250(粉末纖維素)，N.F.)；ForemostWheyProducts，Banaboo，WI53913的Fast-FloLactose(乳糖，N.F.，噴霧干燥)；GrainProcessingCorp.，Muscatine，IA52761的Maltri(附聚的麥芽糖糊精)；RoquetCorp.，6455thAve.，NewYork，N.Y.10022的Neosorb60(山梨醇，N.F.，直接壓制)；IngredientTechnology，Inc.，Pennsauken，N.J.08110的Nu-Tab(可壓糖，N.F.)；GAFCorp.，NewYork，N.Y.10020的PolyplasdoneXL(交聯(lián)聚維酮，N.F.，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮).；GenerichemCorp.，LittleFalls，N.J.07424的Primojel(羥基乙酸淀粉鈉，N.F.，羧甲基淀粉)；SolkaFloc(纖維素絮(cellulosefloc))；ForemostWheyProducts，Baraboo，WI53913及DMVCorp.，Vehgel，Holland的Spray-driedlactose(乳糖N.F.，噴霧干燥)；以及Colorcon，Inc.，WestPoint，PA19486的Sta-Rx1500(淀粉1500)(預(yù)膠化淀粉N.F.，可壓)。在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的芯體的可直接壓制的惰性稀釋劑為公開(kāi)于1996年12月17日授權(quán)的題目為“PHARMACEUTICALEXCIPIENTHAVINGIMPROVEDCOMPRESSIBILITY”的美國(guó)專利No5,585,115的擴(kuò)張的(augmented)微晶纖維素，其全文并入此處作為參考。其中所記載的擴(kuò)張的微晶纖維素可以商品名Prosolv購(gòu)自JRSPharma?！せ蛘撸谀承┚唧w實(shí)施方案中，含有活性物質(zhì)的芯體可被配制為活性物質(zhì)持續(xù)釋放的持續(xù)釋放芯體。當(dāng)含有活性物質(zhì)的芯體配制成持續(xù)釋放芯體時(shí)，可用許多本領(lǐng)域熟知的方法制備該芯體。例如，活性物質(zhì)可以并入持續(xù)釋放基質(zhì)中并隨后壓制進(jìn)芯體中，或可將持續(xù)釋放材料包衣于速釋芯體上以提供活性物質(zhì)的持續(xù)釋放，或可使用壓制的持續(xù)釋放基質(zhì)及芯體上的持續(xù)釋放包衣的組合。另外，含有活性物質(zhì)的球狀體或具有持續(xù)釋放包衣并含有活性物質(zhì)的多粒子(multiparticulate)可以與任選的粘合劑及其它賦形劑一起壓制進(jìn)持續(xù)釋放芯體中。當(dāng)本發(fā)明的芯體含有持續(xù)釋放基質(zhì)時(shí)，該基質(zhì)型制劑(matrixformulation)通常使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。典型地，通過(guò)將持續(xù)釋放材料、稀釋劑、活性物質(zhì)及任選的其它賦形劑干混合然后將混合物制粒直到得到合適的顆粒制備該基質(zhì)型制劑。制粒使用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行。通常在濕法制粒中，濕顆粒在流化床干燥器中進(jìn)行干燥、過(guò)篩并研磨至合適的尺寸。將潤(rùn)滑劑與干顆?；旌弦缘玫阶罱K的芯體組合物。在于此并入作為參考的美國(guó)專利No.4,994,276；5,128,143；5,135,757；5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；及6,039,980中，我們報(bào)道了優(yōu)選地與能夠與雜多糖(如刺槐豆膠)交聯(lián)的多糖樹(shù)膠相結(jié)合的包含膠凝劑如增效雜分散多糖(synergisticheterodispersepolysaccharide)(如諸如黃原膠的雜多糖)的控釋賦形劑可以通過(guò)使用在加入藥物及潤(rùn)滑劑后直接壓片、常規(guī)的濕法制?；蛘哌@兩種方法的結(jié)合而加工進(jìn)入口服固體劑型中。這些系統(tǒng)(控釋賦形劑)可以商品名TIMERx購(gòu)自本發(fā)明的受讓方PenwestPharmaceuticalsCo，Patterson，N.Y.。在本發(fā)明的某些其中芯體提供活性物質(zhì)的持續(xù)釋放的具體實(shí)施方案中，該芯體包含諸如在我們的前述專利中所公開(kāi)的持續(xù)釋放基質(zhì)。例如，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，除活性物質(zhì)以外，芯體還包含含有膠凝劑及惰性藥物稀釋劑的持續(xù)釋放賦形劑，所述膠凝劑包含雜多糖樹(shù)膠以及當(dāng)暴露于環(huán)境流體中時(shí)能與所述雜多糖樹(shù)膠交聯(lián)的同多糖樹(shù)膠。優(yōu)選地，雜多糖樹(shù)膠與同多糖樹(shù)膠的比例為約1∶3至約3∶1，而活性物質(zhì)與膠凝劑的比例優(yōu)選為約1∶3至約1∶8。所得芯體優(yōu)選地提供至少約4小時(shí)、在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中提供約24小時(shí)的活性物質(zhì)的治療有效的血液水平。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該持續(xù)釋放賦形劑還含有有效量的如在下文中所述的藥物學(xué)可接受的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑，以使芯體在暴露于環(huán)境流體時(shí)可以提供活性成分的持續(xù)釋放。該持續(xù)釋放賦形劑(含有或不含任選的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑)還可以通過(guò)并入可以降低樹(shù)膠的水合但不妨礙親水性基質(zhì)的疏水性材料加以改良。另外，在某些具體實(shí)施方案中，該持續(xù)釋放賦形劑可以通過(guò)在芯體中加入藥物學(xué)可接受的表面活性劑或潤(rùn)濕劑加以改良，以提供活性物質(zhì)的二或多相釋放特征。或者，該持續(xù)釋放賦形劑僅含有上述樹(shù)膠中的一種。在其它具體實(shí)施方案中，該持續(xù)釋放賦形劑含有不同的藥物學(xué)可接受的樹(shù)膠。除了以上所述，其它持續(xù)釋放材料也可用于本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放基質(zhì)芯體。可包含于本發(fā)明持續(xù)釋放基質(zhì)中的適宜的持續(xù)釋放材料的非限制性羅列包括親水性和/或疏水性材料，如持續(xù)釋放聚合物、樹(shù)膠、丙烯酸樹(shù)脂、蛋白質(zhì)衍生材料、蠟、紫膠及如氫化蓖麻油、氫化植物油的油類。優(yōu)選的持續(xù)釋放聚合物包括烷基纖維素如乙基纖維素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；及纖維素醚，特別是羥烷基纖維素(特別是羥丙基甲基纖維素)及羧烷基纖維素。優(yōu)選的蠟包括如天然或合成的蠟、脂肪酸、脂肪醇及其混合物(如蜂蠟、棕櫚蠟、硬脂酸及硬脂醇)。某些具體實(shí)施方案在芯體基質(zhì)中使用任意的上述持續(xù)釋放材料的混合物。但是，可以使活性物質(zhì)持續(xù)釋放的任意的藥物學(xué)可接受的疏水性或親水性持續(xù)釋放材料都可用于本發(fā)明。或者，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，可以通過(guò)使用具有足夠量的疏水性包衣以提供活性物質(zhì)從速釋芯體持續(xù)釋放的速釋芯體(如上所描述)配制所述芯體以提供活性物質(zhì)的持續(xù)釋放。疏水性包衣可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法和技術(shù)施用于芯體。適合的包衣裝置的實(shí)例包括流化床包衣機(jī)、包衣鍋等?？捎糜谶@種疏水性包衣的疏水性材料的實(shí)例包括如烷基纖維素(如乙基纖維素)、丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物、蠟、紫膠、玉米蛋白、氫化植物油、它們的混合物等。另外，可通過(guò)使用持續(xù)釋放基質(zhì)與持續(xù)釋放包衣的組合配制所述芯體用于活性物質(zhì)的持續(xù)釋放。持續(xù)釋放的芯體(如持續(xù)釋放基質(zhì)、經(jīng)持續(xù)釋放包衣或其組合)及速釋芯體也可以含有適量的在制藥領(lǐng)域常見(jiàn)的其它賦形劑，如潤(rùn)滑劑、粘合劑、制粒助劑、稀釋劑、著色劑、食用香料及助流劑?？捎糜谥苽渌鲂倔w的藥物學(xué)可接受的稀釋劑及賦形劑的具體實(shí)例記載于HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(1986)，于此并入作為參考。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的芯體，尤其是速釋芯體包含有助于活性物質(zhì)從劑型中釋放的表面活性劑。在某些具體實(shí)施方案中，該表面活性劑的量為在該劑型暴露于水溶液時(shí)促進(jìn)藥物從劑型中釋放有效的量。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，所包含的表面活性劑的量為在該劑型暴露于水溶液時(shí)促進(jìn)藥物從劑型的芯體中速釋的量。例如，在某些具體實(shí)施方案中，在該劑型暴露于水溶液后，該劑型的包衣通過(guò)延遲芯體暴露于水溶液而延遲藥物從劑型中釋放，在芯體暴露于水溶液之后，芯體中包含表面活性劑促進(jìn)了藥物從芯體中的釋放(如通過(guò)促進(jìn)藥物溶出進(jìn)入水溶液中)。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，劑型的芯體中包含表面活性劑促進(jìn)藥物在初始釋放后少于4小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選為在初始釋放后少于3小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選為在初始釋放后少于2小時(shí)內(nèi)、最優(yōu)選為在初始釋放后少于1小時(shí)內(nèi)從劑型中完全釋放。用于本發(fā)明的表面活性劑包括藥物學(xué)可接受的陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性(兩親性/雙親性)表面活性劑及非離子表面活性劑。適宜的藥物學(xué)可接受的陰離子表面活性劑例如包括單價(jià)烷基羧酸鹽、?；樗猁}(acyllactylate)、烷基醚羧酸鹽、N-酰基肌氨酸鹽、多價(jià)烷基碳酸鹽、N-?；劝彼猁}、脂肪酸-多肽縮合物、硫酸酯、烷基硫酸鹽(包括十二烷基硫酸鹽(SLS))、乙氧基化的烷基硫酸鹽、酯連接的(esterlinked)磺酸鹽(包括丁二酸二辛基磺酸鈉或二辛基硫化琥珀酸鈉(DSS))、α-烯烴磺酸鹽及磷酸化的乙氧基化的醇。適宜的藥物學(xué)可接受的陽(yáng)離子表面活性劑包括如單烷基季銨鹽、二烷基季銨化合物、酰胺胺(amidoamine)及胺化酰亞胺。適宜的藥物學(xué)可接受的兩性(兩親性/雙親性)表面活性劑包括如N-取代烷基酰胺、N-烷基甜菜堿、磺基甜菜堿及N-烷基β-氨基丙酸鹽。其它適宜與本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用的表面活性劑包括聚乙二醇、其酯或醚。實(shí)例包括聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基氫化蓖麻油、源自蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸或源自氫化蓖麻油的聚乙氧基脂肪酸。可應(yīng)用的可商購(gòu)的表面活性劑的商品名為Cremophor、Myrj、Polyoxyl40stearate、Emerest2675、Lipal395及PEG3350。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，上述表面活性劑的某些組合被用于本發(fā)明劑型的芯體。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該表面活性劑包括兩種或更多種表面活性劑(如PFG及十二烷基硫酸鈉)的組合。在某些其中治療活性藥物被配制用于速釋的具體實(shí)施方案中，當(dāng)沒(méi)有表面活性劑存在時(shí)，可能產(chǎn)生可控的特性。在某些具體實(shí)施方案中，包含于芯體中的一種或更多種表面活性劑的量為芯體重量的約5至約50％、優(yōu)選為約10至約30％。就整個(gè)片劑重量(如芯體加上壓制包衣)而言，包含于芯體中的一種或更多種表面活性劑的量為片劑(整個(gè)制劑)重量的約1至約20％、優(yōu)選為約2至約10％。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該口服劑型包括一種或更多種優(yōu)選地并入芯體中的崩解劑。當(dāng)這種物質(zhì)包含于芯體中時(shí)，藥物的釋放速率(在由壓制包衣引起的初始釋放之后)為瞬間脈沖效果(immediatepulseeffect)。在某些具體實(shí)施方案中，當(dāng)沒(méi)有崩解劑存在時(shí)，可能產(chǎn)生可控的特性。合適的崩解劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括如羥基乙酸淀粉鈉(可商購(gòu)自JRSPharmaLP，商品名Explotab)。崩解的機(jī)制基于崩解劑的膨脹作用、毛細(xì)作用(wicking)及變形作用。當(dāng)壓制片置于水溶液中時(shí)，很快吸收水，并且崩解劑的膨脹很快使片劑破裂。在一個(gè)其中治療活性藥物被配制用于速釋的具體實(shí)施方案中，當(dāng)崩解劑存在于片劑的芯體時(shí)，活性物質(zhì)的釋放速率為瞬間脈沖效果。在其中治療活性藥物被配制用于速釋的某些具體實(shí)施方案中，當(dāng)沒(méi)有崩解劑存在時(shí)，可能產(chǎn)生可控的特性。用于本發(fā)明的這種崩解劑的實(shí)例包括如淀粉、改性硅酸鎂鋁、交聯(lián)聚維酮、纖維素、高嶺土、微晶纖維素(如AvicelPH101&PH102)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(如KollidonCL)、以及它們的混合物。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該崩解劑為超級(jí)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、以及它們的混合物。與常規(guī)的崩解劑相比較，超級(jí)崩解劑以較低水平加入以增加水含量。一些用于本發(fā)明的具有商品名的超級(jí)崩解劑包括Ac-Di-Sol、Primojel、Explotab及Crospovidone。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的芯體除了崩解劑外還包含毛細(xì)作用劑(wickingagent)或其與崩解劑任取其一。如果需要提高吸水速度，可以包含毛細(xì)作用劑，如上述已經(jīng)提及的作為崩解劑的那些材料(例如微晶纖維素)。其它適用于作為毛細(xì)作用劑的材料包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、高嶺土、二氧化鈦、發(fā)煙二氧化硅、氧化鋁、煙酰胺、十二烷基硫酸鈉、低分子量聚乙烯基吡咯烷酮、m-pyrol、斑脫土、硅酸鋁鎂、聚酯、聚乙烯、它們的混合物等。在某些具體實(shí)施方案中，芯體中含有的一種或更多種崩解劑的量為芯體重量的約5至約20％，優(yōu)選為約6至約10％，最優(yōu)選為約8％。就整個(gè)片重(如芯體加壓制包衣)而言，芯體中包含的一種或更多種的崩解劑的量為片重(整個(gè)制劑)的約0.1至約5％，優(yōu)選為約0.3至約2％。根據(jù)本發(fā)明，含有活性物質(zhì)的芯體被壓制包衣包圍或基本上包圍。該壓制包衣優(yōu)選地將藥物活性物質(zhì)的釋放延遲預(yù)定的時(shí)間段，該時(shí)間取決于包衣的配方及包衣層的厚度。在某些具體實(shí)施方案中，活性成分釋放的合適的時(shí)間段可以在制劑的制備之前決定，并且可以通過(guò)使用合適的包衣厚度及組成來(lái)設(shè)計(jì)該制劑，以在活性成分釋放之前達(dá)到預(yù)期的時(shí)滯并在該時(shí)滯之后達(dá)到預(yù)期的活性成分釋放速率。優(yōu)選地，該壓制包衣含有可以用作膠凝劑的天然或合成樹(shù)膠，導(dǎo)致當(dāng)壓制包衣片暴露于環(huán)境流體(如水或胃腸液)時(shí)，芯體被凝膠所包圍，從而使得藥物在環(huán)境流體擴(kuò)散通過(guò)所述壓制包衣、藥物擴(kuò)散進(jìn)入環(huán)境流體、以及溶解的藥物流出至環(huán)繞所述壓制包衣片的流體中之后得以釋放。在某些具體實(shí)施方案中，用于所述壓制包衣的樹(shù)膠包括但不限于例如雜多糖如黃原膠、同多糖如刺槐豆膠、半乳聚糖、甘露聚糖、植物膠如海藻酸鹽、刺梧桐樹(shù)膠、果膠、瓊脂、黃蓍膠、阿拉伯膠(accacia)、角叉菜膠、黃蓍膠、殼聚糖、瓊脂、海藻酸、其它的多糖樹(shù)膠(如水膠體)及任意前述物質(zhì)的混合物?？捎糜诒景l(fā)明壓制包衣中的特定樹(shù)膠的其它實(shí)例還包括但不限于兒茶、salaiguggal、indianbodellum、柯拜巴膠、阿魏膠、cambigum、環(huán)果番龜樹(shù)、masticgum、安息香膠、山達(dá)脂、檳榔膏、膠蟲(chóng)樹(shù)(FlameofForestGum)、沒(méi)藥樹(shù)脂、魔芋甘露聚糖、瓜兒膠、文萊膠、結(jié)冷膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、角叉菜聚糖、葡甘露聚糖、半乳糖膠、藻酸鈉、黃蓍膠、殼聚糖、黃原膠、去乙酰黃原膠、果膠、聚果膠酸鈉、麩質(zhì)、刺梧桐樹(shù)膠、羅望子膠、哥地膠、禾木膠(Accaroid/Yacca)/赤桉樹(shù)膠、達(dá)馬樹(shù)脂、刺柏膠、酯膠、銀合歡籽膠(ipil-ipilseedgum)、塔哈膠(阿拉伯樹(shù)膠)及培養(yǎng)的植物細(xì)胞樹(shù)膠，包括以下屬植物的培養(yǎng)的植物細(xì)胞樹(shù)膠金合歡屬、獼猴桃屬、露草屬、carbobrotus、chickorium、甜瓜屬、大豆屬、木槿屬、大麥屬、letuca、番茄屬、蘋(píng)果屬、苜蓿屬、松葉菊屬、稻屬、黍?qū)?、草蘆屬、梯牧草屬、poliathus、polycarbophil、黃花稔屬、茄屬、車軸草屬、胡盧巴屬、緬茄籽膠、Treculiaafricanagum、detariumgum、桂皮膠、角豆樹(shù)膠、Prosopisafricanagum、芋頭膠、隆凸哈克膠、卡歐屬膠、硬葡聚糖、玉蜀黍?qū)佟⒁陨纤龅娜我饣旌衔锏?。在某些特別優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該壓制包衣含有如黃原膠的雜多糖、如刺槐豆膠的同多糖或一種或多種雜多糖與一種或多種同多糖的混合物。先前公開(kāi)于我們的美國(guó)專利No.4,994,276、5,128,143及5,135,757中作為持續(xù)釋放片劑基質(zhì)的雜分散賦形劑可用于本發(fā)明的壓制包衣中。例如，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，表現(xiàn)出協(xié)同作用的雜多糖及同多糖的膠凝劑可用于本發(fā)明的壓制包衣中，如兩種或更多種多糖樹(shù)膠的組合產(chǎn)生比任一種樹(shù)膠單獨(dú)應(yīng)用所預(yù)期的更高的粘度及更快的水合，所得到的凝膠形成更快且具有更大的剛性。用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“雜多糖”定義為含有兩種或更多種糖單元的水溶性多糖，雜多糖具有支鏈或螺旋構(gòu)型，并具有優(yōu)異的水-毛細(xì)性質(zhì)及優(yōu)良的增稠性質(zhì)。特別優(yōu)選的雜多糖為黃原膠，其為高分子量(大于106)雜多糖。其它優(yōu)選的雜多糖包括黃原膠的衍生物，如脫?；狞S原膠、羧甲基醚及丙二醇酯。用于本發(fā)明的能夠與雜多糖交聯(lián)的同多糖材料包括半乳甘露聚糖，即由完全由甘露糖及半乳糖組成的多糖。半乳甘露聚糖與雜多糖之間相互作用的可能的機(jī)制涉及雜多糖的螺旋區(qū)域與半乳甘露聚糖的未取代的甘露糖區(qū)域之間的相互作用。已發(fā)現(xiàn)具有較高比例的未取代甘露糖區(qū)域的半乳甘露聚糖可實(shí)現(xiàn)與雜多糖的相互作用更多。因此，與其它半乳甘露聚糖如瓜兒膠及羥丙基瓜爾膠相比，特別優(yōu)選具有較高的甘露糖與半乳糖比例的刺槐豆膠。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，雜多糖占該壓制包衣重量的約1至約50％，同多糖材料占約50至約1％。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，雜多糖與同多糖材料的比例為約1∶3至3∶1，優(yōu)選為約2∶3至3∶2，或1∶1。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該壓制包衣含有約5至約70重量％或更多的親水材料(如樹(shù)膠)。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，壓制包衣中樹(shù)膠的百分比越高，活性物質(zhì)的延遲釋放或“時(shí)滯”越長(zhǎng)。在某些具體實(shí)施方案中，壓制包衣中樹(shù)膠的百分比對(duì)應(yīng)于與pH無(wú)關(guān)的活性物質(zhì)的延遲釋放。例如，在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，當(dāng)壓制包衣含有少于約25％的樹(shù)膠，優(yōu)選為含有約5至約15％的樹(shù)膠時(shí)，延遲釋放比含有多于約25％樹(shù)膠(如30、40、或50％樹(shù)膠)的壓制包衣更與pH無(wú)關(guān)。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，壓制包衣還含有藥物學(xué)可接受的賦形劑，例如糖類，如單糖、二糖或多羥基醇，和/或任意前述物質(zhì)的混合物，或微晶纖維素或淀粉。適宜的這種賦形劑的實(shí)例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、它們的混合物等。在某些具體實(shí)施方案中，可溶性藥物賦形劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或它們的混合物優(yōu)選地包含于用于所述壓制包衣的材料中。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，在其用作本發(fā)明內(nèi)部芯體上的壓制包衣前，將該樹(shù)膠與藥物學(xué)可接受的賦形劑一同濕法制粒。該壓制包衣可以含有如高至約95重量％的藥物學(xué)可接受的賦形劑。在某些具體實(shí)施方案中，壓制包衣中含有的樹(shù)膠的數(shù)量為整個(gè)片劑的約1重量％至約90重量％，優(yōu)選為約6.5重量％至約83重量％。在某些具體實(shí)施方案中，可不使用濕法制粒步驟而將壓制(延遲釋放)包衣的各成分進(jìn)行干混合。如果所述混合物不經(jīng)濕法制粒步驟而進(jìn)行生產(chǎn)，且最終混合物將被壓制包衣于預(yù)成型的片芯上，則優(yōu)選所有或部分藥物學(xué)可接受的賦形劑應(yīng)給予足夠的可壓性以提供藥物學(xué)可接受的產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明制備的特定賦形劑系統(tǒng)的性質(zhì)及特性可部分地取決于如同多糖及雜多糖成分各自的特征，就聚合物溶解性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等而言，以及取決于不同的同多糖及雜多糖之間以及同多糖及雜多糖與惰性糖成分之間在改變?nèi)艹鲆?賦形劑相互作用中的協(xié)同作用。在本發(fā)明的某些其中壓制包衣含有雜多糖、同多糖或兩種都有的具體實(shí)施方案中，如我們先前的涉及在持續(xù)釋放基質(zhì)中使用這些材料的專利中所記載的釋放調(diào)節(jié)劑(release-modifyingagent)也可用于壓制包衣。公開(kāi)于美國(guó)專利No.5,455,046；5,512,297；5,554,387；5,667,801；5,846,563；5,773,025；6,048,548；5,662,933；5,958,456；5,472,711；5,670,168；及6,039,980的這種釋放調(diào)節(jié)劑及預(yù)先生產(chǎn)的賦形劑可用于本發(fā)明的壓制包衣。因此，例如，該釋放調(diào)節(jié)劑可含有可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑。任選地與本發(fā)明組合使用的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑可為單價(jià)或多價(jià)的金屬離子。優(yōu)選的鹽為無(wú)機(jī)鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽等。適宜的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑的具體實(shí)例包含硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂及氟化鈉。也可以應(yīng)用多價(jià)金屬陽(yáng)離子。但是，優(yōu)選的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑為二價(jià)的。特別優(yōu)選的鹽為硫酸鈣及氯化鈉。本發(fā)明的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑以一定量加入，使得由于膠凝劑(如雜多糖和同多糖樹(shù)膠)的交聯(lián)而可有效得到期望的增加的凝膠強(qiáng)度。在可供選擇的具體實(shí)施方案中，該可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑以延遲釋放賦形劑重量的約1至約20％及最終劑型重量的約0.5至約16％的量包含于所述延遲釋放賦形劑中。在某些具體實(shí)施方案中，包含可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑不僅延遲活性成分的釋放，還可提供活性物質(zhì)的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，包覆于芯體上的(延遲釋放)壓制包衣包含約1至約90重量％的含有雜多糖樹(shù)膠及同多糖樹(shù)膠的膠凝劑、約0至約20重量％的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑、約10至約95重量％的藥物學(xué)可接受的賦形劑。在其它具體實(shí)施方案中，壓制包衣材料包含約5至約75％的膠凝劑(樹(shù)膠)、約0至約15％的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑、約30至約95％的藥物學(xué)可接受的賦形劑(如惰性稀釋劑)。在其它具體實(shí)施方案中，壓制包衣材料包含約7.5至約50％的膠凝劑、約0至約10％的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑、約30至約95％的藥物學(xué)可接受的賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明的表面活性劑通常包括藥物學(xué)可接受的陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性(兩親性/雙親性)表面活性劑及非離子表面活性劑。適宜的藥物學(xué)可接受的陰離子表面活性劑包括例如單價(jià)烷基羧酸鹽、?；樗猁}、烷基醚羧酸鹽、N-?；“彼猁}、多價(jià)烷基碳酸鹽、N-?；劝彼猁}、脂肪酸-多肽縮合物、硫酸酯、烷基硫酸鹽(包括十二烷基硫酸鈉(SLS))、乙氧基化的烷基硫酸鹽、酯連接的磺酸鹽(包括丁二酸二辛基磺酸鈉或二辛基硫化琥珀酸鈉(DSS))、α-烯烴磺酸鹽及磷酸化的乙氧基化的醇。適宜的藥物學(xué)可接受的陽(yáng)離子表面活性劑包括例如單烷基季銨鹽、二烷基季銨化合物、酰胺胺及胺化酰亞胺。適宜的藥物學(xué)可接受的兩性(兩親性/雙親性)表面活性劑包括例如N-取代的烷基酰胺、N-烷基甜菜堿、磺基甜菜堿及N-烷基β-氨基丙酸鹽。其它適于與本發(fā)明組合使用的表面活性劑包括酯或醚形式的聚乙二醇。實(shí)例包含聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的氫化蓖麻油或源自蓖麻油的聚乙氧基化的脂肪酸或源自氫化蓖麻油的聚乙氧基化的脂肪酸?？蓱?yīng)用的可商購(gòu)的表面活性劑的商品名為Cremophor、Myrj、Polyoxyl40stearate、Emerest2675、Lipal395及PEG3350。其它的由于其改變?nèi)艹鏊俾实奶厥饽芰Χ梢赃m當(dāng)?shù)牧考尤氲乃幬飳W(xué)可接受的釋放調(diào)節(jié)劑包含例如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂醇、氫化棉籽油、氯化納及如下所述的某些崩解劑。所使用的釋放調(diào)節(jié)劑的量取決于所需的釋放特征及藥物的性質(zhì)。對(duì)于本發(fā)明的延遲釋放制劑而言，使用的釋放調(diào)節(jié)劑的水平可以為組合物總重量的約0.1至約25％，優(yōu)選為約0.5至約10％。在本發(fā)明的某些其它具體實(shí)施方案中，壓制包衣中包含pH調(diào)節(jié)劑。該pH調(diào)節(jié)劑可以最終劑型重量的約1％至約10％的量存在于壓制包衣中。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該pH調(diào)節(jié)劑為如檸檬酸、琥珀酸、延胡索酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、戊二酸或乳酸的有機(jī)酸。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，藥物的釋放發(fā)生于含水環(huán)境流體(如包圍該劑型的水或胃腸液等)擴(kuò)散通過(guò)該劑型的壓制包衣導(dǎo)致芯體的水合以及藥物的溶解、且該藥物然后進(jìn)入包圍芯體的流體中時(shí)。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，藥物的延遲釋放(時(shí)滯)由壓制包衣厚度的增加(時(shí)滯增加)或壓制包衣厚度的減少(時(shí)滯減少)而改變。延遲釋放還可通過(guò)下述方法改變，例如通過(guò)改變包含于延遲釋放壓制包衣中的樹(shù)膠、選擇樹(shù)膠的特定組合、通過(guò)在壓制包衣中包含或不含藥物學(xué)可接受的賦形劑如糖類(包括多糖)或糖類(或多糖)的組合、通過(guò)改變或?qū)㈩~外的物質(zhì)添加至壓制包衣中導(dǎo)致壓制包衣來(lái)進(jìn)一步延遲水(或胃腸液)通過(guò)壓制包衣(如基質(zhì))向內(nèi)部芯體的擴(kuò)散(從而允許內(nèi)部芯體的水合)。另外，用于施加壓制包衣的壓縮力可用于改變活性成分的釋放速率。同樣，可通過(guò)將額外的粒狀賦形劑加入到壓制包衣中以改變釋放。這些成分可包括例如微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等?？赏ㄟ^(guò)(i)在芯體與壓制包衣之間；(ii)在壓制包衣上；或(iii)在芯體和壓制包衣之間并在壓制包衣上施加另一包衣以進(jìn)一步改變藥物的延遲釋放。這種包衣可包含例如親水性聚合物(如羥丙基甲基纖維素)和/或疏水性聚合物(如丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基纖維素如乙基纖維素等)。在這種情況下，藥物從劑型中的釋放不僅當(dāng)液體通過(guò)壓制包衣擴(kuò)散時(shí)才發(fā)生；該段中所述的額外的包衣的溶蝕也可延遲藥物的釋放。(含有或不含任選的上述釋放調(diào)節(jié)劑的)本發(fā)明的溶出速率還可以通過(guò)在壓制包衣中并入疏水性材料以減緩樹(shù)膠的水合而不影響親水性基質(zhì)而加以調(diào)節(jié)。在本發(fā)明的可供選擇的具體實(shí)施方案中通過(guò)在芯體壓制包衣之前用疏水性材料的溶液或分散體將所述延遲釋放賦形劑制粒來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的。該疏水性聚合物可選自烷基纖維素如乙基纖維素、其它疏水性纖維素材料、衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米蛋白、蠟、紫膠、氫化植物油、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它藥物學(xué)可接受的疏水性材料。該疏水性材料的溶劑可以為含水或有機(jī)溶劑或它們的混合物。并入延遲釋放賦形劑中的疏水性材料的量為可有效降低樹(shù)膠的水合而不破壞在暴露于環(huán)境流體時(shí)形成的疏水性基質(zhì)的量。在本發(fā)明的某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，該疏水性材料以約1至約20重量％的量包含于壓制包衣中。該壓制包衣還可以含有適量的例如如下文所述且在制藥領(lǐng)域常規(guī)應(yīng)用的潤(rùn)滑劑、粘合劑、制粒助劑、稀釋劑、著色劑、食用香料及助流劑。在其中將包含于壓制包衣中的材料經(jīng)預(yù)先制造的優(yōu)選的實(shí)施方案中，樹(shù)膠膠凝劑(如黃原膠及刺槐豆膠的混合物)與藥用賦形劑的組合——不管是否含有釋放調(diào)節(jié)劑——提供了其中配方設(shè)計(jì)師僅需要通過(guò)壓制包衣將材料施于芯體上以得到所需的延遲釋放劑型的即用型(ready-to-use)壓制包衣產(chǎn)品。該壓制包衣可以包含樹(shù)膠與水溶性賦形劑如可壓性蔗糖、乳糖、葡萄糖等的物理混合物，但優(yōu)選使用簡(jiǎn)單的(plain)藥物學(xué)可接受的賦形劑(即結(jié)晶的)蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇等，以形成用于壓制包衣的延遲釋放賦形劑。顆粒形式具有某些優(yōu)勢(shì)，包括可以使流動(dòng)性及可壓性最佳化。優(yōu)選地按照任意附聚技術(shù)制備用于壓制包衣中的樹(shù)膠和任選的藥用賦形劑以得到可接受的賦形劑產(chǎn)品。在濕法制粒技術(shù)中，期望量的親水性材料(如雜多糖樹(shù)膠和/或同多糖樹(shù)膠)與惰性稀釋劑一起混合然后加入潤(rùn)濕劑如水、丙二醇、甘油、乙醇等以制備濕料。接著將濕料干燥。然后將干料用常規(guī)的裝置研成顆粒。之后，該賦形劑產(chǎn)品即時(shí)可用。(優(yōu)選地)預(yù)先生產(chǎn)的延遲釋放賦形劑優(yōu)選為自由流動(dòng)的并直接可壓。因此，該賦形劑可被直接壓制至治療活性藥物的預(yù)成型內(nèi)芯上以形成包衣的片劑。將其量足以在預(yù)成型芯體上形成均一的包衣的延遲釋放包衣混合物于常規(guī)產(chǎn)品規(guī)模的壓片機(jī)中在通常的壓片力即約2000-1600lbs/sqin.制成片劑。但是，混合物不應(yīng)被壓制成當(dāng)暴露至胃液中時(shí)難以水合的程度。本發(fā)明的粒狀延遲釋放賦形劑的平均粒徑為約50微米至約400微米并優(yōu)選為約185微米至約265微米。對(duì)粒徑并無(wú)苛刻要求，重要參數(shù)為顆粒的平均粒徑必須允許生成可在藥物活性片芯上形成包衣的直接可壓的賦形劑。本發(fā)明的顆?；念A(yù)期振實(shí)密度及松密度通常介于約0.3至約0.8g/ml之間，平均密度為約0.5至約0.7g/ml。本發(fā)明的壓制包衣優(yōu)選在一系列不同的粒徑分布上具有一致的堆積特性(packingcharacteristics)，并可在加入潤(rùn)滑劑后使用直接壓片施加于預(yù)成型芯體上。除(任選地)用于片芯中之外，在某些具體實(shí)施方案中，優(yōu)選在將所述混合物壓制包衣到芯體上之前將一種或更多種藥物學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑加入到(優(yōu)選為預(yù)先附聚的)壓制包衣材料中。用于本發(fā)明的芯體及壓制包衣的合適的潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括例如但不限于滑石、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂等。優(yōu)選地，在將所述混合物壓制于預(yù)成型的芯體上之前將有效量的任意的通?？山邮艿乃幱脻?rùn)滑劑包括鈣皂或鎂皂優(yōu)選地加入到各成分的混合物中。尤其優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為硬脂酰富馬酸鈉，NF，商品名為Pruv，JRSPharmaLP銷售。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)本發(fā)明的延遲釋放固體口服劑型(如片劑)的方法。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，制備本發(fā)明的延遲釋放口服固體劑型的步驟包括內(nèi)部芯體制劑的制備1、(A)將活性成分(如藥物)與任選的賦形劑一起進(jìn)行濕法制粒，接著進(jìn)行必需的干燥及研磨以得到顆粒；或(B)使用必需的幾何稀釋將活性成分與任選的賦形劑一起干混合以得到顆粒；2、任選地，向步驟1中制備的材料中加入額外的顆粒形式的賦形劑并適當(dāng)混合；3、優(yōu)選地，向步驟1或2中制備的粉末混合物中加入潤(rùn)滑劑；4、以適當(dāng)?shù)膲毫κ褂貌襟E3中制備的粉末混合物壓制芯體；5、任選地，將功能性薄膜衣包覆于步驟4中制備的片芯上；延遲釋放(壓制)包衣的制備可以如下完成如6、(A)將樹(shù)膠(如雜多糖樹(shù)膠及同多糖樹(shù)膠)與任選的賦形劑一起濕法制粒以形成延遲釋放材料(附聚的顆粒)，然后干燥所述延遲釋放材料；或(B)將樹(shù)膠與任選的賦形劑一起干混合以得到延遲釋放材料(顆粒)；7、優(yōu)選地，研磨步驟6中制備的延遲釋放材料；8、優(yōu)選地，向步驟6或7中制備的延遲釋放材料中加入潤(rùn)滑劑；內(nèi)部芯體的包衣；9、將步驟6-8中制備的延遲釋放材料壓制包衣于步驟1-5中制備的片芯上；10、任選地，將最終的劑型包薄膜衣(如果需要)。在某些具體實(shí)施方案中，當(dāng)使用下文所述的例如Dry-CotaPress時(shí)，步驟4&10可被合并至一個(gè)單元操作中。如果該良該壓片機(jī)以加入芯體片劑進(jìn)料系統(tǒng)，則可使用Dry-CotaPress為該片芯包覆功能性包衣。ManestyDry-Cota壓片機(jī)由兩個(gè)并排的相互連接的壓片機(jī)組成，其中芯體在一個(gè)壓片機(jī)上制備然后機(jī)械輸送到另一個(gè)壓片機(jī)進(jìn)行壓制包衣。各個(gè)“壓片機(jī)”具有獨(dú)立的粉末進(jìn)料裝置以使芯體混合物加載于一臺(tái)機(jī)器上、而包衣混合物加載于另一臺(tái)機(jī)器上。機(jī)械傳輸臂在機(jī)器間旋轉(zhuǎn)以從一臺(tái)壓片機(jī)移除芯體并將它們轉(zhuǎn)移到包衣壓片機(jī)上?？捎玫钠渌蚋F(xiàn)代化的壓片機(jī)(如ElizabethHataHT-AP44-MSU-C，KillianRUD，F(xiàn)ettePT4090)具有包衣混合物以及預(yù)制芯體雙重進(jìn)料系統(tǒng)。該構(gòu)造更為靈活，芯體在壓片包衣之前可用包衣鍋包覆功能性或裝飾性包衣。另外，這允許通過(guò)循環(huán)已經(jīng)壓制包衣的片劑以實(shí)現(xiàn)多重壓制包衣層。兩種類型的壓片機(jī)都具有在包衣內(nèi)使片劑垂直及徑向位于中心的裝置。普通技術(shù)人員理解可使用其它壓片機(jī)以提供本發(fā)明的最終劑型。盡管壓制包衣通常包圍整個(gè)芯體，但在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，壓制包衣基本包圍、但并非完全包圍片芯。在這種情況下，藥物從片芯的釋放將首先出現(xiàn)于沒(méi)有包覆壓制包衣的內(nèi)部芯體部分。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，壓制包衣并非以相同的厚度包覆整個(gè)內(nèi)部芯體，因此生成該壓制劑型的藥物釋放早于(和遲于)其它區(qū)域的區(qū)域。這可以例如通過(guò)使即將包覆壓制包衣的芯體不在壓片機(jī)中心而實(shí)現(xiàn)。在某些具體實(shí)施方案中，由芯體的壓制包衣形成的片劑的硬度為約4至約25kP，優(yōu)選為約5至約15kP，最優(yōu)選為約8至9kP。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，圓形壓制包衣片的直徑可高達(dá)5/8英寸或更大，囊片形壓制包衣片的直徑可高達(dá)3/4英寸或更大。根據(jù)本發(fā)明制備的(非壓制)包衣的平均流速為約25至約40g/秒。在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，該壓制包衣片然后可以進(jìn)一步用腸溶性(enteric)包衣材料或疏水性材料包覆保護(hù)衣(overcoat)。適合的腸溶性聚合物的實(shí)例包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、紫膠、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、及任意上述物質(zhì)的混合物。適宜的可商購(gòu)的腸溶性材料的實(shí)例可以商品名EudragitL30D55購(gòu)得。在其它具體實(shí)施方案中，除上述腸溶性包衣或疏水性包衣外或代替上述腸溶性包衣或疏水性包衣，該劑型可包覆有親水性包衣?？捎糜谶@種親水性包衣的適宜的材料的實(shí)例為羥丙基甲基纖維素(如可自Colorcon，WestPoint，Pennsylvania購(gòu)買的Opadry)。在其它具體實(shí)施方案中，任選的腸溶性和/或疏水性和/或親水性包衣可以有選擇地或額外地作為芯體和壓制包衣之間的中間層而包覆。該任選的腸溶性和/或疏水性和/或親水性包衣可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的藥物學(xué)可接受的方式包覆。例如，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，通過(guò)流化床或在包衣鍋中包覆該包衣。例如，包覆有包衣的片劑可以在包衣鍋中例如在60-70℃干燥約3-4小時(shí)。疏水性聚合物或腸溶衣的溶劑可以為有機(jī)溶劑、含水溶劑或有機(jī)溶劑和含水溶劑的混合物。有機(jī)溶劑可以為例如含水或不含水的異丙醇、乙醇等。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，支持平臺(tái)(supportplatform)包覆于本發(fā)明所生產(chǎn)的片劑中。適合的支持平臺(tái)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。合適的支持平臺(tái)的實(shí)例記載于例如美國(guó)專利No.4,839,177，在此并入作為參考。在該專利中，支持平臺(tái)部分包覆片劑，并由不溶于含水液體的聚合物材料構(gòu)成。例如該支持平臺(tái)可被設(shè)計(jì)為在治療活性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)期間保持它的不可滲透特性。該支持平臺(tái)可以如下方式包覆于片劑，例如通過(guò)壓制包衣于片劑表面部分區(qū)域、通過(guò)將包含所述支持平臺(tái)的聚合材料噴霧包衣于片劑表面的全部或部分區(qū)域、或通過(guò)將片劑浸入聚合材料溶液中。若通過(guò)壓制施加，該支持平臺(tái)的厚度可為約2mm，若通過(guò)噴霧包衣或浸入包衣施加則厚度可為約10μ。通常，在本發(fā)明的其中疏水性聚合物或腸溶性包衣在所述延遲釋放包衣之上包覆于所述片劑的具體實(shí)施方案中，片劑包衣使重量增加約1至約20％，在某些具體實(shí)施方案中優(yōu)選為約5％至約10％?？捎糜诒景l(fā)明的疏水性包衣及支持平臺(tái)的材料包括丙烯酸衍生物(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸及它們的共聚物)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素)、聚乙烯醇等。如上所述，芯體和/或壓制包衣還可含有適量的例如制藥領(lǐng)域常用的潤(rùn)滑劑、粘合劑、制粒助劑、稀釋劑、著色劑、食用香料及助流劑?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的粘合劑的實(shí)例包括例如但不限于聚維酮、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、纖維素膠如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基纖維素、明膠、淀粉及預(yù)膠化淀粉?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的助流劑的實(shí)例包括滑石、二氧化硅及玉米淀粉。在本發(fā)明的某些具體實(shí)施方案中，片芯包括額外劑量的藥物(或治療有效劑量的不同藥物)，其包含于(任選的)疏水性或腸溶性包衣中、或包含于包覆于(不包括疏水性或腸溶性包衣的)片芯的外表面的(任選的)保護(hù)包衣中、或作為額外的包衣層包覆于含有壓制包衣以及——如果可行——疏水性包衣和/或腸溶性包衣材料的底層包衣(basecoating)的表面上。在當(dāng)制劑首先暴露于胃液中時(shí)藥物的負(fù)荷劑量需要提供活性物質(zhì)的治療有效的血液水平的情況下，這可能是理想的。包含在包衣層中的藥物負(fù)荷劑量可以為例如包含在制劑中的藥物總量的約10％至約40％。適于并入本發(fā)明的藥物的實(shí)例包括-抗組胺劑(如馬來(lái)酸阿扎他定、馬來(lái)酸溴苯那敏、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、馬來(lái)酸氯苯那敏、右旋氯苯那敏馬來(lái)酸鹽、鹽酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸甲地嗪、異丙嗪、酒石酸阿利馬嗪、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲吡那敏及鹽酸曲普利啶)；-抗生素(如青霉素V鉀、氯唑西林鈉、雙氯西林鈉、紅霉素、新霉素、萘夫西林鈉、苯唑西林鈉、卡茚西林鈉、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、磷酸克林霉素、鹽酸克林霉素、棕櫚酸鹽酸克林霉素、鹽酸林可霉素、新生霉素鈉、呋喃妥英鈉、鹽酸甲硝唑)；-抗結(jié)核劑(如異煙肼)；-膽堿能藥(如安貝氯銨、bethanecolchloride、溴新斯的明、溴吡斯的明)；-抗蕈毒堿藥(antimuscarinics)(如甲溴辛托品、克利溴銨、鹽酸雙環(huán)胺、格隆溴銨(glycopyrrolate)、甲硫己環(huán)銨(hexocycliummethylsulfate)、甲溴后馬托品、硫酸莨菪堿、溴甲胺太林、氫溴酸東莨菪堿、奧芬溴銨、溴丙胺太林、曲地氯銨(tridihexethylchloride))；-擬交感神經(jīng)藥(如甲磺酸比托特羅、麻黃堿、鹽酸麻黃堿、硫酸麻黃堿、硫酸奧西那林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸利托君、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林)；-交感神經(jīng)阻滯藥(如鹽酸酚芐明)；各種自主神經(jīng)藥物(miscellaneousautonomicdrugs)(如煙堿)；-鐵制劑(如葡糖酸亞鐵、硫酸亞鐵)；-止血?jiǎng)?如氨基己酸)；-強(qiáng)心劑(如鹽酸醋丁洛爾、磷酸丙吡胺、醋酸氟卡尼、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、葡萄糖酸奎尼丁、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、鹽酸妥卡尼、鹽酸維拉帕米)；-抗高血壓藥物(如卡托普利、鹽酸可樂(lè)定、鹽酸肼屈嗪、鹽酸美卡拉明、酒石酸美托洛爾)；血管擴(kuò)張劑(如鹽酸罌粟堿)；-非甾體抗炎藥(如水楊酸鹽/酯、水楊酸膽堿、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、水楊酸鎂、甲氯酚酸鈉(meclofenamatesodium)、萘普生鈉、托美丁鈉)；-阿片激動(dòng)劑(如鹽酸可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、酒石酸右嗎拉胺、氫可酮酒石酸氫鹽、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、醋酸嗎啡、乳酸嗎啡、嗎啡袂康酸鹽、硝酸嗎啡、嗎啡磷酸二氫鹽、酒石酸嗎啡、戊酸嗎啡、氫溴酸嗎啡、鹽酸嗎啡、鹽酸右丙氧芬)；-抗驚厥藥(如苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、三甲雙酮、乙琥胺、2-丙基戊酸納)；-安定藥(如馬來(lái)酸乙酰奮乃靜、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氟奮乃靜、乙二磺酸丙氯拉嗪、鹽酸異丙嗪、鹽酸硫利噠嗪、鹽酸三氟甲哌丙嗪、檸檬酸鋰、鹽酸嗎茚酮、thiothixinehydrochloride)；-化療藥(如多柔比星、順鉑、氟尿苷、甲氨喋呤、它們的混合物等)；-降脂藥(如吉非貝齊、氯貝丁酯、HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他丁、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等)；-H2-拮抗劑(如甲瞇替丁、法莫替丁、尼扎替丁、鹽酸雷尼替丁，等)；-抗凝劑及抗血小板劑(如華法林、cipyridamole、噻氯匹定等)；-支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇、異丙腎上腺素、奧西那林、特普他林等)；-興奮劑(如benzamphetaminehydrochloride、鹽酸右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、磷酸右旋安非他命、鹽酸安非拉酮、鹽酸芬氟拉明、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸哌甲酯、酒石酸苯甲曲秦、鹽酸芬美曲秦、檸檬酸咖啡因)；-巴比妥類(如amylobarbital、仲丁比妥鈉、司可巴比妥鈉)；-鎮(zhèn)靜劑(如鹽酸羥嗪、methprylon)；除痰劑(如碘化鉀)；-止吐劑(如benzaquinamidehydrochloride、metoclopropamidehydrochloride、鹽酸曲美芐胺)；-胃腸道藥物(如鹽酸雷尼替丁)；重金屬拮抗劑(如青霉胺、鹽酸青霉胺)；-抗甲狀腺劑(如甲巰咪唑)；-生殖泌尿道平滑肌松弛劑(如鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧)；-維生素(如鹽酸硫胺、抗壞血酸)；-未分類藥物(如鹽酸金剛烷胺、秋水仙堿、依替膦酸鈉、亞葉酸鈣、亞甲藍(lán)、氯化鉀、氯解磷定、choroquine、氯碘羥喹、disodohydroxyquin)；-甾體化合物類，尤其是糖皮質(zhì)激素類(如潑尼松龍、磷酸潑尼松龍、氫化潑尼松偏磺基苯甲酸鈉(prednisolonemetasulpho-benzoatesodium)、潑尼松龍磷酸鈉、二丙酸氯地米松、戊酸倍氯米松、泊尼松、可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、倍他米松、地塞米松、曲安西龍)。-緩解腹瀉的活性化合物-緩解便秘的活性化合物-緩解痙攣及改進(jìn)運(yùn)動(dòng)性的活性化合物，如薄荷油及其它驅(qū)風(fēng)精油。-除去多余膽汁酸的化合物，如考來(lái)烯胺。某些特別優(yōu)選的藥物為那些治療腸部慢性病尤其是克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。這些藥物可以包含某些止瀉藥如地芬諾酯、咯派丁胺、可待因等；抗生素如甲硝唑、氨芐西林、磺胺藥物、頭孢菌素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星等，免疫調(diào)節(jié)劑如azatiorprine及6-巰基-嘌呤；氨基水楊酸類如5-氨基水楊酸(5-ASA)、柳氮磺吡啶、奧沙拉秦、馬沙拉秦及巴柳氮；免疫抑制劑如甲氨喋呤及環(huán)孢霉素；及抗腫瘤壞死因子如因福利美(infliximab)。特別優(yōu)選的為糖皮質(zhì)激素(也被稱作皮質(zhì)甾類)，尤其用于治療應(yīng)激性腸疾病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎或克隆氏病。其包括氫化可的松、beclamethasone、倍他米松、可的松、地塞米松、氟尼縮松、甲潑尼松(methylprednisone)、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、clocortilone、地奈德、去羥米松、雙氟拉松、氟輕松、氟米龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、莫米松、布地奈德、氟替卡松、以及它們的鹽等。尤其適用于本發(fā)明劑型中的其它藥物包括刺激輕瀉劑(如多庫(kù)酯鈉、番瀉葉濃縮物、比沙可啶、酒石酸氫鉀等)。包含在組合物中的活性藥物的量將根據(jù)藥物相對(duì)于所要治療的癥狀的活性而發(fā)生改變。也可使用上述藥物的任意組合。藥物可為其基本形式或藥物學(xué)可接受的鹽或可使用復(fù)合物。以上所列的可能的治療類型以及特定藥物僅為有代表性的，而絕非對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在某些具體實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的藥物還可包括多肽、蛋白質(zhì)及它們的衍生物。這些藥物的實(shí)例包括胰島素、降鈣素、血管緊張肽、加壓素、去氨加壓素、LH-RH(黃體生成素釋放激素)、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、催產(chǎn)素、胃泌素、環(huán)孢素、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、胰泌素、h-ANP(人心房鈉尿肽)、ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)、MSH(黑素細(xì)胞刺激激素)、β-內(nèi)啡肽、胞壁酰二肽、腦啡肽、神經(jīng)加壓素、鈴蟾肽、VIP(血管活性腸多肽)、CCK-8(膽囊收縮素-8)、PTH(甲狀旁腺激素)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)、TRH(促甲狀腺釋放激素)、endocerine、hGH(人生長(zhǎng)激素)、細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子及腫瘤壞疽因子)以及它們的衍生物。在某些具體實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的藥物為診斷劑如x-射線造影劑(如硫酸鋇、泛影鈉(diatrizoatesodium)、其它含碘的造影劑)、超聲造影劑(如含有空氣的微滴)、核磁共振成像的造影或增強(qiáng)劑、X線斷層攝影劑或正電子發(fā)射劑等。在某些具體實(shí)施方案中，藥物直接傳遞到結(jié)腸中提高了藥物在結(jié)腸中吸收的量以及直接暴露于結(jié)腸細(xì)胞的藥物的量。在某些具體實(shí)施方案中，藥物直接傳遞或靶向于結(jié)腸還可減少藥物的全身分布，從而減少了不良的及潛在地有害的副作用。此外，藥物直接傳遞到結(jié)腸也可以減少所需的治療有效劑量。例如，在某些具體實(shí)施方案中，藥物如甾體類藥物可能在大腸比在胃腸道的其它部分更有效地吸收。本發(fā)明的制劑可用于治療本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(或所獲知的)可受益于這些治療的任意病癥。藥物靶向于結(jié)腸提供了局部治療大腸疾病的能力，從而避免了藥物的全身作用或藥物透結(jié)腸給藥的不便和疼痛。在某些具體實(shí)施方案中，結(jié)腸藥物傳遞系統(tǒng)允許局部及直接治療結(jié)腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病或結(jié)腸癌，因此優(yōu)選地減少了藥物的劑量并最小化了不良的或有害的副作用。在其中活性物質(zhì)為低劑量活性物質(zhì)(如以約0.01mg至約40mg的(單元)劑量給藥的藥物)的情況下，在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，總片重為約220mg至約900mg，芯體重量?jī)?yōu)選為約50mg至約170mg。優(yōu)選地，芯體為總片重的約5至約23％，最優(yōu)選為約18至約20％。在其中活性物質(zhì)為低劑量活性物質(zhì)的具體實(shí)施方案中，包衣優(yōu)選為約150mg至約850mg。優(yōu)選地，包衣為片劑總重的約75至94％，最優(yōu)選為約78至80％。優(yōu)選地，在其中活性物質(zhì)(activedose)為低劑量活性物質(zhì)的情況下，芯體與(在壓制包衣中的)樹(shù)膠的比例為約1∶0.37至約1∶5，優(yōu)選為約1∶0.37至約1∶1.12，最優(yōu)選為約1∶0.75。在其中活性物質(zhì)為低劑量活性物質(zhì)的情況下，芯體與壓制包衣材料(所有成分)的比例優(yōu)選為約1∶2至約1∶9，且在某些具體實(shí)施方案中更優(yōu)選為約1∶4。在其中活性物質(zhì)為相對(duì)高劑量活性物質(zhì)(如以約41mg至約300mg的(單元)劑量給藥的藥物)的情況下，芯體與(在壓制包衣中的)樹(shù)膠的比例為約1∶0.3至約1∶3，優(yōu)選為約1∶0.6至約1∶1.5。在某些具體實(shí)施方案中，優(yōu)選在其中活性物質(zhì)為高劑量活性物質(zhì)的情況下，芯體與壓制包衣材料(所有成分)的比例為約1∶1至約1∶5，優(yōu)選為約1∶2至約1∶3。在其中活性物質(zhì)為相對(duì)高劑量活性物質(zhì)的情況下，總片重優(yōu)選為約500mg至約1500mg；更優(yōu)選為約750mg至約1000mg。在所附的實(shí)施例中，通常在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上手工將包衣組合物壓制包衣于含有活性物質(zhì)的芯體上。在該過(guò)程中，大約一半的外芯體材料首先加入到?jīng)_模中。內(nèi)芯體片劑通常位于粉末層上的中央處并覆蓋有另一半的外部包衣粉末。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，可通過(guò)自動(dòng)壓片機(jī)實(shí)施該壓制包衣以達(dá)到商品化。在用任意壓片機(jī)進(jìn)行壓制包衣之前，優(yōu)選地將0.75％Pruv(硬脂酰富馬酸鈉，NF)或其它適宜的潤(rùn)滑劑加入到壓制包衣材料中。在某些其中包衣含有(beindicateby)樹(shù)膠如50％黃原膠(XG)的某些實(shí)施例中，包衣含有用葡萄糖稀釋的50％的黃原膠；在含有樹(shù)膠如50％刺槐豆膠(LBG)的某些實(shí)施例中，包衣含有用葡萄糖稀釋的50％的刺槐豆膠等。具體實(shí)施方式下列實(shí)施例闡述本發(fā)明的各方面。但無(wú)論如何它們都不應(yīng)理解為對(duì)權(quán)利要求的限定。實(shí)施例1使用如下表1中所列出的配方制備用于本發(fā)明壓制包衣的延遲釋放材料表1*在處理期間除去該延遲釋放材料的制備方法如下方法1、將所需量的黃原膠、刺槐豆膠及甘露醇在高速的混合機(jī)/制粒機(jī)中干混合3分鐘。2、將水加入到干混合的混合物并另外制粒3分鐘。3、然后將顆粒在流化床干燥機(jī)中干燥至LOD(干燥失重)小于約10重量％(例如4-7％LOD)。實(shí)施例2使用如下表2中所列出的配方制備用于本發(fā)明壓制包衣的延遲釋放材料表2*在處理期間除去方法采用與實(shí)施例1相同的方法制備實(shí)施例2的用于本發(fā)明壓制包衣的延遲釋放材料。實(shí)施例3使用如下表3中所列出的配方制備用于本發(fā)明壓制包衣的延遲釋放材料表3*在處理期間除去方法用與實(shí)施例1相同的方法制備實(shí)施例3的用于本發(fā)明壓制包衣的延遲釋放材料。實(shí)施例4使用如表4所示成分制備潑尼松芯體組合物表4*Prosolv為(JRSPharma)市售的擴(kuò)張的微晶纖維素。**Syloid為市售膠體二氧化硅。***氧化釤包含于芯體中以完成閃爍照相數(shù)據(jù)分析。應(yīng)理解該實(shí)施例的配方涵蓋不含氧化釤的芯體。****交聯(lián)羧甲纖維素鈉為崩解劑。*****羥基乙酸淀粉鈉為(JRSPharma)市售的Explotab。實(shí)施例4的芯體組合物使用下列方法制備。方法1、將(1)、(2)、(3)及(5)配至V-攪拌器中并混合10分鐘。2、將(8)及(9)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。3、將(4)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。4、(如果可行)將(6)和/或(7)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。5、將(10)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。6、使用3/16″S.C.圓形斜緣模具壓片。實(shí)施例5使用如表5中所示的成分制備含有PEG(聚乙二醇)的潑尼松芯體組合物表5方法使用與制備實(shí)施例4的芯體組合物相同的方法制備實(shí)施例5的芯體組合物。實(shí)施例6使用如表6中所示的成分制備含有SLS(十二烷基硫酸鈉)和PEG(聚乙二醇)的潑尼松芯體組合物表6方法使用與制備實(shí)施例4的芯體組合物相同的方法制備實(shí)施例6的芯體組合物。實(shí)施例7-9在實(shí)施例7-9中，制備具有實(shí)施例5的芯體配方及如下表7所示包衣的潑尼松片表7方法1、將適量的實(shí)施例1、2、或3(在上述表7中的第2、3、或4)的延遲釋放材料及硬脂酰富馬酸鈉(5)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。2、為壓片機(jī)安裝5/16″S.C.圓形斜緣模具。3、將大約125mg的延遲釋放混合物配至5/16″沖模(下層)并用抹刀將混合物刮平滑。4、將內(nèi)芯體(1)置于底層之上的沖模中央。5、將大約125mg的合適的延遲釋放混合物配至5/16″沖模(上層)并用抹刀將混合物刮平滑。6、將下層、內(nèi)芯體及上層壓制成片。使用USP裝置III、在250mL溶液(pH1.5)、每分鐘15次浸沒(méi)(dpm)的條件下對(duì)實(shí)施例7-9的片劑進(jìn)行測(cè)試得到如表8中所列出的結(jié)果表8實(shí)施例7的制劑(含7.5％的樹(shù)膠)的釋放明顯快于實(shí)施例8的制劑(含15.0％的樹(shù)膠)及實(shí)施例9的制劑(含50.0％的樹(shù)膠)。隨著壓制包衣中樹(shù)膠含量的增加，時(shí)滯相應(yīng)增加。實(shí)施例10-12在實(shí)施例10-12中，制備含有如下表9所列出的芯體組合物和包衣的潑尼松片表9方法1、將實(shí)施例2的延遲釋放材料(4)及硬脂酰富馬酸鈉(5)配至V-攪拌器中并混合5分鐘。2、為壓片機(jī)安裝5/16″S.C.圓形斜緣模具。3、將大約125mg的延遲釋放混合物配至5/16″沖模(下層)并用抹刀將混合物刮平滑。4、將內(nèi)芯體(1)或(2)或(3)置于底層之上的沖模中央。5、將大約125mg的延遲釋放混合物配至5/16″沖模(上層)并用抹刀將混合物刮平滑。6、將下層、內(nèi)芯體及上層壓制成片。使用USP裝置III、在250mL溶液、pH1.5、每分鐘15次浸沒(méi)(dpm)的條件下對(duì)實(shí)施例10-12的片劑進(jìn)行測(cè)試得到如表10中所列的結(jié)果表10在芯體中含有表面活性劑的實(shí)施例11和實(shí)施例12的制劑稍快于在芯體中不含表面活性劑的實(shí)施例10的參比制劑。表面活性劑的加入稍微增加了溶出性能。實(shí)施例13表面活性劑(分散劑)的影響聚乙二醇3350(PEG3350)/十二烷基硫酸鈉(SLS)生物分析在實(shí)施例13中，使用根據(jù)本發(fā)明制備的制劑進(jìn)行生物試驗(yàn)。該試驗(yàn)為由五個(gè)大約持續(xù)36小時(shí)的試驗(yàn)階段組成的交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)。試驗(yàn)階段1-4由最少72h的給藥間隔分開(kāi)，試驗(yàn)階段5在先前試驗(yàn)階段之后至少14天才進(jìn)行給藥。年齡為18-65、對(duì)甾體類藥物沒(méi)有副反應(yīng)史、患有胃腸道疾病或?qū)嵤┏@尾切除術(shù)外的胃腸道手術(shù)的健康男性志愿者參與該生物試驗(yàn)。在服藥后最高間隔24小時(shí)時(shí)采集閃爍照相圖片及血樣，用藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)比較制劑的轉(zhuǎn)運(yùn)及崩解時(shí)間。十名受試者完成了試驗(yàn)。研究設(shè)計(jì)如下1、受試者數(shù)目102、給藥方案如下方案A＝實(shí)施例10的制劑(7.5mg潑尼松)在標(biāo)準(zhǔn)早飯后2小時(shí)大約上午9:00給藥。方案B＝實(shí)施例11的制劑(7.5mg潑尼松)在標(biāo)準(zhǔn)早飯后的2小時(shí)大約上午9:00給藥。方案C＝實(shí)施例12的制劑(7.5mg潑尼松)在標(biāo)準(zhǔn)早飯后的2小時(shí)大約上午9:00給藥。方案D＝速釋7.5mg潑尼松片USP在標(biāo)準(zhǔn)早飯后的2小時(shí)大約上午9:00給藥。方案E＝實(shí)施例11的制劑(7.5mg潑尼松)在標(biāo)準(zhǔn)晚餐后2小時(shí)大約上午10:30給藥。3、所觀測(cè)的參數(shù)如下a.閃爍照相數(shù)據(jù)分析用以記錄片劑從胃到腸的移動(dòng)。對(duì)閃爍照相數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以得到胃排空時(shí)間、通過(guò)小腸的時(shí)間、到達(dá)回盲腸連接處(ICJ)的時(shí)間、于ICJ停留的時(shí)間、片芯開(kāi)始崩解和完全崩解的解剖學(xué)位置及時(shí)間。b.藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析對(duì)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以得到Cmax、Tmax、Tlag、AUC0-24、AUC0-∞、λz及t1/2。閃爍結(jié)果如下實(shí)施例10的制劑完全崩解的時(shí)間遲于實(shí)施例11及實(shí)施例12的制劑。實(shí)施例10制劑的大多數(shù)片劑在結(jié)腸中崩解，而實(shí)施例11及12制劑的大多數(shù)片劑在小腸中崩解。下表11中列出方案A、B及C的片劑崩解(服藥后小時(shí))，表12中列出方案A、B及C的片劑崩解位置。表11片劑崩解(服藥后小時(shí))表12片劑崩解位置S-胃，PSB-小腸近端，MSB-小腸中段，DSB-小腸遠(yuǎn)端，ICJ-回盲腸連接處，AC-升結(jié)腸，HF-結(jié)腸右曲，TC-橫結(jié)腸，SF-脾曲由生物試驗(yàn)中方案A、B、C、D及E得到的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果(平均值)如下表13中所示表13與方案B和C相比，方案A的片劑的完全崩解的延遲反映為方案A比方案B及C的Tmax值稍高而Cmax值稍低。與方案B及C相比，方案A的潑尼松龍的AUC0-24值較低。與IR片的潑尼松龍的Cmax及AUC0-24值相比，方案B低約33％、方案C低約39％。在夜間給藥的實(shí)施例11的制劑的Cmax及AUC0-24值大約比那些在早上給藥的實(shí)施例11的制劑高1.4倍。分散劑(如表面活性劑)的加入使Cmax及AUC明顯升高。夜間給藥使Cmax及AUC值升高而波動(dòng)(variability)減小。這些數(shù)值與IR產(chǎn)品比與方案A、B、C更相似。結(jié)論對(duì)于在早上給藥的延遲釋放傳遞系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，實(shí)施例10的制劑完全崩解的時(shí)間稍遲于實(shí)施例11及12的制劑。實(shí)施例11及12的制劑在崩解比實(shí)施例10的制劑發(fā)生在胃腸道中更高的位置。在大部分受試者中，實(shí)施例10的制劑的崩解發(fā)生在結(jié)腸，而實(shí)施例11及12的制劑的崩解發(fā)生在小腸。三種系統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)反映了這些崩解上的差異，實(shí)施例11及12的制劑的潑尼松龍的吸收速率和程度高于實(shí)施例10的制劑，而實(shí)施例10的Tmax及Tlag遲于實(shí)施例11及12出現(xiàn)。與速釋片劑組合物相比，延遲釋放傳遞系統(tǒng)的吸收速率及程度較低。實(shí)施例11在夜間給藥引起比早上給藥實(shí)施例11更高的潑尼松龍吸收速率及程度。實(shí)施例14制備具有如表14中所示的成分的布地奈德芯體組合物。布地奈德為一種已用于處理如微潰瘍性結(jié)腸炎(micro-ulcerativecolitis)、克隆氏病等的結(jié)腸疾病的甾體抗炎藥。表14*硬脂酰富馬酸鈉，商品名為Pruv，JRSPharmaLP.有售。方法1、將原料過(guò)30目篩2、將成分1、2加入到V-攪拌器中并混合10分鐘3、將成分3和4加入到V-攪拌器中并混合5分鐘4、將成分5加入到V-攪拌器中并混合5分鐘5、使用3/16″S.C.圓形斜緣凹沖(0.1875″直徑)壓制9mg片劑。實(shí)施例15-17在實(shí)施例15-17中，制備用具有實(shí)施例14的芯體組合物以及如表15所包衣的布地奈德片表15方法1、配制適量的實(shí)施例1、2、或3(在上述表15中的2、3、或4)的延遲釋放材料。2、為壓片機(jī)安裝5/16″S.C.圓形斜緣凹沖(0.3125″直徑)。3、將大約125mg的延遲釋放混合物配至沖模(下層)并用抹刀將混合物刮平滑。4、將內(nèi)芯體(實(shí)施例14)置于底層之上的沖模中央。5、前移(advance)壓片機(jī)以將底層降低至內(nèi)芯體位于中央的沖孔中。6、將大約125mg的適宜的延遲釋放混合物配至沖模(上層)并用抹刀將混合刮平滑。7、將下層、內(nèi)芯體及上層壓制成片。使用USP裝置III將pH每2小時(shí)從1.5變化至5.5至7.5對(duì)實(shí)施例15(7.5％樹(shù)膠包衣)及16(15％樹(shù)膠包衣)的片劑進(jìn)行試驗(yàn)，以模擬片劑通過(guò)消化道的行程。實(shí)施例17(50％樹(shù)膠包衣)也使用USP裝置III進(jìn)行試驗(yàn)，但是pH在5.5維持4小時(shí)而不是2小時(shí)，這是因?yàn)槠渚哂休^高的樹(shù)膠比例并因此釋放時(shí)間更長(zhǎng)。以250mL溶液、每分鐘15次浸沒(méi)(dpm)進(jìn)行試驗(yàn)得到如表16中所示的結(jié)果。下表16中所示為布地奈德隨時(shí)間從不同的制劑中釋放的百分比表16使用USP裝置III、維持pH于1.5、并采用與先前測(cè)試的劑型相同的取樣時(shí)間測(cè)定實(shí)施例15(7.5％樹(shù)膠包衣)、16(15％樹(shù)膠包衣)及17(50％樹(shù)膠包衣)的片劑以保證與先前的測(cè)試的相容性。以250mL溶液、每分鐘15次浸沒(méi)(dpm)進(jìn)行試驗(yàn)得到如表17所示的結(jié)果。表17中所示為在pH1.5時(shí)布地奈德隨時(shí)間從不同的制劑中釋放的百分比表17在兩種釋放介質(zhì)中，實(shí)施例15的制劑(7.5％樹(shù)膠包衣)的釋放明顯快于實(shí)施例16的制劑(15％樹(shù)膠包衣)及實(shí)施例17的制劑(50％樹(shù)膠包衣)。隨壓制包衣中樹(shù)膠含量的增加，時(shí)滯相應(yīng)增加。該作用可用于調(diào)整時(shí)滯以允許藥物釋放主要發(fā)生于結(jié)腸中。以上提供的實(shí)施例并非排他性的。本發(fā)明的許多其它變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的，并被認(rèn)為落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍之中。權(quán)利要求1.一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的能夠在結(jié)腸中吸收的藥物以及藥物學(xué)可接受的稀釋劑的芯體；及壓制包衣于所述芯體表面上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料含有一種或多種天然或合成樹(shù)膠；所述劑型在使用USP裝置III以250mL溶液(pH1.5)于15dpm(每分鐘浸泡次數(shù))下進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)直到開(kāi)始后至少6小時(shí)之前基本不釋放藥物。2.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其在使用USP裝置III以250mL溶液(pH1.5)于15dpm下進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)直到開(kāi)始后至少8小時(shí)之前基本不釋放藥物。3.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述芯體為壓制芯體。4.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述芯體還含有崩解劑。5.如權(quán)利要求4的延遲釋放口服固體劑型，其中所述芯體含有約5至20重量％的崩解劑。6.如權(quán)利要求4的延遲釋放口服固體劑型，其中所述崩解劑選自以下組中淀粉、改性硅酸鎂鋁、交聯(lián)聚維酮、纖維素、高嶺土、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、以及它們的混合物。7.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述的一種或多種天然或合成樹(shù)膠在被壓制包衣于所述芯體上之前與糖類材料附聚。8.如權(quán)利要求7的延遲釋放口服固體劑型，其中所述糖類選自以下組中蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、以及它們的混合物。9.如權(quán)利要求7的延遲釋放口服劑型，其中所述延遲釋放材料包含約7.5至約50％的樹(shù)膠及約30至約95％的糖類。10.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述樹(shù)膠包含黃原膠及刺槐豆膠的混合物。11.如權(quán)利要求10的延遲釋放口服劑型，其中黃原膠及刺槐豆膠的比例為約1∶3至約3∶1。12.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述延遲釋放材料進(jìn)一步包含選自以下組中的可電離的凝膠強(qiáng)度增高劑硫酸鈣、氯化納、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂、氟化鈉、以及它們的混合物。13.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述延遲釋放材料進(jìn)一步包含選自以下組中的表面活性劑陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性(兩親性/雙親性)表面活性劑及非離子表面活性劑。14.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述延遲釋放材料進(jìn)一步包含疏水性材料。15.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述稀釋劑選自以下組中蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、淀粉、以及它們的混合物。16.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述芯體為速釋芯體。17.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中所述芯體進(jìn)一步包含持續(xù)釋放載體。18.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中該藥物選自以下組中止瀉藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑、氨基水楊酸鹽、免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素(glucorticoid)、多肽、蛋白質(zhì)、以及它們的衍生物、及它們的組合。19.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中傳遞該藥物以提供局部治療效果。20.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中傳遞該藥物以提供全身治療效果。21.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中傳遞該藥物以提供局部及全身治療效果。22.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中該藥物為診斷劑。23.如權(quán)利要求22的延遲釋放口服固體劑型，其中該診斷劑為x-射線造影劑、超聲造影劑、核磁共振顯像的造影或增強(qiáng)劑、X射線斷層攝影劑、正電子發(fā)射劑、或它們的組合。24.如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型，其中在使用USP裝置III、溶液在pH5.5維持4小時(shí)、15dpm的條件下測(cè)定時(shí)所述壓制包衣使得在所述給藥后8小時(shí)時(shí)釋放不多于約46重量％的藥物。25.一種延遲釋放口服固體劑型，其包括含有治療有效量的能夠在結(jié)腸中吸收的藥物以及藥物學(xué)可接受的稀釋劑的芯體；及壓制包衣于所述芯體表面上的延遲釋放材料，所述延遲釋放材料含有一種或多種天然或合成樹(shù)膠；其中在向人類口服給藥之后，所述藥物從該劑型中的釋放至少發(fā)生于進(jìn)入小腸之后。26.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其在使用USP裝置III以250mL溶液(pH1.5)于15dpm(每分鐘浸泡次數(shù))下進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)直到開(kāi)始后至少6小時(shí)之前基本不釋放藥物。27.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其在使用USP裝置III以250mL溶液(pH1.5)于15dpm下進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)時(shí)直到開(kāi)始后至少8小時(shí)之前基本不釋放藥物。28.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中該劑型直到到達(dá)結(jié)腸后才完全釋放。29.如權(quán)利要求25的延遲釋放劑型，其在約3小時(shí)時(shí)釋放0％的藥物、在4小時(shí)后釋放約0重量％至約40重量％的藥物、在5小時(shí)后釋放約30重量％至約90重量％的藥物、并且在6小時(shí)后釋放多于約60重量％的藥物。30.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中所述藥物直到進(jìn)入選自小腸遠(yuǎn)端、回盲腸連接處、升結(jié)腸、結(jié)腸右曲及橫結(jié)腸后才開(kāi)始從該劑型中釋放。31.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中在使用USP裝置III以250mLpH1.5的溶液于15dpm下測(cè)定時(shí)，所述劑型提供的體外自該劑型中溶出的速率為在3小時(shí)后釋放0％的藥物、在4小時(shí)后釋放約10重量％至約40重量％的藥物、在5小時(shí)后釋放約60重量％至約90重量％的藥物、在6小時(shí)后釋放多于85重量％的藥物。32.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中所述劑型在口服給藥后的平均Tmax為約2至約10小時(shí)。33.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中所述劑型在口服給藥后的平均Tmax為約2至約8小時(shí)。34.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中至少75％的所述藥物在結(jié)腸中釋放。35.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中至少90％的所述藥物在結(jié)腸中釋放。36.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中初始釋放發(fā)生于向人類口服給藥之后約4.91±1.44小時(shí)，且完全釋放發(fā)生于向人類給藥之后約6.05±3.31小時(shí)。37.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中初始釋放發(fā)生于向人類口服給藥之后約3.34±0.89小時(shí)，且完全釋放發(fā)生于向人類給藥之后約3.71±0.94小時(shí)。38.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中初始釋放發(fā)生于向人類口服給藥之后約3.10±0.69小時(shí)，且完全釋放發(fā)生于向人類給藥之后約3.28±0.71小時(shí)。39.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中在使用USP裝置III、溶液在pH5.5維持4小時(shí)、15dpm的條件下測(cè)定時(shí)所述壓制包衣提供的體外自該劑型中溶出的速率為在所述給藥后6小時(shí)時(shí)無(wú)大量的藥物釋放。40.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中在使用USP裝置III、溶液在pH5.5維持4小時(shí)、15dpm的條件下測(cè)定時(shí)所述壓制包衣提供的體外自該劑型中溶出的速率為在所述給藥后4小時(shí)時(shí)無(wú)大量的藥物釋放。41.如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型，其中在使用USP裝置III、溶液在pH5.5維持4小時(shí)、15dpm的條件下測(cè)定時(shí)所述壓制包衣提供的體外自該劑型中溶出的速率為在所述給藥8小時(shí)時(shí)釋放不多于約46重量％的藥物。42.一種制備藥物的延遲釋放口服固體劑型的方法，其包括(a)制備含有治療有效量的藥物的芯體；(b)占所述芯體重量的約5至約20％的崩解劑；(c)制備含有一種或多種天然或合成樹(shù)膠的延遲釋放材料的顆粒；(d)將所述顆粒壓制包衣于所述芯體上。43.如權(quán)利要求43的方法，其在步驟(d)之前進(jìn)一步包括將所述藥物、所述崩解劑及藥物學(xué)可接受的惰性稀釋劑制粒。44.一種治療克隆氏病和/或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括向人類患者口服給藥如權(quán)利要求1的延遲釋放口服固體劑型。45.一種治療克隆氏病和/或潰瘍性結(jié)腸炎的方法，其包括向人類患者口服給藥如權(quán)利要求25的延遲釋放口服固體劑型。全文摘要一種包括含有活性物質(zhì)(如藥物)的芯體和包覆于所述芯體表面的包含天然或合成樹(shù)膠的延遲釋放壓制包衣的延遲釋放藥物制劑。文檔編號(hào)A61K9/24GK1882316SQ200480034267公開(kāi)日2006年12月20日申請(qǐng)日期2004年9月17日優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日發(fā)明者阿南德·R·貝弛瓦爾,保羅·伍德科克,雷蒙德·希金斯,杰克琳·科布申請(qǐng)人:賓韋斯特醫(yī)藥公司