專利名稱：治療阿爾茨海默病的芐基醚和芐基氨基β－分泌酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制β-分泌酶活性的化合物領(lǐng)域，還涉及所述化合物治療與β-分泌酶有關(guān)疾病如阿爾茨海默病的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病以細胞外斑塊或細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形式的大腦中淀粉樣蛋白異常累積為特征。淀粉樣蛋白累積速率為形成、聚集和從大腦中流出的速率的綜合。一般認為淀粉樣蛋白斑的主要成份為4kD淀粉樣蛋白(βA4，也被稱為Aβ、β-蛋白和βAP)，這種蛋白是一種較大的前體蛋白的蛋白水解產(chǎn)物。淀粉樣前體蛋白(APP或AβPP)具有與受體樣結(jié)構(gòu)大的胞外域，跨膜區(qū)域和短的細胞質(zhì)尾。Aβ域包括了APP細胞外和跨膜域的部分，這樣它的釋放意味著存在兩種不同的蛋白水解事件產(chǎn)生其NH2端和COOH端。至少存在兩種從膜釋放APP并產(chǎn)生可溶性去COOH端形式APP(APPs)的分泌機理。從膜中釋放APP和其片斷的蛋白酶被稱為“分泌酶”。大多數(shù)APPs是由假定的α-分泌酶釋放的，這種酶在Aβ內(nèi)部裂解，釋放出α-APPs并阻止完整的Aβ釋放。少量的APPs是由β-分泌酶(“β-分泌酶”)釋放的，這種酶在APP的NH2-端附近裂解，產(chǎn)生含有整個Aβ域的COOH-端片斷(CTFs)。
這樣，β-分泌酶的活性或淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶(“BACE”)導(dǎo)致APP的異常裂解，Aβ的產(chǎn)生，β淀粉樣蛋白斑在大腦中累積，這是阿爾茨海默病的特征(見R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto et al，Arch.Neurol.，vol.59，Sep2002，pp.1381-1389；J.T.Huse et al，J.Biol.Chem.，vol.277，No.18，issue ofMay 3，2002，pp.16278-16284；K.C.Chen and W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp.702-708，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的藥物可對阿爾茨海默病有治療作用。
本發(fā)明的化合物通過抑制β-分泌酶或BACE的活性對阿爾茨海默病有治療作用，從而預(yù)防不溶性的Aβ形成并阻礙Aβ的產(chǎn)生。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為β-分泌酶抑制劑和用于治療β-分泌酶相關(guān)疾病如阿爾茨海默病的芐基醚和芐基氨基衍生物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物，及這些化合物和組合物在治療β-分泌酶相關(guān)疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學可接受鹽 其中X為O或NH；Y為CH或N；A選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，和(4)-C2-10炔基其中所述烷基、烯基和炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代
(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基(f)苯基，或(g)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基所述苯基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10烯基，(vii)-C2-10炔基，或(viii)-C3-8環(huán)烷基；R1為(1)選自苯基和萘基的芳基，或(2)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基所述芳基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，
(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-OH，(f)-CN，(g)-O-C1-10烷基，或(h)-C3-8環(huán)烷基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為(a)-C1-10烷基，(b)-C2-10烯基，(c)-C2-10炔基，(d)-C3-8環(huán)烷基，所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10烯基，(vii)-C2-10炔基，(viii)-C3-8環(huán)烷基，(ix)選自苯基和萘基的芳基，或(x)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基所述芳基和雜芳基為未取代的，或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vii)-C2-10烯基，或(viii)-C2-10炔基；R7選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10烯基，或(d)-C2-10炔基；其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C3-8環(huán)烷基(vi)選自苯基和萘基的芳基，或(vii)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳香基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)選自苯基和萘基的芳基； R3選自 其中R5選自
(1)-C1-10烷基，(2)-C2-10烯基，或(3)-C2-10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個鹵素取代；R6a，R6b，R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-C2-10烯基，(5)-C2-10炔基，(6)-OH，(7)-CN，(8)-C3-8環(huán)烷基，和(9)-O-C1-10烷基；R9和R10獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，或(5)-C3-8環(huán)烷基；其中所述的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，和(e)-O-C1-10烷基；
或R9和R10與連接它們的N原子一起形成吡咯烷環(huán)，其為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)C1-10烷基，(b)-C2-10烯基，(c)-C2-10炔基，(d)-C3-8環(huán)烷基，(f)-CN，其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代i)鹵素，ii)-OH，iii)-CN，iv)-O-C1-10烷基，或v)-C3-8環(huán)烷基，所述環(huán)烷基和苯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代i)鹵素，ii)-C1-10烷基，iii)-C2-10烯基，iv)-C2-10炔基，v)-OH，vi)-CN，vii)-C3-8環(huán)烷基，或viii)-O-C1-10烷基；R11選自(1)-CH-，(2)-O-，和(3)-NR8-，條件是當R11為-CH-時，點線成鍵；當R11為-O-或-NR8-時，點線不存在；R8選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，或(5)-CH2-苯基；其中所述烷基、烯基、炔基或苯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，R12選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，(5)鹵素，(6)-C3-8環(huán)烷基，(7)選自苯基和萘基的芳基，和(8)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述芳基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代
(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，(f)-C1-10烷基，(g)-C2-10烯基，或(h)-C2-10炔基m為0，1，2或3；n為0，1，2，3或4；p為1，2，3或4；在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，A不為CH2OH。
在本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，X為O。
在本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，A選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，和(3)-C2-10烯基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)苯基，(f)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，所述烯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)苯基，或(g)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，所述苯基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，或(vi)-C3-8環(huán)烷基。
在本發(fā)明化合物中一個更優(yōu)選的實施方案中，A選自(1)-C1-10烷基，和(2)-C2-10烯基，其中所述烷基或烯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-CN，
(d)-O-C1-10烷基，(e)苯基，或(f)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基。
在本發(fā)明化合物的更優(yōu)選的實施方案中，A為未取代的-C1-10烷基或為未取代的-C2-10烯基。在再一個更優(yōu)選的實施方案中，A為未取代的-C1-6烷基或為未取代的-C2-6烯基。在甚至更優(yōu)選的實施方案中，A為未取代的-C1-4烷基或為未取代的-C2-4烯基。
在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1選自(1)選自苯基和萘基的芳基，或(2)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述芳基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-C1-6烷基，(c)-OH，(d)-CN，或(e)-O-C1-6烷基，其中m為1或2。
在本發(fā)明化合物的一個更優(yōu)選的實施方案中，R1為苯基，為未取代的或在一個或兩個位置被鹵素取代，優(yōu)選用氟或氯取代，m為1。
在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R2選自
(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為-C1-6烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基，或(v)-C1-6烷基，R7選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其中所述的烷基為未取代的或由一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基， 在本發(fā)明化合物的更優(yōu)選的實施方案中，R2(R4-SO2)N(R7)-，其中R4和R7各自為C1-6基，例如各自為甲基。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選的實施方案中，R3選自
其中R5為任選被一個或多個鹵素取代(優(yōu)選氟)的C1-6烷基；R6a、R6b、R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基(4)-OH，(5)-CN，和(6)-O-C1-6烷基；R9和R10獨立選自(1)氫，和(2)-C1-6烷基，或R9和R10與連接它們的N原子一起形成吡咯烷環(huán)，所述環(huán)為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)-C1-6烷基，(b)-(CH2)n-苯基；其中所述烷基和苯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，或
(v)-O-C1-6烷基；和R11選自(1)-CH-，(2)-O-，和(3)-NR8-，其中R8為氫條件是當R11為-CH-時，點線成鍵；當R11為-O-或-NR8-時，點線不存在；并且R12選自(1)氫，(2)-C1-6烷基。
在本發(fā)明化合物的更優(yōu)選的實施方案中，R3為 其中R5、R6a、R6b、R6c如上述所定義。在優(yōu)選的實施方案中，R5為-C1-6烷基，任選被一個或多個鹵素取代(優(yōu)選氟)；R6a、R6b和R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-6烷基(4)-OH，(5)-CN，和(6)-O-C1-6烷基在更優(yōu)選的實施方案中，R3為如上所述的(a)，R5為甲基。在另外一個優(yōu)選的實施方案中，R3為如上所述的(a)，R6a和R6b為氫，R6c為氟。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y為CH。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y為N。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)的化合物及其藥學可接受鹽 其中A、Y、R1、R2、R5、R6a、R6b、R6c和m如上述定義。在式(II)化合物的一個實施方案中R5為甲基。在式(II)化合物的另一個實施方案中R6a和R6b為氫，R6c為氟。
在式(II)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中A不為CH2OH。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(III)的化合物及其藥學可接受鹽 其中A、Y、R1、R2、R11、R12和m如上述定義。在式(III)化合物的優(yōu)選的實施方案中，Y為N，R11為NR8。
在式(III)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，A不為CH2OH。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(IV)的化合物及其藥學可接受鹽
其中A、Y、R1、R3、R4、R7和m如上述定義。在優(yōu)選的實施方案中，R4和R7各自C1-6烷基，例如各自為甲基。
在式(IV)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，A不為CH2OH。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(V)的化合物及其藥學可接受鹽 其中R13a和R13b獨立選自(a)鹵素，(b)-C1-10烷基(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，
(f)氫，和(g)-C3-8環(huán)烷基；和m為1，其中A、Y、R2和R3如上述定義。在優(yōu)選的實施方案中，R12和R13各自為鹵素，優(yōu)選為氟或氯。
在式(V)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，A不為CH2OH。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(VI)的化合物及其藥學可接受鹽 其中A、Y、R1、R2、R3和m如上述定義。
在式(IV)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，A不為CH2OH。
本發(fā)明的另一個實施方案包括選自下面的實施例中標題化合物的化合物及其藥學可接受鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定數(shù)目碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基(例如C1-10烷基表示具有1個到10個碳原子的烷基)。本發(fā)明中所用的優(yōu)選的烷基為具有1個到6個碳原子的C1-6烷基。示例的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有指定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)狀烴基(例如C3-8環(huán)烷基表示具有3個到8個碳原子的環(huán)烷基)。示例的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有一個碳-碳雙鍵且具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如C2-10烯基表示具有2個到10個碳原子的烯基)。本發(fā)明中所用的優(yōu)選的烯基為具有2個到6個碳原子的C2-6烯基。示例的烯基包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。
本文所用的術(shù)語“炔基”，其本身或作為其它取代基的部分，是指具有一個碳-碳三鍵且具有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如C2-10炔基表示具有2個到10個碳原子的炔基)。本發(fā)明中所用的優(yōu)選的炔基為具有2個到6個碳原子的C2-6炔基。示例的炔基包括乙炔基、丙炔基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的化合物有至少一個不對稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，可存在其它不對稱中心。具有不對稱中心的化合物會產(chǎn)生對映異構(gòu)體(光學異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體(結(jié)構(gòu)異構(gòu)體)或同時產(chǎn)生二者，所有合理的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體組成的混合物、純化合物以及部分純化合物都包括在本發(fā)明中。本發(fā)明包括所有這些化合物的異構(gòu)體形式。
通過本文公開工藝方法的適當修改，可完成對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體富集的化合物、或它們的色譜分離物的獨立合成。它們的絕對立體化學可以用結(jié)晶產(chǎn)物或源于已知絕對構(gòu)型的含不對稱中心的試劑的結(jié)晶中間體的X射線晶體衍射圖來判定。
如果必要，可分離化合物的外消旋混合物，得到單一的對映異構(gòu)體。可用本領(lǐng)域中眾所周知的方法進行分離，比如將外消旋混合物與對映異構(gòu)純的化合物偶聯(lián)，形成非對映異構(gòu)體化合物，然后用標準方法分離出單一非對映異構(gòu)體，比如部分結(jié)晶法或色譜法。采用對映異構(gòu)純的酸或堿進行的偶聯(lián)反應(yīng)通常形成鹽。通過所加上的手性殘基的裂解，非對映異構(gòu)體衍生物可以轉(zhuǎn)化成純對映異構(gòu)體?；衔锏耐庀旌衔镞€可直接通過本領(lǐng)域中眾所周知的手性固定相等色譜法分離。
可選擇地，通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法，光學純起始原料或已知構(gòu)型的試劑通過立體選擇性合成可得到化合物的任何對映異構(gòu)體。
本發(fā)明中的化合物的制備路線如下述方案1-10所示。
在方案1中，類型1的氨基酸衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇2，其可被保護形成其Boc衍生物2a。甘氨酸席夫堿3的兩步烷化保護如4的季氨酸衍生物。席夫堿去保護，然后酯還原，得到化合物2的另一條反應(yīng)路線。合成4所需3的烷化可以用文獻中描述的對映異構(gòu)選擇性方式來執(zhí)行(見K.Maruoka et al，J.Am.Chem.Soc.2000，122，5228-5229和M.North et al，Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)。
方案1 在下述方案2中，5-氨基間苯二甲酸二甲基酯5通過磺?；?、烷基化、水解、氨基偶聯(lián)、還原和溴化共6步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為溴化物6。醇2去氫，與溴化物6發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到衍生物7。
方案2
方案3闡述了從5-碘間苯二甲酸二甲基酯8經(jīng)Pd偶聯(lián)、水解、氨基偶聯(lián)、還原和溴化，制備溴化物9。溴化物9與醇2的烷基化得到酯10方案3 方案4說明了溴化物13的制備，然后將其如方案2所述與二醇2偶聯(lián)。使用Pd0偶聯(lián)法加上兩端側(cè)鏈，還原酯部分，然后溴化得到13。
方案4 方案4A為方案4的可選擇的路線，描述了根據(jù)方案2和方案4中描述的類似方法，先進行酯連接，再進行左手胺的結(jié)合。
方案4A
方案5說明了溴化物17和20的制備，然后將其如上述方案2與醇2偶聯(lián)。苯酚14烷基化，甲基酯轉(zhuǎn)化為溴甲基官能團，得到中間體15。通過TMS-CN和必需的二溴烷烴引進氰基-環(huán)烷基基團。根據(jù)R12-上側(cè)鏈和庫氏重排引進R7NSO2R4的類似方法制備溴化物20。
方案5
方案6說明了兩種可選擇的溴化物21的制備方法，然后將其如上述方案2與醇2偶聯(lián)。第一種制備方法在于將甲基酯轉(zhuǎn)化為醛，Witting偶聯(lián)加上帶有R12的烯烴。第二種制備方法基于茚(indenium)/鈀偶聯(lián)策略。
方案6
在方案7中，氯醚化物24轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸25，然后將其與左手邊的胺偶聯(lián)得到吡啶酰胺26。
方案7
方案8表述了酰胺30和胺31的制備。由5-氨基間苯二甲酸二甲基酯5使用上述類似的轉(zhuǎn)化法得到酸27。酰胺30通過標準偶聯(lián)試劑制備，胺31由酸28的還原、溴化得到的溴化物29制得。
方案8
方案9描述了芐基溴化物33的通用制備方法。從32開始，經(jīng)芐醇的溴化、所得芐基溴化物與氰化物的置換反應(yīng)和適當?shù)亩逋闊N烷基化得到相應(yīng)的氰基碳環(huán)。酯單水解、酸還原和溴化得到芐基溴化物33。將氨基醇2a醚化，酯水解產(chǎn)生酸34，其可進一步與需要的胺偶聯(lián)。去掉Boc保護基團得到所需終產(chǎn)物35。
方案9
方案10表述了芐基氨基化合物37和38的通用制備方法。以氨基酸1為起始物，酯化后Boc保護，再用DIBAL還原得到Boc保護的氨基醇。將該醇氧化為醛，用芐基胺還原氨化。用Pd(OH)2和H2除去所得芐基基團，得到所需的前體胺36。芐基溴化物6與36進行置換反應(yīng)，然后去保護得到終化合物37。將12進行酯水解，然后用EDC與36偶聯(lián)，所得胺用硼烷還原，除去Boc保護基團得到所需終產(chǎn)物38。
方案10
術(shù)語“基本純”是指所述分離物質(zhì)的純度至少為90％，優(yōu)選為95％純品，甚至更優(yōu)選為99％純品，用本領(lǐng)域中已知的分析技術(shù)進行測定。
術(shù)語“藥學可接受鹽”是指由包括無機或有機堿和無機或有機酸的藥學可接受非毒性堿或酸制得的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可存在一種以上的晶型，也可以水合物形式存在。由藥學可接受的有機非毒性堿得到的鹽包括伯、仲、叔胺，包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的取代胺，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、羥鈷胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。當本發(fā)明的化合物為堿性時，可用包括無機和有機酸的藥學上可接受非毒性酸制備鹽。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸、酒石酸和三氟乙酸。
本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為β-分泌酶活性抑制劑或淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶(“BACE”)活性抑制劑，在治療需要這中抑制的患者或受試者如哺乳動物中的用途，所述用途包括給予有效劑量的所述化合物。術(shù)語“β-分泌酶”、“淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶”和“BACE”在本說明書中可通用。除了人類，許多其它哺乳動物也可用本發(fā)明中的方法進行治療。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)抑制人類和動物β-分泌酶活性或抑制淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶活性的藥物或組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑組合。本發(fā)明也涉及生產(chǎn)治療人類和動物阿爾茨海默病的藥物或組合物，所述方法包括將本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑組合。
本發(fā)明中的化合物具有治療阿爾茨海默病的用途。例如，化合物可以用來預(yù)防阿爾茨海默型癡呆和治療阿爾茨海默型的早期、中期和晚期癡呆。本發(fā)明的化合物還可用來治療由淀粉樣前體蛋白(也稱為APP)異常裂解所引起的疾病，及可由抑制β-分泌酶來治療或預(yù)防的其它病癥。所述病癥包括輕度認知障礙、三體性21(唐氏綜合征)、腦淀粉樣蛋白血管病、變性癡呆、遺傳性腦出血伴荷蘭型淀粉樣變(HCHWA-D)、(Creutzfeld-Jakob)克-雅疾病、朊病毒癥、肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化、進行性核上性麻痹，頭部創(chuàng)傷、中風、唐氏綜合征、胰腺炎、包涵體肌炎、其它外周淀粉樣變、糖尿病和動脈硬化癥。
給予本發(fā)明化合物的患者或受試者通常是需要抑制β-分泌酶活性的人類，男性或女性，但也可以包括其它需要抑制β-分泌酶活性或治療上述疾病的哺乳動物，如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔、猴、猩猩或其它猿類或靈長類動物。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療使用本發(fā)明化合物有效的疾病或病癥，其中藥物組合在一起比各自單獨用藥更安全和更有效。另外，本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物組合用于治療、預(yù)防、控制、改善或降低本發(fā)明化合物的副反應(yīng)和毒性風險。這些其它藥物可用其通常的給藥方式和劑量與本發(fā)明化合物同時或相繼給藥。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括除了本發(fā)明的化合物外，還包含一種或多種其它活性成份的組合物。這些組合物可作為單位劑型組合物的部分來給藥，或作為其中一種或多種藥物作為治療法的一部分以獨立劑量形式給藥的藥盒或治療方案給藥。
本發(fā)明化合物和其它藥物的組合物作為單位劑型或作為藥盒形式的實例包括與下列藥物組合抗阿爾茨海默病藥物，如其它β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；包括布洛芬的非甾體抗炎藥；維生素E；抗淀粉樣蛋白抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向激動劑；抗生素如強力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如美金剛；膽堿脂酶抑制劑，如加蘭他敏、利伐斯的明、多奈哌齊和塔克林；生長激素促分泌素，如伊布莫侖、伊布莫侖甲磺酸鹽和卡普瑞林；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE IV抑制劑；GABAA反向激動劑；神經(jīng)元(neuronal)煙堿樣激動劑；或其它可增加有效性、安全性、方便性，或降低本發(fā)明化合物不必要的副反應(yīng)或毒性的影響受體或酶的藥物。前面列出的組合物只是為了示例而不是為了以任何方式限定本發(fā)明。
本文所用的術(shù)語“組合物”是指包括含預(yù)定量或比例的特定組成份的產(chǎn)品，以及任何直接或間接源于特定含量特定成份組合的產(chǎn)品。與藥用組合物有關(guān)的該術(shù)語是指包括含一種或多種活性成份和含惰性成份的任選載體的產(chǎn)品，以及任何直接或間接源于任何兩種或兩種以上成份組合、復(fù)合或聚集的產(chǎn)品，或源于一種或一種以上成份的分解產(chǎn)品，或源于一種或一種以上成份的其它類型的反應(yīng)和相互作用的產(chǎn)品。一般地，藥用組合物的制備是將活性組分均一、密切地分散到液體載體中，或充分分散的固體載體中，或液、固兩種載體都有，然后，若需要，將產(chǎn)品制成所需形狀的制劑。在藥用組合物中要包含足夠量的活性目標化合物，以便對疾病的進程或癥狀能產(chǎn)生所需作用。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥用組合物包括由任何本發(fā)明化合物和藥學上可接受載體混合得到的組合物。
用于口服的藥用組合物可根據(jù)生產(chǎn)藥用組合物領(lǐng)域中已知的任何方法制備，為了提供藥用美觀和適宜口味的制劑，這樣的組合物可包含一種或一種以上試劑，所述試劑選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。片劑可包含活性組分和非毒性的，藥學上可接受的，適合制造片劑的輔料混和物。例如，這些輔料可以是惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化和崩解劑，如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可不包衣或用已知技術(shù)包衣來延長在胃腸道崩解和吸收的時間，因此在相當長的時間里提供持續(xù)的作用。
用于口服的組合物還可為其中活性組分與惰性固體稀釋劑混和的硬膠囊形式，所述稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土；或為其中活性成份與水或一種油性介質(zhì)混和的軟膠囊形式，所述油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油。
其它藥用組合物包括水性混懸劑，其包含活性組分及適宜制造水性混懸劑的輔料。另外，可以將活性組分懸浮于蔬菜油或礦物油中制備油性混懸劑，其中所述蔬菜油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；所述礦物油包括液體石蠟。油性混懸劑還可包含各種輔料。本發(fā)明的藥用組合物還可為水包油乳劑形式，其中還可能包括增甜劑和矯味劑等輔料。
藥用組合物還可為滅菌注射水溶液或油性混懸液形式，其可根據(jù)已知工藝制備，或可以直腸給藥的栓劑形式給藥。
本發(fā)明的化合物還可通過用本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的吸入設(shè)備吸入給藥或通過透皮貼劑給藥。
“藥學可接受”是指載體、稀釋劑或輔料必須適合與處方中的其它成份配伍，并對其受者無毒。
術(shù)語“給藥”或“服用”化合物應(yīng)該理解為向需要治療的個體提供本發(fā)明的化合物，以治療有效形式和有效量進入該個體體內(nèi)，所述治療有效形式包括但不限于口服劑型，如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；注射用劑型，如靜脈注射劑、肌肉注射劑或皮下注射劑等；透皮吸收劑型，包括乳劑、凝膠劑、散劑或貼劑；口腔制劑；吸入粉末劑、噴霧劑、混懸劑等；以及直腸栓劑。
術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指能引起由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學博士或其它臨床醫(yī)生探索的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學和醫(yī)學反應(yīng)的主體化合物的量。本文所用術(shù)語“治療”是指所提到的病癥的治療，尤其是表現(xiàn)出疾病或障礙癥狀的患者的治療。
包含本發(fā)明化合物的組合物可以方便地以單位劑型形式存在，并可以用藥學領(lǐng)域中已知的任何方法制備。術(shù)語“單位劑型”表示所有活性成份或非活性成份混和在一個適宜系統(tǒng)里的單一劑量形式，這樣患者或向患者給藥的人可以只打開包含整個劑量的一個單一容器或包裝，而不會不得不將兩種或兩種以上容器或包裝中的組分混和。單位劑型的典型實例為口服片劑或膠囊劑，注射用單次劑量針劑或直腸給藥栓劑。所列出的劑型不以任何形式特意限制，而只是代表單位劑型的典型實例。
包含本發(fā)明化合物的組合物可方便地以藥盒形式存在，其中包含兩種或兩種以上的成份，這些成份可為活性或非活性的成份、載體、稀釋劑等，該藥盒配有指導(dǎo)患者或向患者給藥的人來制備實用劑型的說明書。這種藥盒可含有所有需要的物質(zhì)和成份，或者配有指導(dǎo)必須由患者或向患者給藥的人獨立制做的原料或成份的說明書。
當治療阿爾茨海默病或其它本發(fā)明化合物治療范圍內(nèi)的疾病時，本發(fā)明所述化合物每日給藥劑量從0.1mg/kg體重到100mg/kg體重的范圍內(nèi)，通常會取得令人滿意的效果，優(yōu)選為每天給予一個單日劑量或每天給予2-6次分開的劑量或以緩釋的形式。每日的總劑量從1.0mg到2000mg，優(yōu)選從0.1mg到約20mg/kg體重。例如一個70kg的成年人，每日的總劑量一般為7mg到1400mg?？烧{(diào)整該給藥方案以達到最佳的治療反應(yīng)?；衔锟梢悦刻?-4次的給藥方案給藥，優(yōu)選為每日1次或2次。
本發(fā)明化合物或其藥學可接受鹽的給藥特定劑量包括包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本發(fā)明的藥用組合物的制劑中包含從約0.5mg至1000mg活性成份；更優(yōu)選包含約0.5mg至500mg活性成份；或0.5mg至250mg活性成份；或1mg至100mg活性成份。用于治療的特定藥用組合物包含1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg活性成份。
然而，要認識到對于任何特別的病人來說，特定的劑量水平和給藥頻率差異可有所不同，這取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、化合物的作用時間和代謝穩(wěn)定性、年齡、體重、健康狀況、性別、日常飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物聯(lián)用、特殊病癥的嚴重性和宿主的治療情況。
本發(fā)明化合物作為β-分泌酶活性抑制劑的用途，可用本領(lǐng)域中已知的方法驗證。酶的抑制由下述方法所檢測。
FRET分析用底物[TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)進行同源終點熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)分析，底物被BACE 1裂解，從TAMRA中釋放出熒光。由于底物溶解度有限，所以不檢測底物的米氏常數(shù)Km。典型的反應(yīng)包含約30nM酶，1.25μM底物和緩沖液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去鐵敏)，總反應(yīng)容積為100μl。反應(yīng)過程持續(xù)30分鐘，釋放出的TAMRA片斷在96孔板LJL Analyst AD中，用激發(fā)波長530nm，發(fā)射波長580nm檢測。在這樣的條件下，BACE 1裂解不多于10％的這種底物。這些研究中的所用的酶為在桿狀病毒表達系統(tǒng)產(chǎn)生的可溶性(跨膜區(qū)和胞質(zhì)延伸(Cytoplasmic extension)除外)人類蛋白。為了衡量化合物的抑制效能，反應(yīng)化合物中包括抑制劑的DMSO溶液(制備4個濃度的抑制劑溶液1mM、100μM、10μM、1μM)，(最終DMSO濃度為0.8％)。所有試驗用上述標準反應(yīng)條件在室溫下進行。為了檢測化合物的IC50，用競爭的等式V0/Vi＝1+[I]/[IC50]來預(yù)測化合物的抑制效能。重現(xiàn)分解常數(shù)的誤差通常小于2倍。
HPLC分析用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)進行同源終點HPLC分析，底物被BACE 1裂解，釋放出附著在香豆素上的N端片斷。底物的米氏常數(shù)Km大于100μM，由于底物的溶解度限制，不可檢測。典型反應(yīng)物包含大約2nM酶，1.0μM底物和緩沖液(50mMNaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去鐵敏)，總反應(yīng)容積為100μl。反應(yīng)過程持續(xù)30分鐘，通過加入25μl 1MpH 8.0的Tris-HCl來停止反應(yīng)。所得反應(yīng)混合物裝入HPLC中，在5分鐘內(nèi)的線性梯度洗脫后，產(chǎn)品與底物分離。在這樣的條件下，BACE1裂解不多于10％的這種底物。這些研究中的酶在桿狀病毒表達系統(tǒng)產(chǎn)生的(跨膜區(qū)和胞質(zhì)延伸(Cytoplasmic extension)除外)人類蛋白。為了衡量化合物的抑制效能，反應(yīng)化合物中包括抑制劑的DMSO溶液(制備12個濃度的抑制劑溶液，濃度范圍取決于由FRET預(yù)測的效能)，(最終DMSO濃度為10％)。所有試驗用上述標準反應(yīng)條件在室溫下進行。為了檢測化合物的IC50，用四個參數(shù)的等式來進行曲線擬合。重現(xiàn)分解常數(shù)的誤差通常小于2倍。
特別地，下面實例中的化合物在前述分析方法中具有抑制β-分泌酶活性，通常具有1nM-100μM的IC50。這樣的結(jié)果顯示化合物在用作抑制β-分泌酶活性時的內(nèi)在活性。
本文的方案和實施例中示例了本發(fā)明化合物的幾種制備方法。起始原料根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法或本文中示例的方法制備。提供下面的實例是為了使本發(fā)明更容易被完全理解。這些例子只是為了示例，而不是為了以任何形式限制本發(fā)明。
下文中貫穿了下列縮寫Me甲基Et乙基Bu丁基t-Bu叔丁基Ar芳基Ph苯基Ac乙?；鵅n芐基Boc叔丁氧基羰基Pyr吡啶TFA三氟乙酸DMFN，N’-二甲基甲酰胺DIPEA二異丙基乙胺NISN-碘代丁二酰亞胺DMI(1，3-二甲基)-2-咪唑啉酮TBAF4-正丁基氟化銨HMDS六甲基二硅氮烷THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸rac外消旋CBz芐氧羰基CDIN，N’-羰基二咪唑
DIBAL二異丁基氫化鋁TMS三甲基硅烷基BSA牛血清白蛋白CHAPS3-[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨]-2-羥基-1-丙磺酸鹽rt室溫HPLC高效液相色譜法中間體I2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇 在室溫下，向外消旋-α-甲基-苯丙氨酸(1.74g，9.71mmol)30mLTHF溶液中一次性加入NaBH4(0.92g，24.27mmol)。將該溶液冷卻到0℃。用30分鐘滴加碘(2.46g，9.71mmol)的5mLTHF溶液。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)加熱回流2天。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入甲醇至鼓泡消退猝滅反應(yīng)。加入6N HCL酸化該反應(yīng)混合物至pH 1，50℃下攪拌30分鐘，真空濃縮。用離子交換色譜法(SCX色譜柱)純化，得到白色固狀2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇I。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(m，5H)，3.36(A ofAB，d，J＝10.4Hz，1H)，3.31(B ofAB，d，J＝10.4Hz，1H)，2.70(s，2H)，1.04(s，3H).
中間體II2-氨基-2-苯己基-1-醇(方案1) 步驟A烷基化
0℃下向外消旋-甲基-N-(二苯基亞甲基)苯丙氨酸(0.50g，1.4mmol)(合成參見O’Donnell et al，J.Org.Chem.1982，47，2663-2666)的6mLTHF溶液中加入95％NaH(0.14g，5.6mmol)。30分鐘后，用注射器向深紅色的反應(yīng)液中注入碘代丁烷，在0℃反應(yīng)30分鐘后℃，將反應(yīng)物升至室溫反應(yīng)14小時，加水猝滅反應(yīng)。水層用EtOAc(2×)萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜(40g硅膠，0-＞8％EtOAc/己烷)純化，得到粘性油狀甲基-α-丁基-N-(二苯基亞甲基)苯丙氨酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.37-7.17(m，11H)，7.05-7.03(m，2H)，3.36(d，J＝11.5Hz，1H)，3.32(d，J＝11.5Hz，1H)，3.24(s，3H)，1.78(m，2H)，1.41(m，2H)，1.29-1.24(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).LC/MSM+H＝400.
步驟B去保護向步驟A得到的甲基-α-丁基-(二苯基亞甲基)苯丙氨酸(0.31g，0.78mmol)的10mL MeOH溶液中，加入3.33M鹽酸(0.69mL，2.3mmol)。室溫下反應(yīng)1.5小時后，真空濃縮除去揮發(fā)物，然后再溶解于飽和NaHCO3溶液中。水層用EtOAc(2×)萃取，合并有機層，并用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜(20g硅膠，0-＞30％EtOAc/己烷)純化，得到粘性油狀甲基-α-丁基苯丙氨酸酯(methyl-α-butylphenylalaninate)。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.30-7.23(m，3H)，7.14-7.12(m，2H)，3.68(d，J＝13.1，1H)，3.18(d，J＝13.1，1H)，1.92(m，1H)，1.61(m，1H)，1.51-1.32(m，3H)，1.12(m，1H)M+H＝236.
步驟C還原向步驟B得到的甲基酯(0.13g，0.55mmol)的7.8mL THF溶液中，加入LiBH4(2.3mL，4.6mmol，2M的THF溶液)。回流2小時后，反應(yīng)冷卻到室溫，滴加甲醇，然后加入丙酮猝滅反應(yīng)。真空濃縮除去揮發(fā)物后，將殘留物再溶解于23mL 1N HCl中，加熱至45℃反應(yīng)1.5小時。真空除去揮發(fā)物，將殘留物再溶解于飽和NaHCO3水溶液中。水層用CHCl3(4×)萃取，合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到2-氨基-2-芐基己-1-醇II，其無需純化即可用于下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.18(m，5H)，3.32(m，2H)，7.70(m，2H)，1.53-1.31(m，6H)，0.93(t，J＝6.8Hz，3H)LCMS M+H＝208.
中間體III3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺(方案2) 步驟A磺?；?℃下向℃攪拌的5-氨基間苯二甲酸二甲基酯(5.0g，23.90mmol)的100mL CH2Cl2/吡啶(3∶1)漿液中，加入甲磺酰氯(1.85mL，23.90mmol)。所得混合物于室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，加入乙酸乙酯(100mL)導(dǎo)致形成沉淀。通過過濾收集產(chǎn)物，得到白色固狀磺胺。
1H NMR(DMSOd6)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.
步驟B甲基化向氯化鈉(0.153g，3.83mmol，60％的油分散液)的10mL DMF溶液中，加入步驟A得到的磺胺(1.0g，3.48mmol)，然后加入碘代甲烷(0.43mL，6.97mmol)。1小時后，加入水(100mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc(3×50mL)萃取。有機層用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到產(chǎn)物。
1H NMR(DMSOd6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.
步驟C水解將步驟B得到的二酯(1.03g，3.38mmol)溶于50mL THF∶MeOH(1∶1)溶液中并冷至0℃，加入1N NaOH(3.38mL，3.38mmol)，將反應(yīng)升溫至室溫反應(yīng)8小時以上。用1N HCl(30mL)酸化反應(yīng)溶液，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜(含1％HOAc的5％MeOH/CHCl3)純化，得到單酸。
1H NMR(DMSOd6)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.
步驟D胺偶聯(lián)室溫下將步驟C得到的單酸0.133g(0.46mmol)的5mL CH2Cl2溶液，BOP試劑(0.235g，0.55mmol)，(R)-(+)-α-甲基芐基胺(0.071mL，0.55mmol)，二異丙胺(0.24mL，1.39mmol)，攪拌反應(yīng)1小時。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜(90％EtOAc/己烷)純化得到芐基酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.31(m，5H)，6.50(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).LCMS(M+H)＝391.20.
步驟E還原向冷卻至0℃的由步驟D得到的甲基酯(627mg，1.54mmol)的5mLTHF溶液中，℃滴加LiBH4(2.3mL，4.62mmol，2.0M在THF中)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，升至室溫反應(yīng)14小時，然后滴加MeOH猝滅反應(yīng)。真空除去揮發(fā)物，殘留物加入EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到粗醇用于步驟F的溴化反應(yīng)。
步驟F溴化向步驟E得到的粗醇(355mg，0.93mmol)和四溴化碳(0.4g，1.2mmol)的4.6mL 1∶1CH3CN∶CH2Cl2溶液中，滴加三苯基膦(0.29g，1.1mmol)的1∶1CH3CN∶CH2Cl2溶液4.6mL。室溫攪拌45分鐘后，分兩批加入四溴化碳和三苯基膦(200mg/150mg和20mg/15mg)，兩次間隔30分鐘，直至在LC/MS分析下顯示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物濃縮，用快速色譜法(40g硅膠，25-＞60％EtOAc/己烷)純化，得到220mg 3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟代苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺酰氯)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36-5.24(m，1H)，4.50(s，2H)，3.36(s，3H)，2.78(s，3H)，1.62(d，J＝6.5Hz，3H).
中間體IV(1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(方案1) 將2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(255mg，1.54mmol，中間體I，方案1)和二碳酸二叔丁基酯(337mg，1.54mmol)的溶液在室溫下攪拌16小時，真空濃縮，用快速色譜法(硅膠，0-25％EtOAc/己烷)純化，得到白色固狀(1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(m，5H)，4.48(br s，1H)，4.17(br s，1H)，3.76-3.62(m，2H)，3.19(A of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，2.81(B of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.07(s，3H).
中間體VN-芐基-1-(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲胺 步驟A偶聯(lián)在2L燒瓶中將反式巴豆酸(15.0g，174mmol)，芐基胺(20.5g，192mmol)和DIPEA(36.7g，192mmol)溶解于700mL二氯甲烷中。室溫下向該溶液中分批加入EDC-HCl固體(36.7g，192mmol)，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒在250mL 10％KHSO4水溶液中。分層各層，再次用10％KHSO4水溶液洗滌。有機層依次用200mL水、150mL鹽水洗滌用NaSO4干燥，濃縮至干，得到白色結(jié)晶狀(2E)-N-芐基丁-2-烯酰胺1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，6.85(sext，J＝6.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.2，1.6Hz，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，1.82(dd，J＝7.2，1.6Hz，3H).
步驟B環(huán)丙烷化向加有300mL Et2O和111mL 40％KOH水溶液的Erlenmeyer燒瓶中，室溫劇烈攪拌下分批加入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(11.1g，67mmol)，過程不少于5min。完全加入完畢后停止攪拌，水層于-78℃冰浴下冷凍。將醚層輕輕倒入裝有片狀KOH的Erlenmeyer燒瓶。靜置5分鐘，將上層清夜輕輕倒入第三個裝有片狀KOH的Erlenmeyer燒瓶，然后倒在含(2E)-N-芐基丁-2-烯酰胺(3.0g，17.1mmol，步驟A得到)的Et2O/THF溶液中(200mL/50mL)。然后加入Pd(OAc)2(180mg，0.9mmol)，反應(yīng)物升至室溫下攪拌1小時。反應(yīng)液中通氮氣10分鐘?；旌衔镉盟?150mL)洗滌。分離出有機層，然后用NaSO4干燥。除去溶劑后，用SiO2快速色譜(EtOAc/己烷)純化，得到N-芐基-反式-2-甲基環(huán)丙烷甲酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.81(br s，1H)，4.43(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H)，1.37(m，1H)，1.17(m，1H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)，1.04(重疊m，1H)，0.56(m，1H).
步驟C還原在裝有N-芐基-反式-2-甲基環(huán)丙基甲酰胺(由步驟B得到，3.9g，20.6mmol)的80mL THF溶液的500mL燒瓶中，通過滴液漏斗滴加BH3-THF(1.0M，105mL，105mmol)。加入完畢后(10分鐘)，將混合物回流反應(yīng)5h?；旌衔锢鋮s至室溫，小心加入MeOH(15mL)猝滅反應(yīng)?；旌衔餄饪s至干，用二氯甲烷溶解，再用3M KOH洗滌。分離出有機層，用鹽水洗滌，然后用NaSO4干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)品中在50℃下用1N HCl的二烷溶液中處理1小時?；旌衔餄饪s得到鹽酸鹽白色固體。將該固體溶于飽和NaHCO3水溶液(80mL)，用CHCl3(2×150mL)萃取。合并有機層用鹽水洗滌，用NaSO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，真空干燥得到N-芐基-1-(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲胺米色半固體(定量)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，3.80(s，2H)，2.50(d，J＝6.8Hz，2H)，2.4(br s，1H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.52(m，1H)，0.23(m，2H).
中間體VI[1-芐基-2-({2-氯-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(方案4A) 步驟A氨磺酰化將2，6-二氯異煙酸甲基酯(10g，48.5mmol)，甲基(丙磺?；?胺(7.99g，58.2mmol)，磷酸鉀(14.4g，68mmol)，Xantphos(1.69g，2.9mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.89g，0.97mmol)加入到干燥、充滿氬氣的燒瓶中。加入二烷400mL)，溶液用氬氣除去氣體，將反應(yīng)物加熱到100℃反應(yīng)16小時。然后冷卻至室溫，用硅藻土過濾，真空揮發(fā)?？焖偕V(硅膠，0-35％EtOAc/己烷)純化，得到黃色油狀2-氯-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]異煙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，3.96(s，3H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(s，3H)，1.68-1.53(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).
步驟B還原向冷卻至0℃的2-氯-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]異煙酸甲基酯(3.5g，11.5mmol)的THF(50mL)溶液中，℃加入LiBH4(17.2mL，34.4mmol，2M的THF溶液)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫攪拌3.5小時。用EtOAc、MeOH和水小心猝滅反應(yīng)。然后用EtOAc稀釋，萃取有機層，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到N-[6-氯-4-(羥甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺，用于溴化步驟。
步驟C溴化向冷卻至0℃的N-[6-氯-4-(羥甲基)吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺(740g，2.65mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，℃加入四溴化碳(967mg，2.92mmol)和三苯基膦(765mg，2.92mmol)。10分鐘后，反應(yīng)混合物升溫至室溫攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用快速色譜法(硅膠，0-25％EtOAc/己烷)純化，得到白色固狀N-[4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.22(s，1H)，4.35(s，2H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，1.64-1.50(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H).
步驟D醚化(Ether installation)向(1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.94mmol，中間體IV)和N-[4-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺(290mg，0.85mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三氟甲磺酸銀(silver triflate)(290mg，1.13mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(聚苯乙烯與聚乙烯苯)聚合物(polymer bound)(1.84g，2.83mmol，Aldrich 37，782-1)。反應(yīng)混合物50℃油浴下攪拌16小時，然后在90℃用微波(SmithSynthesizer)照射，每次間隔45、60和90分鐘(3次，在第二次和第三次前加入另外的三氟甲基磺酸銀和2，6-二叔丁基吡啶(聚苯乙烯與聚乙烯苯)聚合物)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，二氯甲烷沖洗，真空濃縮，用快速色譜法(硅膠，0-30％EtOAc/己烷)純化，得到[1-芐基-2-({2-氯-6-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.16(m，7H)，4.56(s，2H)，4.50(s，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(A ofAB，d，J＝9.2Hz，1H)，3.54(B ofAB，d，J＝9.2Hz，1H)，3.15(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.90(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，1.64-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)，1.26(s，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H).
中間體VII4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基}-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-6-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]吡啶-2-甲酸(方案7)
向[1-芐基-2-({2-氯-6-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基脂(115mg，0.22mmol，中間體VI)，碳酸鈉(70mg，0.66mmol)，PdCl2(PhCN)2(2mg，0.004mmol)，4A分子篩和1-[2-(二環(huán)己基膦烷基(phasphanyl))二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦(11mg，0.017mmol，STREM)的正丁醇混懸液中(2ml，充氬脫氣)，通入CO，在100℃，一個大氣壓的CO下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮，加入甲苯共沸后，快速色譜法(硅膠，0-35％EtOAc/己烷)純化，得到黃色油狀4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-6-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酸丁基酯。將其溶于1∶1THF∶MeOH(1.6mL)，用LiOH溶液中(0.38mL，0.38mmol，1N)在室溫處理2小時。反應(yīng)混合物用1NHCl酸化至pH 3-4，二氯甲烷萃取，硫酸鈉干燥，真空濃縮，加入甲苯共沸后，得到黃色油狀4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-6-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]吡啶-2-甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.71(s，1H)，7.34-7.13(m，5H)，4.67(s，2H)，4.49(s，1H)，3.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.72(A of AB，d，J＝9.2Hz，H)1，3.62(B of AB，d，J＝9.2Hz，1H)，3.17(A of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.90(B of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.46(s，9H)，1.27(s，3H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H).
中間體VIII3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸(方案6)
步驟A碘化在0℃向3-硝基苯甲酸酯(35.3g，195mmol)的℃三氟甲磺酸溶液(100mL)中，分十份加入NIS(43.8g，195mmol)。除去冰浴，攪拌48小時。典型地，在反應(yīng)進行到一半時，加入更多的NIS或冷卻至0℃，小心滴加水猝滅反應(yīng)。該混合物用EtOAc(250mL)萃取3次，合并萃取液，用10％NaHSO3溶液洗滌，然后水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮，硅膠純化(10％EtOAc的己烷(Hex)溶液)得到所需的碘化物。
步驟B硝基還原將氯化錫(88.6g，393mmol)的EtOH(50mL)溶液回流，滴加步驟A得到的硝基苯甲酸酯的1∶1THF∶EtOH(100mL)溶液。反應(yīng)混合物回流30分鐘，然后冷卻至0℃。所得溶液用Na2CO3水溶液堿化至pH 8-9。水層用EtOH(70mL)萃取3次，合并的萃取液用飽和Na2HCO3洗滌，然后用鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到所需苯胺，無需進一步純化即可使用。
步驟C甲磺?；蚶鋮s至0℃的步驟B得到的苯胺(21.7g，78.3mmol)的℃3∶1CH2Cl2∶吡啶溶液中(75mL)，加入甲基磺酰氯(6.36mL，82.2mmol)。15min后除去冰浴，溶液室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取幾次。有機層干燥，濃縮，色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)純化，得到白色固狀所需的磺酰胺。
步驟D甲基化在0℃，將步驟C得到的磺酰胺(23.6g，66.5mmol)的DMF溶液中(75mL)用60％NaH(2.92g，73.1mmol)處理。溶液攪拌30分鐘后，加入MeI(4.55mL，73.1mmol)。除去冰水浴，溶液室溫下攪拌12小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液猝滅，用EtOAc(150mL)萃取三次。合并有機層，水洗(5×50mL)，干燥，濃縮，得到25.3g所需的甲基化苯胺，無需純化進行下一步反應(yīng)。
步驟E氧化將反式-2-甲基環(huán)丙基甲醇(7.0g，81mmol)加入到PCC(28g，130mmol)的二氯乙烷溶液(225mL)中。溶液變黑，室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用乙醚(250mL)稀釋，移出容器。水溶液用4英寸Florisil填料過濾，溶劑用Vigreux柱蒸餾除去，得到所需醛。
步驟FCorey-Fuchs反應(yīng)0℃下向PPh3(12.4g，47.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入CBr4(7.88g，23.7mmol)。反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后用由步驟E得到的醛(1.0g，12mmol)處理。溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后于室溫下攪拌1h。加入己烷，濾出固體，濾液濃縮得到所需的二溴化物。
步驟G炔的形成在-78℃下，將步驟F得到的二溴化物(15.4g，64.1mmol)的60mL環(huán)己烷溶液中用2.0M n-BuLi溶液(64.1mL，128mmol)處理。所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，然后升至室溫，攪拌2小時。用水猝滅反應(yīng)，用環(huán)己烷(3×25mL)萃取。產(chǎn)物蒸餾法提純(bp＝69-72℃)。
步驟H偶聯(lián)在100mL三頸圓底燒瓶裝入InCl3(0.829g，10.4mmol)，在真空下用熱風槍干燥2分鐘。將燒瓶浸入到-78℃的冰浴中，通入氮氣，加入THF(16mL)。然后滴加DIBAL-H(12.4mL，1M的己烷溶液)，所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘。然后，加入步驟G得到的炔(10.4mmol)，然后加入1.0Et3B(1.6mL，1M的己烷溶液)。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2.5小時，然后升至室溫。加入DMI(12mL)和步驟D得到的芳基碘化物(1.47g，4.0mmol)，然后加入三呋喃基膦化鈀(palladiumtrifurylphosphine)復(fù)合物(由Pd2(DBA)3CHCl3(20mg)和三呋喃基膦(28mg)的THF(6mL)溶液制備)。所得反應(yīng)混合物加熱至60℃反應(yīng)2小時，用水猝滅反應(yīng)，用醚(3×50mL)萃取。合并有機萃取液，干燥，濃縮，產(chǎn)品用OJ手性柱(60∶40己烷w/0.1％TFA∶EtOH)純化。收集第一峰產(chǎn)品，得到所需的非對映體。
步驟I酯水解向步驟H得到的酯276mg(0.853mmol)的10mL THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)溶液中，加入2N NaOH(0.64mL，1.28mmol)。溶液室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物濃縮，用2N HCl(10mL)酸化，用CHCl3(3×20mL)萃取。合并有機萃取液，用MgSO4干燥，過濾，濃縮得到所需的羧酸。LCMS(M+H)＝310.12中間體IX3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[丙基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸(方案6) 化合物用類似于制備3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸的方法制備，唯一的區(qū)別在于步驟D中用丙基碘化物代替甲基碘化物。
中間體XN-{3-(溴甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺(方案6)
步驟A酸還原向3-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]-5-[丙基(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸0.072g，0.213mmol)的2.5mLTHF溶液中，一次性加入羰二咪唑(CDI)(0.052g，0.320mmol)。室溫下反應(yīng)2小時后，一次性加入NaBH4(0.024g，0.640mmol)，室溫下反應(yīng)16小時。濃縮，殘留物分配于EtOAc和水之間。分離各層，用EtOAc(2×)洗滌水層，合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠色譜(20-75％EtOAc/己烷)純化，得到粘性油狀所需的醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.25(d，J＝11.2Hz，1H)，5.15(app t，J＝11.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(s，3H)，1.54-1.43(m，3H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，0.89-0.73(m，4H)，0.69-0.57(m，2H).LCMS[M+H]+＝324.
步驟B溴化0℃下，向步驟A得到的醇(0.069g，0.213mmol)和CBr4(0.113g，0.341mmol)℃的1.0mL二氯甲烷和1.0mLCH3CN溶液中，用套管加入Ph3P(0.090g，0.341mmol)的0.50mL二氯乙烷和0.50mLCH3CN溶液。0℃下反應(yīng)2小時后，加入0.5mL MeOH猝滅反應(yīng)，用硅膠色譜(5-＞75％EtOAc/己烷)純化，得到澄清油狀N-{3-(溴甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.31(s，1H)，7.19(s，1H)，6.24(d，J＝11.5Hz，1H)，5.15(dd，J＝11.3，9.9Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.61(t，J＝7.1Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.54-1.46(m，3H)，1.11(d，J＝5.9Hz，3H)，0.92-0.88(m，4H)，0.68-0.59(m，2H).LCMS[M+H]+＝386，388(溴模式)中間體XI3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸(方案8) 步驟A還原向冷卻至0℃的3-(甲氧基羰基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸(12.0g，38.1mmol，由5-氨基間苯二甲酸二甲基酯和碘代丙烷反應(yīng)制得)的250mLTHF溶液中，加入BH3-THF(190.3mL，190.3mmol，1M的THF溶液)。反應(yīng)10分鐘后，反應(yīng)混合物加熱到室溫，攪拌15小時。反應(yīng)化合物再冷卻至0℃，小心地用甲醇猝滅反應(yīng)?；旌衔餄饪s至其一半體積，用EtOAc和水稀釋。然后將有機層萃取，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，Na25O4干燥，真空濃縮，得到黃色油狀3-(羥甲基)-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHzCDCl3)δ8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，4.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.87(br t，J＝5.7Hz，1H)，1.55-1.45(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
步驟B溴化向3-(羥甲基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸甲酯2.99g，9.92mmol)的90mL二氯甲烷溶液中，加入四溴化碳(4.28g，12.9mmol)和三苯基膦(3.12g，11.9mmol)。15小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮，快速色譜法(硅膠，0-40％EtOAc/己烷)純化，得到白色固狀3-(溴甲基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，4.50(s，2H)，3.94(s，3H)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.56-1.46(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
步驟C醚化向(1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(728mg，2.75mmol)和3-(溴甲基)-5-[(甲基磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸甲酯(500mg，1.37mmol)的二氯甲烷溶液中(30mL)，加入三氟甲磺酸銀(423mg，1.65mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(聚苯乙烯與聚乙烯苯)聚合物(1.53g，2.75mmol，裝載＝1.8mmol N/g樹脂，Aldrich 37，782-1)。反應(yīng)混合物在封口燒瓶中室溫下攪拌16小時。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，用二氯甲烷和甲醇沖洗，真空濃縮，快速色譜法(硅膠，0-45％EtOAc/己烷)純化，得到白色泡沫狀3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸甲酯(中間體XX)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.92(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.18-7.7.14(m，2H)4.60(s，2H)，4.56(s，1H)，3.95(s，3H)，3.68(t，J＝6.7Hz，2H)，3.57(A of AB，d，J＝8.9Hz，1H)，3.47(B of AB，d，J＝8.9Hz，1H)，3.15(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.94(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.55-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27(s，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
步驟D皂化反應(yīng)向3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸甲酯462mg，0.842mmol)的THF(15mL)溶液中，加入LiOH水溶液(4.21mL，4.21mmol，1N)。室溫下劇烈攪拌20小時后，反應(yīng)混合物用HCl(4.07mL，4.07mmol，1N)酸化至pH 4，用二氯甲烷提取，硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到白色泡沫狀3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.61(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.18-7.13(m，2H)4.66-4.57(m，3H)，3.68(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59(A ofAB，br d，J＝8.5Hz，1H)，3.49(B ofAB，br d，J＝8.5Hz，1H)，3.15(A of AB，d，J＝13.3Hz，1H)，2.93(B of AB，d，J＝13.3Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.57-1.45(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27(s，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H).
中間體XIIN-[3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-(溴甲基)苯基]-N-丙基甲磺酰胺
步驟A還原向冷卻至0℃的3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI，145mg，0.271mmol)的2mL THF溶液中，加入BH3-THF(1.356mL，1.356mmol，1M的THF溶液)。10后，反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌60小時。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，小心地用甲醇猝滅反應(yīng)?；旌衔餄饪s至其一半體積，用EtOAc和水稀釋。稀釋后，萃取有機層，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮，得到白色泡沫狀N-[3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-(羥甲基)苯基]-N-丙基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(s，1H)，7.29(s，1H)，7.28-7.20(m，4H)，7.17-7.13(m，2H)，4.74(s，2H)，4.60-4.51(m，3H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(A ofAB，d，J＝8.8Hz，1H)，3.43(B ofAB，d，J＝8.8Hz，1H)，3.12(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.93(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.55-1.45(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25(s，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H).
步驟B溴化向甲基N-[3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-(羥甲基)苯基]-N-丙基甲磺酰胺(140mg，0.269mmol)的2.5mL二氯甲烷溶液中，加入四溴化碳(116mg，0.350mmol)和三苯基膦(85.0mg，0.323mmol)中。15小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮，快速色譜法(硅膠，0-35％EtOAc/己烷)純化，得到N-[3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-(溴甲基)苯基]-N-丙基甲磺酰胺，為無色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，)，7.30-7.20(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，4.60-4.50(m，3H)，4.49(s，2H)，3.64(t，J＝7.2Hz，2H)，3.55(A of AB，d，J＝8.7Hz，1H)，3.45(B of AB，d，J＝8.7Hz，1H)，3.14(A of AB，d，J＝13.3Hz，1H)，2.94(B of AB，d，J＝13.3Hz，1H)，2.88(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.46(s，9H)，1.27(s，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H).
中間體XIII(R)-2(1-甲基丁-2-炔-1-基)胺
步驟A加輔助基團(auxiliary installation)室溫下向乙醛(2.8g，64.36mmol)和(R)(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(sulfinamide)(3.9g，32.18mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入粉末無水硫酸鎂(19g，160mmol)。所得漿狀物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用二氯甲烷(200mL)稀釋，過濾，固體用另外的100mL二氯甲烷洗滌。濾液減壓濃縮，得到油狀產(chǎn)物。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δ8.08(q，J＝5.1Hz，1H)，2.24(d，J＝5.1Hz，3H)，1.19(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝150.
步驟BGrignard加成0℃下向步驟A得到的產(chǎn)物(400mg，2.72mmol)的二氯甲烷溶液中，加入1-丙炔醛溴化鎂(6mL 0.5N的THF溶液)溶液。反應(yīng)物升至室溫，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用硅膠色譜法，用50％至75％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到膠狀固體2-甲基-N-(1-甲基丁-2-炔-1-基)丙烷-2-亞磺酰胺(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ4.13(m，1H)，3.33(m，1H)，1.82(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.21，(s，9H).LCMS[(M)+H]+＝188.
步驟C去輔助基團(auxiliary removal)室溫下向2-甲基-N-(1-甲基丁-2-炔-1-基)丙烷-2-亞磺酰胺(310mg，1.65mmol)的甲醇溶液中(5mL)，加入HCl的二氧六環(huán)液中(8mL 4N HCL的二氧六環(huán)溶液，32mmol)，溶液室溫靜置1小時。然后減壓蒸除溶劑，得到定量產(chǎn)率的(R)-2(1-甲基丁-2-炔-1-基)胺鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.15-4.17(m，1H)，1.86(d，J＝2.3Hz，3H)，1.49，(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS[(M)+H]+＝84.
中間體XIV3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[丙基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(方案2) 由5-氨基間苯二甲酸酯、甲磺酰氯和碘代正丙基用中間體III的制備中描述的類似方法制備。
中間體XV3-(溴甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯 步驟A溴化向冷卻至0℃的5-(羥甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(3.5g，0.014mol)和四溴化碳(5.0g，0.015mol)的30mLCH2Cl2溶液中，滴加三苯基膦(3.9g，0.015mol)的20mL CH2Cl2溶液。0℃下攪拌反應(yīng)1.5小時，用三氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。干燥，蒸除溶劑，快速色譜法(硅膠，0-30％EtOAc/己烷)純化，得到5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.25(app d，J＝1.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟B氰化向5-(溴甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(1.9g，6.0mmol)的69mLMeCN溶液中，加入三甲基氰基硅烷(1.2mL，9.0mmol)和四丁基氟化銨(1M的THF溶液，9.0mL，9.0mmol)。反應(yīng)物攪拌0.5小時，濃縮。快速色譜法(硅膠，0-30％EtOAc/己烷)純化，得到二乙基5-(氰基甲基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.20(app t，J＝0.7Hz，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H，3.86(s，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟C烷基化向5-(氰基甲基)苯-1，31-二甲酸二乙酯(500mg，1.9mmol)的18.6mLTHF溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(potassiumbis(trimethylsilyl)amide)(1.1g，5.7mmol)，反應(yīng)室溫下攪拌5分鐘。加入1，4-二溴丁烷(0.25mL，2.1mmol)，混合物攪拌反應(yīng)45分鐘，然后用1N HCl猝滅反應(yīng)。加入乙酸乙酯，分離各層，有機層用水和鹽水洗滌。干燥，蒸除溶劑，快速色譜法(硅膠，0-15％EtOAc/己烷)純化，得到5-(1-氰基環(huán)戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(m，1H)，8.31(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，4H)，2.56(m，2H)，2.14-1.99(m，6H)，1.43(t，J＝7.1Hz，6H).
步驟D酯水解將5-(1-氰基環(huán)戊基)苯-1，3-二甲酸二乙酯(0.33g，1.05mmol)和NaOH(1N的水溶液，0.945mL，0.945mmol)的5mL THF和5mL EtOH溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮，用水稀釋后再用乙醚萃取。水相用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，合并有機層，用水和鹽水洗。干燥，蒸除溶劑，得到3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(m，1H)，8.35(m，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.18(m，2H)，2.05(m，4H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟E酸還原和溴化向冷卻至0℃的3-(乙氧基羰基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸(0.4g，1.4mmol)的14mLTHF溶液中，滴加硼-四氫呋喃復(fù)合物(1M的THF溶液，5.6mL，5.6mmol)。0℃下攪拌反應(yīng)1.5小時，然后室溫反應(yīng)3.5小時。用MeOH猝滅反應(yīng)，濃縮，EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。干燥，蒸除溶劑，得到3-(1-(氨基甲基)環(huán)戊基)-5-(羥甲基)苯甲酸乙酯和3-(1-氰基環(huán)戊基)-5-(羥甲基)苯甲酸乙酯。粗混合物溶于6.6mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，用四溴化碳(0.56g，1.7mmol)處理。然后加入三苯基磷(0.42g，1.6mmol)的6.6mL二氯乙烷溶液，0℃下攪拌反應(yīng)1小時。濃縮，快速色譜法(硅膠，0-20％EtOAc/己烷)純化，得到3-(溴甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(t，J＝1.9Hz，2H)，7.70(t，J＝1.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.53(m，2H)，2.12-1.97(m，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H).
中間體XVI3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯 向3-(溴甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(0.15g，0.45mmol)和2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(0.21g，0.79mmol)的8mL二氯乙烷溶液中，加入2，6-二叔丁基吡啶(聚苯乙烯與聚乙烯苯)聚合物(0.72g，1.3mmol)和三氟甲磺酸銀(silver trifluoromethanesulfonate)(0.20g，0.79mmol)。反應(yīng)室溫攪拌過夜，過濾。濃縮，快速色譜法(硅膠，0-25％EtOAc/己烷)純化，得到3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(app d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.67(s，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.17(m，2H)，4.60(s，2H)，4.57(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55(d，J＝8.9Hz，1H)，3.45(d，J＝9.0Hz，1H)，3.14(d，J＝13.3Hz，1H)，2.95(d，J＝13.2Hz，1H)，2.52(m，2H)，2.13-1.96(m，6H)，1.46(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28(s，3H).
中間體XVII3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸
將3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸乙酯(0.13g，0.25mmol)和LiOH·H2O(31mg，0.75mmol)的6.5mL THF與2.5mL水溶液室溫攪拌過夜。然后再加入LiOH·H2O(25mg，0.60mmol)，繼續(xù)反應(yīng)64小時?；旌衔餄饪s，用水稀釋，用10％檸檬酸溶液酸化，用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌。干燥，蒸除溶劑，得到3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(app d，J＝1.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.74(s，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.17(m，2H)，4.62(s，3H)，3.58(bs，1H)，3.48(d，J＝8.5Hz，1H)，3.15(d，J＝12.9Hz，1H)，2.95(d，J＝13.2Hz，1H)，2.54(m，2H)，2.14-1.96(m，6H)，147(s，9H)，1.28(s，3H).
中間體XVIII2-氨基-2-(二氟甲基)-3-苯基丙-1-醇 向2-氨基-2-芐基-3，3-二氟丙酸甲酯(0.11g，0.48mmol)(合成參見Bey et al，J.Org.Chem.1979，44，2732-2742)的6.8mL THF溶液中，滴加硼氫化鋰(2M的THF溶液，1.45mL，2.9mmol)。加熱至回流溫度反應(yīng)2小時，用MeOH和丙酮猝滅反應(yīng)，濃縮。加入鹽酸(1M，14.5mL，14.5mmol)，混合物加熱至45℃，反應(yīng)1.5小時，濃縮。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用三氯甲烷萃取。干燥，蒸除溶劑，得到2-氨基-2-(二氟甲基)-3-苯基丙-1-醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，5H)，5.67(t，J＝56.5Hz，1H)，3.56(Aof AB，d，J＝11.0Hz，1H)，3.46(B of AB，d，J＝11.0Hz，1H)，2.89(A of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，2.84(B of AB，d，J＝13.6，1H).
中間體XIX2-氨基-2-(氟甲基)-3-苯基丙-1-醇 向冷至0℃的2-氨基-2-芐基-3-氟丙酸(50mg，0.25mmol)(合成參見EP 0040 150 A1)的2.5mL THF混懸液中，滴加硼-四氫呋喃復(fù)合物(1M的THF溶液，0.75mL，0.75mmol)。反應(yīng)室溫攪拌過夜，用MeOH猝滅反應(yīng)，濃縮。加入鹽酸(1M，7.5mL，7.5mmol)，混合物加熱至45℃，反應(yīng)1小時，濃縮。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用三氯甲烷萃取。干燥，蒸除溶劑，得到2-氨基-2-(氟甲基)-3-苯基丙-1-醇。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，4.30-4.11(二q)，ABX系統(tǒng)J＝47.4Hz，J＝20.8Hz，J＝9.0Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.76(m，2H).
中間體XX2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲磺?；?氨基]異煙酸(方案4和方案10) 步驟A磺?；?Sulfonamide incorporation)將2，6-二氯異煙酸甲酯(5.0g，24.3mmol)，甲基(甲磺?；?胺(3.18g，29.12mmol)，磷酸鉀(7.22g，34.0mmol)，Xantphos(0.87g，1.50mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.68g，0.51mmol)加入到干燥、充氬氣的燒瓶中。加入二氧六環(huán)(195mL)，溶液充氬氣脫氣，加熱至100℃反應(yīng)16h。反應(yīng)冷卻至室溫，硅藻土過濾，真空揮發(fā)?？焖偕V法(硅膠，0-50％EtOAc/二氯甲烷)純化，得到黃色油狀2-氯-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，3.96(s，3H)，3.44(s，3H)，3.11(s，3H).
步驟B胺化將2-氯-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酸甲酯(1.2g，4.30mmol)，胺中間體V(1.0g，5.60mmol)，磷酸鉀(2.74g，12.9mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(0.11g，0.22mmol)的脫氣甲苯中(15mL)溶液，封于玻璃試管中，加熱至110℃，反應(yīng)16小時。反應(yīng)物用硅藻土過濾，乙酸乙酯沖洗，真空濃縮?？焖偕V法(硅膠，20％EtOAc/己烷)純化，得到2-{芐基[(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，5H)，7.01(d，J＝0.8Hz，1H)，6.98(d，J＝0.8Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.87(s，3H)，3.62(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝7.2，14.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.88(s，3H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.62(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，1H)步驟C氫化將2-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯(0.93g，2.23mmol)，20％氫氧化鈀碳(0.042g，0.06mmol)和三氟乙酸(0.13g，1.11mmol)的乙醇(10mL)溶液通入氫氣，加熱至60℃持續(xù)3小時。反應(yīng)冷卻至室溫，硅藻土過濾，甲醇沖洗，真空揮發(fā)，得到2-{[(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酸甲酯LC-MS[M+H]＝328.1步驟D皂化將2-{[(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯(0.8g，2.44mmol)的甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)溶液用1NNaOH(4.9mL，4.9mmol)處理，加熱至50℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)物真空揮發(fā)，分配于1M HCl和乙酸乙酯之間。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空揮發(fā)，得到白色固狀2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲磺?；?氨基]異煙酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，3.30(s，3H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.64(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，2H)；HRMS(ES，M+H)計算值C13H19N3O4S314.1169，實測314.1171.
中間體XXI2-[(異丙磺?；?(甲基)氨基]-6-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}異煙酸(方案4和方案10) 用甲基(異丙磺?；?胺由類似于中間體XX的方法制備1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，4.05(sept，J＝6.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.17(AB of ABX2，JAX，JBX＝6.8Hz，JAB＝13.6，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H)，0.83(m，1H)，0.65(m，1H)，0.39(m，1H)，0.23(m，1H)；LC-MS[M+H]＝342.1.
中間體XXII(2-氨基-1-芐基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(方案10) 步驟ABoc保護室溫下向裝有α-甲基-dl-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(5.1g，22mmol)的THF(75mL)溶液的燒瓶中，加入TEA(2.9mL，22mmol)?；旌衔镞^濾(除去TEA-HCl)，濾液用叔丁氧基羰基酸酐(t-buoxycarbonylanhydride)(4.8g，22mmol)處理?；旌衔镏糜?0℃油浴中攪拌過夜。粗混合物倒入EtOAc中，用NH4Cl水溶液、水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后，除去溶劑，得到白色固狀N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸甲酯(定量)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(m，3H)，7.05(m，2H)，5.12(br s，1H)，3.74(s，3H)，3.34(broad AB，J＝9.6Hz，1H)，3.18(AB，J＝13.6Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.45(s，9H)；LC-MS[M-99，loss of Boc]＝194.3.
步驟B還原在-78℃下，向裝有N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸甲酯(6.5g，22.1mmol)80mL二氯甲烷溶液的燒瓶中，用20分鐘滴加二異丁基氫化鋁(1M甲苯溶液，22mL，22mmol)。保持反應(yīng)物溫度低于-70℃反應(yīng)2小時，然后升至室溫，反應(yīng)1小時，再冷卻至0℃，用100mL HCl猝滅反應(yīng)。產(chǎn)物反復(fù)用二氯甲烷萃取，合并有機層，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到5.8g叔丁基(1-芐基-2-羥基-1-甲基乙基)氨基甲酸甲酯(99％)LC-MS[M-99，失去BOC]＝166.3步驟C氧化0℃下，在裝有上述步驟B得到的中間體叔丁基(1-芐基-2-羥-1-甲基乙基)氨基甲酸甲酯(3.6g，13.5mmol)的DCM(50mL)和DMSO(13mL)溶液的燒瓶中，加入SO3-吡啶(5.4g，13.6mmol)?；旌衔锷潦覝兀瑪嚢?小時。用EtOAc稀釋，有機層依次用100mL水、10％KHSO4水溶液、NaHCO3水溶液、3M LiCl水溶液、鹽水洗滌。硫酸鈉干燥，除去溶劑得到3g粗產(chǎn)物。用硅膠快速色譜法(25％EtOAc/己烷)純化，得到1.7g終產(chǎn)物(1-芐基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(48％)LC-MS[M-99，失去BOC]＝164.2步驟D還原烷基化在100mL燒瓶中，將步驟C得到的中間體(1-芐基-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.7g，6.5mmol)和芐胺(0.7g，6.5mmol)溶于DCE(25mL)中。分次加入NaHB(OAc)3固體。室溫攪拌反應(yīng)48小時，用NaHCO3水溶液稀釋，濃縮至原體積的一半，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并有機層，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到2.4g粗產(chǎn)物。用SCX離子交換色譜純化，得到610mg澄清油狀產(chǎn)物，鑒定為所需產(chǎn)物[1-芐基-2-(芐基氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(27％)LC-MS[M+H]＝355.2步驟E去芐基向含步驟D得到的中間體[1-芐基-2-(芐基氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(600mg，1.7mmol)的氬氣凈化的乙醇溶液中，加入20％Pd(OH)2(12mg，0.1mmol)。混合物用帶針頭的氣球充入H2(g)反應(yīng)15分鐘?；旌衔锉３钟贖2環(huán)境中，置于60℃油浴下攪拌16小時?；旌衔锢鋮s至室溫，再次加入催化劑和TFA(193mg，1.7mmol)。再加熱反應(yīng)48小時后，硅藻土過濾，濃縮至干，用RP-HPLC純化，得到作需中間體(2-氨基-1-芐基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(m，3H)，7.18(m，2H)，3.63(d，J＝12.8Hz，1H)，3.31(與CHD2OH重疊d)，1H)，2.99(d，J＝12.8Hz，1H)，2.66(d，J＝13.2Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.11(s，3H)；LC-MS[M+H]＝265.3.
實施例13-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(方案2) 向冷卻到0℃的28mg，0.17mmol的2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基-1-醇I的0.5mlDMF溶液中加入NaHMDS(0.17ml，0.17mmol，1M的THF溶液)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘后滴加中間體III3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙烷]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(25mg，0.06mmol)的0.5mlDMF溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌半小時，然后用制備HPLC提純(5％-＞95％CH3CN的含0.1％TFA的水溶液，C18PROYMC 20×150mm)得到3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.87(d，J＝8Hz，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.66(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.24(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，5.30-5.20(m，1H)，4.73-4.64(m，2H)，3.44(A of AB，d，J＝10Hz，1H)，3.39(B of AB，d，J＝10Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.09(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.87(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，1.25(s，3H).
實施例23-{[(2-氨基-2-芐基戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(方案2) 向冷卻到0℃的(0.031g，0.135mmol)的2-氨基-2-芐基戊-4-烯-1-醇鹽酸鹽(氨基醇的合成(for synthesis of amino alcohol)，參見Kaptein etal，Tetrahedron Lett.1994，35，1777-1780及其引用的參考文獻)的0.5mlDMF溶液中，加入(0.271ml，0.271mmol，1M的THF溶液)的NaHMDS，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，滴加(0.04g，0.09mmol)的中間體A 3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺的0.5mlDMF溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，用甲醇猝滅反應(yīng)，真空濃縮，將殘留物溶于0.55ml的DMF中，然后用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C 18 PRO YMC 20×150mm)得到3-{[(2-氨基-2-芐基戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-N-[(1(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺的三氟醋酸鹽。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.19(m，2H)，7.03(m，2H)，5.85(m，1H)，5.30-5.20(m，3H)，6.27(d，J＝12.5Hz，1H)，4.63(d，J＝12.5Hz，1H)，3.49(d，J＝10.1Hz，1H)3.43(d，J＝10.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.06(d，J＝13.7Hz，1H)，2.93(d，J＝13.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.42(dd，J＝7.5，6.8Hz，1H)，2.34(dd，J＝7.5，7.2Hz，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz).LCMS M+H＝554.
實施例33-{[(2-氨基-2-芐基戊基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(方案2) 向3-{[(2-氨基-2-芐基戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(0.004g，0.006mmol)的1ml乙醇溶液，加入一勺尖的Pd/C。將反應(yīng)容器抽真空，然后接入氫氣球(3×)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時。然后將反應(yīng)容器抽真空，通入氮氣(3×)，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯沖洗。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物溶于0.55ml的DMF中，然后用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-{[(2-氨基-2-芐基戊基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺的三氟醋酸鹽。
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ8.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.80，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.28(m，3H)，7.16(m，2H)，7.03(m，2H)，5.23(m，1H)，4.65(s，2H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，3.42(d，J＝10.0Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.03(d，J＝13.7Hz，1H)，2.93(d，J＝13.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，1.56(d，J＝7.1Hz)，1.50-1.33(m，4H)，0.94(m，3H).LCMS M+H＝556.
實施例43-{[(2-氨基-2-芐基己基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(方案2)
向冷卻到0℃的中間體II2-氨基-2-芐基己基-1-醇(0.100mg，0.48mmol)的1.1mlDMF溶液中加入NaHMDS(0.48ml，0.48mmol，1M的THF溶液)。在0℃攪拌5分鐘后滴加中間A3-(溴甲基)N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(40mg，0.06mmol)的1.8mlDMF溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1.5小時，加入水猝滅反應(yīng)。水層用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。通過硅膠柱層析提純(20g硅膠，0-＞8％0.1％NH4OH的異丙醇/己烷溶液)得到3-{[(2-氨基-2-芐基己基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.69(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04(m，2H)，6.56(br s，1H)，5.30(m，1H)，4.56(s，2H)，3.34(s，3H)，3.20(m，2H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，1.60-1.39(br m，6H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例5N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺(方案4A) 將[1-芐基-2-({2-氯-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(51mg，0.097mmol，中間體VI)，N-芐基-1-(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲胺(25mg，0.145mmol，中間體V)，磷酸鉀(62mg，0.29mmol)和二(三叔丁基磷化氫)鈀(5mg，0.01mmol)的除氣的0.32ml甲苯混懸液加入玻璃封管，然后在100℃加熱16小時。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯沖洗，真空濃縮。用快速硅膠色譜法提純(硅膠，10-40％乙酸乙酯/己烷)得到[1-芐基-2-({2-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。然后用HCl(氣體)飽和的乙酸乙酯脫去BOC保護基得到N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺的鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD and CDCl3)δ7.36-7.15(m，10H)，6.74(s，1H)，6.64(br s，1H)，4.92-4.79(m，2H)，4.61-4.52(m，2H)，3.72-3.60(m，3H)，3.46-3.35(m，3H)，3.08(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.87(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，1.58-1.44(m，2H)，1.26(s，3H)，0.97(d，J＝6.0Hz，3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89-0.79(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.45-0.38(m，1H)，0.31-0.25(m，1H).
HRMS(ES，M+H)calcd.for C32H44N4O3S565.3207，found565.3208.
實施例6N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺(方案4A) 按照N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基]-N-丙基甲磺酰胺的制備中描述的類似方法，通過中間體VI和[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺0(用N-芐基-1-(2-反式-甲基環(huán)丙基)甲胺在Pd(OH)2上，在乙醇中，在TFA存在下的氫化作用制得)反應(yīng)得到N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C25H38N4O3S475.2737，實測475.2719實施例7N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{甲基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺(方案4A)
由中間體VI和N-甲基-1-(2-甲基環(huán)丙基)甲胺(由中間體V制得)通過在二氯甲烷/甲醇中，在NaBH(OAc)3存在下與甲醛的甲基化反應(yīng)，然后在Pd(OH)2上，在乙醇中，在TFA存在下進行氫化作用，然后用N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺的制備中描述的類似方法，得到N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{甲基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C26H40N4O3S489.2893，實測489.2891實施例8 4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺(方案7)向4-({2-[(叔丁氧羰基)胺]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-6-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]吡啶-2-甲酸(10mg，0.019mmol，中間體VII)的1.5mlDMF溶液中滴加二異丙基乙基胺(0.05ml，0.028mmol)，[1-(4-氟苯基)乙基]胺(0.008ml，0.056mmol)和BOP試劑(10mg，0.022mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下靜置40分鐘，然后用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CH/H2O，0.1％added TFA，C18PRO YMC 20×150mm)得到[1-芐基-2-({2-({[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-4-基}甲氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。然后用用HCl(氣體)飽和的乙酸乙酯脫去BOC保護基，然后從二氧雜環(huán)己烷/水冷凍干燥得到白色固狀4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺的鹽酸鹽。
1H NMR(4001H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.65(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，5.30-5.20(m，1H)，4.75(s，2H)，4.03-3.94(m，2H)，3.51(Aof AB，d，J＝10.4Hz，1H)，3.46(B of AB，d，J＝10.4Hz，1H)，3.11(A ofAB，d，J＝13.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.92(B of AB，d，J＝13.6Hz，1H)，1.64-1.54(m，2H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，3H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H).HRMS(ES，M+H)計算值C29H37FN4O4S557.2593，實測557.2613.
實施例9N-{4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-N-丙基甲磺酰胺(方案7) 按照4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[(甲基磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺的制備中描述的類似方法，通過4-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酸(中間體VII)和2-苯基吡咯烷反應(yīng)得到N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C31H40N4O4S565.2843，實測565.2859.
實施例10N-{3-({[(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基]氧}甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺(方案6) 在0℃向(0.055g，0.334mmol)的(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇的1mlDMF溶液中加入(0.330ml，0.330mmol，1M的THF溶液)的NaHMDS。10分鐘后，用套管滴加的N-{3-(溴甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺(0.043g，0.111mmol)的1mlDMF溶液。反應(yīng)物在0℃攪拌1.5小時，用0.5甲醇猝滅反應(yīng)，濃縮，將殘留物溶于0.8ml的DMF中，然后用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，將含有所需產(chǎn)物的餾分冷凍干燥得到N-{3-({[(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基]氧}甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺三氟醋酸鹽。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.44(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29-7.26(m，4H)，7.15-7.12(m，2H)，6.33(d，J＝11.3Hz，1H)，5.19(dd，J＝11.3，10.1Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(d，J＝9.9Hz，1H)，3.35(9.9Hz，1H)，3.07(d，J＝13.4Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.84(d，J＝13.4Hz，1H)，1.53-1.39(m，3H)，1.22(s，3H)，1.07(d，J＝5.9Hz，3H)，0.92-0.86(m，4H)，0.66(m，1H)，0.59(m，1H).LCMS[M+H]+＝471.
實施例113-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1，1二甲基丙-2-炔-1-基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺
將3-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI，15mg，0.028mmol)加入到含HCl(氣體)飽和的乙酸乙酯(1ml)中，30分鐘后，在氮氣情況下濃縮，得到3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸白色固體，然后將其加入到含有BOP試劑(15.0mg，0.033mmol)，二異丙基乙胺(12.0μl，0.069mmol)，(1，1-二甲基丙-炔-1-基)胺(23.0mg，0.276mmol)DMF(800μl)溶液中。在室溫攪拌5小時，然后用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1，1二甲基丙-2-炔-1-基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(br s，3H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.22-7.16(m，2H)，6.89(s，1H)，4.61(A of AB，d，J＝11.7Hz，1H)，4.54(B of AB，d，J＝11.7Hz，1H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，3.51(A of AB，d，J＝9.8Hz，1H)，3.45(B of AB，d，J＝9.8Hz，1H)，3.17(A of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，3.00(B of AB，d，J＝13.2Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.75(s，6H)，1.54-1.44(m，2H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
實施例123-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]-N-(2，2，2三氟-1-苯乙基)苯甲酰胺 向3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI，10mg，0.019mmol)和(2，2，2三氟-1-苯乙基)胺(7.6mg，0.056mmol)的500微升DMF溶液中，加入BOP試劑(10.0mg，0.022mmol)，乙基(二異丙基)胺(5μl，0.028mmol)。在室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)物用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)得到{1-苯基-1-甲基-2-[(3-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-5{[(2，2，2-三氟-1-苯乙基)氨基]羰基}芐基)氧基]乙基}甲酸叔丁基酯，將其加入到HCl(氣體)飽和的EtOA(1ml)中。15小時后，用制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18PRO YMC 20×150mm)，得到白色固狀3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N-(2，2，2三氟-1-苯乙基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.34-7.24(m，3H)，7.20-7.15(m，2H)，6.04-5.96(m，1H)，4.72(A of AB，d，J＝13.8Hz，1H)，4.68(B of AB，d，J＝13.8Hz，1H)，3.71(t，J＝7.1Hz，2H)，3.45(A of AB，d，J＝10.0Hz，1H)，3.40(B of AB，d，J＝10.0Hz，1H)，3.08(A of AB，d，J＝13.4Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.87(B ofAB，d，J＝13.4Hz，1H)，1.51-1，41(m，2H)，1.25(s，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例13N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺 用3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI)和2-苯基吡咯烷，按照3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N-(2，2，2三氟-1-苯乙基)苯甲酰胺的制備中描述的類似方法，另外再用離子交換色譜純化(Varin Bond ElutSCX，用甲醇然后用2.0M的NH3的甲醇溶液洗脫)，來制備N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C32H41N3O4S564.2891，實測值564.2891實施例14N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-丙基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺 用制備N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺中描述的類似方法，由2-丙基吡咯烷和3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI)來制備N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-丙基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C29H43N3O4S530.3047，實測530.3045.
實施例153-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N，N-二丙基苯甲酰胺 用N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺的制備中描述的類似方法，由二丙基胺和3-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI)來制備3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N，N-二丙基苯甲酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C28H43N3O4S518.3047，實測518.3051.
實施例163-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1-甲基丁-2-炔-1-基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺
用N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺的制備中描述的方法，由(1-甲基丁-2-炔-1-基)胺(中間體XIII)和3-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-3-苯基丙氧基}甲基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酸(中間體XI)來3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1-甲基丁-2-炔-1-基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺。
HRMS(ES，M+H)計算值C27H37N3O4S500.2578實測500.2595.
實施例17N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯乙基)氨基]甲基}苯基}-N-丙基甲磺酰胺 向N-[3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-(溴甲基)苯基]-N-丙基甲磺酰胺(中間體XII，25mg，0.043mmol)的DMF(500微升)溶液中，加入(2，2，2-三氟-1-苯乙基)胺(23.0mg，0.129mmol)。在微波中(SmithSynthesizer)在100℃加熱20分鐘后，反應(yīng)物用快速色譜法提純(硅膠，0-35％乙酸乙酯/己烷)得到{1-芐基-1-甲基-2[(3-甲磺?；?(丙基)氨基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯乙基)氨基]甲基}芐基}氧基]乙基}甲酸叔丁基酯，然后將其加入HCl(氣體)飽和的二氧雜環(huán)己烷溶液(1.5ml，5.48mmol，4.0M)。5小時后，從二氧六環(huán)凍干得到N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯乙基)氨基]甲基}苯基}-N-丙基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.44(m，7H)，7.38(s，1H)，7.34-7.28(m，3H)，7.21-7.17(m，2H)，4.89-4.81(m，1H)，4.69-4.61(m，2H)，4.16-4.0(m，2H)，3.66(m，2H)，3.47(A of AB，d，J＝10.1Hz，1H)，3.41(B of AB，d，J＝10.1Hz，1H)，3.09(A of AB，d，J＝13.4Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.89(B of AB，d，J＝13.4Hz，1H)，1.50-1.40(m，2H)，1.26(s，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例183-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[丙基(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺(方案2) 用實施例1中描述的類似方法，由3-(溴甲基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[丙基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(中間體XIV)和2-氨基-2-甲基-3-苯基丙-1-醇(中間體I)來制備。
HRMS(ES，M+H)計算值C30H38FN3O4S556.2640，實測556.2636.
實施例193-[(2-氨基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?胺基]苯甲酰胺 用實施例1中描述的類似方法，由N-Boc苯丙氨醇(phenylalanilol)和3-[溴甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺來制備。
HRMS(ES，M+H)計算值C27H32FN3O4S514.2170，實測514.2175.
實施例203-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺 將3-((2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸(10.25mg，0.021mmol)和(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.0085ml，0.063mmol)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷六氟磷酸鹽(12mg，0.025mmol)，二異丙基乙基胺(0.012ml，0.07mmol)的0.2mlDMF溶液在室溫下攪拌過夜。然后用反相制備HPLC提純(5-＞95％CH3CN/H2O，加入0.1％TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)得到3-((2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺，然后將其溶于0.2ml的二氯甲烷和0.5ml的TFA中。攪拌反應(yīng)混合物1小時，濃縮。冷凍干燥得到3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺的TFA鹽。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(app d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(m，2H)，7.28(m，3H)，7.18(m，2H)，7.05(m，2H)，5.25(m，1H)，4.70(m，2H)，3.44(A ofAB，d，J＝10.1Hz，1H)，3.38(B of AB，d，J＝10.1Hz，1H)，3.09(d，J＝13.4Hz，1H)，2.86(d，J＝13.4Hz，1H)，2.50(m，2H)，2.18(m，2H)，2.03(m，4H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25(s，3H).
實施例213-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-苯基乙基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和(R)-1-苯乙胺來制備。HRMS ES計算值C32H37N3O2496.2959，實測496.2958.
實施例223-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-芐基-5-[1-氰基環(huán)戊基]苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和苯甲胺來制備。HRMS ES計算值C31H35N3O2482.2802，實測482.2814.
實施例233-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和2-苯基吡咯烷制得。HRMS ES計算值C34H39N3O2522.3115，實測522.3111.
實施例243-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-(1-(3-氯苯)乙基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和1-(3-氯苯基)乙胺制得。HRMS ES計算值C32H36ClN3O2530.2569，實測530.2565.
實施例253-9(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-丙基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和2-丙基吡咯烷制得。HRMS ES計算值C31H41N3O2488.3272，實測488.3284.
實施例263-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N，N-二丙基苯甲酰胺
用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和二丙基胺制得。HRMS ES計算值C30H41N3O2476.3272，實測476.3272.
實施例273-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(戊-3-炔-2-基)-苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和戊-3-炔-2-胺制得。HRMS ES計算值C29H35N3O2458.2802，實測458.2813.
實施例283-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-(1-(2氯苯基)乙基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和1-(2氯苯基)乙胺制得。
HRMS ES計算值C32H36ClN3O2530.2569，實測530.2561.
實施例293-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-乙炔基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-((2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酸和2-乙炔基吡咯烷制得。HRMS ES計算值C30H35N3O2470.2802，實測470.2802.
實施例303-((2-氨基-2-乙基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)苯甲酰胺 用3-{[(2-氨基-2-芐基己基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(實施例4)的制備中描述的類似方法，由3-(N-甲基)-N-(甲磺酸基)氨基)5-(溴甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺和2-氨基-2-苯基丁-1-醇制得。
HRMS ES計算值C29H36FN3O4S542.2484，實測542.2484.
實施例31
3-((2-氨基-2-芐基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基N-(甲磺酰基)氨基)苯甲酰胺 用3-{[(2-氨基-2-芐基己基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺(實施例4)的制備中描述的類似方法，由3-(N-甲基)N-(甲磺?；?氨基)5-(溴甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺和2-氨基-2-芐基-3-苯基丙-1-醇制得。
HRMS ES計算值C34H38FN3O4S604.2640，實測604.2641.
實施例323-((2-氨基-2-二氟甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)苯甲酰胺 用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-(N-甲基)-N-(甲磺?；?氨基)-5-(溴甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺和2-氨基-2-(二氟甲基)-3-苯基丙-1-醇制得。
HRMS ES計算值C28H32F3N3O4S564.2139，實測564.2140.
實施例333-((2-氨基-2-氟甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺
用實施例20的制備中描述的類似方法，由3-(N-甲基)-N-(甲磺?；?氨基)-5-(溴甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺和2-氨基-2-(氟甲基)-3-苯基丙-1-醇制得。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.42(m，2H)，7.32(m，3H)，7.19(d，J＝6.2Hz，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，5.25(m，1H)，4.68(A of AB，d，J＝12.1Hz，1H)，4.64(B of AB，d，J＝10.9Hz，1H)，4.63-4.44(two q，ABX system，J＝46.6Hz，J＝20.6Hz，J＝10.4Hz，2H)，3.54(m，2H)，3.35(s，3H)，3.08(s，2H)，2.93(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H).
實施例343-{[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺 向裝有中間體III(20mg，0.04mmol)，中間體XXII(24mg，0.09mmol)的異丙醇(1ml)溶液的燒瓶中，加入碳酸鉀(19mg，0.14mmol)。攪拌過夜后過濾，用乙酸乙酯沖洗，然后濾液濃縮至干，得到Boc保護的粗品產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于1ml二氯甲烷，用三氟乙酸(0.04ml，0.50mmol)處理。16小時后，將該反應(yīng)物減壓濃縮至干，粗品用RP-HPLC提純得到實施例34的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.66(s，1H)，7.41(m，2H)，7.30(m，3H)，7.18(m，2H)，7.03(td，J＝6.8，2.0Hz，2H)，5.23(q，J＝5.2Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.33(s，3H)，2.93(重疊s，5H)，2.87(s，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(s，3H)；HRMS ES計算值C28H35FN4O3S526.2487，實測527.2503.
實施例35N-[4-{[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基]甲基}-6-({[2-甲基環(huán)丙基}甲基)氨基]吡啶-2-基]-N-甲基丙烷-2-磺酰胺 向裝有中間體胺XXII(37mg，0.14mmol)，XXI(32mg，0.09mmol)和HOAt(12mg，0.09mmol)的DCM(1ml)溶液的管形瓶中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)。攪拌過夜后將反應(yīng)物倒入10％的KHSO4水溶液，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并有機層后用鹽水洗滌。硫酸鈉干燥后除去溶劑，得到50mg粗產(chǎn)品，LCMS[M+H]＝588.1。將先前步驟的中間體酰胺溶于THF，并用BH3-THF(1.8M，0.5ml，0.9mmol)處理，將該混合物在60℃加熱過夜，冷卻到室溫后用甲醇猝滅反應(yīng)?；旌衔餄饪s至干，得到Boc保護的前體粗品。將該純品溶于1ml二氯甲烷中然后用三氟乙酸(0.04ml，0.5mmol)處理。16小時后，將反應(yīng)物減壓濃縮至干，粗品用RP-HPLC提純得到實施例35的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(m，3H)，7.19(d，J＝6.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.35(s，1H)，4.05(m，3H)，3.33(s，3H)，3.14(sept overlapping m，J＝7.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，1.39(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.63(m，1H)，0.37(m，1H)，0.20(m，1H)；HRMS ES calculated forC25H39N5O2S474.2897，found474.2925.
雖然本發(fā)明參考某些具體實施方案來描述和說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會到對本發(fā)明方法和方案的各種改編、變化、修改、代替、刪除或者增加都可在不偏離本發(fā)明的范圍內(nèi)實施。所以，本發(fā)明受以下權(quán)利要求的范圍的限定，且這種權(quán)利要求應(yīng)按照其合理的廣闊范圍解釋。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其藥學可接受鹽 其中X為O或NH；Y為CH或N；A選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，和(4)-C2-10炔基其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-C3-8環(huán)烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)苯基，或(g)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，所述苯基及雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10烯基，(vii)-C2-10炔基，或(viii)-C3-8環(huán)烷基；R1為(1)選自苯基和萘基的芳基，或(2)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述芳基或雜芳基為未取代的，或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10烯基，(d)-C2-10炔基，(e)-OH，(f)-CN，(g)-O-C1-10烷基，或(h)-C3-8環(huán)烷基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為(a)-C1-10烷基，(b)-C2-10烯基，(c)-C2-10炔基，或(d)-C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C2-10烯基，(vii)-C2-10炔基，(viii)-C3-8環(huán)烷基，(ix)選自苯基和萘基的芳基，或(x)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，所述芳基和雜芳基為未取代的，或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)-C1-10烷基，(vii)-C2-10烯基，或(viii)-C2-10炔基；R7選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C2-10烯基，或(d)-C2-10炔基；其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基(v)-C3-8環(huán)烷基(vi)選自苯基和萘基的芳基，或(vii)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)選自苯基和萘基的芳基；(2) R3選自 其中R5選自(1)-C1-10烷基，(2)-C2-10烯基，(3)-C2-10炔基其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個鹵素取代；R6a、R6b和R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-C2-10烯基，(5)-C2-10炔基，(6)-OH，(7)-CN，(8)-C3-8環(huán)烷基，和(9)-O-C1-10烷基；R9和R10獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，或(5)-C3-8環(huán)烷基；其中所述烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基；或R9和R10與連接它們的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)，其為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)-C1-10烷基，(b)-C2-10烯基，(c)-C2-10炔基，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-(CH2)n-苯基，(f)-CN，其中所述烷基、烯基或炔基為未取代的或被一個或多個下述基團取代i)鹵素，ii)-OH，iii)-CN，iv)-O-C1-10烷基，或v)-C3-8環(huán)烷基，所述環(huán)烷基和苯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代i)鹵素，ii)-C1-10烷基，iii)-C2-10烯基，iv)-C2-10炔基，v)-OH，vi)-CN，vii)-C3-8環(huán)烷基，或viii)-O-C1-10烷基；R11選自(1)-CH-，(2)-O-，和(3)-NR8-，條件是R11為-CH-時，點線成鍵；當R11為-O-或-NR8-時，點線不存在；R8選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，或(5)-CH2-苯基；其中所述烷基、烯基、炔基或苯基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，R12選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C2-10烯基，(4)-C2-10炔基，(5)鹵素，(6)-C3-8環(huán)烷基，(7)選自苯基和萘基的芳基，和(8)選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的雜芳基，其中所述芳基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下述基團取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，(f)-C1-10烷基，(g)-C2-10烯基，或(h)-C2-10炔基；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；p為1、2、3或4；條件是A不為CH2OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1，R1為苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為(R4-SO2)N(R7)-。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4和R7為甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A為未取代的C1-6烷基或為未取代的C2-6烯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為N。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
10.一種化合物，選自1)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；2)3-{[(2-氨基-2-芐基戊-4-烯-1-基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；3)3-{[(2-氨基-2-芐基戊基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；4)3-{[(2-氨基-2-芐基己基)氧基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；5)N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺；6)N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺；7)N-(4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-{甲基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}吡啶-2-基)-N-丙基甲磺酰胺；8)4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[(甲磺?；?(丙基)氨基]吡啶-2-甲酰胺；9)N-{4-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-6-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-N-丙基甲磺酰胺；10)N-{3-({[(2R)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基]氧基}甲基)-5-[(Z)-2-(2-甲基環(huán)丙基)乙烯基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺；11)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-5-[(甲磺酰基)(丙基)氨基]苯甲酰胺；12)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N-[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)]苯甲酰胺；13)N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-苯基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺；14)N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(2-丙基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-N-丙基甲磺酰胺；15)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]-N，N-二丙基苯甲酰胺；16)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-(1-甲基丁-2-炔-1-基)-5-[(甲磺?；?(丙基)氨基]苯甲酰胺；17)N-{3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-5-{[(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)氨基]甲基}苯基}-N-丙基甲磺酰胺；18)3-[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-5-[(丙基)(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；19)3-[(2-氨基-3-苯基丙氧基)甲基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-[甲基(甲磺?；?氨基]苯甲酰胺；20)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)苯甲酰胺；21)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-((R)-1-苯基乙基)苯甲酰胺；22)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-芐基-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酰胺；23)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-苯基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；24)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酰胺；25)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-丙基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；26)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N，N-二丙基苯甲酰胺；27)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(戊-3-炔-2-基)苯甲酰胺；28)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)苯甲酰胺；29)3-((2-氨基-2-甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-5-(1-氰基環(huán)戊基)-N-(2-乙炔基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；30)3-((2-氨基-2-乙基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺；31)3-((2-氨基-2-芐基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺；32)3-((2-氨基-2-二氟甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺；33)3-((2-氨基-2-氟甲基-3-苯基丙氧基)甲基)-N-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(N-甲基-N-(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺；34)3-{[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基]甲基}-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基)-5-(甲基(甲磺?；?氨基)苯甲酰胺；35)N-[4-{[(2-氨基-2-甲基-3-苯基丙基)氨基]甲基}-6-({[2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)吡啶-2-基]-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；及其藥學可接受鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受鹽，其具式(II)結(jié)構(gòu) 其中Y、A、R1、R2、R5、R6a、R6b、R6c和m如權(quán)利要求1所定義。
12.權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受鹽，其具式(III)結(jié)構(gòu) 其中Y、A、R1、R2、R5、R11、R12和m如權(quán)利要求1所定義。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Y為N，R11為NR8。
14.權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受鹽，其具式(IV)結(jié)構(gòu) 其中Y、A、R1、R3、R4、R7和m如權(quán)利要求1所定義。
15.權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受鹽，其具式(V)結(jié)構(gòu) 其中R13a和R13b獨立選自(a)鹵素，(b)-C1-10烷基(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)氫，和(g)-C3-8環(huán)烷基；m為1；并且Y、A、R2和R3如權(quán)利要求所定義1。
16.權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受鹽，其具有式(VI)結(jié)構(gòu) 其中Y、A、R1、R2、R3和m如權(quán)利要求1所定義。
17.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物及其藥學可接受載體。
18.一種抑制需要所述抑制的哺乳動物β-分泌酶活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種治療需要所述治療的患者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為β－分泌酶抑制劑和用于治療β－分泌酶相關(guān)疾病如阿爾茨海默病的芐基醚和芐基氨基衍生物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥用組合物，及這些化合物和組合物在治療β－分泌酶相關(guān)疾病中的用途。
文檔編號A61K31/44GK1882544SQ200480034516
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月24日
發(fā)明者P·G·南特梅特, H·A·拉亞帕克斯, H·G·塞爾尼克, S·R·斯托弗, M·B·楊 申請人:默克公司