專利名稱：用于局部脂肪細(xì)胞減少的光動力療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及采用光敏劑或其它能量激活劑的藥物和藥物治療學(xué)的領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明提供的是適用于向脂肪細(xì)胞位點(diǎn)特異性傳遞治療有效量的光敏劑的方法、化合物、組合物和試劑盒。特別地，提供了使用有效提供用于局部脂肪細(xì)胞減少的透皮光動力療法的外部或內(nèi)部光源的方法。
背景技術(shù)：
肥胖癥是一種主要的公共健康問題，其增加了非胰島素依賴性糖尿病、中風(fēng)、心臟病、肝病、嬌形外科障礙和某些類型的癌癥的危險。肥胖癥反映出增加的脂肪細(xì)胞體積和增加的脂肪細(xì)胞數(shù)量。參見Prins，J.等人，Biochem.Biophys.Research Comm.201(2)500-507(1994)。
通?？勘O(jiān)控某人的飲食、運(yùn)動以及通過整形外科手術(shù)治療、吸脂法治療、超聲治療和激光治療來減少皮下脂肪層，治療肥胖癥。由于現(xiàn)代社會的快節(jié)奏，許多人發(fā)現(xiàn)為了防止肥胖，保持健康的飲食和有規(guī)律地運(yùn)動是困難的。
整形外科手術(shù)和吸脂法是侵入性操作，需要相當(dāng)長的恢復(fù)周期。侵入性操作進(jìn)一步使受治療者遭受感染、出血、麻醉風(fēng)險和其它術(shù)后并發(fā)癥的危險。吸脂法包括將直徑大約5mm的探針通過皮膚上的孔導(dǎo)入脂肪層，從而除去脂肪組織。吸脂法的缺點(diǎn)包括在插入探針的區(qū)域產(chǎn)生肉眼可見的凹陷形式的缺乏均一性，過多的出血以及脂肪細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的非選擇性除去。參見Paolini等人，美國專利第5,954,710號。采用皮下超聲探針的缺點(diǎn)也包括肉眼可見的缺乏均一性。Paolini等人，美國專利第5,954,710號公開了激光除去皮下脂肪層的應(yīng)用。所述的激光裝置包括用于插入和引導(dǎo)光學(xué)纖維的針，該光學(xué)纖維在要治療的脂肪組織中發(fā)射激光束。使用這種裝置的缺點(diǎn)是，該治療是侵入性的。
很明顯，對通過減少脂肪組織來治療肥胖癥的方法有長期感到的需要，其中該方法是非侵入性的或最低限度的侵入，并且產(chǎn)生均勻的脂肪組織減少。本發(fā)明提供治療肥胖癥的裝置和非侵入性的或最低限度侵入性的方法，它包括使用光動力療法(PDT)來誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞減少。下文公開了這種方法和裝置。
發(fā)明概述本發(fā)明基于將光敏劑或其它能量激活劑、藥物和化合物精確靶向至受治療者或患者的特異性靶細(xì)胞或組分，并且通過隨后以相對低的強(qiáng)度率和長時間對受治療者施用光或超聲能量，利用位于靶組織外部或內(nèi)部的光源或超聲能量源以便獲得最大的細(xì)胞毒性和最小的副作用，來激活這些靶向光敏劑物質(zhì)或其它能量激活劑的方法。
一種實(shí)施方式包括用于哺乳動物受治療者中皮下脂肪組織的光動力療法(″PDT″)的方法，其包括對所述受治療者施用治療有效量的光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中該光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥選擇性地與靶組織結(jié)合，該靶組織是脂肪細(xì)胞。該步驟接著用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥產(chǎn)物吸收，其中光由光源供給，并且照射在導(dǎo)致光敏劑或前藥產(chǎn)物激活的相對低流量率下進(jìn)行。在這種實(shí)施方式中，在照射前將光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥從受治療者的非靶組織中清除。
另一種實(shí)施方式包括用于哺乳動物受治療者中靶組分的透皮PDT的方法，它包括對所述受治療者施用治療有效量的光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中該光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥選擇性地與靶組分結(jié)合。該步驟接著用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥產(chǎn)物吸收，其中所述光由光源供給，并且照射在導(dǎo)致光敏劑或所述前藥產(chǎn)物激活的相對低流量率下進(jìn)行。這種實(shí)施方式考慮到了，在所述照射前將光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥從受治療者的非靶組織中清除。這個實(shí)施例還考慮到了，光由相對低功率的非相干或相干光源提供，該光源定位于接近脂肪組織、皮膚表面之下和脂肪組織的外部。另一種實(shí)施方式包括一種如上述的哺乳動物受治療者的靶組織的透皮PDT的方法，其中光源完全在患者完整皮膚層的外部。
另一種實(shí)施方式涉及透皮PDT的方法，其中光敏劑與配體綴合。一種實(shí)施方式包括透皮PDT的方法，其中配體是對脂肪細(xì)胞或脂肪細(xì)胞成分，如脂蛋白脂肪酶特異的抗體(參見Sato等人，Poultry Science781286-1291(1999))。其它實(shí)施方式包括透皮PDT的方法，其中配體是對脂肪細(xì)胞特異的肽或聚合物。
在某些涉及透皮PDT的方法的實(shí)施方式中，光敏劑選自吲哚菁綠(ICG)、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、δ-氨基酮戊酸(ALA)、酞菁、卟啉、特沙卟啉(texaphyrin)、二氫卟酚化合物、紅紫素和吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)的光的任何其它物質(zhì)。更特別地，在某些實(shí)施方式中考慮到的二氫卟酚和紅紫素化合物包括環(huán)狀或非環(huán)狀四吡咯的一-、二-或多酰胺氨基二羧酸衍生物(參見Bommer等人，美國專利號4,675,338和4,693,885，其各自在此以其全文引入本發(fā)明)；以及具有N-取代的環(huán)二酰亞胺的嗜焦素-a的烷基醚衍生物(紅紫素-18二酰亞胺類)(參見Pandey等人，WO 99/67249)。另一種實(shí)施方式考慮到了光敏劑是單-L-天冬氨酰二氫卟酚e6(Npe6)。
另一種實(shí)施方式包括透皮PDT的方法，其中光敏劑的激活將可能發(fā)生于照射的30分鐘至72小時內(nèi)，更優(yōu)選地是在照射的60分鐘至48小時內(nèi)，最優(yōu)選地是在照射的3小時至24小時內(nèi)。當(dāng)然，將需要臨床試驗(yàn)來確定最佳的光照時間。此外，考慮到了，傳送的總能流將優(yōu)選為30焦耳至25,000焦耳之間，更優(yōu)選是100焦耳至20,000焦耳之間，最優(yōu)選是500焦耳至10,000焦耳之間。臨床試驗(yàn)將確定減少脂肪組織所需的最佳總能流。
進(jìn)一步的實(shí)施方式涉及哺乳動物受治療者中靶組織的透皮光動力療法的方法，它包括對所述受治療者施用治療有效量第一綴合物，該綴合物包含與抗體或抗體片段綴合的配體-受體結(jié)合對的第一成員，其中抗體或抗體片段選擇性地與在脂肪細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的靶抗原結(jié)合。該步驟接著對所述受治療者施用治療有效量的第二綴合物，該綴合物包含與光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥綴合的配體-受體結(jié)合對的第二成員，其中第一成員與配體-受體結(jié)合對的第二成員結(jié)合。接著的步驟包括用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥吸收。這種實(shí)施方式進(jìn)一步包括，光由光源提供，并且照射在導(dǎo)致光敏劑或前藥產(chǎn)物激活的相對低的流量率下進(jìn)行。
還進(jìn)一步的實(shí)施方式涉及透皮PDT的方法，其中配體-受體結(jié)合對選自生物素-鏈親和素和抗原-抗體。進(jìn)一步的實(shí)施方式涉及目前公開的方法，其中抗原類是脂肪細(xì)胞抗原，并且配體-受體結(jié)合對包括生物素-鏈親和素。在這種實(shí)施方式中，用相對低流量率的光源經(jīng)過長時間周期激活光敏劑，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的破壞或減少。
另一種實(shí)施方式考慮到了透皮PDT方法，其中光敏劑傳遞系統(tǒng)包含基本上由光敏劑組成的脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)。
還另一種實(shí)施方式包括哺乳動物受治療者中靶組織的透皮超聲治療的方法，它包括對所述受治療者施用治療有效量的超聲敏化劑或超聲敏化劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中超聲敏化劑或超聲敏化劑傳遞系統(tǒng)或前藥選擇性地與脂肪組織結(jié)合。該步驟接著用一定頻率的超聲能量輻射受治療者的至少一部分，其激活超聲敏化劑，或者如果是前藥，則激活其前藥產(chǎn)物，其中超聲能量由超聲能量發(fā)射源提供。這種實(shí)施方式進(jìn)一步提供了，在輻射前將超聲治療藥物從受治療者的非靶組織中清除。這種實(shí)施方式包括靶組織的透皮超聲治療的方法，其中靶組織是脂肪組織。
其它某些實(shí)施方式考慮到了，超聲能量發(fā)射源在患者的完整皮膚層的外部或被插入患者的完整皮膚層的下面。另外的實(shí)施方式提供了，超聲敏化劑與配體結(jié)合，并且更優(yōu)選地，所述配體選自脂肪細(xì)胞特異性抗體、脂肪細(xì)胞特異性肽和脂肪細(xì)胞特異性聚合物。其它實(shí)施方式考慮到了超聲敏化劑選自吲哚菁綠(ICG)、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、δ-氨基酮戊酸(ALA)、酞菁、卟啉、特沙卟啉、嗜焦素化合物、二氫卟酚化合物、紅紫素以及吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)的光的任何其它物質(zhì)。更特別地，考慮到的二氫卟酚和紅紫素化合物包括環(huán)狀或非環(huán)狀四吡咯的一-、二-或多酰胺氨基二羧酸衍生物(參見Bommer等人，美國專利號4,675,338和4,693,885)；以及具有N-取代的環(huán)二酰亞胺的嗜焦素-a的烷基醚衍生物(紅紫素-18二酰亞胺類)(參見Pandey等人WO 99/67249)。一種實(shí)施方式考慮到了光敏劑是單-L-天冬氨酰二氫卟酚e6(Npe6)。
其它實(shí)施方式包括目前公開透皮PDT的方法，其中光源定位于接近受治療者的靶組織，并選自LED光源、電致發(fā)光源、白熾光源、冷陰極熒光光源、有機(jī)聚合物光源和無機(jī)物光源。一種實(shí)施方式包括使用LED光源。
目前公開的方法的還其它實(shí)施方式涉及一定波長的光的應(yīng)用，該波長約500nm至約1100nm，優(yōu)選大于約650nm，更優(yōu)選地大于約700nm。本發(fā)明方法的實(shí)施方式涉及導(dǎo)致被光敏劑單光子吸收模式的光的應(yīng)用。
另外的實(shí)施方式包括光敏劑-靶向傳遞系統(tǒng)的組合物，它包含光敏劑和特異性結(jié)合靶組織上受體的配體。在一種實(shí)施方式中，靶向傳遞系統(tǒng)的光敏劑與特異性地結(jié)合靶組織上受體的配體綴合。優(yōu)選地，配體包含結(jié)合受體的抗體，并且受體是脂肪細(xì)胞上的抗原。甚至進(jìn)一步優(yōu)選的是脂蛋白脂肪酶抗原，其特異性和優(yōu)先地結(jié)合脂蛋白脂肪酶單克隆抗體(參見Sato等人，Poultry Science 781286-1291(1999))。
進(jìn)一步的實(shí)施方式考慮到了，光敏劑選自吲哚菁綠(ICG)、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、δ-氨基酮戊酸(ALA)、酞菁、卟啉、特沙卟啉、二氫卟酚化合物、紅紫素和吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)的光的任何其它物質(zhì)。本發(fā)明的另一種實(shí)施方式考慮到了，光敏劑是單-L-天冬氨酰二氫卟酚e6(NPe6)。
還另一種實(shí)施方式包括，配體-受體結(jié)合對選自生物素-鏈親和素和抗原-抗體。
還有的另一種實(shí)施方式考慮到了，光敏劑包含前藥。
其它實(shí)施方式考慮到了破壞哺乳動物受治療者中靶細(xì)胞的透皮PDT的方法，它包括對所述受治療者施用治療有效量的光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中該光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥選擇性地結(jié)合靶細(xì)胞。該步驟接著用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥產(chǎn)物吸收，其中光由光源供給，并且照射在導(dǎo)致光敏劑或前藥產(chǎn)物激活以及靶細(xì)胞破壞的相對低流量率下進(jìn)行。這種實(shí)施方式考慮到了在所述照射前將光敏劑從受治療者的非靶組織中清除。
還進(jìn)一步的實(shí)施方式提供了通過施用藥物傳送貼劑方法，局部或區(qū)域性地傳遞光敏劑。這種實(shí)施方式還提供超聲推進(jìn)和指引光敏劑進(jìn)入皮下脂肪組織的應(yīng)用?？商娲姆椒▽W(xué)提供了經(jīng)皮注入治療位點(diǎn)。
附圖簡要說明

圖1表明了證實(shí)采用激光二極管光源的透皮PDT的圖解，激光二極管光源是聚焦的(3)和非聚焦的，并且以與脂肪組織(5)成一定的角度(2)放置并且置于皮膚層(4)的外部。
圖2表明了使用光學(xué)纖維(6)傳遞來自激光二極管光源(2)的光的PDT，該激光二極管光源被插入皮膚層(4)的下面，但在脂肪細(xì)胞(5)外膜的外部。
圖3表明了采用光源的透皮PDT，該光源由排列在帶(7)或纖維光學(xué)漫射體(7)上的多個LEDs構(gòu)成，并放置于皮膚層(4)的外部。
圖4證實(shí)了采用連接于傳遞來自激光二極管光源(沒有顯示)的光的光學(xué)纖維的光學(xué)漫射體(8)的透皮PDT。圖4A表明觀察光學(xué)纖維的末端，其具有指引光朝向治療區(qū)域的反射面(9)。
發(fā)明詳述編程性細(xì)胞死亡是細(xì)胞死亡的一種特殊形式。編程性細(xì)胞死亡發(fā)生在正常的情況下，如胚胎發(fā)生和成年組織的生理學(xué)退化的時候。其還在異常的狀況下發(fā)生或者可以通過暴露在輻射、腫瘤藥物和其它毒素下被誘導(dǎo)。據(jù)暗示，編程性細(xì)胞死亡可能在脂肪細(xì)胞減少中發(fā)揮作用。參見Prins，J.等人，Diabetes 461939-1944(1997))，以及Prins，J.等人，Biochem.Biophys.Research Comm.205(1)625-630(1994)。
一種形式的能量-激活療法是光動力療法(PDT)。PDT已被應(yīng)用于治療廣泛的疾病，包括癌癥和心臟病。參見Oleinick，N.等人，RadiationResearch 150S146-S156(1998)。PDT可以用于誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。參見Ahmad，N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.956977-6982(1998)；以及Kessel，D.等人，Cell Death and Differentiation 628-35(1999)。
首先通過全身或局部施用光敏的化合物，接著在一定波長或波帶下光照治療部位來進(jìn)行PDT，所述波長或波帶嚴(yán)密地與光敏劑的吸收光譜相配。這種情況下，產(chǎn)生單線態(tài)氧和其它活性物種，導(dǎo)致許多產(chǎn)生細(xì)胞毒性的生物學(xué)效應(yīng)。組織中細(xì)胞毒性效應(yīng)的深度和強(qiáng)度取決于組織中的光滲透、光敏劑濃度和細(xì)胞位置的綜合相互作用，以及分子氧的利用度。
已經(jīng)描述了大量的PDT光源和使用的方法。然而，描述用于PDT目的的透皮光傳遞的光源和效應(yīng)的報道是更有限的。已被普遍接受的是，體外的光源引起臨床上有效的細(xì)胞毒性的能力限于1-2cm的深度，或更淺，它取決于光敏劑。因此，皮下脂肪組織的逐漸減少可以非侵入方式發(fā)生，沒有引起對深部組織大范圍的損傷。
本發(fā)明公開的方法、化合物、組合物和試劑盒提供了將PDT用于誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡而不是壞死。通過給藥治療有效濃度的光敏劑或能量激活劑并調(diào)整照射能量的量，可以使壞死的程度和后續(xù)炎癥最小化。進(jìn)一步地，這將確?？梢员苊饣驕p少由于快速的甘油三酯動員而引起的其它不良副作用。與通過誘導(dǎo)細(xì)胞壞死而減少脂肪組織的過程相比，編程性細(xì)胞死亡過程使脂肪組織沉積物能夠非常更受控的減少。
然而，以這種方式治療皮下脂肪層，由于光敏劑在皮膚中的蓄積，可能伴隨有疏忽的皮膚損傷，光敏劑在皮膚中的蓄積是在臨床上應(yīng)用中全身給藥的敏化劑的特性。例如，臨床上有用的卟啉類如Photophrin(QLT，Ltd.卟吩姆鈉的商標(biāo))，伴隨有持續(xù)時間直到6周的光敏感性。Purlytin(是紅紫素)和Foscan(是二氫卟酚)使皮膚敏化幾個星期。實(shí)際上，人們一直努力開發(fā)光保護(hù)劑以減少皮膚的光敏感性。(參見Dillon等人，Photochemistry and Photobiology 48(2)235-238(1988)；以及Sigdestad等人，British J.of Cancer 74S89-S92(1996))。事實(shí)上，涉及全身給藥光敏劑的PDT方案需要患者避免日光和明亮的室內(nèi)光從而減少皮膚光毒反應(yīng)的機(jī)會。
一種PDT模式公開了強(qiáng)激光光源激活精確定義的界限內(nèi)藥物的應(yīng)用。參見Fisher等人，美國專利第5,829,448號。對于用需要高度空間控制的非常準(zhǔn)直光束的藥物激活，雙光子方法學(xué)需要高功率的激光器。這種類型的治療對于治療大面積的脂肪組織是不實(shí)際的，因?yàn)楣馐鴮⒉坏貌灰阅撤N類型的裝置，隨時間可重復(fù)的模型掃過皮膚表面。患者或器官的移動將是一個問題，因?yàn)楣馐赡軐Σ粶?zhǔn)。非靶組織或皮膚以及皮下組織光敏感性在獲得的文獻(xiàn)中沒有得到解決。在光束通道上的任何光敏劑將被激活，并引起不需要的側(cè)組織損傷。
因此，在PDT減少脂肪組織中，單光子方法是優(yōu)選的。單光子方法允許在較低的流量率下長時間曝光，其促進(jìn)保護(hù)非靶組織或皮膚和皮下正常組織，并減少側(cè)組織損傷。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了光敏劑選擇性結(jié)合特異性的靶組織抗原，如在脂肪細(xì)胞表面上或內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的那些。這種靶向方案減少有效治療所需的敏化藥物的量，其依次又減少了總能流以及有效光活化所需的流量率。
如W.G.Fisher等人，在Photochemistry and Photobiology 66(2)141-155(1997)中公開的，使用準(zhǔn)直光，強(qiáng)度遠(yuǎn)小于高功率的激光的光源和短暫的曝露是優(yōu)選的。本發(fā)明允許使用低功率的非相干光源(該光源被利用長于約1小時)來增加光活化深度。
本發(fā)明提供了通過與光敏劑的靶組織、細(xì)胞或組分的特異性和選擇性結(jié)合，治療哺乳動物受治療者中靶組織或破壞或損傷哺乳動物中靶細(xì)胞或組分的方法和組合物。這種方法包括，用一定波長的光照射受治療者的至少一部分，該波長的光被所述光敏劑吸收，其在光動力療法過程中的活化條件下，使用相對低的流量率，但總地高總能流量劑量，導(dǎo)致最小側(cè)組織損傷。
本發(fā)明所用的術(shù)語是基于它們所屬領(lǐng)域公認(rèn)的含義，并且普通技術(shù)人員應(yīng)清楚理解本發(fā)明公開的內(nèi)容。因?yàn)榍宄木壒剩g(shù)語還可以具有特定的含義，如從其在上下文的使用來看將是清楚的。例如，透皮在本發(fā)明中更具體地是指光穿過未破損的組織。其中組織層是皮膚或真皮，透皮包括透過皮膚并且光源是在外側(cè)皮膚層的外部。然而，其中透照在此是指光穿過組織層如脂肪組織層，光源在脂肪組織的外部，而不是在內(nèi)部或者植入受治療者或患者。
特別地，本發(fā)明實(shí)施方式是基于將光敏劑或藥物和化合物精確靶向到受治療者或患者的特異靶抗原，并且通過隨后對受治療者長時間施用來自于光源的相對低流量率的光，來激活靶向光敏劑的方法，所述光源在靶組織的外部，以便隨時間獲得最大的細(xì)胞毒性或脂肪細(xì)胞的減少和最小的副作用或側(cè)組織損傷。
進(jìn)一步地，如本發(fā)明所用的“靶細(xì)胞”或“靶組織”分別是預(yù)期被這種治療方法損傷或破壞的那些細(xì)胞或組織。靶細(xì)胞或靶組織攝取光敏劑；然后當(dāng)應(yīng)用足夠的輻射時，這些細(xì)胞或組織被損傷或破壞。靶細(xì)胞是靶組織中的那些細(xì)胞，其包括但不限于脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞。
“非靶細(xì)胞”是正常動物的所有不被計劃用該療法損傷或破壞的細(xì)胞。這些非靶細(xì)胞包括但不限于基質(zhì)細(xì)胞和不被另外視為靶向的其它正常組織。
“破壞”用于表示殺死期望的靶細(xì)胞?！皳p傷”意思是以干擾其功能的方式改變靶細(xì)胞。例如，North等人觀察到，苯并卟啉衍生物(“BPD”)處理的、病毒感染的T細(xì)胞暴露在光下后，在T細(xì)胞膜中形成孔，該孔尺寸增大直到膜完全分解(Blood Cells 18129-40(1992))。即使靶細(xì)胞最終被巨噬細(xì)胞處理，靶細(xì)胞被理解為被損傷或被破壞。
“光敏劑”是化學(xué)化合物，其導(dǎo)向至一種或多種類型的所選的靶細(xì)胞，當(dāng)接觸輻射時，吸收光，導(dǎo)致靶細(xì)胞的損傷或破壞。實(shí)質(zhì)上，任何導(dǎo)向至所選的靶點(diǎn)并吸收光的化學(xué)化合物可用在本發(fā)明中。優(yōu)選地，化學(xué)化合物對被施用該化合物的動物是無毒的或能夠被配制成無毒的組合物。優(yōu)選地，以其光降解形式的化學(xué)化合物也是無毒的。光敏的化學(xué)物質(zhì)綜合表冊可以在Kreimer-Birnbaum，Sem.Hematol.26157-73(1989)中找到。光敏化合物包括，但不限于吲哚菁綠(ICG)、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、氨基酮戊酸(ALA)、酞菁、卟啉、特沙卟啉、菌綠素、部花青、補(bǔ)骨脂素、苯并卟啉衍生物(BPD)和卟吩姆鈉以及前藥如δ-氨基酮戊酸，其可以產(chǎn)生藥物如原卟啉。還包括二氫卟酚化合物、紅紫素和吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)光的任何其它物質(zhì)。更特別地，在本發(fā)明中考慮到的二氫卟酚和紅紫素化合物包括環(huán)狀或非環(huán)狀四吡咯的一-、二-或多酰胺氨基二羧酸衍生物(參見Bommer等人，美國專利第4,675,338號和4,693,885號)；具有N-取代的環(huán)二酰亞胺的嗜焦素-a的烷基醚衍生物(紅紫素-18二酰亞胺)(參見Pandey等人WO 99/67249)。特別地，包括單-L-天冬氨酰二氫卟酚e6(NPe6)的衍生物和吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)光的任何其它物質(zhì)。
本發(fā)明所用的“輻射”包括所有的波長。優(yōu)選地，選擇輻射的波長以與激發(fā)光敏感化合物的波長相配。甚至更優(yōu)選地，輻射波長與光敏化合物的激發(fā)波長相配，并且被完整動物的非靶細(xì)胞和其余物包括血液蛋白低吸收。例如，對于NPe6的優(yōu)選波長是600至800納米的實(shí)用范圍，優(yōu)選的化合物在620-760納米的范圍有吸收。
輻射進(jìn)一步用其強(qiáng)度、持續(xù)時間以及相對于用光敏劑給藥的時間選擇來定義。強(qiáng)度或流量率必須足以使輻射穿透皮膚并到達(dá)靶細(xì)胞、靶組織或靶組分。持續(xù)時間或總能流劑量必須足以光敏化足夠的光敏劑，以對靶細(xì)胞起作用。必須限制強(qiáng)度和持續(xù)時間以避免動物治療過度。關(guān)于用光敏劑給藥的時間選擇是重要的，因?yàn)?1)施用的光敏劑需要一些時間導(dǎo)向于靶細(xì)胞，(2)很多光敏劑的血液水平隨時間快速降低。
本發(fā)明提供了一種治療動物的方法，該動物包括但不限于人和其它哺乳動物。術(shù)語“哺乳動物”或“哺乳動物受治療者”還包括飼養(yǎng)場動物如奶牛、豬和綿羊，以及寵物或娛樂(sport)動物如馬、狗和貓。
就“完整的動物”而言，它指的是完整的、未分割開的動物可用于暴露在輻射下。動物的部分沒有去除用于單獨(dú)的輻射。整個動物不需要暴露在輻射下。僅僅是完整動物受治療者的一部分可能或需要暴露在輻射下。
在此所用的“透皮地”指的是穿過動物受治療者的皮膚。
簡言之，光敏劑一般是在動物接受輻射前被施用給所述動物。
優(yōu)選的光敏劑包括，但不限于吲哚菁綠(ICG)(例如，參見WO92/00106(Raven等人)、W097/31582(Abels等人)和Devoisselle等人，SPIE 2627100-108(1995))、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)以及前藥如δ-氨基酮戊酸，其可以產(chǎn)生藥物如原卟啉、菌綠素、酞菁、卟啉、特沙卟啉、二氫卟酚化合物、紅紫素、部花青、補(bǔ)骨脂素和吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)光的任何其它物質(zhì)。更特別地，本發(fā)明考慮到的二氫卟酚和紅紫素化合物包括環(huán)狀或非環(huán)狀四吡咯的一-、二-或多酰胺氨基二羧酸衍生物(參見Bommer等人，美國專利第4,675,338號和4,693,885號)；具有N-取代的環(huán)二酰亞胺的嗜焦素-a的烷基醚衍生物(紅紫素-18二酰亞胺)(參見Pandey等人WO 99/67249)。進(jìn)一步的光敏劑是單-L-天冬氨酰二氫卟酚e6(Npe6)(參見美國專利第4,693,885號)。
光敏劑局部或全身給藥。光敏劑口服或注射給藥，注射可以是靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)注射。光敏劑還可以通過貼劑或植入劑外用或局部地給藥。
光敏劑還可以綴合到與靶反應(yīng)的特異性配體，如受體-特異性配體或免疫球蛋白或免疫球蛋白的免疫特異性部分，允許它們更集中于期望的靶細(xì)胞或微生物中。光敏劑可以進(jìn)一步地與配體-受體結(jié)合對綴合，其包括但不限于生物素-鏈親和素和抗原-抗體。這樣的綴合可允許降低所需的劑量水平，因?yàn)樗鑫镔|(zhì)更選擇性地靶向并且在分布到必須避免破壞的其它組織中較少被浪費(fèi)。
在一種實(shí)施方式中，光敏劑可以配制成合適的藥物制劑，如用于口服給藥的溶液、懸浮液、片劑、分散片、丸劑、膠囊劑、散劑、持續(xù)釋放的制劑或酏劑，或胃腸外給藥的無菌溶液或懸浮液，以及透皮貼片制劑和干粉吸入劑。在一種實(shí)施方式中，上述的化合物采用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)和步驟配制成藥物組合物(參見，例如Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，F(xiàn)ourth Edition，第126頁，1985)。光敏劑可以無水制劑形式給藥，如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、栓劑或貼劑。光敏劑還可以含水或含藥學(xué)上可接受的賦形劑的液體制劑形式給藥，如在Remington＇s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，第15版1975中公開的。液體制劑還可以是懸浮液或乳液。尤其，脂質(zhì)體或親脂性的制劑是最理想的。如果使用懸浮液或乳液，適宜的賦形劑包括水、鹽水、葡萄糖、甘油等。這些組合物可以含有少量無毒的輔助物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑、抗氧化劑、pH緩沖劑等。
光敏劑的劑量將隨尋找的靶細(xì)胞、最佳血液水平(參見實(shí)施例1)、動物的體重和輻射的時間選擇而變化。根據(jù)所用的光敏劑，等效的最佳治療水平將不得不確定。優(yōu)選地，計算劑量以獲得約0.001至100μg/ml的血液水平。優(yōu)選地，劑量將獲得約0.01至10μg/ml的血液水平。
這個方法包括用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被所述光敏劑吸收，其在光動力療法過程中的活化條件下，使用相對低的流量率，而且以總地高總能流劑量，導(dǎo)致最小的側(cè)組織損傷。考慮到了，最佳的總能流將在臨床上采用光劑量不斷增加試驗(yàn)確定。進(jìn)一步考慮到了，總能流將優(yōu)選在30至25,000焦耳/cm2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在100至20,000焦耳/cm2的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在500至10,000焦耳/cm2的范圍內(nèi)。
所述方法包括，用一定波長或波帶的光照射受治療者的至少一部分，所述波長或波帶的光被所述光敏劑吸收，其在光動力療法過程中的活化條件下，使用相對低的流量率，但總地高總能流劑量，導(dǎo)致最小的側(cè)組織損傷?！跋鄬Φ偷牧髁柯省钡暮x是低于通常使用的，并且一般不會對側(cè)組織或非靶組織產(chǎn)生顯著損傷的流量率。特別地，用于治療靶細(xì)胞或靶組織的輻射的強(qiáng)度優(yōu)選介于約5至100mW/cm2之間。更優(yōu)選地，輻射的強(qiáng)度介于約10至75mW/cm2之間。最優(yōu)選地，輻射的強(qiáng)度是介于約15至50mW/cm2之間。
輻射曝光的持續(xù)時間優(yōu)選介于約30分鐘至72小時之間。更優(yōu)選地，輻射曝光的持續(xù)時間介于約60分鐘至48小時之間。最優(yōu)選地，輻射曝光的持續(xù)時間介于約2小時至24小時之間。當(dāng)然，常規(guī)的臨床試驗(yàn)將適用于確定傳遞到治療位點(diǎn)的最佳的流量率和總能流。
雖然不希望被理論所限制，本發(fā)明提出，在治療上合理的時間周期內(nèi)，光敏劑試劑可以在靶細(xì)胞和靶組織中實(shí)質(zhì)地和選擇性地被光活化，并且對非靶組織沒有過量的毒性或側(cè)損傷。因此，看來似乎有受光敏劑物質(zhì)劑量和輻射劑量約束的治療窗。光敏劑物質(zhì)的光降解產(chǎn)物的形成用作光活化的指示劑。已主張光敏劑物質(zhì)的光活化引起生成單線態(tài)氧，該單線態(tài)氧具有細(xì)胞毒性效應(yīng)或編程性細(xì)胞死亡效應(yīng)。
此外，某些實(shí)施方式涉及哺乳動物受治療者或患者中脂肪組織的透皮超聲治療的方法，通過首先對所述受治療者施用治療有效量的第一綴合物，它包含與抗體或抗體片段綴合的配體受體結(jié)合對的第一成員，其中該抗體或抗體片段選擇性地結(jié)合脂肪細(xì)胞的靶抗原；而且同時或隨后對所述受治療者施用治療有效量的第二綴合物，它包含與超聲敏化劑或超聲敏化劑傳遞系統(tǒng)或前藥綴合的配體-受體結(jié)合對的第二個成員，其中第一成員結(jié)合配體-受體結(jié)合對的第二個成員。這些步驟接著用一定波長的能量照射受治療者的至少一部分，所述波長的能量被該超聲敏化劑吸收，或如果是超聲敏化傳遞系統(tǒng)，則被其前藥吸收，其中所述能量由受治療者體外的能量源提供；并且其中超聲在導(dǎo)致所述超聲敏化劑或前藥產(chǎn)物激活的相對低的強(qiáng)度率下進(jìn)行。
雖然一種實(shí)施方式涉及光能在采用光和光敏劑物質(zhì)的光動力治療脂肪組織中的應(yīng)用，但是其它形式的能量也在本發(fā)明的范圍內(nèi)而且被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解。這樣能量形式包括，但不限于熱、聲波、超聲、化學(xué)、光或光線、微波、離子化如x-射線和伽馬射線、以及電。例如，聲動力學(xué)誘導(dǎo)劑或激活劑，包括但不限于鎵-卟啉絡(luò)合物以及其它卟啉絡(luò)合物如原卟啉和血卟啉。參見Yumita等人，CancerLetters，11279-86，1997；和Umemura等人，Ultrasonics Sonochemistry3S187-S191(1996)。這種實(shí)施方式進(jìn)一步考慮到了位于靶組織外的能源的應(yīng)用。本質(zhì)上，靶組織可以包括和涉及脂肪細(xì)胞。
普通技術(shù)人員熟悉多種配體-受體結(jié)合對，包括已知的那些和目前還沒有發(fā)現(xiàn)的那些。已知的那些包括但不限于生物素-鏈親和素和抗原-抗體。本發(fā)明考慮到了一種實(shí)施方式，其包括生物素-鏈親和素作為配體-受體結(jié)合對的用途。然而，普通技術(shù)人員從本發(fā)明的公開中將容易地理解，在以下條件下任何配體-受體結(jié)合對都可以是有用的，所述條件是配體-受體結(jié)合對證明配體與受體結(jié)合的特異性，進(jìn)一步的條件是配體-受體結(jié)合對允許形成第一綴合物，它包含與抗體或抗體片段綴合的配體-受體結(jié)合對的第一成員，其中所述抗體或抗體片段選擇性地與脂肪細(xì)胞的靶抗原結(jié)合；并且配體-受體結(jié)合對進(jìn)一步地允許形成第二綴合物，它包含與能量敏化劑或光敏劑或能量敏化劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥綴合的配體-受體結(jié)合對的第二成員，并且進(jìn)一步地其中第一成員與配體-受體結(jié)合對的第二成員結(jié)合。
另一類配體受體對包括能量敏化劑或光敏劑或能量敏化劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥與配體-受體結(jié)合對的第一成員的綴合，第一成員選自對脂肪細(xì)胞特異性抗原的抗體、可結(jié)合特異性脂肪細(xì)胞細(xì)胞受體的配體以及可結(jié)合特異性脂肪細(xì)胞細(xì)胞表面成分的其它配體。這樣的第一配體-受體成員對將選擇性和特異性地與配體-受體結(jié)合對的第二成員結(jié)合，第二成員可以是脂肪細(xì)胞特異性抗原、脂肪細(xì)胞特異性受體或其它脂肪細(xì)胞特異性細(xì)胞表面成分。在這種方式中，能量激活劑被特異性地傳遞至它對應(yīng)于所選配體-受體結(jié)合對的脂肪靶細(xì)胞。例如，針對脂蛋白脂肪酶抗原的單克隆抗體特異性和優(yōu)先地結(jié)合脂蛋白脂肪酶(參見Sato等人，Poultry Science 781286-1291(1999))。
另一種實(shí)施方式涉及其中光敏劑傳遞系統(tǒng)包括基本上由光敏劑組成的脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的方法，然而本領(lǐng)域的技術(shù)人員從本發(fā)明的公開中將容易理解，可以使用其它傳遞系統(tǒng)。在一種實(shí)施方式中，包括組織靶向脂質(zhì)體如腫瘤靶向脂質(zhì)體的脂質(zhì)體懸浮液也適合作為藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，這些是可以制備的。例如，脂質(zhì)體制劑可以按照美國專利第4,522,811號描述的制備。更進(jìn)一步的實(shí)施方式考慮到了其中光敏劑傳遞系統(tǒng)利用脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)和光敏劑二者的所公開的方法，它們各自分別地與配體-受體結(jié)合對的第二成員綴合，并且其中第一成員與配體-受體結(jié)合對的第二成員結(jié)合，并且更優(yōu)選地，其中配體-受體結(jié)合對是生物素-鏈親和素。這種實(shí)施方式進(jìn)一步考慮到了，通過由第一成員結(jié)合對的抗體或抗體片段選擇性與靶組織抗原結(jié)合，光敏劑以及光敏劑傳遞系統(tǒng)二者都可以被特異性地靶向。預(yù)見這樣的雙重靶向?qū)⒃鰪?qiáng)攝取的特異性并增加攝取的量。
現(xiàn)在已經(jīng)一般性地描述了本發(fā)明，通過參考以下實(shí)施例將更容易地理解本發(fā)明，除非明確說明，提供下面的實(shí)施例作為舉例說明，實(shí)施例不意味著不想用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例1脂肪組織的透皮光動力療法光敏劑可以全身或局部給藥。在全身給藥的情況下，光敏劑與使能夠被脂肪組織或脂肪細(xì)胞選擇性攝取的物質(zhì)綴合。在局部給藥的情況下，光敏劑可以局部給藥。局部給藥后可以跟著方法如超聲，其增強(qiáng)皮膚滲透和定位于皮下脂肪組織中?？商娲?，光敏劑可以經(jīng)皮注射到治療位點(diǎn)中，在治療位點(diǎn)發(fā)生擴(kuò)散并使光敏劑能夠適當(dāng)分散。
優(yōu)選的光活化過程是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡而不是壞死的光活化過程。這減少了由于快速甘油三酯動員引起的炎癥和其它副作用。與發(fā)生壞死的過程相比，編程性細(xì)胞死亡的過程使脂肪組織能夠受控的減少。經(jīng)受PDT的脂肪細(xì)胞內(nèi)的甘油三酯逐漸釋放并被周圍的細(xì)胞代謝。
通過觀察凝膠電泳后的特征性“梯形(laddering)”，可以在組織外植塊中測定編程性細(xì)胞死亡，其證實(shí)特異性內(nèi)切核酸酶誘導(dǎo)的DNA裂解、染色質(zhì)聚集和充滿脂質(zhì)的間質(zhì)巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)。
A.脂肪細(xì)胞和脂肪組織可以通過透皮光動力療法有效地減少。通過連接光敏劑物質(zhì)如NPe6至單克隆抗體，制備靶向的抗體-光敏劑綴合物(APC)，該單克隆抗體結(jié)合脂肪細(xì)胞特異性抗原如脂蛋白脂肪酶。通過技術(shù)人員可適用的任意方法把該APC傳送到治療位點(diǎn)。例如，APC可以通過皮下皮膚層的下面局部注射傳送或通過靜脈內(nèi)注射全身傳送。APC的其它制劑的傳送包括口服或局部制劑。
Elstrom等人的美國專利第5,999,847號教導(dǎo)了局限的和短暫的壓力波的應(yīng)用，其適用于鄰近靶細(xì)胞的組織，借助于光源和與組織接觸的耦合界面，耦合界面把來自光源的光轉(zhuǎn)化為聲能。壓力波引起細(xì)胞膜的短暫的poration。治療藥通過任何適合的方式，如用針注射，被傳遞到集中壓力波的位點(diǎn)。光源和耦合界面可以并入導(dǎo)管，用以把壓力波應(yīng)用于患病的血管。還可以使用把注射所述物質(zhì)用的針、光源和耦合界面合為一體的用手操作的外科手術(shù)裝置。
過量的光敏劑綴合物從體內(nèi)自然清除。在策略上將一個或多個光源放置或植入接近要治療的組織。經(jīng)過允許綴合物從非靶組織中清除的足夠長的時間，如6小時后，激活光源，用相對低的流量率照射靶組織，如50mW/cm2，持續(xù)續(xù)5小時，但產(chǎn)生高的總光能流劑量如900焦耳/cm2，波長為約620nm至約760nm?？梢詢?nèi)部或外部使用光。
光敏劑綴合物的具體劑量是引起使足以獲得約0.001至100μg/ml的血液水平的活性NPe6的濃度的劑量，更優(yōu)選地劑量介于約0.01至10μg/ml。然而，采用標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐和操作來確定具體的治療有效的劑量是普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)。
相似地，由本發(fā)明公開的內(nèi)容可以常規(guī)地確定具體的流量率和總能流劑量。
此外，上述綴合物可以進(jìn)一步地與顯像劑如锝綴合。因此，所述方法可以進(jìn)一步地包含進(jìn)行核醫(yī)學(xué)掃描和使治療位點(diǎn)成像的步驟。
B.可替代地，按照實(shí)施例1A的公開，第二APC可以通過連接光敏劑物質(zhì)而構(gòu)成，光敏劑選擇性地結(jié)合第二抗原而不是脂蛋白脂肪酶，并且其主要在脂肪細(xì)胞上存在或締合。光敏劑可以代替與受體-配體結(jié)合對連接，其中結(jié)合對的一個與脂肪細(xì)胞特異性地締合，而結(jié)合對的另一個連接光敏劑物質(zhì)。這樣的受體配體結(jié)合對包括激素-激素受體、趨化因子-趨化因子受體或其它信號傳導(dǎo)受體及其天然配體。配體-受體結(jié)合對或APC由靜脈內(nèi)輸注，在脂肪組織中被吸收。當(dāng)未結(jié)合時，APC從身體中清除。可以用內(nèi)部或外部光源激活靶向藥物，然而，在這個實(shí)施例中考慮到了外部光源。
可以選擇許多抗原或配體結(jié)合對成分，條件是該成分和脂肪細(xì)胞特異性地締合。這樣的抗原或配體結(jié)合對成分對本領(lǐng)域的技術(shù)人員將是已知的。可以選擇特異性的光敏劑物質(zhì)，條件是用光使光敏劑物質(zhì)激活，光的波長是500nm-1100nm，更優(yōu)選的波長是620nm，最優(yōu)選的波長是700nm或更大。預(yù)期如本公開中提供的這類光敏劑物質(zhì)用于本申請中。
C.按照以上實(shí)施例1A和1B的公開，PDT光源是位于體外的光源，其連接(1)電源并對準(zhǔn)要治療的位點(diǎn)。光源可以是激光二極管，發(fā)光二極管(3)或其它的電致發(fā)光裝置。光源可以對著皮膚層(4)傾斜(2)或垂直放置(3)，聚焦光束以便指引光穿過將要治療的哺乳動物受治療者的皮膚或細(xì)胞膜，引起與脂肪組織的脂肪細(xì)胞(5)結(jié)合的光敏劑的光活化。參見圖1。
可替代地，光源可以含發(fā)光二極管(LEDs)(7)的帶或板，其再排列在哺乳動物受治療者中要治療位點(diǎn)上面的皮膚或膜上。參見圖3。光源還可以包含光學(xué)纖維漫射體(8)，其放置在哺乳動物中要治療的位點(diǎn)上面的皮膚或膜的上方。這樣的漫射體可以進(jìn)一步地包括把光束導(dǎo)向靶向區(qū)域的反射面(9)。參見圖4。
D.上述的方法和組合物具有多種應(yīng)用，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。例如，哺乳動物受治療者中小面積的脂肪組織可以用由LEDs組成的貼片或編制的光學(xué)纖維墊來治療，其中光源貼片或墊放置在要治療位點(diǎn)上面的皮膚或組織的上方。此外，貼片或墊還可以包含藥物組合物或光敏劑，其然后通過脂質(zhì)體、透皮或離子運(yùn)載(ionophoreti)技術(shù)傳送。
實(shí)施例2脂肪組織的透照光動力療法按照實(shí)施例1A的方法，在Npe6和單克隆抗體之間與脂蛋白脂肪酶形成綴合物。這樣的綴合物以實(shí)施例1A公開的方式傳遞。內(nèi)部光源通過最低限度侵入性操作由外科手術(shù)提供。LED(2)連接至光學(xué)纖維(6)并用外科手術(shù)插入組織的皮下層(4)的下面。例如，Chen等人，美國專利第5,766,234號教導(dǎo)了具有LED光源的纖維光學(xué)纖維的植入，用于局部位點(diǎn)光動力療法。另外，Paolini等人的美國專利第5,954,710號教導(dǎo)了用連接至光學(xué)纖維傳輸工具的激光光源和用于引導(dǎo)光學(xué)纖維的空心針，除去皮下脂肪層的裝置和方法，該纖維終止于該針末端的附近。
通過直接的說明和實(shí)施例描述了本發(fā)明。如上所記載的，實(shí)施例僅意味著范例，并不以任何目的的方式限制本發(fā)明。此外，本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在察看說明書和權(quán)利要求書后，將理解本發(fā)明請求保護(hù)的范圍存在等同物。本發(fā)明打算包括本發(fā)明要求的合理的保護(hù)范圍內(nèi)的等同物。
并不想將上述文獻(xiàn)的引用作為對上述任何內(nèi)容都是相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。所有關(guān)于日期的陳述或關(guān)于這些文獻(xiàn)內(nèi)容的描述是基于申請者可獲得的信息，并不構(gòu)成對于這些文獻(xiàn)的日期或內(nèi)容的正確性的認(rèn)可。進(jìn)一步地，在此通過參考將遍及本申請參考的所有文獻(xiàn)以它們的全文引入本申請。
權(quán)利要求
1.用于減少哺乳動物受治療者中脂肪組織或脂肪細(xì)胞的光動力療法的方法，它包括對所述受治療者施用治療有效量的光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中所述光敏劑或所述光敏劑傳遞系統(tǒng)或所述前藥選擇性地定位于脂肪組織或脂肪細(xì)胞中；用一定波長的光照射所述受治療者的至少一部分，所述波長的光被所述光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥產(chǎn)物吸收；其中所述光由光源提供，并且以相對低的導(dǎo)致所述光敏劑或所述前藥產(chǎn)物激活的流量率施用所述照射；并且其中在照射前，將所述PDT藥物從受治療者的皮膚和皮下組織中清除。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述光源選自由下述的一個或多個組成的組激光二極管、發(fā)光二極管、電致發(fā)光光源、白熾光源、冷陰極熒光光源、有機(jī)聚合物光源或無機(jī)的光源。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述光源在皮膚層的外部，并且光束直接穿過皮膚指向脂肪組織或脂肪細(xì)胞。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述激光二極管與光學(xué)纖維相連，其中所述光學(xué)纖維將所述光指引到脂肪組織或脂肪細(xì)胞。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述發(fā)光二極管是發(fā)光二極管帶，其中將所述發(fā)光二極管帶置于皮膚層的外部并覆蓋在脂肪組織或脂肪細(xì)胞上。
6.權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)將所述光學(xué)纖維置于脂肪組織或脂肪細(xì)胞上方時，它漫射所述光。
7.權(quán)利要求4或權(quán)利要求6的方法，其中所述光源是包含多個所述光學(xué)纖維的墊。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述光敏劑選自吲哚菁綠、亞甲藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、δ-氨基酮戊酸、原卟啉、菌綠素、酞菁、卟啉、特沙卟啉、部花青、補(bǔ)骨脂素、嗜焦素、二氫卟酚、紅紫素以及吸收500nm-1100nm范圍內(nèi)的光的任何其它物質(zhì)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述光敏劑是環(huán)狀或非環(huán)狀的四吡咯的一-、二-或多酰胺氨基二羧酸衍生物。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述光敏劑是單-L-天冬氨酰二氯卟酚e6(NPe6)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述波長是約500nm至約1100nm。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的方法，其中所述波長大于約700nm。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的方法，其中所述光導(dǎo)致光敏劑單光子吸收模式。
14.權(quán)利要求8的方法，其中將包含所述光敏劑的絡(luò)合物與定位于脂肪組織中的脂肪組織特異性配體綴合或與脂肪細(xì)胞綴合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述配體是脂肪細(xì)胞抗原、脂肪細(xì)胞的細(xì)胞受體或其它脂肪細(xì)胞的細(xì)胞表面成分。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述抗原是脂蛋白脂肪酶。
17.權(quán)利要求14的方法，其中全身或局部施用所述絡(luò)合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中配制所述絡(luò)合物用于口服、局部、靜脈內(nèi)給藥或通過任何透皮途徑的注射給藥。
19.權(quán)利要求17的方法，其中局部給藥后接著讓絡(luò)合物滲透皮膚并進(jìn)入皮下脂肪組織的方法。
20.權(quán)利要求8的方法，其中將所述光源插入受治療者皮膚層的內(nèi)部。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的方法，其中通過脂肪細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡發(fā)生脂肪組織或脂肪細(xì)胞的減少。
22.用于哺乳動物受治療者中脂肪組織或脂肪細(xì)胞的透皮光動力療法的裝置，它包括光源，該光源在受治療者的體外并選自由下述的一個或多個組成的組激光二極管、發(fā)光二極管、電致發(fā)光光源、白熾光源、冷陰極熒光光源、有機(jī)聚合物光源或無機(jī)物光源。
23.權(quán)利要求22的裝置，其中所述光源是與光學(xué)纖維連接的至少一個激光二極管，所述光學(xué)纖維將所述光指引到脂肪組織或脂肪細(xì)胞。
24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的裝置，其中所述二極管是發(fā)光二極管帶，并且其中可以將所述發(fā)光二極管帶置于皮膚的上方以等高照射要治療的脂肪組織。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于哺乳動物受治療者中的靶脂肪細(xì)胞或靶脂肪組織的透皮光動力治療(“PDT”)的方法和化合物，其包括對所述受治療者施用治療有效量的光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥，其中所述光敏劑或光敏劑傳遞系統(tǒng)或前藥選擇性地與靶組織結(jié)合；并且用一定波長的光照射受治療者的至少一部分，所述波長的光被光敏劑吸收，或者如果是前藥，則被其前藥產(chǎn)物吸收，其中光由光源供給，并且照射是在導(dǎo)致光敏劑或前藥產(chǎn)物激活的低流量率下進(jìn)行。這些透皮PDT的方法適用于減少脂肪組織和脂肪細(xì)胞。
文檔編號A61N7/00GK1894003SQ200480034899
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者J·C·陳 申請人:光科學(xué)公司