專利名稱：[的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及放射化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體而言，本發(fā)明涉及[11C]-放射性標(biāo)記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法，所述化合物帶有側(cè)基(其為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基)，該方法通過(guò)與也稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯的[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。該反應(yīng)將所述側(cè)基轉(zhuǎn)化成[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基。所得[11C]-放射性標(biāo)記產(chǎn)物是有用的，例如，作為體內(nèi)正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)示蹤物，例如，用于患有黑素瘤、最嚴(yán)重形式的皮膚癌和tau蛋白病(tauopathy)(例如阿爾茨海默病)的患者。本發(fā)明還涉及所得的[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物、包含它們的組合物、它們?cè)?例如PET)成像方法中的用途、它們?cè)卺t(yī)療和診斷方法中的用途等。
背景技術(shù)：
在本說(shuō)明書中，包括其后的任意權(quán)利要求中，除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“包含”和其變化形式如“包括”和“含有”應(yīng)理解為指包括所述的整體或步驟或者整體或步驟組，但并不排除任意其它整體或步驟或者整體或步驟組。
必須注意的是，除非另有明確說(shuō)明，否則說(shuō)明書和任意所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式也包括提及物的復(fù)數(shù)。因此，例如，對(duì)“藥用載體”的提及也包括兩種或更多種這類載體的混合物等。
在本文中范圍經(jīng)常被表示為“約”一個(gè)特定值和/或至“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)表述這類范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括一個(gè)特定值和/或至另一個(gè)特定值。類似地，當(dāng)通過(guò)使用前綴“約”將值表示為近似值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解所述的特定值形成另一個(gè)實(shí)施方案。
黑素瘤黑素瘤是最嚴(yán)重形式的皮膚癌，在英國(guó)該病每年導(dǎo)致約2,000人死亡(例如，參見(jiàn)Cancer Research UK Website)。
根據(jù)Cancer Research UK(例如，參見(jiàn)Cancer Research UK Website)所述，惡性黑素瘤在女性中是第11種最常見(jiàn)的癌癥，在男性中是第12種最常見(jiàn)的癌癥，其中在英國(guó)每年有超過(guò)5,700個(gè)新的黑素瘤病例。
黑素瘤從產(chǎn)生黑色素的細(xì)胞發(fā)生，所述的黑色素是防止皮膚深層受到陽(yáng)光損害作用的色素。
亞甲藍(lán)亞甲藍(lán)(3，7-雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-_氯化物)是一種低分子量的水溶性三環(huán)有機(jī)化合物，它通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散并且在黑素瘤細(xì)胞中選擇性蓄積(例如，參見(jiàn)Link等，1998)。
亞甲藍(lán)通過(guò)與色素形成電荷轉(zhuǎn)移絡(luò)合物而對(duì)黑色素具有極高的親和力(例如，參見(jiàn)Potts，1964)。
在過(guò)去幾年內(nèi)，Link等已經(jīng)針對(duì)亞甲藍(lán)進(jìn)行了臨床研究，在所述研究中亞甲藍(lán)用相對(duì)長(zhǎng)壽命的放射性同位素進(jìn)行了標(biāo)記，如211砹(211At，半衰期(t1/2)＝7.2小時(shí))，123碘(123I，t1/2＝13.2小時(shí))和131碘(131I，t1/2＝8天)(例如，參見(jiàn)Link等，1998)。
他們將α-粒子發(fā)射體化合物[211At]亞甲藍(lán)作為治療劑進(jìn)行了研究，并且能夠證實(shí)當(dāng)給予荷有人-黑素瘤的動(dòng)物時(shí)這種放射性化合物可防止黑素瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散并且控制黑素瘤的生長(zhǎng)(例如，參見(jiàn)Link等，1998)。他們還研究了用于播散性黑素瘤(disseminated melanoma)診斷目的的發(fā)射-γ的123I和發(fā)射-β的[131I]亞甲藍(lán)化合物。他們使用γ照相機(jī)推斷131I標(biāo)記的化合物特別適合于檢測(cè)黑素瘤轉(zhuǎn)移(例如，參見(jiàn)Link等，1998)。
對(duì)另外的和更有效的放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物如亞甲藍(lán)存在巨大需求。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了快速和有效合成用短壽命正電子發(fā)射11C同位素(t1/2＝20.4分鐘)標(biāo)記的新吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的新方法。
令人驚奇和出人意料的是，該合成方法是快速的(例如足以補(bǔ)償短半衰期)和有效的(例如足以提供充分可用的放射性產(chǎn)量)。
11C-標(biāo)記的亞甲藍(lán)在結(jié)構(gòu)上與未標(biāo)記的亞甲藍(lán)相同，因此將表現(xiàn)出相同的生物分布，這對(duì)PET研究而言是重要的。因此，[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)極為有用，特別是作為用于患有黑素瘤、最嚴(yán)重形式的皮膚癌、tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)和其它疾病的患者的體內(nèi)PET示蹤物。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；
所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；所述方法包括以下步驟使所述的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物與[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應(yīng)；由此將所述的側(cè)基分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基[11C]甲基-標(biāo)記的仲氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子仲亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；從而得到[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的組合物(例如藥物組合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及PET成像方法，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體的方法中。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法的組成部分的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于治療例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途(i)未標(biāo)記的吩噻嗪化合物或未標(biāo)記的吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起的且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療患者的例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，其包括對(duì)所述患者施用治療有效量的如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在對(duì)人或動(dòng)物體實(shí)施的診斷或預(yù)測(cè)方法中使用的如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及診斷或預(yù)測(cè)方法(例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預(yù)測(cè)方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預(yù)測(cè)、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預(yù)測(cè)的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于診斷或預(yù)測(cè)、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預(yù)測(cè)的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)的方法的組成部分的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預(yù)測(cè)、例如皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的診斷或預(yù)測(cè)的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起的且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核為部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；
所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，本發(fā)明一個(gè)方面的特征和優(yōu)選實(shí)施方案還涉及本發(fā)明的其它方面。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為(a)[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)的放射性-色譜圖(98％，7.8分鐘)(在5.8分鐘處的小峰未被鑒定)和(b)非放射性亞甲藍(lán)的UV-色譜圖(7.8分鐘)。
發(fā)明詳述本發(fā)明既涉及[11C]-放射性標(biāo)記某些化合物的方法，又涉及所得的[11C]-放射性標(biāo)記的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及[11C]-放射性標(biāo)記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法，所述化合物帶有側(cè)基，該側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；該方法通過(guò)與又稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯的[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)(即11C-甲基化)將所述側(cè)基分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基[11C]甲基-標(biāo)記的仲氨基；[11]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子仲亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基。
本發(fā)明的新方法的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案為[11C]-放射性標(biāo)記天青(Azure)B(帶有側(cè)仲氨基的“吩噻嗪”化合物；(未標(biāo)記的)吩噻嗪化合物或(未標(biāo)記的)吩噻嗪樣化合物的一個(gè)實(shí)例)以產(chǎn)生[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)的方法，該方法通過(guò)與[11C]三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反應(yīng)在處于H2O中的K2CO3存在下進(jìn)行，如例如以下流程圖所示。
流程圖1 天青B [N-甲基-11C]亞甲藍(lán)試劑、反應(yīng)條件和純化在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)在合適的布朗斯臺(tái)德堿(Bronsted base)存在下進(jìn)行。合適的布朗斯臺(tái)德堿的實(shí)例包括但不限于碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀以及碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，例如碳酸鉀(K2CO3)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)在含水介質(zhì)中進(jìn)行。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，將[11C]三氟甲磺酸甲酯導(dǎo)入吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和(任選地)合適的布朗斯臺(tái)德堿、例如碳酸鉀(K2CO3)的水性溶液(或混懸液)中而形成反應(yīng)混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將反應(yīng)混合物([11C]三氟甲磺酸甲酯、吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和任選地布朗斯臺(tái)德堿的混合物)進(jìn)行混合(例如攪拌)，例如混合(例如攪拌)約1-30分鐘(例如約1-10分鐘；例如約5分鐘)的時(shí)間。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)在環(huán)境溫度或室溫(例如20℃-25℃)下進(jìn)行。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該反應(yīng)在惰性氣氛(例如氬氣)下進(jìn)行。
例如，向安裝了磁力攪拌棒的充氬氣的管形瓶中裝入吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物和K2CO3在無(wú)菌水中的溶液，隨后在轟擊(EOB)結(jié)束前5分鐘放在磁力攪拌器上。然后在紫色溶液中截留[11C]三氟甲磺酸甲酯。截留量通常在15分鐘后(距EOB)達(dá)到最大值(平均為2.6 GBq)。然后啟動(dòng)磁力攪拌器并且將該溶液在室溫下(例如20℃-25℃)攪拌5分鐘，導(dǎo)致吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物被[11C]三氟甲磺酸甲酯[11C]甲基化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用離子交換法、例如使用離子交換介質(zhì)、例如使用陽(yáng)離子交換法、例如使用陽(yáng)離子交換介質(zhì)、例如陽(yáng)離子交換柱、例如小型的一次性陽(yáng)離子交換柱純化所得的[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物。
例如，將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移入陽(yáng)離子交換柱(固定[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物)，然后將其例如用乙醇和無(wú)菌水洗滌。洗滌不僅可以除去未反應(yīng)的原料，而且還可以除去高達(dá)98％的放射性[11C]副產(chǎn)物。然后，將柱例如用氯化鈉溶液、例如無(wú)菌0.9％w/v氯化鈉溶液洗脫，以便釋放[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物。
合成(和任選地純化)易于極快地很容易地進(jìn)行，從轟擊(EOB)結(jié)束開(kāi)始，例如在小于60分鐘內(nèi)，例如在小于45分鐘內(nèi)，例如在小于40分鐘內(nèi)，例如在小于35分鐘內(nèi)，例如在10-60分鐘內(nèi)，例如在10-45分鐘內(nèi)，例如在10-40分鐘內(nèi)，例如在10-35分鐘內(nèi)，例如在15-60分鐘內(nèi)，例如在15-45分鐘內(nèi)，例如在15-40分鐘內(nèi)，例如在15-35分鐘內(nèi)，例如在20-60分鐘內(nèi)，例如在20-45分鐘內(nèi)，例如在20-40分鐘內(nèi)，例如在20-35分鐘內(nèi)。
預(yù)計(jì)通過(guò)最優(yōu)化、例如將轟擊時(shí)間和強(qiáng)度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)條件(例如溫度)等最優(yōu)化可以進(jìn)一步改善合成產(chǎn)率和產(chǎn)物純度。
可以使用例如HPLC測(cè)定[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物(溶液)的放射化學(xué)純度和比活性。
可以例如通過(guò)與相應(yīng)的未標(biāo)記產(chǎn)物共同進(jìn)樣并且發(fā)現(xiàn)二者的保留時(shí)間相同來(lái)證實(shí)[11C]-放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的身份。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法提供了大于90％、優(yōu)選大于95％、優(yōu)選大于96％、優(yōu)選大于97％的放射化學(xué)純度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法提供了至少2％、優(yōu)選至少3％、優(yōu)選至少4％、例如4-10％、例如4-6％的放射化學(xué)產(chǎn)率。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法提供了具有至少0.5GBq/μmol、優(yōu)選至少1.0GBq/μmol、優(yōu)選至少1.5GBq/μmol的比平均活性的產(chǎn)物。
吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物本發(fā)明涉及[11C]-放射性標(biāo)記“吩噻嗪”和“吩噻嗪樣”化合物的方法。
這類化合物的特征在于以線性方式稠合在一起的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；且其余環(huán)原子為C。更具體而言，環(huán)原子中的一個(gè)獨(dú)立地為N、O或S；環(huán)原子中的另一個(gè)獨(dú)立地為C、N、O或S；且其余環(huán)原子為C。沒(méi)有其它環(huán)與該多環(huán)母核稠合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；且其余環(huán)原子為C。更具體而言，環(huán)原子中的一個(gè)獨(dú)立地為N、O或S；且其余環(huán)原子為C。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為2個(gè)的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；且其余環(huán)原子為C。更具體而言，環(huán)原子中的一個(gè)獨(dú)立地為N、O或S；環(huán)原子中的另一個(gè)獨(dú)立地為N、O或S；且其余環(huán)原子為C。
三個(gè)6-元環(huán)以線性方式稠合在一起并且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)，如以下多環(huán)母核的描述所示。
確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子，其獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子，其獨(dú)立地選自O(shè)和N。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子N。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有1個(gè)環(huán)雜原子S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N和S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子N和S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子N和O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子N和N。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子O和O。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子O和S。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的母核確切地具有2個(gè)環(huán)雜原子S和S。
多環(huán)母核為部分芳族的(即并非所有的環(huán)原子均對(duì)多環(huán)母核的芳族特性有貢獻(xiàn))或完全芳族的(即所有的環(huán)原子均對(duì)多環(huán)母核的芳族特性有貢獻(xiàn))。在一個(gè)實(shí)施方案中，多環(huán)母核為完全芳族的。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，確切地為1或2個(gè)的雜原子是N和S(且在本文中稱為“吩噻嗪”化合物) 這類多環(huán)母核的一個(gè)實(shí)例是吩噻嗪 吩噻嗪。
在其它實(shí)施方案中，確切地為1或2個(gè)的雜原子如本文所定義，但不是N和S(且在本文中稱為“吩噻嗪樣”化合物)。
這類多環(huán)母核的實(shí)例有以下化合物 吩_嗪 吩嗪 oxanthrene噻蒽 phenoxathiine 吖啶 呫噸 噻噸側(cè)基吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物帶有側(cè)基，其獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“側(cè)基”是指與吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的基團(tuán)。例如，側(cè)基不形成吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的環(huán)的組成部分(即不與之稠合)。
伯氨基側(cè)基為式-NH2的基團(tuán)。
陽(yáng)離子伯亞氨基側(cè)基為＝N(+)H2。
仲氨基側(cè)基為式-NHR的基團(tuán)。
陽(yáng)離子仲亞氨基側(cè)基為＝N(+)HR。
伯亞氨基側(cè)基為式＝NH的基團(tuán)。
仲亞氨基側(cè)基為式＝NR的基團(tuán)。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地選自-NH2、-NHR、＝N(+)H2、＝N(+)HR、＝NH和＝NR。
在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地為仲氨基或陽(yáng)離子仲亞氨基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地選自-NHR和＝N(+)HR。
甲基放射性標(biāo)記的側(cè)基在與放射性標(biāo)記的甲基化試劑[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)；[11C]三氟甲烷磺酸甲酯)反應(yīng)后，側(cè)基被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基。
因此，[11C]甲基-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物帶有獨(dú)立地為以下基團(tuán)的側(cè)基[11C]甲基-標(biāo)記的仲氨基； 甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子仲亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基。
伯氨基側(cè)基(-NH2)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的仲氨基-NH-(11CH3)。
陽(yáng)離子伯亞氨基(＝N(+)H2)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子仲亞氨基＝N(+)H-(11CH3)。
仲氨基側(cè)基(-NHR)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基-NR-(11CH3)。
陽(yáng)離子仲亞氨基側(cè)基(＝N(+)HR)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基＝N(+)R-(11CH3)。
伯亞氨基側(cè)基(＝NH)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的仲亞氨基＝N-(11CH3)。
仲亞氨基側(cè)基(＝NR)產(chǎn)生相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基＝N(+)R-(11CH3)。
下表中概括了側(cè)基向相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基的轉(zhuǎn)化。

因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基獨(dú)立地選自-NH-(11CH3)、-NR-(11CH3)、＝N(+)H-(11CH3)、＝N(+)R-(11CH3)和＝N-(11CH3)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基獨(dú)立地為仲氨基或相應(yīng)的陽(yáng)離子亞氨基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基獨(dú)立地選自-NR-(11CH3)和＝N(+)R-(11CH3)。
側(cè)基位置在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的環(huán)碳原子上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的A-環(huán)或C-環(huán)的環(huán)碳原子上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的A-環(huán)或C-環(huán)的環(huán)碳原子上，但不連接在B-環(huán)的環(huán)碳原子上。
在一個(gè)實(shí)施方案中，側(cè)基獨(dú)立地連接在吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的多環(huán)母核的A-環(huán)或C-環(huán)的“遠(yuǎn)端”位置之一上，該位置在以下多環(huán)母核描述中用星號(hào)(*)表示 側(cè)基取代基R在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環(huán)烷基和C1-6環(huán)烯基，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3、4個(gè)等)選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為C1-6烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為C1-4烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為-Me或-Et。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為-Et。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R獨(dú)立地為-Me。
另外的取代基除了上述側(cè)基外，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物還任選地帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3、4個(gè)等)另外的取代基，所述取代基例如選自氨基(-NH2)、甲氨基(-NHMe)、二甲氨基(-NMe2)、乙氨基(-NHEt)、二乙氨基(-NEt2)、亞氨基(＝NH)、甲基亞氨基(＝NMe)、乙基亞氨基(＝NEt)、甲基(-Me)、乙基(-Et)、氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、氧代(＝O)、羥基(-OH)、羧基(-COOH)及其質(zhì)子化和脫質(zhì)子化形式。
離子、鹽和溶劑合物形式此外，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物可以為任意離子(例如含有合適的抗衡離子)、鹽(例如酸加成鹽，例如鹽酸鹽)或溶劑合物(例如水合物)的形式。
例如，氨基(-NH2)可以為HCl加成鹽形式-NH2·HCl(或-N(+)H3Cl-)。
一些優(yōu)選的吩噻嗪化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為具有下式的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-H或如上文對(duì)R所定義的那樣；且M-為陰離子(例如為了實(shí)現(xiàn)電中性)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1獨(dú)立地如上文對(duì)R所定義的那樣。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NHR1獨(dú)立地為-NHMe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NHMe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NMe2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為鹵素離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為F-、Cl-、Br-或I-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為Cl-、Br-或I-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為Cl-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為Br-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為I-。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為天青B(其中-NHR1為-NHMe；-NR2R3為-NMe2；且M-為Cl-)。
且所得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍(lán) 共振結(jié)構(gòu)注意到許多化學(xué)部分和化合物具有共振特性。可以認(rèn)為這些種類在兩種或多種共振結(jié)構(gòu)之間交替變化或共振。這些不同共振結(jié)構(gòu)中的任意一種可以用于準(zhǔn)確代表所述的種類。通常，但并非毫無(wú)例外地，在能量上最具穩(wěn)定性的共振被用于描述所述種類。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，本文所示的結(jié)構(gòu)經(jīng)常為許多可能的共振結(jié)構(gòu)之一，其可以以圖示描述相同化合物。如本文所用的那樣并且另有說(shuō)明除外，對(duì)一種結(jié)構(gòu)的提及應(yīng)認(rèn)為是對(duì)所有可能的相應(yīng)共振結(jié)構(gòu)的提及。
例如，就天青B而言，存在許多共振結(jié)構(gòu)，包括如下所示的結(jié)構(gòu)。它們各自等同地代表相同的化合物。

一些具體實(shí)例吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的一些具體實(shí)例包括但不限于以下化合物 11C]三氟甲磺酸甲酯的制備本發(fā)明的方法使用甲基化試劑[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O-11CH3)，其也稱為[11C]三氟甲烷磺酸甲酯。
注意到[11C]甲基碘不僅在親核取代(SN2)反應(yīng)如N-、O和S-甲基化過(guò)程中是反應(yīng)最快的甲基鹵化物(例如，參見(jiàn)Bolton，2001)，而且其還被視為制備11C-放射性示蹤物最常用的標(biāo)記試劑(例如，參見(jiàn)Nagren等，1995)。然而，將[11C]甲基碘用作天青B的甲基化試劑的嘗試已經(jīng)證實(shí)不能令人滿意，其導(dǎo)致極低的放射性產(chǎn)率和放射化學(xué)純度最高放射化學(xué)產(chǎn)率低于0.5％。
三氟甲磺酸甲酯已經(jīng)被用于放射性標(biāo)記反應(yīng)(例如，參見(jiàn)Bolton，2001；Jewett，1992；Iwata等，2001；Nagren等，1995；Lundkvist等，1998；Nagren等，1998)。這些出版物中無(wú)一教導(dǎo)或提示了[11C]三氟甲磺酸甲酯在本文所述方法中的應(yīng)用。
如本文所證實(shí)的那樣，[11C]三氟甲磺酸甲酯作為甲基化試劑的應(yīng)用不僅顯著提高了放射性產(chǎn)率，而且提高了放射化學(xué)純度。
三氟甲磺酸甲酯可以例如使用如下所述的方法制備。
在第一步(“照射”)中，使用高能(例如約5-20MeV，例如約10MeV)質(zhì)子對(duì)在高壓下(例如約1-5MPa，例如約2MPa)的氮與氧的混合物進(jìn)行轟擊，從而經(jīng)由14N(p，α)11C核反應(yīng)形成了11CO2。約10-100μA(例如約30μA)的束流和約1-120分鐘(例如約10分鐘)的照射時(shí)間是合適的。
流程圖2
在第二步(“甲醇化物陰離子形成”)中，使用合適的還原劑、例如氫化鋁鋰(LiAlH4，LAH)將所得的11CO2還原成11CH3O-。例如，參見(jiàn)Crouzel等，1987。在“轟擊結(jié)束”(EOB)時(shí)，11CO2將被例如在氦氣流中轉(zhuǎn)移入LAH溶液中，例如冷卻的0.1M的LAH的四氫呋喃(THF)溶液。使11CO2與LAH反應(yīng)，產(chǎn)生11CH3O-。溶劑(例如THF)可以通過(guò)加熱例如至130℃而被除去。
流程圖3
在第三步(“中和”)中，使用例如布郎斯臺(tái)德酸、例如磷酸中和所得的11CH3O-，形成相應(yīng)的醇11CH3OH。例如，在除去溶劑后，將11CH3O-冷卻例如至0℃，加入磷酸(例如1ml 10％磷酸)。
流程圖4
然后，在第四步(“碘化”)中，使所得的11CH3OH與氫碘酸(HI)反應(yīng)。例如，將11CH3OH轉(zhuǎn)移、例如蒸餾至含HI的另一個(gè)反應(yīng)中，并且加熱例如至100-150℃(例如135℃)，產(chǎn)生11CH3I。
流程圖5
然后，在第五步(“三氟甲磺酸酯形成”)中，使所得的11CH3I與合適的三氟甲磺酸鹽、例如三氟甲磺酸銀(AgCF3SO3)反應(yīng)。該反應(yīng)可以便利地使用柱法、例如使用填充了三氟甲磺酸銀的柱進(jìn)行。例如，參見(jiàn)Jewett，1992。例如，將合適的柱(例如不銹鋼HPLC C-18 Luna柱(250×3mm))疏松地填充粗三氟甲磺酸銀，用例如玻璃棉保持固定。使用前，將該柱例如在氬氣流、300℃下適當(dāng)調(diào)節(jié)30分鐘。然后使11CH3I在載氣流、例如氦氣流中通過(guò)加熱至適當(dāng)溫度、例如約100-300℃(例如約200℃)的柱，從而產(chǎn)生所需的CF3S(＝O)2O-11CH3。
流程圖611CH3I+Ag+CF3S(＝O)2O-→CF3S(＝O)2O11CH3+Ag+I-在一個(gè)實(shí)施方案中，[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法進(jìn)一步包括(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括(2)甲醇化物陰離子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括(1)照射、(2)甲醇化物陰離子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步驟。
自動(dòng)化在一個(gè)實(shí)施方案中，[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法是部分或完全自動(dòng)化的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法是完全自動(dòng)化的。
可以使用眾所周知的儀器和技術(shù)使所述方法自動(dòng)化。
-放射性標(biāo)記的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物為具有下式的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪化合物，其中R1、R2、R3和M-如本文所定義 在一個(gè)實(shí)施方案中，-NHR1獨(dú)立地為-NHMe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NHMe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，-NR2R3獨(dú)立地為-NMe2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為鹵素離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M-獨(dú)立地為Cl-。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍(lán) 組合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
成像方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(例如PET)成像方法，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(例如PET)成像方法，該方法使用通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及(例如PET)成像方法，該方法包括本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，成像方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)對(duì)受試者(例如部分、整體)成像。
在一個(gè)實(shí)施方案中，(ii)對(duì)受試者成像的步驟為(ii)確定[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者(例如部分、整體)內(nèi)存在和/或位置和/或量的步驟。
PET成像方法是眾所周知的。例如，參見(jiàn)Czernin等，2002；Goh等，2003；Van Heertum等，2003；Fowler等，1999；Kennedy等，1997。
例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法為包括以下步驟的PET成像方法(i)使用權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法制備[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述化合物引入受試者；和(iii)對(duì)受試者(例如部分、整體)進(jìn)行PET成像。
醫(yī)療方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體(例如疾病情況)的方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體(例如疾病情況)的方法中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備用于治療疾病情況的藥物的方法的組成部分的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備用于治療疾病情況的藥物的方法，該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的步驟。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于治療疾病情況的藥物中的用途(i)如本文所述的(未標(biāo)記的)吩噻嗪化合物或(未標(biāo)記的)吩噻嗪樣化合物；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用治療有效量的如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用治療有效量的通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療患者疾病情況的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用治療有效量的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，并且該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為皮膚癌。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為黑素瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為tau蛋白病。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為阿爾茨海默病(AD)。
tau蛋白病如Wischik等，2002中所述，本文所述類型的標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物可以與“雙股螺旋形細(xì)絲”(PHFs)結(jié)合并且可用作tau聚集物的配體。
因此，這類化合物可以用在標(biāo)記聚集的PHF tau的方法中，例如，目的在于診斷或預(yù)測(cè)tau蛋白病如阿爾茨海默病(AD)。
值得注意的是，tau蛋白(及其異常功能或加工)可能在其中發(fā)揮作用的并不僅僅是阿爾茨海默病。神經(jīng)變性疾病如皮-尼病和進(jìn)行性核上麻痹(PSP)的發(fā)病機(jī)制似乎與病理性截?cái)嗟膖au聚集物分別在齒狀回和新皮質(zhì)的星形錐體細(xì)胞中蓄積有關(guān)。其它的癡呆包括額顳葉癡呆(frontotemporaldementia，F(xiàn)TD)；與第17條染色體相關(guān)的帕金森綜合征(FTDP-17)；脫抑制-癡呆-帕金森綜合征-肌萎縮復(fù)合體(DDPAC)；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性(PPND)；Guam-ALS綜合征；蒼白球-黑質(zhì)-底丘腦核變性(pallido-nigro-luysian degeneration，PNLD)；皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)等(例如，參見(jiàn)Wischik等，2000，尤其是其中的表5.1)。這些疾病中的每一種均主要或部分以異常tau聚集為特征，其在本文中被稱為“tau蛋白病”。
特別地，所述的化合物可用于評(píng)價(jià)例如可能被認(rèn)為患有任意一種上述疾病的受試者的與tau蛋白病相關(guān)的神經(jīng)元纖維變性。
診斷或預(yù)測(cè)方法本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在對(duì)人或動(dòng)物體實(shí)施的診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其用在對(duì)人或動(dòng)物體實(shí)施的診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)中。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)，該方法使用通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)，該方法使用如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，并且該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預(yù)測(cè)疾病情況的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在制備用于診斷或預(yù)測(cè)疾病情況的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法作為制備適于用在診斷或預(yù)測(cè)方法(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè)方法)中的診斷或預(yù)測(cè)試劑的方法的組成部分的用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及制備用于診斷或預(yù)測(cè)(例如疾病情況的診斷或預(yù)測(cè))的藥物的方法，該方法包括如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的步驟。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預(yù)測(cè)疾病情況的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中(例如在其制備方法中)的用途(i)如本文所述的(未標(biāo)記的)吩噻嗪化合物或(未標(biāo)記的)吩噻嗪樣化合物；和
(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為tau蛋白病。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的疾病情況為阿爾茨海默病(AD)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的診斷或預(yù)測(cè)方法將確定受試者的AD狀態(tài)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的診斷或預(yù)測(cè)方法包括如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法的步驟作為另外的在先步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的診斷或預(yù)測(cè)方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測(cè)定[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者體內(nèi)的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進(jìn)行的測(cè)定的結(jié)果與受試者的疾病情況相關(guān)聯(lián)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法后，進(jìn)行以下另外的步驟(i)將[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測(cè)定[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者體內(nèi)的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進(jìn)行的測(cè)定的結(jié)果與受試者的疾病情況相關(guān)聯(lián)。
例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，tau蛋白病的診斷或預(yù)測(cè)方法包括以下步驟(i)將[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測(cè)定與受試者腦中聚集的PHF tau結(jié)合的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的存在和/或量；(iii)將(ii)中所進(jìn)行的測(cè)定的結(jié)果與受試者的tau蛋白病(例如AD)狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的方法后，進(jìn)行以下另外的步驟(i)將[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測(cè)定與受試者腦中聚集的PHF tau結(jié)合的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的存在和/或量；(iii)將(ii)中所進(jìn)行的測(cè)定的結(jié)果與受試者的tau蛋白病(例如AD)狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
治療在治療病情的上下文中，本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”一般涉及對(duì)人或?qū)?dòng)物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)的治療和療法，其中獲得了一些所需的治療作用，例如抑制病情發(fā)展，并且包括減緩發(fā)展速度、使發(fā)展速度停止、使病情消退、改善病情和治愈病情。還包括作為預(yù)防措施的治療(即預(yù)防、防止)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”涉及活性化合物或包括活性化合物的物質(zhì)、組合物或劑型的量，當(dāng)按照所需治療方案進(jìn)行施用時(shí)其可有效地產(chǎn)生與合理的有益作用/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的一些所需的治療作用。
術(shù)語(yǔ)“治療”包括組合治療和療法，其中兩種或更多種治療或療法被例如依次或同時(shí)組合使用。治療和療法的實(shí)例包括但不限于化療(施用活性劑，包括例如藥物、抗體(例如在免疫療法中)、前體藥物(例如在光動(dòng)力療法、GDEPT、ADEPT中等)；手術(shù)；放療；和基因療法。
施用途徑可以通過(guò)任意便利的施用途徑對(duì)受試者/患者施用[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物或包含它的藥物組合物，無(wú)論是全身施用/外周施用還是局部施用(即在所需作用的部位施用)均可。
施用途徑包括但不限于口服(例如通過(guò)攝入)；口含；舌下；透皮(包括例如通過(guò)貼劑、硬膏劑等)；穿粘膜(包括例如通過(guò)貼劑、硬膏劑等)；鼻內(nèi)(例如通過(guò)鼻腔噴霧劑)；眼(例如通過(guò)滴眼劑)；肺(例如通過(guò)吸入或吹入療法，使用例如氣霧劑，例如通過(guò)口或鼻)；直腸(例如通過(guò)栓劑或灌腸劑)；陰道(例如通過(guò)陰道栓)；胃腸外，例如通過(guò)注射，包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眼眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)(包括例如管內(nèi)(intracatheter)注射入腦)；植入長(zhǎng)效制劑或貯庫(kù)制劑，例如皮下或肌內(nèi)植入。
受試者/患者受試者/患者可以是動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、有胎盤類哺乳動(dòng)物、有袋類動(dòng)物(例如袋鼠、袋熊)、單孔類動(dòng)物(例如鴨嘴獸)、嚙齒類動(dòng)物(例如豚鼠、侖鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動(dòng)物(例如小鼠)、兔類動(dòng)物(例如兔)、鳥類(例如鳥)、犬科動(dòng)物(例如犬)、貓科動(dòng)物(例如貓)、馬科動(dòng)物(例如馬)、豬類(例如豬)、羊類(例如綿羊)、牛類(例如奶牛)、靈長(zhǎng)類、猿猴類(例如猴或猿)、猴類(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長(zhǎng)臂猿)或人。
此外，所述的受試者/患者可以為其任意發(fā)育形式，例如胎兒。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的受試者/患者為人。
制劑盡管可能單獨(dú)使用(例如施用)[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，但是經(jīng)常優(yōu)選將其制成制劑。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含通過(guò)本文所述的方法獲得的或可通過(guò)本文所述的方法獲得的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物以及載體的組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪和吩噻嗪樣化合物以及載體的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物為包含如本文所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物(例如制劑、制品、藥劑)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物為一種藥物組合物，其包含至少一種如本文所述的化合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的一種或多種其它藥學(xué)上可接受的成分，包括但不限于藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、表面活性劑(例如濕潤(rùn)劑)、掩蔽劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含其它活性劑，例如其它治療劑或預(yù)防劑。
合適的載體、稀釋劑、賦形劑等可以在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)教科書中找到。例如，參見(jiàn)Handbook of Pharmaceutical Additives，第2版(M.Ash和I.Ash編輯)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，pub.Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如本文所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物與本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的一種或多種其它藥學(xué)上可接受的成分例如載體、稀釋劑、賦形劑等混合。如果配制成離散單元(例如片劑等)，則每個(gè)單元含有預(yù)定量(劑量)的活性化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涉及在健康醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸所述受試者(例如人)的組織、但沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥、與合理的有益作用/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的化合物、成分、物質(zhì)、組合物、劑型等。各載體、稀釋劑、賦形劑等也必須是“可接受的”，其含義是與制劑中的其它組分相容。
可以通過(guò)制藥領(lǐng)域眾所周知的任意方法制備制劑。這類方法包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體合并在一起的步驟。一般而言，通過(guò)將活性化合物與載體(例如液體載體、固體細(xì)粉載體等)均勻和緊密地合并在一起且如果需要，然后使產(chǎn)物成形來(lái)制備制劑。
可以將制劑配制成提供快速釋放或緩慢釋放；立即釋放、延遲釋放、定時(shí)釋放或持續(xù)釋放；或其組合。
適合于胃腸外施用(例如通過(guò)注射進(jìn)行胃腸外施用)的制劑包括水性或非水性的、等張的、無(wú)熱原的、無(wú)菌液體(例如溶液、混懸液)，其中活性成分被溶解、混懸或以其它方式提供(例如在脂質(zhì)體或其它微粒中)。這類液體還可以含有其它藥學(xué)上可接受的成分，如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑、助懸劑、增稠劑和使制劑與預(yù)期接受者的血液(或其它相關(guān)體液)等張的溶質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括例如水、醇、二醇、甘油、植物油等。用于這類制劑的合適的等張載體的實(shí)例包括氯化鈉注射液、林格氏液或乳酸林格氏注射液。通常，活性成分在液體中的濃度為約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。制劑可以存在于單元?jiǎng)┝炕蚨鄤┝棵芊馊萜髦校绨碴澈托∑?，并且可以以冷凍干?凍干)的狀態(tài)貯存，其僅需在使用前即刻加入無(wú)菌液體載體例如注射用水即可使用。臨時(shí)注射溶液和混懸液可以由無(wú)菌粉末、顆粒和片劑制備。
劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適當(dāng)劑量可以因患者而異。確定最佳劑量一般包括平衡治療有益作用的水平與任何風(fēng)險(xiǎn)或有害副作用。選擇的劑量水平取決于多種因素，包括但不限于具體化合物的活性、施用途徑、施用時(shí)間、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、組合使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、病情的嚴(yán)重程度以及患者的種類、性別、年齡、體重、總體健康狀況和既往醫(yī)療史?；衔锏牧亢褪┯猛緩阶罱K由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師慎重決定，但是一般而言，所選擇的劑量應(yīng)在作用部位達(dá)到可產(chǎn)生所需作用、但不會(huì)導(dǎo)致重大有害或不良副作用的局部濃度。
在整個(gè)治療過(guò)程中，所述施用可以以一個(gè)劑量、連續(xù)或間斷地(例如以適當(dāng)時(shí)間間隔施用的分劑量)來(lái)實(shí)現(xiàn)。確定最有效的施用手段和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且將隨用于療法的制劑、療法目的、所治療的靶細(xì)胞和所治療的受試者的不同而改變?？梢杂弥委熱t(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師選擇的劑量水平和模式進(jìn)行單次或多次施用。
一般而言，活性化合物的合適劑量在約100ng至約25mg(更通常地約1μg至約10mg)/千克受試者體重/天的范圍內(nèi)。如果活性化合物為鹽、酯、酰胺、前體藥物等，則所施用的量基于母體化合物進(jìn)行計(jì)算，從而所用的實(shí)際重量成比例增加。
實(shí)施例提供以下實(shí)施例僅用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，而不用來(lái)限定如本文所述的本發(fā)明的范圍。
化學(xué)物質(zhì)和溶劑除非另有說(shuō)明，否則所有試劑均購(gòu)自Sigma-Aldrich且不需進(jìn)一步純化直接使用。按照標(biāo)準(zhǔn)操作步驟將所用的所有溶劑純化并脫氣。
分析方法標(biāo)記的化合物的所有分析均用Gynkothek HPLC系統(tǒng)(P580泵)和與BIOSCAN NaI檢測(cè)器(B-FC-3200)串聯(lián)的可變波長(zhǎng)UV/VIS檢測(cè)器(在664nm下)進(jìn)行。使用Phenomenex Luna C-18柱(150×3.0mm，粒徑5μm)操作HPLC系統(tǒng)。通過(guò)將0.75％乙酸和0.25％甲磺酸加入到HPLC級(jí)乙腈和蒸餾水的混合物(1∶4)中制備洗脫液。將洗脫液過(guò)濾并在使用前用氦脫氣。將流速設(shè)定在1ml/分鐘。
三氟甲磺酸銀柱的制備按照J(rèn)ewett，1992所述的方法制備三氟甲磺酸銀(三氟甲烷磺酸銀)柱。將粗三氟甲磺酸銀(1.0g)和Graphpac-GC 80/100(2.0g，Alltech)研磨成均勻混合物。用所述混合物在中心區(qū)疏松填充(10cm長(zhǎng))空不銹鋼HPLC C-18Luna柱(250×3mm)，為了束縛填充物質(zhì)，然后在填柱的兩端裝上玻璃棉。在第一次反應(yīng)前，將柱插入管形爐(Carbolite爐)并且在300℃、氬氣流下調(diào)節(jié)30分鐘。
二氧化碳放射合成利用14N(p，α)11C核反應(yīng)通過(guò)對(duì)氣體混合物(98％N2，2％O2)進(jìn)行質(zhì)子轟擊制備[11C]二氧化碳。將氣體靶標(biāo)加壓至270psi(1.9MPa)，在蘇格蘭阿柏丁的John Mallard Scottish P.E.T.Centre用CTI RDS-111回旋加速器所產(chǎn)生的11 MeV質(zhì)子進(jìn)行照射。通常使用用27μA束流進(jìn)行照射10分鐘。
甲基碘放射合成按照常規(guī)的氫化鋁鋰(LAH)/氫碘酸(HI)法(例如，參見(jiàn)Crouzel等，1987)制備[11C]甲基碘。在“轟擊結(jié)束”(EOB)時(shí)，將[11C]二氧化碳從處于氦氣流中的靶標(biāo)轉(zhuǎn)移至遙控的自動(dòng)化[11C]甲基碘組件中，在其中使它通入200μl冷卻的0.1M LAH的四氫呋喃(THF)溶液。使[11C]二氧化碳與LAH反應(yīng)，生成[11C]甲醇化物陰離子。然后將第一個(gè)反應(yīng)容器加熱至130℃以蒸發(fā)溶劑。在完全蒸發(fā)THF后，將反應(yīng)容器的內(nèi)含物冷卻至0℃并加入1ml10％磷酸以合成[11C]甲醇。然后將[11C]甲醇蒸餾入含有600μl氫碘酸(HI)的第二個(gè)容器中。將第二個(gè)反應(yīng)容器加熱至135℃以產(chǎn)生平均4.8GBq的[11C]甲基碘。平均比活性為780GBq/mmol。
三氟甲磺酸甲酯放射合成按照J(rèn)ewett，1992所述的方法制備[11C]三氟甲磺酸甲酯([11C]三氟甲烷磺酸甲酯)。在氦氣流中，使[11C]甲基碘通過(guò)與[11C]甲基碘組件串聯(lián)的三氟甲磺酸銀graphpac柱。將該柱插入在200℃下操作的管形爐中，從而合成了平均2.0GBq的[11C]三氟甲磺酸甲酯。
亞甲藍(lán)放射合成使用[11C]三氟甲磺酸甲酯由天青B制備[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)。在含有天青B(1mg，3.27μmol)和碳酸鉀(K2CO3)(20mg，144.72μmol)在1.5mL蒸餾水中的溶液的反應(yīng)容器中截留[11C]三氟甲磺酸甲酯。在收集[11C]三氟甲磺酸甲酯后，將溶液在室溫下(RT，20℃)攪拌5分鐘。
將溶液轉(zhuǎn)移至陽(yáng)離子交換柱(Waters，Sep-Pak Accell Plus CM)上，用5ml乙醇和15ml蒸餾水洗滌。然后用10ml無(wú)菌0.9％w/v氯化鈉溶液洗脫該柱，得到[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)。通過(guò)HPLC測(cè)定最終溶液的放射化學(xué)純度和比活性。
通過(guò)與商購(gòu)亞甲藍(lán)樣品共同進(jìn)行證實(shí)了放射性標(biāo)記的產(chǎn)物的身份。UV-色譜圖中的保留時(shí)間與放射性色譜圖中的[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)的保留時(shí)間相同。
在所有情況下，基于[11C]甲基碘以平均4-6％的放射化學(xué)產(chǎn)率獲得了放射化學(xué)純度大于97％的[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)。平均比活性為1.5GBq/μmol。
分析型HPLC顯示產(chǎn)物的放射化學(xué)純度＞97％，放射化學(xué)產(chǎn)率為4-6％，并且在7.8分鐘的相同保留時(shí)間時(shí)與商購(gòu)亞甲藍(lán)樣品共同洗脫(參見(jiàn)圖2)。
平均而言，正如UV檢測(cè)光譜所測(cè)定的那樣，在產(chǎn)物洗滌物中發(fā)現(xiàn)僅有7-10μg/ml的天青B。
從EOB開(kāi)始的總合成時(shí)間為35分鐘。
上文已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實(shí)施方案和操作方式。然而，不應(yīng)將本發(fā)明曲解為僅限于所述的特定實(shí)施方案。而應(yīng)將上述實(shí)施方案看作非限制性的舉例說(shuō)明，并且應(yīng)當(dāng)理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍的情況下對(duì)那些實(shí)施方案進(jìn)行改變。
參考文獻(xiàn)上文引述了許多專利和出版物，目的在于更完整地描述和披露本發(fā)明和本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的狀態(tài)。下文提供了這些參考文獻(xiàn)的完整引述。將這些參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容作為參考，其引用程度將如同將每篇參考文獻(xiàn)具體地和逐一地引入作為參考。
Bolton R，2001，“同位素甲基化”J.Labelled Comp.Radiopharm.，第44卷，第701-736頁(yè)。
Cancer Research UK Website.http://www.cancerresearchuk.org/aboutcancer/specific cancers/15216。
Crouzel C，L_ngstr_h B，Pike VW，Coenen H，1987，“對(duì)[11C]甲基碘實(shí)際生產(chǎn)的建議”Appl.Radiat.Isot.，第38卷，第601-603頁(yè)。
Czernin J等，2002，“正電子發(fā)射斷層掃描目前和未來(lái)的應(yīng)用”AnnualReview of Medicine，第53卷，第89-112頁(yè)。
Fowler JS等，1999，“PET和藥物研究與開(kāi)發(fā)”Journal of Nuclear Medicine，第40卷，第7期，第1154-1163頁(yè)。
Goh ASW等，2003，“臨床正電子發(fā)射斷層成像-目前的應(yīng)用”AnnalsAcademy of Medicine Singapore，第32卷，第4期，第507-517頁(yè)。
Iwata R，Pascali C，Bogni A，Miyake Y，Yanai K，Ido T，2001，“由[11C]三氟甲磺酸甲酯自動(dòng)化制備[11C]雷氯必利的簡(jiǎn)單環(huán)法”Appl.Radiat.Isot.，第55卷，第17-22頁(yè)。
Jewett DM，1992，“[11C]三氟甲磺酸甲酯的簡(jiǎn)單合成”Appl.Rad.Isot.，第43卷，第1383-1385頁(yè)。
Kennedy SH等，1997，“情感障礙中的功能性神經(jīng)成像綜述正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)和抑郁癥”Canadian Journal of Psychiatry-RevueCanadienne de Psychiatrie，第42卷，第5期，第467-475頁(yè)。Link EM，Blower PJ，Costa DC，Lane DM，Lui D，Brown RSD，EII PJ，Spittle MF，1998，“用放射性碘化的亞甲藍(lán)早期檢測(cè)黑素瘤轉(zhuǎn)移”Eur.J.Nucl.Med.，第25卷，第1322-1329頁(yè)。
Lundkvist C，Sandell J，N_gren K，Pike VW，Halldin C，1998，“通過(guò)使用[11C]三氟甲磺酸甲酯對(duì)PET放射性配體[11C]FLB 457、[11C]MDL和[11C]β-CIT-FE進(jìn)行改進(jìn)合成”J.Labelled Comp.Radiopharm.，第41卷，第545-556頁(yè)。
N_gren K，Halldin C，1998，“用[11C]三氟甲磺酸甲酯進(jìn)行酰胺和硫醇官能團(tuán)的甲基化，以[11C]NMSP、[11C]氟馬西尼和[11C]甲硫氨酸為例”J.Labelled Comp.Radiopharm.，第41卷，第831-841頁(yè)。
N_gren K，Müller L，Halldin C，Swahn CG，Lehikoinen P，1995，“通過(guò)使用[11C]三氟甲磺酸甲酯對(duì)一些常用的PET放射性配體進(jìn)行改進(jìn)合成”Nucl.Med.Biol.，第22卷，第235-239頁(yè)。
Potts AM，1964，“葡萄膜色素與多環(huán)化合物的反應(yīng)”Invest.Opthmol.Visual.Sci.，第3卷，第405-416頁(yè)。
Van Heertum RL等，2003，“癡呆評(píng)價(jià)中的正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)和單光子發(fā)射計(jì)算化斷層掃描術(shù)腦成像”Seminars in Nuclear Medicine，第33卷，第1期，第77-85頁(yè)。
Wischik等，2000，“阿爾茨海默病的神經(jīng)生物學(xué)”The Molecular andCellular Neurobiology Series，Dawbarn等編輯，(Bios ScientificPublishers，Oxford)。
Wischik等，2002，“神經(jīng)原纖維標(biāo)記”2002年9月26日公開(kāi)的公開(kāi)號(hào)為WO 02/075318的國(guó)際(PCT)專利申請(qǐng)。
權(quán)利要求
1.[11C]-放射性標(biāo)記吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物的方法，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；所述方法包括以下步驟使所述的吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物與[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)反應(yīng)；由此將所述的側(cè)基分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基[11C]甲基-標(biāo)記的仲氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子仲亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；[11C]甲基-標(biāo)記的仲亞氨基；或[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基；從而得到[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子N和S
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的多環(huán)母核是完全-芳族的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地連接在所述的多環(huán)母核的環(huán)碳原子上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地連接在所述的A-環(huán)或C-環(huán)的環(huán)碳原子上，但不連接在所述的B-環(huán)的環(huán)碳原子上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地連接在所述的A-環(huán)或C-環(huán)的“遠(yuǎn)端”位置之一上，所述的遠(yuǎn)端位置由星號(hào)(*)表示。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地為仲氨基；或陽(yáng)離子仲亞氨基；且所述的相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基分別為[11C]甲基-標(biāo)記的叔氨基；或[11C]甲基-標(biāo)記的陽(yáng)離子叔亞氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地選自-NH2、-NHR、＝N(+)H2、＝N(+)HR、＝NH和＝NR；其中R獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環(huán)烷基和C1-6環(huán)烯基，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代；且所述的相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基分別為-NH-(11CH3)、-NR-(11CH3)、＝N(+)H-(11CH3)、＝N(+)R-(11CH3)或＝N-(11CH3)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的側(cè)基獨(dú)立地選自-NHR和＝N(+)HR；其中R獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環(huán)烷基和C1-6環(huán)烯基，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代；且所述的相應(yīng)的[11C]甲基-標(biāo)記的側(cè)基分別為-NR-(11CH3)或＝N(+)R-(11CH3)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中R獨(dú)立地為C1-4烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中R獨(dú)立地為-Me或-Et。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中R獨(dú)立地為-Me。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的化合物除了所述的側(cè)基外還帶有一個(gè)或多個(gè)另外的取代基，它們選自氨基(-NH2)、甲氨基(-NHMe)、二甲氨基(-NMe2)、乙氨基(-NHEt)、二乙氨基(-NEt2)、亞氨基(＝NH)、甲基亞氨基(＝NMe)、乙基亞氨基(＝NEt)、甲基(-Me)、乙基(-Et)、氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、氧代(＝O)、羥基(-OH)、羧基(-COOH)以及其質(zhì)子化和脫質(zhì)子化的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物是下式的化合物 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-H、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6環(huán)烷基和C1-6環(huán)烯基，并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羥基和C1-4烷氧基的基團(tuán)取代；且M-為陰離子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中-NHR1獨(dú)立地為-NHMe。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨(dú)立地為-NH2。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨(dú)立地為-NHMe。
19.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中-NR2R3獨(dú)立地為-NMe2。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19中任意一項(xiàng)所述的方法，其中M-獨(dú)立地為鹵素離子。
21.根據(jù)權(quán)利要求15至19中任意一項(xiàng)所述的方法，其中M-獨(dú)立地為Cl-。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為天青B 且所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物為[N-甲基-11C]亞甲藍(lán)
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在布朗斯臺(tái)德堿的存在下進(jìn)行。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下進(jìn)行。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在碳酸鉀(K2CO3)的存在下進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在水性介質(zhì)中進(jìn)行。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)通過(guò)將所述的[11C]三氟甲磺酸甲酯引入所述吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物的水性溶液或混懸液中以形成反應(yīng)混合物來(lái)進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進(jìn)一步包含布朗斯臺(tái)德堿。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進(jìn)一步包含堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的水性溶液或混懸液進(jìn)一步包含碳酸鉀(K2CO3)。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任意一項(xiàng)所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物混合1-30分鐘。
32.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任意一項(xiàng)所述的方法，其中將所述反應(yīng)混合物混合1-10分鐘。
33.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在20℃-25℃下進(jìn)行。
34.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行。
35.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的反應(yīng)在氬氣下進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括以下后續(xù)步驟純化所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括以下后續(xù)步驟使用離子交換法純化所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括以下后續(xù)步驟使用陽(yáng)離子交換法純化所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)和任選的純化在小于60分鐘內(nèi)進(jìn)行。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)和任選的純化在小于45分鐘內(nèi)進(jìn)行。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任意一項(xiàng)所述的方法，其中反應(yīng)和任選的純化在小于40分鐘內(nèi)進(jìn)行。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至41中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法提供大于90％的放射化學(xué)純度。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至42中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法提供至少2％的放射化學(xué)產(chǎn)率。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至43中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法提供至少0.5GBq/μmol的比平均活性。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至44中任意一項(xiàng)所述的方法，該方法為部分或完全自動(dòng)的。
46.[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物，其是通過(guò)權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所定義的方法獲得的。
47.組合物，其包含權(quán)利要求46的化合物。
48.組合物，其包含權(quán)利要求46的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
49.PET成像方法，該方法使用權(quán)利要求46的化合物。
50.PET成像方法，其包括以下步驟(i)使用權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法制備[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述的化合物引入受試者；和(iii)對(duì)受試者(例如部分、整體)進(jìn)行PET成像。
51.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其用在通過(guò)療法治療人或動(dòng)物體的方法中。
52.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其用在對(duì)人或動(dòng)物體實(shí)施的診斷或預(yù)測(cè)方法中。
53.權(quán)利要求46的化合物在制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途。
54.權(quán)利要求46的化合物在制備用于診斷或預(yù)測(cè)皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途。
55.如下(i)和(ii)在制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
56.如下(i)和(ii)在制備用于診斷或預(yù)測(cè)皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物(例如診斷或預(yù)測(cè)試劑)中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪樣化合物，其中所述的化合物具有以線性方式稠合在一起且表示為A-環(huán)、B-環(huán)和C-環(huán)的三個(gè)6-元環(huán)的多環(huán)母核，其中B-環(huán)為“中間”環(huán)；所述的多環(huán)母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多環(huán)母核具有14個(gè)環(huán)原子，包括確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子，它們各自獨(dú)立地選自N、O和S；所述環(huán)原子中的其余環(huán)原子為C；所述確切地為1個(gè)或確切地為2個(gè)的環(huán)雜原子形成B-環(huán)的組成部分，但不形成A-環(huán)或C-環(huán)的組成部分，并且因此位于以下多環(huán)母核描述中由散列井號(hào)(#)表示的“中心”位置之一或兩者上 所述的化合物帶有與所述多環(huán)母核的環(huán)原子共價(jià)連接的側(cè)基；所述的側(cè)基獨(dú)立地為伯氨基；陽(yáng)離子伯亞氨基；仲氨基；陽(yáng)離子仲亞氨基；伯亞氨基；或仲亞氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。
57.制備用于治療皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法，該方法包括權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法中的步驟。
58.制備用于診斷或預(yù)測(cè)皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的藥物的方法，該方法包括權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法中的步驟。
59.治療患者的皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求46的化合物。
60.治療患者的皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括以下步驟(i)使用權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法制備[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)對(duì)所述患者施用治療有效量的所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物。
61.診斷或預(yù)測(cè)皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法使用權(quán)利要求46的化合物。
62.診斷或預(yù)測(cè)皮膚癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿爾茨海默病)的方法，該方法包括以下步驟(i)使用權(quán)利要求1至45中任意一項(xiàng)所述的方法制備[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物；(ii)將所述的[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物引入受試者；(ii)測(cè)定[11C]-放射性標(biāo)記的吩噻嗪或吩噻嗪樣化合物在受試者(例如部分、整體)內(nèi)的存在和/或位置和/或量；(iii)將(ii)中所進(jìn)行的測(cè)定的結(jié)果與受試者的疾病情況相關(guān)聯(lián)。
全文摘要
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文檔編號(hào)A61P35/00GK1886353SQ200480035011
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者L·F·施魏格爾, S·A·克拉布, A·E·韋爾奇, P·F·夏普 申請(qǐng)人:阿伯丁大學(xué)董事會(huì)