專利名稱：：持續(xù)釋放活性成分的藥物配方及其應(yīng)用，尤其是治療學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的、基于穩(wěn)定的、流態(tài)溶液膠體懸浮物的持續(xù)釋放的活性成分的藥物配方，尤其是蛋白質(zhì)和肽活性成分，本發(fā)明還涉及這些配方的應(yīng)用，尤其是在治療學(xué)上的應(yīng)用。這些活性藥物配方對人類和動物均有效。
背景技術(shù)：
：在藥物活性成分(特別是治療用蛋白質(zhì))的緩釋領(lǐng)域中，在很多情形中，要盡可能地確?；颊叩难獫{蛋白或肽濃度接近健康受試者的值。這個目標(biāo)因為蛋白質(zhì)在血漿里存在的時間短而不能實現(xiàn)，因此必須重復(fù)注射治療用蛋白質(zhì)。于是，治療用蛋白質(zhì)的血漿濃度具有“鋸齒”形，特點是具有高濃度的峰和極低濃縮的谷。由于治療用蛋白質(zhì)的如白細(xì)胞介素IL2等具有高毒性，濃度峰大大高于健康受試者的基礎(chǔ)濃度，而具有非常顯著的有害效應(yīng)。另外，濃度谷又低于治療所必需的濃度，所以患者得到的是不良的治療效果，而承受的是嚴(yán)重的、長期的副作用。此外，為保證患者的血漿治療用蛋白質(zhì)濃度接近治療病人的理想值，所討論的治療用蛋白質(zhì)的藥物配方必須是持續(xù)釋放的，以限制血漿濃度隨著時間的變化。而且，這個活性配方優(yōu)選應(yīng)該符合以下為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的規(guī)范1-持續(xù)釋放活性的和非變性的治療用蛋白質(zhì)，例如人或合成蛋白質(zhì)，以使血漿濃度保持在治療學(xué)水平；2-可充分流動的液態(tài)，用于容易地注射，并可在濾過器上通過濾過作用除菌，該濾過器的孔徑小于或等于0.2微米；3-穩(wěn)定的液態(tài)；4-生物適應(yīng)性和生物可降解性；5-無毒；6-非致免疫性；7-優(yōu)良的局部耐受性?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)建議了一些方法，力求實現(xiàn)這些目標(biāo)。在第一個方法中，將天然的治療用蛋白質(zhì)與一個或多個聚合物鏈共價連接，或與蛋白質(zhì)例如人血清白蛋白(HSA)共價連接。經(jīng)過這樣修飾的蛋白質(zhì)和它的受體具有弱的親合力，并且它在總循環(huán)中的半衰期可觀地提高了。從而，血漿蛋白質(zhì)濃度峰和谷之間的變化幅度可觀地降低了。由SheringPlough公司銷售，商品名為VIRAFERONPEG的干擾素α2b，其連接分子量為12kD的聚乙二醇鏈而被化學(xué)修飾。該化學(xué)修飾將藥物在患者體內(nèi)的半衰期從6.8小時提高到33小時?？偟膩碇v，這些對治療用蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾的步驟通常具有兩個主要的缺點。第一，從長遠(yuǎn)觀點來看，這些蛋白質(zhì)(如今不再是人類蛋白質(zhì))的不可逆轉(zhuǎn)的修飾可以導(dǎo)致毒性和致免疫問題。第二個缺點源于，經(jīng)這樣修飾后的治療用蛋白質(zhì)的生物活性會部分損失。第二個方法建議通過使用包含至少一種聚合物和一種活性成分的配方來提高活性周期，這種配方在室溫和大氣環(huán)境下為液體，是可注射的，并且在注射后變得更加粘稠，例如，在pH和/或溫度改變的效果之下。在這種情況下，美國專利US-B-6143314公開了一種用于活性成分控釋的有機聚合物溶液，該溶液在注射后形成一種固體植入物。該溶液包含(A)重量百分比10到80％的熱塑性聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)是生物相容的，可生物降解的和不溶于水或生理液體(例如，一種聚乳和/或聚羥基聚合物)；(B)有機溶劑，例如N-甲基吡咯烷酮，其分散在生理液體中；(C)活性成分(AP)；(D)最后，重量百分比1到50％的控釋劑，其由聚乳-羥基/聚乙二醇型的嵌段共聚物組成。經(jīng)注射后，(B)散布或分散在生理液體中。(A)形成包封(C)的植入物，由于它不是共價結(jié)合到(A)或(D)上，因此有效成分在體內(nèi)緩慢釋放。這個方法的主要缺點是有機溶劑(B)的使用，它有可能使活性成分(C)(例如，治療用蛋白質(zhì))變性以及對患者產(chǎn)生毒性。另外，聚合物(A)在體內(nèi)水解產(chǎn)生的酸劑會引起局部耐受性的問題。PCT申請WO-A-99/18142和WO-A-00/18821涉及一種聚合物水溶液，其包含溶解狀態(tài)或膠體形態(tài)的活性成分，可用于恒溫動物，特別是以注射方式，并且，由于生理溫度高于它們的膠凝點，它們在體內(nèi)形成一種活性成分(例如，胰島素)的膠凝體沉淀。以這種方法成形的膠凝體以持續(xù)方式釋放活性成分。這些特殊的可生物降解的聚合物是ABA或BAB三嵌段，其中A＝聚乳-羥基共聚物體(PLAGA)或聚乳聚合物(PLA)，B＝聚乙二醇。這些三-嵌段共聚物的液體向膠凝體的轉(zhuǎn)變溫度例如為36，34，30和26℃。根據(jù)美國專利US-B-6143314的聚合物(A)，這些ABA或BAB三-嵌段共聚物在體內(nèi)水解產(chǎn)生的酸劑不具有適當(dāng)?shù)木植磕褪苄浴CT申請WO-A-98/11874描述的藥物配方包括一種脂性活性成分，一種膠凝聚合物(Gelrite＝脫乙酰基的潔冷膠或乙基羥基植物纖維質(zhì))和一種表面活性劑。聚合物/表面活性劑之間的相互影響，和以生理濃度存在的電解質(zhì)，例如Ca++離子，就聚合物Gelrite來說，導(dǎo)致形成包含聚合物/表面活性劑聚結(jié)物，脂性活性成分非共價地與其結(jié)合。這個配方計劃局部給藥到目標(biāo)器官上(例如眼睛)。聚結(jié)物/活性成分結(jié)合體在原位形成，使得活性成分緩慢釋放到目標(biāo)器官中。第三種方法力求在保留蛋白質(zhì)的生物活性的同時延長它的活性時間，該方法使用一種非變性治療用蛋白質(zhì)，并將它加入到基于生物相容的聚合物的微球或植入物中。美國專利US-B-6500448和美國專利申請US-A-2003/0133980特別闡明了這種方法，其中描述了一種持續(xù)釋放人生長激素(hGH)的組合物，該組合物中的激素蛋白質(zhì)首先與一種金屬絡(luò)合而穩(wěn)定，然后分散到一種生物相容的聚合母體中。這種生物相容的聚合物可以是聚交酯，聚乙醇酸交酯或聚(丙交酯-共聚-乙交酯)共聚體。該組合物可以以微球混懸物形式存在于羧甲基纖維素鈉鹽溶液中。這個方法有一些缺點首先，在微球制備過程中，蛋白質(zhì)接觸到有可能使之變性的有機溶劑。其次，該微球很大(1到1000微米)，用它做成注射劑以及在濾過器上滅菌時均受到了限制。最后，當(dāng)聚合物在原位水解時，會出現(xiàn)局部耐受性的問題。第四種方法發(fā)展了治療用蛋白質(zhì)的形狀，其由載有治療用蛋白質(zhì)的納米微粒液體懸濁液組成。該懸濁液使天然蛋白質(zhì)能被方便地給藥。第一種方法中，持續(xù)釋放的納米微粒懸濁液由脂質(zhì)體懸濁液組成，其中包封了未修飾的天然治療用蛋白質(zhì)。注射后，蛋白質(zhì)從脂質(zhì)體種緩慢釋放，從而延長了蛋白質(zhì)存在于總循環(huán)中的時間。例如，F(xiàn)rossen等人在CancerRes.，43，P.546，1983的論文中描述了抗腫瘤劑包封在脂質(zhì)體中，以提高它們的治療作用。然而，藥物的釋放非?？欤灾虏荒芴峁┮环N理想的持續(xù)釋放。在美國專利US-B-5399331里，Liposome公司建議通過將白細(xì)胞介素2與脂質(zhì)體共價連接，來改藥物的善體外釋放時間，因此該方法與上述第一種“修飾的蛋白質(zhì)”方法具有相同的缺點。為了克服脂質(zhì)體缺乏穩(wěn)定性的缺點，同時保持低粘度液體納米微粒配方的優(yōu)勢，F(xiàn)lamelTechnologies建議采用另一種方法，其中治療用蛋白質(zhì)與一水可溶性聚合物亦即“疏水修飾”(即通過連接疏水基來修飾)的納米微粒結(jié)合。該聚合物優(yōu)選選自攜帶疏水基團(tuán)的聚胺酸(聚谷氨酸或聚天冬氨酸)。這些用疏水基團(tuán)修飾的聚合物的一個顯著的優(yōu)點是它們自發(fā)地在水中自我組裝以形成納米微粒。這些系統(tǒng)的另一個優(yōu)點是這些蛋白質(zhì)或肽，特別是治療用蛋白質(zhì)自發(fā)地與疏水修飾的聚合物的納米微粒結(jié)合，該結(jié)合體是非共價的，并且這種結(jié)合不依靠表面活性劑或有可能使之變性的轉(zhuǎn)變方法而自行發(fā)生。它不需要將蛋白質(zhì)包封在微球里，正好相反，如美國專利US-B-6500448和美國專利申請US-A-2003/0133980公開的那樣，這些疏水修飾的共聚氨基酸的納米微粒在溶液中自發(fā)地吸附蛋白質(zhì)，不需要對它們進(jìn)行化學(xué)修飾或使它們變性，并且不需要經(jīng)過劇烈的處理步驟例如“乳化”和“溶劑蒸發(fā)”。這種配方可以存貯在液體或凍干態(tài)中。注射后(例如皮下注射)，這些載有蛋白質(zhì)的納米微?；鞈椅镌隗w內(nèi)緩慢釋放生物活性的非變性蛋白。專利申請WO-A-00/30618公開了這種蛋白質(zhì)活性成分(AP)與聚谷氨酸或聚天冬氨酸的非共價給合。該專利申請尤其描述了pH為7.4的膠體懸浮物，其包括人類胰島素制劑與“疏水修飾”聚谷氨酸鹽的納米微粒的結(jié)合體。下表顯示了WO-A-00/30618的實施例中使用的“疏水修飾”聚胺酸以及得到的結(jié)合等級。這些膠體懸浮物包含1.4mg/ml的胰島素制劑和10mg/ml的“疏水修飾”聚胺酸。圖1顯示了WO-A-00/30618中的被上述混懸物向量化的胰島素制劑在體內(nèi)的釋放時間是12小時。這個釋放時間可以有益地增加。因此，即使上述PCT申請已經(jīng)意味著相當(dāng)大的進(jìn)展，就上列的說明而論，它的技術(shù)含量可以進(jìn)一步最佳化，特別是在延長白細(xì)胞介素在體內(nèi)的釋放時間方面。未公布的法國專利申請n0.0207008(07/06/2002)，0209670(30/07/2002)，0350190(28/05/2003)和015064(03/10/2003)涉及新穎的水可溶兩性分子的聚胺酸，包括天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元，其中至少一些單元攜帶疏水的基團(tuán)。如專利申請WO-A-00/30618公開的疏水修飾的聚胺酸一樣，這些新穎的聚合物原材料在水溶液介質(zhì)中自發(fā)地形成納米微粒的膠體懸浮物，其能用于活性成分(胰島素)的持續(xù)釋放。這些材料是生物相容的和可生物降解的，蛋白質(zhì)(尤其是治療用蛋白質(zhì))自發(fā)地吸附在這些納米微粒上，無需進(jìn)行化學(xué)修飾或使其變性?；谶@些聚胺酸，上述專利申請進(jìn)一步涉及新穎的藥物，化妝品，食品或植物檢疫的組合物。根據(jù)法國專利申請n0.0207008的兩性分子的“疏水修飾”聚胺酸包含攜帶疏水基團(tuán)的天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元，這些基團(tuán)包含至少一個α-維生素E單元，例如，聚谷氨酸或聚天冬氨酸與合成的或天然來源的維生素E連接。上述未公布的專利申請?zhí)貏e地公開了一種膠體懸浮物，其包含聚合物/活性蛋白質(zhì)締合形成的納米微粒，通過混合1mg聚谷氨酸鹽與α-維生素E和7mg的胰島素，在pH為7.0的1ml水中連接而得。根據(jù)法國專利申請n0.0209670的兩性分子的“疏水修飾”的聚胺酸包含攜帶疏水基團(tuán)的天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元，該基團(tuán)包含至少一個疏水單元，其經(jīng)由一包含兩個酰胺基的旋轉(zhuǎn)鍵合(更精確地，經(jīng)由賴胺酸或鳥氨酸型的“間隔基”)與天冬氨酸和/或谷氨酸連接。上述未公布的專利申請?zhí)貏e地公開了一種膠體懸浮物，其包含聚合物/活性蛋白質(zhì)締合形成的納米微粒，通過在pH為7.4的1ml水中，混合1mg經(jīng)由賴胺酸“間隔基”的聚谷氨酸鹽聯(lián)棕櫚酸和200IU的胰島素(7.4mg)而得。根據(jù)法國專利申請n0.0350190的兩性分子的“疏水修飾”的聚胺酸包含天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元，它們中的一些攜帶至少一個基團(tuán)，其經(jīng)由“氨基酸”“間隔基”與天冬氨酸或谷氨酸單元相連，該“氨基酸”“間隔基”基于亮氨酸和/或異亮氨酸和/或α-氨基異戊酸和/或苯丙氨酸，C6-C30疏水基通過酯鍵和“間隔基”連接。上述未公布的專利申請?zhí)貏e地公開了一種膠體懸浮物，其包含聚合物/活性蛋白質(zhì)締合形成的納米微粒，通過在pH為7.4下，混合10mg聚谷氨酸鹽聯(lián)-亮氨酸-0C8、-α-氨基異戊酸-OC12或-α-氨基異戊酸膽甾醇基和200IU/毫升水的胰島素(7.4mg)的水溶液而得。法國專利申請n0.0150641公開了陰離子的，兩性分子的直線型均聚氨基酸，其包括天冬氨酸單元或谷氨酸單元，其末端攜帶包含8到30個碳原子的疏水基。特別是，“疏水修飾”遠(yuǎn)螯的均聚氨基酸可以是帶苯丙氨酸OC18/C18末端或苯丙氨酸OC18α-維生素E末端的聚[谷氨酸ONa]。上述未公布的專利申請還描述了一種膠體懸浮物，包含聚合物/活性蛋白質(zhì)締合形成的納米微粒，其通過在pH為7.4下混合10mg上述的一種聚合物和200IU/毫升水的胰島素(7.4mg)而得。由上述未公布專利申請的混懸物“向量化”的胰島素，在體內(nèi)的釋放時間可以有益地增加。上述涉及疏水修飾的聚胺酸的納米微粒的膠體懸浮物的現(xiàn)有技術(shù)公開的配方中，沒有一個可以做到以下兩點(I)在胃腸外注射，尤其是皮下注射后，充分延長活性蛋白質(zhì)的釋放時間；(II)和/或注射包含蛋白質(zhì)的配方之后，減少活性蛋白質(zhì)的血漿濃度峰。
發(fā)明內(nèi)容在這種情況下，本發(fā)明的一個重要的目的是提供一種持續(xù)釋放活性成分的液體藥物配方，該配方可以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，特別是，在胃腸外注射(例如，皮下注射)之后，延長非變性活性成分(AP)(例如治療用蛋白質(zhì)和肽和小分子)，比如人蛋白或合成蛋白，在體內(nèi)的釋放時間。本發(fā)明的另一個重要目標(biāo)是提供一種在體內(nèi)持續(xù)釋放AP的液體藥物配方，其可充分流動，以便容易地注射，并可在濾過器上通過濾過作用除菌，該濾過器的孔徑小于或等于0.2微米。本發(fā)明的另一個重要的目的是提供一種在體內(nèi)持續(xù)釋放AP的液體藥物配方，其可于物理化學(xué)和生物學(xué)環(huán)境下穩(wěn)定存儲。本發(fā)明的另一個重要的目的是提供一種在體內(nèi)持續(xù)釋放AP的液體藥物配方，其具有至少一個以下特性生物適應(yīng)性，生物可降解性，無毒，非致免疫性，好的局部耐受性。本發(fā)明的另一個重要的目的是提供一種在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放AP的藥物配方，該配方是一種低粘度的液態(tài)膠體懸浮物，包括聚合物的超微化顆粒，其可以和至少一個AP自發(fā)連接，聚合物是一種攜帶疏水基的水可溶性可生物降解的聚合物。本發(fā)明的另一個重要的目的是提供一種在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放AP的藥物配方，該配方是一種低粘度的液態(tài)的膠體懸浮物，包括PO聚合物的超微化顆粒，其可以和至少一個AP自發(fā)連接，PO聚合物是一種帶有疏水基的水溶性生物降解聚合物。本發(fā)明的另一個重要的目的是提供一種在體內(nèi)緩慢持續(xù)釋放白細(xì)胞介素的藥物配方，該配方是一種低粘度的液態(tài)的膠體懸浮物，包括PO聚合物的超微化顆粒，其可以和至少一個白細(xì)胞介素自發(fā)連接，PO聚合物可以是由天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元形成的聚胺酸，這些單元中的至少一些攜帶基團(tuán)，該基團(tuán)包含至少一個疏水基(HG)，此外，該聚合物是可生物降解的，水可溶性和兩性分子的。本發(fā)明的另一個重要目標(biāo)是提供涉及上述目的衍生產(chǎn)品和/或前體。特別是，本發(fā)明的在生理溫度下保持低粘度的水溶液藥物配方，在方便地胃腸外給藥于人類或恒溫哺乳動物后，令人驚訝地在體內(nèi)形成膠凝體沉著物，這種膠凝體沉著物的形成，無需改變在進(jìn)行胃腸外注射時的pH或溫度，無需生理濃度的電解質(zhì)(例如Ca++離子)和/或至少一個表面活性劑的存在，也無需分散在生理介質(zhì)里有機溶劑。以這種方式形成的膠凝體顯著地延長了AP在體內(nèi)的釋放時間。因此本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放活性成分(AP)的液體藥物配方，該配方包括一種基于超微化顆粒的水可溶性可生物降解的聚合物(PO)的低粘度的液態(tài)膠體懸浮物，所述的聚合物攜帶疏水基(HG)，所述顆粒是非共價地與至少一個活性成分(AP)連接，其特征在于◆混懸物的分散劑基本上由水組成，◆所述配方能夠用于胃腸外注射，并在體內(nèi)形成膠凝沉著物，這種膠凝體沉著物的形成○一方面，至少部分地由至少一個存在于體內(nèi)的生理蛋白質(zhì)所引起，○另一方面，使活性成分在給藥24小時之后在體內(nèi)的釋放時間得以延長和控制，◆它在注射條件下是液體，◆它在生理溫度和/或生理pH和/在有下列物質(zhì)存在情況下仍是液體*處于生理濃度的生理電解質(zhì)，*和/或至少一種表面活性劑。優(yōu)選地，該在體內(nèi)的膠凝不是由pH和/或溫度的改變而引起，也不是由生理濃度的電解質(zhì)(例如Ca++離子)和/或至少一個表面活性劑的存在而引起，也不是由一種或一種以上可能存在于注射劑配方中的有機溶劑在體內(nèi)的分散而引起。實際上，人們也許認(rèn)為，存在于體內(nèi)的處于生理濃度的生理蛋白質(zhì)使得PO納米微粒與至少一個AP發(fā)生凝聚。這樣的膠凝例如出現(xiàn)在一個小時或以上，尤其是24小時，48小時或72小時以上。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，配方中的聚合物[PO]的濃度定在足夠的高位值，以使胃腸外注射后，在至少一種生理性蛋白質(zhì)存在的情況下，在體內(nèi)形成膠凝體沉著物。根據(jù)所定義的一種模式，其并非基于如上所指出的體內(nèi)特性，而是基于體外特性，本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放活性物質(zhì)(AP)的液體藥物配方，該配方○在大氣環(huán)境下是液體，○在生理溫度和/或生理pH和/或有下列物質(zhì)存在情況下也是液體*處于生理濃度的生理電解質(zhì)，*和/或至少一種表面活性劑?！鸷桶ㄒ环N基于超微化顆粒的水可溶性可生物降解的聚合物PO的低粘度的液態(tài)膠體懸浮物，所述聚合物攜帶疏水基HG，所述顆粒非共價地與至少一種活性成分AP連接，混懸物的分散劑基本上由水組成。其特征在于，[PO]濃度定在足夠的高位值，以使胃腸外注射后，在至少一種蛋白質(zhì)存在的情況下，膠凝體沉著物在體外形成。優(yōu)選地，本發(fā)明液體藥物配方的特征在于，[PO]的濃度是■[PO]≥0.9.C1，■優(yōu)選20.C1≥[PO]≥C1，■更優(yōu)選10.C1≥[PO]≥C1，其中，C1是PO顆粒的“誘導(dǎo)膠凝”濃度，以IG測試計算。胃腸外注射該配方之后得到的膠凝體沉著物大大延長了AP(比如治療用蛋白質(zhì))的釋放時間，同時減少了白細(xì)胞介素的血漿濃度峰。與現(xiàn)有技術(shù)的配方相比較，尤其是與那些公開的PCT申請WO-A-00/30618和未公開的法國專利申請n0.0207008，0209670，0350190和0150641種所描述的相比較，AP的釋放時間顯著地增加了。因為所釋放的AP(比如治療用蛋白質(zhì))仍是完全具有生理活性和非變性，所以由本發(fā)明的配方引起的AP在體內(nèi)釋放時間的延長更具有價值。貫穿目前所公開的，與AP的連接或不與其連接的聚合物PO的超分子組合，將被任意地稱為“超微化顆?！被颉凹{米微?！?。這相當(dāng)于平均流體的直徑在1和500納米之間，優(yōu)選為5和250納米之間的(液體或固體)顆粒(通過Md方法測量，該方法在下文實施例中會有詳細(xì)說明)。而且，值得注意的是，這些配方是液體，即，有利地，它們具有極低的粘度，便于它們注射。它們僅在體內(nèi)是膠凝體。根據(jù)本發(fā)明，有利地，“液體”，“低粘度”，或“極低粘度”相當(dāng)于動力粘度，其在20℃時小于或等于5Pa.S。粘度測量的可參考方法例如，在20℃下，使用一種配備有一個圓錐面和盤子幾何結(jié)構(gòu)(4cm，2°)的AR1000流速計(TA儀器公司)。粘度v由10S-1的剪切梯度測得。因此本發(fā)明配方的粘度可以在1.10-3和5Pa.S之間，優(yōu)選在1.10-3和0.8Pa.S之間，更優(yōu)選在1.10-3和0.5Pa.S之間。低粘度不僅使本發(fā)明的配方有利于胃腸外注射，特別是肌注或皮下注射，而且有利于在較低的成本之下通過濾過作用滅菌，如用具有0.2微米孔徑大小的滅菌濾過器滅菌。本發(fā)明的配方在相當(dāng)于室溫的注射溫度(例如在4℃和30℃之間)和生理溫度下保持液態(tài)或低粘度。優(yōu)選地，本發(fā)明配方是一種納米微粒與一種或多種AP相連的液態(tài)的膠體懸浮物。這意味著，根據(jù)本發(fā)明，該混懸物的分散劑基本上由水組成。在實踐中，水按重量計算，至少可以占配方總重量的50％。就本發(fā)明而言，術(shù)語“蛋白質(zhì)”表示蛋白質(zhì)或肽，該蛋白質(zhì)或肽可以是未修飾的或修飾的，例如，連接一種或多種聚氧乙烯族。“生理蛋白質(zhì)”就本發(fā)明而言，應(yīng)被理解為恒溫哺乳動物的內(nèi)原性蛋白質(zhì)和/或肽，其存在于注射部位?！吧頊囟取本捅景l(fā)明而言，應(yīng)被理解為恒溫哺乳動物的生理溫度，即37.42℃左右?！吧韕H”就本發(fā)明而言，應(yīng)被理解為pH值在6和7.6之間?！澳z凝體”就本發(fā)明而言，應(yīng)被理解為一種半固態(tài)，本發(fā)明的液體劑型僅在生理蛋白質(zhì)存在下自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài)，無需生理pH和/或生理溫度的實質(zhì)介入，和/或生理電解質(zhì)(如Ca++)的存在，和/或可能存在于注射劑配方種的有機溶劑在體內(nèi)的分散(或彌散)?！吧黼娊赓|(zhì)”就本發(fā)明而言，應(yīng)被理解為存在于恒溫哺乳動物中的任何種類的電解質(zhì)(例如Ca++離子)。“生理濃度”就本發(fā)明而言，應(yīng)被理解為存在于所述的恒溫哺乳動物的生理介質(zhì)中的任何生理濃度。另外，本發(fā)明的配方是非毒性的，具有好的局部耐受性和穩(wěn)定的。此外，發(fā)明人提供了一種體外IG試驗，供選擇本發(fā)明優(yōu)選的配方量，確定PO在配方中的適當(dāng)濃度。根據(jù)本發(fā)明，用于測定膠凝體濃度C1的IG試驗是定義臨界濃度C1的參考試驗，下文稱為誘導(dǎo)的膠凝體濃度C1，其根據(jù)本發(fā)明檢定每個膠體配方。測定誘導(dǎo)膠凝體濃度C1的IG試驗如下濃度C1通過制備本發(fā)明放入可變更濃度的兩性分子聚合物和固定含量的治療用蛋白質(zhì)來測定。為了這個目的，將增量的聚合物干燥粉溶解在去離子水里。溶液在25℃下靜置6小時后磁力攪拌，與治療用蛋白質(zhì)的濃溶液混合。該治療用蛋白質(zhì)溶液的體積和濃度調(diào)準(zhǔn)到配方所需的蛋白質(zhì)濃度[例如，0.3mg/ml的干擾素α2b或2.5mg/ml的白細(xì)胞介素2(IL2)]。以這種方法制備的膠體配方，與30mg/ml的牛血清清蛋白(BSA)的濃縮水溶液混合，然后在3000rpm條件下離心15分鐘。緩和攪拌混合物24小時，然后回收鑒定。用TA公司儀器制造的配備有一圓錐面和盤子幾何結(jié)構(gòu)(直徑4cm，角度1.59°)的AR1000流速計測量粘彈性。位于線性粘彈性域的0.01rad的變形位于正弦曲線0.1和300rad/s的頻帶內(nèi)。樣品溫度通過Peltier室保持在20℃。彈性模數(shù)G’頻帶，和粘度系數(shù)或損耗模量G”定義特征釋放時間Tr，Tr在這里定義為頻率的倒數(shù)，彈性模數(shù)G’與粘度系數(shù)G”在此相交。這些問題的詳細(xì)描述在Ferry的論文ViscoelasticPropertiesofPolymers，J.D.Ferry，J.Wiley，NY，1980，和J.REGALADO等人Macromolecules，1999，32，8580中的論文。測定作為配方的聚合物濃度的函數(shù)的釋放時間Tr，以規(guī)定濃度C1為時間Tr超過1秒時的濃度。下文實施例8將給出膠凝濃度C1的值。同樣地，也可以分別規(guī)定釋放時間超過0.1秒和10秒時的濃度C0.1和C10，這些濃度以以下次序遞增C0.1＜C1＜C10。在本發(fā)明的一個實施例配方中，[PO]≥C0.1，優(yōu)選[PO]≥C1，更優(yōu)選[PO]≥C10。根據(jù)優(yōu)選的附加特性[PO]≤20.C1。根據(jù)本發(fā)明和目前所公開的情況，術(shù)語“結(jié)合”和“結(jié)合”(動詞)用來表示一種或多種活性成分和聚合物PO(例如聚胺酸)之間的關(guān)系，特別是表示活性成分以非共價方式(例如通過靜電和/或疏水性相互作用和/或氫鍵和/或位阻)結(jié)合到聚合物PO(例如聚胺酸)上。本發(fā)明的聚合物PO為可溶于水的、攜帶疏水基HG的可生物降解的聚合物。疏水基可以相對于其余的鏈而減少數(shù)量，并可以與鏈側(cè)連，或插入鏈中，疏水基可隨意分布(無規(guī)共聚物)或按順序或基團(tuán)分布(嵌段共聚物或連續(xù)共聚物)。不受限制地，疏水修飾的聚合物PO可以選自兩性分子的共聚氨基酸，多糖類(優(yōu)選那些包括出芽短梗孢糖和/或幾丁聚糖和/或粘蛋白多糖的亞群)，明膠以及它的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，聚合物PO選自兩性分子的共聚氨基酸。根據(jù)本發(fā)明和目前所公開的情況，術(shù)語“聚胺酸”覆蓋包括2到20個“氨基酸”單元的氨基酸低聚物和包括超過20個“氨基酸”單元的聚胺酸。優(yōu)選地，本發(fā)明的聚胺酸是低聚物或均聚物，包括谷氨酸或天冬氨酸重復(fù)單元，或共聚物體，包括這兩種類型“氨基酸”單元的混合物。這些聚合物中所述的單元是具有D，L或D/L構(gòu)形的氨基酸，就谷氨酸來說，其通過它們的α或γ位結(jié)合，就天冬氨酸或天冬氨酸根單元來說，其通過它們的的α或β位結(jié)合。主聚胺酸鏈的優(yōu)選的“氨基酸”單元是具有L構(gòu)形和α型鍵合的那些。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施例中，聚合物PO是天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元形成的聚胺酸，至少一些這些單元中攜帶包含至少一個疏水基HG的基團(tuán)。PCT申請WO-A-00/30618中特別描述了這些類型的聚胺酸。第一種可能，聚合物可以由下列通式(I)定義■其中，R1是H，C2到C10的直鏈烷基或C3到C10的支鏈烷基，苯基，末端氨基酸單元或-R4-[HG]；■R2是H，C2到C10的直鏈酰基或C3到C10的支鏈?；鶊F(tuán)，聚谷氨酸或-R4-[HG]；■R3是H或陽離子單元，優(yōu)選選自-金屬陽離子，優(yōu)選選自包括鈉，碳酸氫鉀，谷氨酸鈣和鎂的亞群，-有機陽離子，優(yōu)選選自亞群●基于胺的陽離子，●基于低胺的陽離子，●基于聚胺的陽離子(優(yōu)選聚氮丙啶)，●基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選選自包括基于賴胺酸或胍基戊氨酸的陽離子類。-以及陽離子聚胺酸，優(yōu)選選自包括聚賴胺酸和低賴胺酸的亞群；■R4是基于1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；■單獨地，A是基團(tuán)-CH2-(天冬氨酸單元)或-CH2-CH2-(谷氨酸單元)；■n/(n+m)為摩爾連接率，pH為7，25℃時溶于水中的聚合物的摩爾連接率值是足夠低的，以形成PO超微化顆粒的膠體懸浮物，n/(n+m)優(yōu)選在1和25mol％之間，更優(yōu)選在1和15mol％之間；■n+m為聚合度，其在10到1000之間，優(yōu)選在50和300之間；■HG是疏水基。第二種可能，PO可以是以下通式(II)，(III)和(IV)中的一種其中■HG是疏水基；■R30是C2到C6的直鏈烷基；■R3’是H或陽離子單元，優(yōu)選選自-金屬陽離子，優(yōu)選選自包括鈉，碳酸氫鉀，谷氨酸鈣和鎂的亞群，-有機陽離子，優(yōu)選選自亞群●基于胺的陽離子，●基于低胺的陽離子，●基于聚胺的陽離子(優(yōu)選聚氮丙啶)，●基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選選自包括基于賴胺酸或胍基戊氨酸的陽離子類。-以及陽離子聚胺酸，優(yōu)選選自包括聚賴胺酸和低賴胺酸的亞群；■R50是C2到C6的烷基，二烷基或二胺基；■R4是基于1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；■單獨地，A是基團(tuán)-CH2-(天冬氨酸單元)或-CH2-CH2-(谷氨酸單元)；■n’+m’或n”為聚合度，其在10到1000之間，優(yōu)選在50和300之間。有利地，PO的nHG基團(tuán)彼此獨立，為下式的單價基團(tuán)其中，-R5是甲基(丙胺酸)，異丙基(纈氨酸)，異丁基(亮氨酸)，仲丁基(異亮氨酸基)或苯基(苯基丙氨酸)；-R6是含6到30個碳原子的疏水基團(tuán)；-1為0到6。根據(jù)本發(fā)明的一個顯著特征，PO的所有或部分疏水基R6是獨立的，選自基團(tuán)包括■含6到30個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，可選地，含至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)和/或至少一個不飽和單元，■含6到30個碳原子的烷氧基，其具有一個或多個融合碳環(huán)，可選地，含至少一個不飽和單元和/或至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)，■含7到30個碳原子的芳氧基芳烷氧基，可選地，含至少一個不飽和單元和/或至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)。在實用中，PO的疏水基團(tuán)R6來自于母醇，選自包括辛醇，十二烷醇，十四醇，鯨蠟醇，十八碳醇，油醇，維生素和膽固醇。在本發(fā)明的第一個實施例中，聚胺酸的主鏈?zhǔn)铅?L-谷氨酸或α-L-谷氨酸均聚物。在本發(fā)明的第二個實施例中，聚胺酸的主鏈?zhǔn)铅?L-天冬氨酸或α-L-天冬氨酸均聚物。在本發(fā)明的第三個實施例中，聚胺酸的主鏈?zhǔn)铅?L天冬氨酸/α-L-谷氨酸或α-L天冬氨酸/α-L-谷氨酸共聚物。有利地，PO的聚胺酸主鏈的天冬氨酸和/或谷氨酸單元的分布使得到的聚合物是無序的或嵌段型的或多嵌段型的。根據(jù)定義的第二種模式，用于本發(fā)明配方的PO的分子量在2000和100,000g/mol之間，優(yōu)選在5000和40,000g/mol之間。在第一個優(yōu)選的配方實施例中，聚合物的疏水基團(tuán)R6來自于維生素E形成的母醇◆1％≤[n/(n+m)]×100≤10％，◆優(yōu)選3.5％≤[n/(n+m)]×100≤7.5％，◆n+m在100到400之間，優(yōu)選在120和300之間。在第二個優(yōu)選的配方實施例中，PO的疏水基團(tuán)R6來自于膽固醇形成的母醇◆1％≤[n/(n+m)]×100≤10％，◆優(yōu)選3.5％≤[n/(n+m)]×100≤6.5％，◆n+m在100到400之間，優(yōu)選在120和300之間。在本發(fā)明的這兩個配方的優(yōu)選實施例中，有利地，聚合物[PO]的濃度在15和50mg/ml之間。在一個實施例中，本發(fā)明聚合物配方攜帶至少一個聚二醇類基團(tuán)，其與谷氨酸和/或天冬氨酸根單元結(jié)合。有利地，該聚二醇類基團(tuán)為下式(V)所示其中，-R’4是1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；-X是選自氧，氮和硫的雜原子；-單獨地，R7和R8是H或直鏈C1到C4的烷基；-n為10到1000，優(yōu)選地，為50到300。在實踐中，聚二醇可以是聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明，所需聚二醇基的摩爾百分率為1到30％。此外，聚胺酸PO在下述方面非常有價值，即它們以可調(diào)節(jié)的連接率分散在pH為7.4(如，以磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié))的水中，形成膠態(tài)懸浮物。而且，活性成分AP，例如蛋白質(zhì)，肽或小分子，可以自發(fā)地與包括這些聚胺酸PO的納米微粒結(jié)合?；诎然木郯匪岬木酆衔颬O可以是中性的(COOH形式)或電離的(COO-陰離子)，視pH和組合物而定。因此，在水相中的溶解度是PO中的游離COOH基(不與疏水單元連接)和pH的比例的正函數(shù)。水溶液中的陽離子可以是金屬陽離子(例如鈉，谷氨酸鈣或鎂)，或有機陽離子(例如三羥乙基胺，三羥甲基氨基甲烷)，或聚胺(如聚氮丙啶)。用于本發(fā)明配方的聚胺酸類的聚合物可以通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法得到。無序聚胺酸可以通過普通的偶聯(lián)反應(yīng)，將疏水基(預(yù)先被“間隔基”功能化)直接連接到聚合物上而得到。嵌段或復(fù)塊聚胺酸PO可以通過相應(yīng)氨基酸N-羧基酐(NCA)的連續(xù)聚合得到。例如，共聚谷氨酸或共聚天冬氨酸聚胺酸或嵌段，復(fù)塊或無序谷氨酸/天冬氨酸根共聚物體由常規(guī)方法制備。為得到α型聚胺酸，最常用的方法是基于氨基酸N-羧基酐(NCA)的聚合，對該方法描述在題為“Biopolymers”，1976，15，1869的文章以及H.R.Kricheldorf所作的題為“A-aminoacidNcarboxyanhydridesandrelatedheterocycles”，SpringerVerlag(1987)中。NCA衍生物優(yōu)選為NCA-O-Me，NCA-O-Et或NCA-O-Bz衍生物(Me＝甲基，Et＝乙基，Bz＝苯基)。然后將聚合物在適當(dāng)?shù)臈l件下水解，以得到它的酸式聚合物。這些方法基于申請人的專利FR-A-2801226。本發(fā)明使用的許多聚合物，例如，分子量不同的聚(α-L-天冬氨酸)，聚(α-L-谷氨酸)，聚(α-D-谷氨酸)和聚(γ-L-谷氨酸)類，均可在市場上買到。α-β型的聚天冬氨酸聚合物經(jīng)天冬氨酸的堿水解、凝聚(以得到聚琥珀酰亞胺)得到(比較Tomida等人的polymer，1997，38，4733-36)。基團(tuán)與聚合物酸根的偶合通過聚胺酸在二亞胺碳作為偶聯(lián)劑、以及可選地，催化劑例如4-二甲基氨基吡啶的存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行反應(yīng)，溶劑例如為二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亞砜(DMSO)。二亞胺碳可以是二環(huán)己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺。連接率由組分和反應(yīng)物的化學(xué)當(dāng)量控制，或通過反應(yīng)時間控制。通過常規(guī)的肽偶合或通過在酸催化之下直接液化，以“間隔基”功能化疏水基。這些技術(shù)均為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。由預(yù)先與疏水基接合的NCA衍生物來合成嵌段或復(fù)塊共聚物體。例如，疏水NCA衍生物與NCA-O-苯基進(jìn)行異分子聚合，然后通過水解選擇性除去苯甲基。聚胺酸PO的合成優(yōu)選產(chǎn)生聚合物納米微粒的水懸濁液。這樣的混懸物可以所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)?shù)耐緩?，通過干燥來轉(zhuǎn)化成聚合物的粉狀納米微粒，例如通過加熱(干燥箱等等)，使用干燥劑，抽空、干凍或霧化作用抽空。這些處于懸浮或粉末狀態(tài)的PO的納米微粒，形成制備本發(fā)明配方的原材料。本發(fā)明的配方，由基于至少一種PO和至少一種活性成分的納米微粒在水溶液介質(zhì)中，通過非共價結(jié)合而得。制備時，PO和/或AP可以是固態(tài)(優(yōu)選為粉末)和/或是液態(tài)(優(yōu)選為膠體的水懸濁液)。就目前所公開的而言，AP/PO結(jié)合體指，AP通過一個或多個鍵(除一個共價化學(xué)鍵或多個共價化學(xué)鍵)和聚合物PO[例如，一個或多個聚胺酸]相連。本發(fā)明的一種或多種AP與聚合物的結(jié)合技術(shù)，特別描述在專利申請WO-A-00/30618中。這些技術(shù)將至少一種AP結(jié)合到包含聚合物納米微粒的液體培養(yǎng)基中，以得到載有一種或多種活性成分的納米微粒的膠體懸浮物。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述配方的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的第一個優(yōu)選模式，該方法的特征在于，它主要包括◆取至少一種PO納米微粒的膠體懸浮物，◆優(yōu)選在水溶液中，將該聚合物納米微粒的膠體懸浮物與至少一種AP混合，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。有利地，AP是以水懸濁液或溶液形式與聚合物納米微粒的膠體懸浮物混合。根據(jù)本發(fā)明的第二個優(yōu)選模式，該方法的特征在于，它主要包括◆取至少一種聚合物PO納米微粒粉末，◆優(yōu)選在水溶液中，將該粉末與至少一種AP的懸濁液或水溶液混合，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。也可將以這種方法得到的配方，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槟z凝體，粉末或薄膜。例如通過滲濾或蒸發(fā)，包衣，霧化作用或凍態(tài)干燥法來濃縮。也可組合這些方法。根據(jù)制備本發(fā)明液體配方的第三個優(yōu)選模式，該方法的特征在于，它主要包括◆取由上述的本發(fā)明的液體配方干燥所得的粉末，◆優(yōu)選用攪拌的方法，將該粉末與水溶液介質(zhì)混合，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。加入的賦形劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的抗微生物劑，緩沖劑，抗氧化劑以及調(diào)整等滲壓性的試劑?？蓞⒖糚.K.Gupta等人在InterpharmPress，Denver，Colorado，1999中的文章InjectableDrugDevelopment。合適的話，液體配方可在孔隙度為0.2微米的過濾器上過濾以除菌。然后該產(chǎn)品可以直接注射到患者體內(nèi)。有利地，本發(fā)明的所有這些液體配方的制備，在大氣環(huán)境和室溫(如25℃)下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明包括由上述本發(fā)明液體配方所得的任何衍生產(chǎn)品，并且包括上述PO/AP非共價結(jié)合體形成的超微化顆粒。實踐中，這些衍生產(chǎn)品尤其包括粉末，膠凝體，植入物或薄膜。本發(fā)明還涉及該可注射液體配方的任何前體。還是回到這些衍生產(chǎn)品的主題，必須強調(diào)的是本發(fā)明還涉及由上述配方所得的粉末的制備方法，該方法的特征在于，所述粉末由上述配方通過干燥而得。根據(jù)本發(fā)明，AP可以是，蛋白質(zhì)，醣蛋白，與一個或多個聚二醇鏈結(jié)合的蛋白質(zhì)[優(yōu)選聚乙二醇(PEG)鏈“聚乙二醇化的蛋白質(zhì)”]，聚糖，脂糖，寡聚核苷酸，多核苷酸或肽。AP優(yōu)選自血紅蛋白，胞色細(xì)胞，蛋白胚乳，干擾素，細(xì)胞活素，抗原，抗體，促紅因子，胰島素，生長激素，第VIII和IX因子，白細(xì)胞介素，以及它們的混合物，血生成刺激因素，以及它們的混合物。在一個實施例中，活性成分是“微”疏水的，疏水的或兩性分子的有機分子，例如屬于蒽環(huán)霉素，紫杉醇或喜樹堿家族，或是肽(亮丙瑞林或環(huán)孢子菌素)以及它們的混合物。本發(fā)明中，“小”分子特別指非蛋白小分子。本發(fā)明配方的一個優(yōu)選實施例涉及所有包含小分子的AP，不與聚合物PO的超微化顆粒結(jié)合的活性成分AP的重量百分率為(以配方總重量的％表示)[非結(jié)合AP]≤1，優(yōu)選[非結(jié)合AP]≤0.5，本發(fā)明配方的主要的特性包括它的可注射性，和它在體內(nèi)通過納米微粒的膠凝或凝聚，在生理蛋白質(zhì)或類似物的存在下，在注射位形成沉著的能力。特別是，本發(fā)明配方可以胃腸外注射，皮下注射，肌注，皮內(nèi)注射，腹腔內(nèi)注射或腦內(nèi)注射或注射到腫瘤中。本發(fā)明配方可以口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥，經(jīng)眼睛給藥或口腔給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明配方用于制備藥物，尤其用于胃腸外給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，腹內(nèi)給藥或腦內(nèi)給藥通路，或注射到腫瘤中，或口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)眼睛給藥。雖然本發(fā)明配方優(yōu)選用于藥物，但不排除用于化妝品，飲食品或植物檢疫配方，該配方包括至少一種上述PO和至少一種相應(yīng)的活性成分。另一方面，本發(fā)明涉及該藥物的制備方法，該藥物尤其用于胃腸外給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，腹內(nèi)給藥或腦內(nèi)給藥通路，或注射到腫瘤中，或口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)眼睛給藥，其特征在于，該方法主要使用至少一種上述配方和/或所述配方的任何衍生產(chǎn)品和/或任何前體物。本發(fā)明還涉及一種治療方法，該方法主要包括將上述配方用于胃腸外給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，腹內(nèi)給藥或腦內(nèi)給藥通路，或注射到腫瘤中，或口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)眼睛給藥。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施例中，該治療法主要包括將上述配方通過胃腸外注射，皮下注射，肌內(nèi)注射，皮內(nèi)注射，腹內(nèi)注射或腦內(nèi)注射或注射到腫瘤中給藥，優(yōu)選該配方在注射部位形成膠凝體/交聯(lián)沉著物。下面將通過實施例具體描述本發(fā)明，這些實施例描述了由聚胺酸與疏水基連接合成PO，以及它們轉(zhuǎn)變?yōu)锳P的持續(xù)釋放體系，即本發(fā)明的配方(穩(wěn)定的水溶膠體懸浮物)，并闡述了這樣的一種體系不僅可以和治療用蛋白質(zhì)聯(lián)合，而且，特別是可以形成膠凝體/交聯(lián)，以在體內(nèi)持續(xù)釋放治療用蛋白質(zhì)。圖1給狗皮下注射下述物質(zhì)以后，記錄得到的血漿IFN濃度(皮克/毫升)曲線·根據(jù)本發(fā)明(實施例9和10)的IFN配方(A)-■-■-曲線，·不是根據(jù)本發(fā)明(實施例10)的IFN對照品配方(D)-▲-▲-曲線，作為時間T(小時)的函數(shù)，IFN劑量為60μg/kg。圖2給猴子皮下注射下述物質(zhì)以后，記錄得到的血漿IL2濃度(皮克/毫升)曲線·根據(jù)本發(fā)明(實施例11)的IL2配方-□-□-曲線，·不是根據(jù)本發(fā)明(實施例11)的IL2對照品配方(F)-●-●-曲線，·不是根據(jù)本發(fā)明(實施例11)的IL2對照品配方(G)-■-■-曲線，作為時間T(小時)的函數(shù)，IL2劑量為0.5mg/kg。具體實施例方式實施例1兩性分子聚合物P1連接聚谷氨酸與合成的α-維生素的合成將5.5gα-L-聚谷氨酸(分子量為10,000道而頓左右，相對于標(biāo)準(zhǔn)化聚氧乙烯，通過水解并聚合NCAGIuOMe得到，參考專利申請F(tuán)R-a-2801226)。在40℃加熱兩小時，溶解在92ml二甲基甲酰胺(DMF)里。聚合物溶解后，將溫度下降到25℃，連續(xù)加入預(yù)先溶解在6mlDMF里的1.49gD，L-α-維生素(＞98％，F(xiàn)luka)、預(yù)先溶解在6mlDMF里的0.09g4-二甲基氨基吡啶和預(yù)先溶解在6mlDMF里的0.57g二異丙基碳二亞胺。在25℃攪拌后8小時后，將反應(yīng)體系倒入800ml含有15％的氯化鈉和鹽酸(pH2)的水中。然后過濾聚合物沉淀物，用0.1N鹽酸，然后用水洗滌后回收。然后，將聚合物重新溶解在75mlDMF中，并在包含鹽和酸的pH為2的水中再次沉淀。沉淀物用水洗2遍之后，在用二異丙醚洗若干遍。然后將聚合物置于干燥箱中，40℃干燥，得到的產(chǎn)率約為85％。實施例2兩性分子聚合物P2，P3，P4，P5和P6這些聚合物的制備方法同聚合物P1。下表1概括了這些聚合物的特性。同時給出聚合物P1的特性用于比較。表11為聚氧乙烯當(dāng)量2由質(zhì)子NMR評估的分子連接率3合成來源實施例3制備30ml基于聚合物P3的干擾素α2b(IFN)配方(a)制備兩性分子聚合物的膠體溶液將1.5g實施例2中的兩性分子聚合氨基酸P6的凍干粉末置于燒瓶中。粉末溶于30ml無菌水中用于注射。在35℃，用磁力攪拌溶解聚合物，持續(xù)16小時。加入分量恰當(dāng)?shù)?.13MNaCl水溶液(30％質(zhì)量比)，將溶液的摩爾滲透壓濃度調(diào)整到275±20mOsmol(用FiskeMark3滲壓計來測量)。如果需要，用1N的NaOH將溶液的pH調(diào)整到7.4±0.2。加入0.15M的無菌NaCl水溶液，將聚合物的濃度調(diào)整到45mg/ml。然后用孔徑0.8到0.2微米的濾器過濾聚合物溶液，并儲存在4℃。(b)將蛋白質(zhì)語聚合物連接在玻璃燒杯中混合26.65ml上述聚合物P6的膠體溶液和1.85ml的IFN溶液(PCGEN含2.42mg/ml的IFN的濃縮溶液)。如果需要，則添加0.1N的氫氧化鈉和0.9％的無菌氯化鈉，分別將摩爾滲透壓濃度和pH調(diào)整至300±20mOsm和7.4±0.2。將含蛋白的溶液置于25℃的恒溫箱內(nèi)5小時，然后用0.8-0.2微米濾器過濾。最后得到30ml用于注射的配方，含有0.15mg/ml的IFN和40mg/ml的聚合物P6。實施例4基于聚合物P1到P5中的一種，制備本發(fā)明干擾素(IFN)的長效配方制備方法同實施例3，首先準(zhǔn)備聚合物的膠體溶液，其濃度是所需終濃度的1.25倍，然后將該溶液和2.42mg/ml的IFN的濃縮溶液混合。調(diào)整聚合物與蛋白質(zhì)的濃度比來確定蛋白質(zhì)溶液的體積。和實施例3一樣，加入NaCl溶液和氫氧化鈉溶液來調(diào)整濃度和pH。實施例5制備基于聚合物P3的本發(fā)明的長效白細(xì)胞介素2(IL2)配方將足量兩性分子聚合物凍干粉末和無菌水置于燒瓶中，得到聚合物濃度X為所需的最后濃度的1.3倍。用磁力攪拌溶解聚合物，持續(xù)16小時。凍干IL2所需的量濃縮至所需的最后濃度的X/(X-1)倍。濃縮IL2溶液的精確的濃度由PerkinElmerLambda35UV光譜光度計在280納米時測定。IL2溶液在0.8-0.2微米的濾過器過濾并存貯在4℃。用1M的NaOH將溶液的pH調(diào)整到11。該溶液的蛋白質(zhì)濃度與配方所需的濃度的比例稱為Y。然后將蛋白質(zhì)溶液和聚合物溶液在室溫下混合，每升聚合物加入X-1升的蛋白質(zhì)溶液。分別將pH和摩爾滲透壓濃度調(diào)整至7.4±0.2和300±20mOsm。由此，基于濃度為20mg/ml的聚合物P3和2.5mg/ml的IL2，制備本發(fā)明的長效IL2配方，初始的聚合物溶液濃縮至26mg/ml。初始的的IL2溶液濃縮至11mg/ml。每升聚合物中加入0.3升蛋白質(zhì)溶液。實施例6本發(fā)明不同聚合物PO的納米微粒的平均流體直徑的測量本發(fā)明不同聚合物PO的納米微粒的平均流體直徑由下述的Md方法測量。濃度為1或2mg/ml的聚合物溶液于0.15M的NaCl介質(zhì)中，通過攪拌24小時而得。然后將這些溶液在0.8-0.2微米的濾過器上過濾，接著使用一具有488nm波長的垂線偏振光激光束的Brookhaven儀，分析其動力學(xué)光散射。聚合物PO納米微粒的流體直徑由電場自相關(guān)函數(shù)通過求和法計算，見Ed.R.Zana在SurfactantSolutions(volume22，chap.3.Dekker1984)的文章“SurfactantScienceSeries”。以下結(jié)果由實施例2的聚合物P2，P3，P4和P6得到表2實施例7蛋白質(zhì)與聚合物PO納米微粒的自發(fā)結(jié)合25mM的磷酸鹽緩沖液由粉狀NaH2PO4(Sigmaref.S-0751)制備，并用1N氫氧化鈉溶液(SDSref.3470015)調(diào)節(jié)pH到7.2。將5mg/ml的凍干聚合物溶解在上述磷酸鹽緩沖液中一整夜，來制備聚合物P1納米微粒的膠體懸浮物。將10mg/ml的蛋白質(zhì)溶解在相同的緩沖液中2小時，來制備BSA(SigmaA-2934)的母液。母液和緩沖液由0.22微米的濾過器濾過。加入兩種母液的預(yù)定用量，以磷酸鹽緩沖液稀釋配制混合物，最終得到具有恒定聚合物濃度(0.1mg/ml)和增加的蛋白質(zhì)濃度(0到1.8mg/ml)的樣品。使樣品在25℃下反應(yīng)5小時，然后用前沿分析法(可見蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-聚合物組合物分離)，通過毛細(xì)管電泳來分析。該方法的更多細(xì)節(jié)可以查閱以下論文GaoJ.Y.，DublinP.L.，MuhoberacB.B.，Anal.Chem.，1997，69，2945。在配備有熔凝硅石氣泡毛細(xì)管(G1600-62-232型)的AgilentG16000儀上進(jìn)行分析。第一個平臺期的高度(相當(dāng)于游離蛋白質(zhì))用于測定非結(jié)合BSA的濃度。經(jīng)驗顯示，蛋白質(zhì)的量在0.1g蛋白質(zhì)/克聚合物以下時，蛋白質(zhì)與聚合物的納米微粒結(jié)合。實施例6聚合物PO的P1，P3和P6的膠凝體濃度的測定對結(jié)合實施例1和2的聚合物P1到P6的IFN和IL2進(jìn)行IG測試。這些配方的蛋白質(zhì)濃度由下表所示。在BSA(濃度為30mg/ml)存在下的配方的釋放時間通過IG測試測得。當(dāng)釋放時間超過1秒時，IL2的臨界濃度C1由下表3所示，IFN的臨界濃度C1由下表4所示。表3IFN配方的誘導(dǎo)膠凝濃度表4IL2配方的誘導(dǎo)膠凝濃度實施例9給狗皮下注射本發(fā)明IFN配方之后，IFN的的藥代動力學(xué)用實施例3所述的方法來制備配方(A)，其中IFN濃度為0.3mg/ml，兩性分子聚合物P1濃度為30mg/ml。將該配方皮下注射到比格犬(n＝3)，劑量為60μg/kg。血漿樣品在1，5，11，24，36，48，72，96，120，144，168，和240小時取樣。樣品血漿IFN濃度由ELISA(ImmunotechIM3583試劑盒)測得。得出的血漿濃度變化如圖1所示，圖中清除顯示本發(fā)明配方與對照配方(D)比較，蛋白質(zhì)釋放入血漿的時間大大延長，對照配方(D)的IFN濃度為0.3mg/ml，兩性分子聚合物P6濃度為40mg/ml(參見表5，實施例10)。量化地來看，用以下方法來測量本發(fā)明配方IFN釋放時間的延長(a)時間Tmax，時間的中位數(shù)，此時血漿濃度最大，(b)時間T50，時間的平均值，在此之后，血漿濃度曲線下的面積等于最大測得值的50％。對于該配方而言，時間Tmax和T50具有下列值Tmax＝48小時，T50＝54.2小時。實施例10給狗皮下注射基于兩性分子聚氨基酸的IFN的各種配方之后，IFN的的藥代動力學(xué)下列配方由實施例3所述的方法制備表5配方A的聚合物濃度大于實施例8所測得的膠凝濃度C1，換句話說，IG測試測得的釋放時間大于1秒，因此配方A屬于本發(fā)明的選擇。另一方面，配方B，C和D的濃度小于膠凝濃度，因此所述配方不屬于本發(fā)明的選擇。將這些配方以60μg/kg的劑量注射到比格犬里。血漿樣品在1，5，11，24，36，48，72，96，120，144，168，和240小時取樣。這些樣品的血漿IFN濃度測量方法同前一實施例。配方A，B，C和D的時間Tmax和T50由下表6所示。表6因此屬于本發(fā)明選擇的配方A的釋放時間遠(yuǎn)長于不屬于本發(fā)明選擇的配方B，C和D。實施例11給猴子皮下注射基于兩性分子的聚氨基酸的各種配方之后，白細(xì)胞介素2(IL2)的藥代動力學(xué)下列配方由實施例5所述的方法制備表7配方E和F，其聚合物濃度大于實施例8所測得的膠凝濃度C1，因此屬于本發(fā)明的選擇。另一方面，配方G的濃度小于膠凝濃度C1，因此所述配方不屬于本發(fā)明的選擇。將這些配方以0.5mg/kg的劑量注射到短尾猴里。血漿樣品在1，5，11，24，36，48，72，96，120，144，168，和240小時取樣。這些樣品的血漿IL2濃度由ELISA(ImmunotechIM3583kit)測得。配方E，F(xiàn)和G的時間Tmax和T50由下表8所示。表8因此屬于本發(fā)明選擇的配方E和F的釋放時間遠(yuǎn)長于不屬于本發(fā)明選擇的配方G。實施例12經(jīng)皮下注射后，本發(fā)明配方在體內(nèi)的膠凝觀察在國產(chǎn)豬中研究本發(fā)明配方的皮下注射特性。將0.3ml下述配方注入六頭國產(chǎn)豬的腹部皮膚，深度4毫米配方A實施例2的聚合物P6的等滲水溶液，pH為7.3，濃度為45mg/ml。配方B實施例1的聚合物P1的等滲水溶液，pH為7.3，濃度為20mg/ml。給藥72小時后，在注射部位取得樣品。組織學(xué)檢查顯示了配方B聚合物的膠凝體沉著物的存在。它們顯示為均勻的著色斑塊。相反，配方A中觀察不到該現(xiàn)象，其中的聚合物已浸潤在膠原纖維之間。需要強調(diào)的是，聚合母體B是可生物降解的，因為21天后，組織完全地回到了它的正常狀態(tài)。權(quán)利要求1.一種持續(xù)釋放活性成分(AP)的液體藥物配方，該配方包括一種基于超微化顆粒的水可溶性可生物降解的聚合物(PO)低粘度的液態(tài)膠體懸浮物，所述的聚合物(PO)攜帶疏水基(HG)，所述顆粒是非共價地與至少一個活性成分(AP)連接，其特征在于◆混懸物的分散劑基本上由水組成，◆所述配方能夠用于胃腸外注射，并在體內(nèi)形成膠凝體沉著物，這種膠凝體沉著物的形成○一方面，至少部分地由至少一個存在于體內(nèi)的生理蛋白質(zhì)所引起，○另一方面，使活性成分在給藥24小時之后在體內(nèi)的釋放時間得以延長和控制，◆它在注射條件下是液體，◆它在生理溫度和/或生pH和/在有下列物質(zhì)存在情況下仍是液體*處于生理濃度的生理電解質(zhì)，*和/或至少一種表面活性劑。2.如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于，[PO]的濃度定在足夠的高位值，以使胃腸外注射后，在至少一種蛋白質(zhì)存在的情況下，膠凝體沉著物在體內(nèi)形成。3.持續(xù)釋放活性成分(AP)的液體藥物配方，該配方○在大氣環(huán)境下是液體，○在生理溫度和/或生pH和/或有下列物質(zhì)存在情況下也是液體*處于生理濃度的生理電解質(zhì)，*和/或至少一種表面活性劑，○和包括一種基于超微化顆粒的水可溶性可生物降解的聚合物PO的低粘度的液態(tài)膠體懸浮物，所述聚合物攜帶疏水基HG，所述顆粒非共價地與至少一種活性成分AP連接，混懸物的分散劑基本上由水組成，其特征在于，[PO]濃度定在足夠的高位值，以使胃腸外注射后，在至少一種蛋白質(zhì)存在的情況下，膠凝體沉著物在體外形成。4.如前任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，[PO]的濃度是■[PO]≥0.9.C1，■優(yōu)選20.C1≥[PO]≥C1，■更優(yōu)選10.C1≥[PO]≥C1，其中，C1是聚合物顆粒的“誘導(dǎo)膠凝”濃度，以IG測試測量。5.如前任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，它的粘度小于或等于5Pa.S。6.如前任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，該聚合物PO是由天冬氨酸單元和/或谷氨酸單元形成的聚胺酸，至少一部分這些單元攜帶包含至少一個疏水基(HG)。7.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO可以由下列通式(I)定義■其中，R1是H，C2到C10的直鏈烷基或C3到C10的支鏈烷基，苯基，末端氨基酸單元或-R4-[HG]；■R2是H，C2到C10的直鏈?；駽3到C10的支鏈?；鶊F(tuán)，聚谷氨酸或-R4-[HG]；■R3是H或陽離子單元，優(yōu)選選自-金屬陽離子，優(yōu)選自包括鈉，碳酸氫鉀，谷氨酸鈣和鎂的亞群，-有機陽離子，優(yōu)選自亞群●基于胺的陽離子，●基于低胺的陽離子，●基于聚胺的陽離子(優(yōu)選聚氮丙啶)，●基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選選自包括基于賴胺酸或胍基戊氨酸的陽離子類，-以及陽離子聚胺酸，優(yōu)選選自包括聚賴胺酸和低賴胺酸的亞群；■R4是基于1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；■單獨地，A是基團(tuán)-CH2-(天冬氨酸單元)或-CH2-CH2-(谷氨酸單元)；■n/(n+m)為摩爾連接率，pH為7，25℃時溶于水中的PO的摩爾連接率值是足夠低的，從而形成PO超微化顆粒的膠體懸浮物，n/(n+m)優(yōu)選在1和25mol％之間，更優(yōu)選在1和15mol％之間；■n+m為聚合度，其在10到1000之間，優(yōu)選在50和300之間；■HG是疏水基。8.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO是以下通式(II)，(III)和(IV)中的一種其中■HG是疏水基；■R30是C2到C6的直鏈烷基；■R3’是H或陽離子單元，優(yōu)選自-金屬陽離子，優(yōu)選選自包括鈉，碳酸氫鉀，谷氨酸鈣和鎂的亞群，亞群，-有機陽離子，優(yōu)選自●基于胺的陽離子，●基于低胺的陽離子，●基于聚胺的陽離子(優(yōu)選聚氮丙啶)，●基于氨基酸的陽離子，優(yōu)選選自包括基于賴胺酸或胍基戊氨酸的陽離子類，-以及陽離子聚胺酸，優(yōu)選選自包括聚賴胺酸和低賴胺酸的亞群；■R50是C2到C6的烷基，二烷基或二胺基；■R4是基于1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；■單獨地，A是基團(tuán)-CH2-(天冬氨酸單元)或-CH2-CH2-(谷氨酸單元)；■n’+m’或n”為聚合度，其在10到1000之間，優(yōu)選在50和300之間。9.如權(quán)利要求7或8所述的配方，其特征在于，該PO的nHG基團(tuán)彼此獨立，為下式的單價基團(tuán)其中，-R5是甲基(丙胺酸)，異丙基(纈氨酸)，異丁基(亮氨酸)，仲丁基(異亮氨酸基)或苯基(苯基丙氨酸)；-R6是含6到30個碳原子的疏水基團(tuán)；-1為0到6。10.如權(quán)利要求9所述的配方，其特征在于，該PO的所有或部分疏水基R6是獨立的，選自基團(tuán)包括■含6到30個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，可選地，含至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)和/或至少一個不飽和單元，■含6到30個碳原子的烷氧基，其具有一個或多個融合碳環(huán)，可選地，含至少一個不飽和單元和/或至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)，■含7到30個碳原子的芳氧基芳烷氧基，可選地，含至少一個不飽和單元和/或至少一個雜原子(優(yōu)選O和/或N和/或S)。11.如權(quán)利要求9或10所述的配方，其特征在于，該PO的疏水基團(tuán)R6來自于母醇，選自包括辛醇，十二烷醇，十四醇，鯨蠟醇，十八碳醇，油醇，維生素和膽固醇。12.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO是α-L-谷氨酸或α-L-谷氨酸均聚物。13.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO是α-L-天冬氨酸或α-L-天冬氨酸均聚物。14.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO是α-L天冬氨酸/α-L-谷氨酸或α-L-天冬氨酸/α-L-谷氨酸共聚物。15.如權(quán)利要求14所述的配方，其特征在于，在該PO中，攜帶包含至少一個HG單元基團(tuán)的天冬氨酸和/或谷氨酸單元是這樣分布的使得到的聚合物是無序的或嵌段型的或多嵌段型的。16.如權(quán)利要求1所述的配方，其特征在于，PO的分子量在2000和100,000g/mol之間，優(yōu)選在5000和40,000g/mol之間。17.如權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于，該PO攜帶至少一個與谷氨酸和/或天冬氨酸單元結(jié)合的聚二醇類基團(tuán)。18.如權(quán)利要求17所述的配方，其特征在于，該聚二醇類基團(tuán)為下式(V)所示其中，-R’4是1到4個氨基酸單元的直接鍵或“間隔基”；-X是選自氧，氮和硫的雜原子；-單獨地，R7和R8是H或直鏈C1到C4的烷基；-n為10到1000，優(yōu)選地，為50到300。19.如權(quán)利要求17或18所述的配方，其特征在于，該聚二醇是聚乙二醇。20.如權(quán)利要求17到19中任一所述的配方，其特征在于，聚二醇基的摩爾百分率為1到30％。21.如權(quán)利要求1到20中任一所述的配方，其特征在于，疏水修飾的聚合物PO可以選自兩性分子的共聚氨基酸，多糖類(優(yōu)選那些包括出芽短梗孢糖和/或幾丁聚糖和/或粘蛋白多糖的亞群)，明膠以及它的混合物。22.如上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，AP是蛋白質(zhì)，醣蛋白，與一個或多個聚二醇鏈結(jié)合的蛋白質(zhì)[優(yōu)選聚乙二醇(PEG)鏈“聚乙二醇化的蛋白質(zhì)”]，聚糖，脂糖，寡聚核苷酸，多核苷酸或肽，這些AP優(yōu)選選自血紅蛋白，胞色細(xì)胞，蛋白胚乳，干擾素，細(xì)胞活素，抗原，抗體，促紅因子，胰島素，生長激素，第VIII和IX因子，白細(xì)胞介素，以及它們的混合物，還有血生成刺激因素。23.如權(quán)利要求1到21中任一所述的配方，其特征在于，活性成分是“微”疏水的，疏水的或兩性分子的有機分子。24.如權(quán)利要求1到22中任一所述的配方，其特征在于，不與超微化顆粒結(jié)合的活性成分AP[非結(jié)合AP]的重量百分率為○[非結(jié)合AP]≤1，○優(yōu)選[非結(jié)合AP]≤0.525.如上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，該配方可以胃腸外注射，皮下注射，肌注，皮內(nèi)注射，腹腔內(nèi)注射或腦內(nèi)注射或注射到腫瘤中。26.如上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于，該配方用于制備藥物，尤其用于胃腸外給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，腹內(nèi)給藥或腦內(nèi)給藥，或注射到腫瘤中，或口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)眼睛給藥。27.藥物的制備方法，該藥物尤其用于胃腸外給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，腹內(nèi)給藥或腦內(nèi)給藥通路，或注射到腫瘤中，或口服，經(jīng)鼻給藥，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)眼睛給藥，其特征在于，該方法主要使用至少一種權(quán)利要求1-26的配方。28.衍生產(chǎn)品，其特征在于，它包含權(quán)利要求1所述的由非共價聚合物/活性成分結(jié)合體形成的超微化顆粒，其特征還在于，它由權(quán)利要求1-26中任一配方所得。29.如權(quán)利要求28所述的衍生產(chǎn)品，其特征在于，它包括粉末或膠凝體。30.制備權(quán)利要求1到26中任一所述的配方的方法，其特征在于，它主要包括◆取至少一種PO納米微粒的膠體懸浮物，◆優(yōu)選在水溶液中，將該聚合物納米微粒的膠體懸浮物與至少一種AP混合，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，活性成分以水懸濁液或溶液形式與PO納米微粒的膠體懸浮物混合。32.制備權(quán)利要求1到26中任一所述的配方的方法，其特征在于，它主要包括◆取至少一種聚合物PO納米微粒粉末，◆優(yōu)選在水溶液中，將該粉末與將該粉末與至少一種AP的懸濁液或水溶液混合，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。33.制備權(quán)利要求1到26中任一所述的配方的方法，其特征在于，它主要包括◆取由上述權(quán)利要求1到26中任一所述的液體配方干燥所得的粉末，◆將該粉末與水溶液介質(zhì)混合，優(yōu)選同時攪拌，◆可選地，加入至少一種賦形劑，◆如有必要，調(diào)節(jié)pH和/或摩爾滲透壓濃度，以及◆可選地，過濾所得的混懸物。34.制備源于權(quán)利要求1-26中任一配方的粉末的方法，其特征在于，所述粉末通過干燥權(quán)利要求1-26中任一配方而得。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的、基于穩(wěn)定的、流態(tài)溶液膠體懸浮物的持續(xù)釋放的活性成分，特別是蛋白質(zhì)活性成分的藥物配方，本發(fā)明還涉及這些配方的應(yīng)用，尤其在治療學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種持續(xù)釋放活性成分的液體藥物配方，該配方在胃腸外注射后，可以顯著地延長治療用蛋白質(zhì)在體內(nèi)的釋放時間，同時減少活性蛋白質(zhì)的血漿濃度峰，而且，所述配方可以穩(wěn)定存儲，并且生物相容，可生物降解，無毒和非致免疫性，并具有良好的局部耐受性。本發(fā)明配方基于攜帶疏水基(HG)的水溶性可生物降解的聚合物的超微化顆粒的低粘度水溶膠體懸浮物，所述顆粒非共價地與至少一種活性成分(AP)結(jié)合，并在注射位點形成膠凝體沉著物，該膠凝由存在于生理介質(zhì)的蛋白質(zhì)而引起。文檔編號A61K47/42GK1886151SQ200480035200公開日2006年12月27日申請日期2004年11月19日優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日發(fā)明者戈捷·普利康,奧利維耶·蘇拉,雷米·梅呂?？怂?弗洛朗斯·尼古拉申請人:弗拉梅技術(shù)公司