專利名稱：生物可吸收的復合材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及自硬化的、生物可吸收的復合材料的制備方法；自硬化的、生物可吸收的復合材料；以及它們在醫(yī)學和獸醫(yī)學中的使用，特別是用于粘接骨組織，填充骨缺陷以及用于制備可移植的成形部件(Formkrpem)。
背景技術：
非可吸收的或者只是部分可吸收的骨粘合劑已經公知很長時間，并且已經在大量的專利和科學文獻(例如G.Lewis，J.Biomed.Mater.Res.(Appl.Biomater.)38(1997)155)中描述。它們通常由液體組分和固體組分組成。液體組分由液體單官能團甲基丙烯酸酯組成，優(yōu)選使用甲基丙烯酸甲酯。聚合活化劑，通常是N，N-二甲基-對甲苯胺，被溶解在該單體中。固體組分由在所述單體中可以溶脹或溶解的聚合物組成，最經常使用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。固體組分中包含的是聚合引發(fā)劑，例如過氧化二苯甲酰。這些骨粘合劑的固化通過溶解在單體中的聚合活化劑與固體組分中包含的聚合引發(fā)劑接觸來實現。作為聚合活化劑作用的結果，聚合引發(fā)劑立即分解，產生立即觸發(fā)單官能團單體的聚合的自由基。作為單官能團單體聚合的結果，形成可以在尚未反應的單體中溶解或溶脹的未交聯的聚合物。結果，在幾分鐘的時間內，粘合劑保持塑性可變形性并且可以被加工。聚合速度只取決于引發(fā)劑和單體的濃度，因此是相當慢的。
在多官能單體的情況中，因為多官能單體由于其聚合動力學，極快地聚合并且產生固體聚合物網絡，即使在慢的交聯速度下，該網絡也不再能夠塑性變形，因此不能加工，所以那些骨粘合劑不再可行。
在US 5814682中，描述了通過由可聚合的單體、引發(fā)劑和磷酸鈣組成的糊劑A和由可聚合的單體、活化劑和磷酸鈣組成的糊劑B形成的組合物。在將糊劑A和B混合到一起時，該組合物聚合。
在WO 87/00058中描述了與US 5814682相似的復合體系?；诙┧狨セ蚨谆┧狨サ墓钦澈蟿┌锾沾刹牧匣蛏锊ＡУ目晌疹w粒。因為據說其對粘合劑的物理性質具有有益的影響，無機填料顆粒應該具有至少為0.2ml/g的孔體積。
在EP 0951896 A2中已經描述了能夠自由基聚合的牙科材料。該牙科材料的特征在于填料由涂敷有聚合引發(fā)劑的第一部分填料和涂敷有聚合活化劑的第二部分填料、以及不包含任何引發(fā)劑體系組分的第三部分填料的均勻混合物來形成。
在DE 19939403 A1中描述了生物可降解的復合材料。該復合材料通過固化至少包含一種可聚合的、生物可吸收的單體及任選的生物可吸收的增稠劑的液體組分A；由涂敷有聚合引發(fā)劑的生物可吸收的無機填料組成的固體組分B；以及由涂敷有聚合活化劑的生物可吸收的無機填料形成的固體組分C的混合物來形成。在該復合體系中，聚合活化劑和聚合引發(fā)劑作為涂層被施用到填料的表面上。所述無機填料可以是磷酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣或羥磷灰石，不要求互連的多孔性。
DE 198 18 210 A1描述了能夠自由基聚合的牙科材料，其具有至少一種可聚合的粘結劑和至少一種填料，并且包含用于自由基聚合的氧化還原引發(fā)劑體系，該體系包含引發(fā)劑和活化劑。在已知的材料中，所述填料是與引發(fā)劑混合的第一部分填料、與活化劑混合的第二部分填料以及不包含任何引發(fā)劑體系組分的第三部分填料的均勻混合物。此處對于所述填料也不要求互連的多孔性，舉例來說石英粉末、玻璃陶瓷粉末、玻璃粉末、鋁粉末和二氧化硅粉末是優(yōu)選的填料。
US 5,814,681涉及用于硬組織的恢復性組合物，其包含無機磷酸鈣粉末，另外不需要互連的多孔性。ω，-ω′-不飽和化合物被用作可聚合的單體，對于其聚合給出下面的警告“在將混合物施用到患處前，混合太長時間會導致引發(fā)固化，從而使混合物無效”。
DE 44 35 860 A1涉及使用無機原材料制備多孔的骨代用材料，其多孔度沒有指定。為了制備公知的骨代用材料，使用下列材料的混合物作為原材料(a)包含聚合催化劑的聚合產物、(b)包含聚合加速劑的液體單體和(c)粗顆粒形式的無機材料的混合物。
DE 100 18 394 A1涉及通過燒結獲得多孔磷酸鈣部件的制備方法。
因此，現有的自硬化的、生物可吸收的復合材料的特征在于單體交聯所需的聚合活化劑和聚合引發(fā)劑與所述復合體系的各種組分混合或者被施用到這些組分的表面上。因此，本發(fā)明所基于的問題是在多官能單體的情況中能夠較好地控制這些加速劑組分的反應。
此外，本發(fā)明還旨在以二、三或其它多官能單體作為聚合網絡形成劑，提供新型的、自硬化的、生物可吸收的復合材料。應該可以通過將各種復合組分和/或先前制備的部分混合物或部分反應產物混合到一起，從而形成可傾倒的、可注射的或可鋪展的大量材料，并且在2至5分鐘的加工時間后在室溫下自動固化形成固體復合物來制造復合材料。
現在根據一個實施方案，通過制備自硬化的、生物可吸收的復合材料的方法解決本發(fā)明所基于的問題，其中(i)在第一分量(eine erste Teilmenge)的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合引發(fā)劑，(ii)在第二分量(eine zweite Teilmenge)的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合活化劑，
(iii)將步驟(i)和(ii)中獲得的組分與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體混合，或者將其與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的單體或單體混合物，以形成聚合物獲得所述復合材料。
因此，根據本發(fā)明，通過提供包含三個基本步驟的制備自硬化的、生物可吸收的復合材料的新方法解決了上述問題。在該過程中，令人驚奇地發(fā)現借助具有互連的孔體系或互連的多孔體系(例如微孔體系)的磷酸鈣，可以固定聚合引發(fā)劑和聚合活化劑，從而使液態(tài)或糊狀的單體不會立即從所述孔體系中流出而是在延長的時間內流出。
舉例來說，當在添加單體前，在使用顆粒形式、微?；蛄疃嗫椎牧姿徕}固定后所述引發(fā)劑和活化劑，從顆粒的表面或外面溶解掉所述引發(fā)劑和活化劑，從而使所述引發(fā)劑和活化劑僅保留在孔內，可以進一步強化所述固定效果。
舉例來說，通過用溶劑只潤濕較短的時間和/或例如通過不抽空孔而不使溶劑滲入孔中，可以促進這種部分溶解。
在根據本發(fā)明的方法中，尤其是在步驟(iii)中，可以混入改變單體、單體混合物和/或復合材料的性質的組分。
因此，在根據本發(fā)明的方法中，尤其是在步驟(iii)中，可以混入改變單體、單體混合物和/或復合材料的性質的組分。這種組分舉例來說可以是按照應用所需的方式改變單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物的粘度的物質。此外，所述可以混入的組分可以是改變pH的物質、成孔劑(所謂的porogene)、賦予粘附力的試劑、著色劑、造影劑和/或藥學活性成分。
因此，可以混入選自如下組中的一種或多種改性組分增稠劑、稀釋劑、聚合物填料、成孔劑、改變pH的物質、著色劑和賦予粘附力的試劑。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以按照1∶10至10∶1的比例使用第一分量和第二分量的骨再生材料和/或可以使用比例從1∶10至10∶1的各分量的骨再生材料(或在其中)固定所述聚合引發(fā)劑和聚合活化劑(每種情況中均以重量為基礎)。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以粉末或顆粒的形式使用骨再生材料。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，在步驟(i)中，可以向所述骨再生材料中添加聚合引發(fā)劑的溶液，該溶液可以滲入該骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，為了固定聚合引發(fā)劑，可以將聚合引發(fā)劑的溶液以0.1至20重量％(基于骨再生材料的固體引發(fā)劑)的用量與骨再生材料(分量)混合。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用有機過氧化物作為聚合引發(fā)劑，優(yōu)選使用選自過氧化二苯甲酰、過氧化月桂酰和過氧化丙酮的有機過氧化物。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，在步驟(ii)中，可以向骨再生材料中添加聚合活化劑的溶液或熔體，所述溶液或熔體可以滲入該骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，為了固定聚合活化劑，可以將聚合活化劑的溶液以0.1至20重量％(基于骨再生材料的固體活化劑)的用量與骨再生材料(分量)混合。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用一種或多種聚合活化劑，所述聚合活化劑選自N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺、N，N-二甲基-對甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗壞血酸和巴比土酸中。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用溶液形式的聚合引發(fā)劑和/或可以使用溶液形式的聚合活化劑，并且所述溶液可以被所述骨再生材料完全或者盡可能地吸收，并且在步驟(iii)之前去除未吸收的過量溶液。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用堿土金屬磷酸鹽和/或堿金屬/堿土金屬磷酸鹽，尤其是堿土金屬正磷酸鹽和/或堿金屬/堿土金屬正磷酸鹽，優(yōu)選選自α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、包含缺鈣碳酸鹽的羥磷灰石(calciumdefizitren carbonathaltigen Hydroxylapatit)、磷酸八鈣、磷酸鎂、磷酸氫鈣、正磷酸鈣/鈉和焦磷酸鈣的骨再生材料作為無機骨再生材料。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，為了固定聚合引發(fā)劑，可以使用與固定聚合活化劑相同或不同的骨再生材料。可以根據現有技術中這方面的相關教導自由選擇，例如根據US 5 814 681第3欄第53-55行。
在此情況中，用來固定引發(fā)劑的骨再生材料可以在化學和/或礦物學性質方面與用來固定活化劑的骨再生材料有所不同。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用互連的多孔骨再生材料，尤其是具有下面特性數據的磷酸鈣-孔徑從0.1至500μm，優(yōu)選從0.1至100μm，并且尤其是從0.1至10μm，和/或-粒徑(d50值)從1至500μm，優(yōu)選從5至300μm，和/或-BET表面積至少為0.1m2/g。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用互連的多孔骨再生材料，尤其是磷酸鈣，其中在保持所述骨再生材料顆粒的完整性的情況下，可供聚合引發(fā)劑和/或聚合活化劑進入的孔體積為0.4cm3/g或更大，并且尤其是從0.4至3.3cm3/g。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以結晶形式、部分結晶形式、玻璃態(tài)或者無定形的形式使用所述骨再生材料，尤其是磷酸鈣。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以將所述骨再生材料與生物相容的并且改變所述再生材料的性質的組分，尤其是硅化合物相混合。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，可以使用具有甲基丙烯酸酯端基的多官能低聚體，尤其是乳酸和/或羥基乙酸和/或δ-羥基戊酸和/或ε-羥基己酸和/或三亞甲基碳酸酯的低聚體作為所述單體或所述單體混合物中的單體。
在此情況下，所述單體或單體的混合物可以與賦予粘附力的試劑，優(yōu)選含羥基的賦予粘附力的試劑，尤其是甲基丙烯酸2-羥乙酯一起使用。
此外，在根據本發(fā)明的方法中，所述單體或單體的混合物可以與改變粘度的物質或增稠劑，優(yōu)選雙脫水-D-葡糖醇-雙(聚-D，L-丙交酯)一起使用。
根據進一步的實施方案，借助自硬化的、生物可吸收的復合材料解決了本發(fā)明所基于的問題，所述材料通過下面的方法制備(i)在第一分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合引發(fā)劑，(ii)在第二分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合活化劑，(iii)將步驟(i)和(ii)中獲得的組分與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體混合，或者將其與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的單體或單體混合物，以形成聚合物獲得所述復合材料。
在所述復合材料中，骨再生材料單體或單體混合物的重量比可以從4∶6至8∶2。
通過本發(fā)明的方法可以獲得根據本發(fā)明的復合材料。
根據進一步的實施方案，通過包含或由下面材料組成的組合形式(als Set gelst)的自硬化的、生物可吸收的復合材料解決了本發(fā)明所基于的問題(i)第一分量的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料和在該第一分量的輔助下固定的聚合引發(fā)劑，(ii)第二分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料和在該第二分量的輔助下固定的聚合活化劑，以及(iii)能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體，或者能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物。
在根據本發(fā)明的復合材料中，骨再生材料單體或單體混合物的重量比可以從4∶6至7∶3。
根據本發(fā)明的復合材料可以按照與其每種組分(i)、(ii)和(iii)相同的方式，通過根據本發(fā)明的方法以組合的形式獲得。
根據進一步的實施方案，通過在用于骨再生的標準尺寸成形部件形式的植入物或者針對患者個體的植入物的機械生產中，使用根據本發(fā)明的自硬化的復合材料解決了本發(fā)明所基于的問題。
最后，通過在制備用于骨折固接的骨粘合劑中使用根據本發(fā)明的組合形式的自硬化的骨再生材料解決了本發(fā)明所基于的問題。
根據本發(fā)明，在第一個分步驟(I)中，聚合引發(fā)劑被相應地固定在第一分量的生物可吸收的骨再生材料(例如磷酸鈣)的互連孔體系中，其用于制備自硬化的、生物可吸收的復合材料。在下一個步驟(II)中，聚合活化劑被相應地固定在第二分量的生物可吸收的骨再生材料(例如磷酸鈣)的互連孔體系中，其用于制備自硬化的、生物可吸收的復合材料。在此情況下，第一分量和第二分量的比例在1∶10至10∶1之間，并且聚合引發(fā)劑和聚合活化劑的比例在1∶10至10∶1之間(均以重量為基礎)。在第三個步驟(III)中，根據(I)和(II)的組分被均勻地與能夠形成生物相容的、生物可吸收的聚合物網絡的液態(tài)或糊狀的單體或單體混合物混合，并且任選地與能夠改變所述單體性質的其它組分混合。所述改性組分舉例來說可以是按照應用所需的方式改變單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物的粘度的物質。此外，所述可以混入的組分可以是改變pH的物質、成孔劑(所謂的porogene)、賦予粘附力的試劑、著色劑、造影劑和/或藥學活性成分。參考現有技術給出單體或單體混合物和改性組分的用量。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選固定被理解為在骨再生材料(例如磷酸鈣)的適當載體顆粒的互連孔或通道體系中的加速反應的物質的臨時固定，所述載體顆粒自身基本上是不反應的。至于載體顆粒的大小，參考現有技術。原理上，在所述新方法的上下文中，還可以設象應用在藥物輸送體系中公知的延遲活性成分釋放的其它原理，例如參見Schmidt等，J.Controlled Release，37(1995)83-94和Cimbollek等，Antimicrob.Agents Chemother.，40(1996)1432-1437。確定適用性的決定性因素在于適于解決根據本發(fā)明的問題的釋放速率。
當所述的其中至少固定了一種聚合引發(fā)劑的互連的多孔骨再生材料(例如磷酸鈣)和所述的其中至少固定了一種聚合活化劑的互連的多孔骨再生材料(例如磷酸鈣)與液態(tài)或糊狀的用于形成聚合物網絡的多官能單體或單體混合物混合時，所得的混合物驚人地能夠在從2至10分鐘的時間內在室溫下接受加工。在此期間，所述混合物是塑性可變形的并且可注射、可傾倒和可鋪展。此后，突然發(fā)生固化。
考慮到本身公知的多官能單體的聚合動力學，這種結果是驚人的。根據公知的聚合動力學，只能獲得幾秒的加工時間。
據認為自硬化的、生物可吸收的復合材料的加工時間受控于從多孔骨再生材料(舉例來說如磷酸鈣)的孔體系的延遲擴散。此外，還認為所述互連孔體系的孔徑和通道直徑和所述互連孔體系的尺寸對于受生物可吸收的骨再生材料(舉例來說如磷酸鈣)的粒徑分布控制的擴散有影響。擴散速率還受溫度的影響。
在本發(fā)明的上下文中，骨再生材料被理解為適于骨再生的任何生物可吸收的材料，其選自堿土金屬和堿金屬-堿土金屬磷酸鹽，尤其是磷酸鈣。與其內部表面和孔結構相比，例如磷酸鈣的生物可吸收的骨再生材料的具體材料組成對于根據本發(fā)明的自硬化的、生物可吸收的復合材料是次要的。
對于其固定，溶解形式的聚合引發(fā)劑與第一分量的生物可吸收的再生材料(例如磷酸鈣)混合，其相對用量例如為0.1至20重量％，并調節(jié)其溶液的濃度，使所述骨再生材料將聚合引發(fā)劑的溶液完全吸收入其互連孔體系。然后，干燥所述骨再生材料，使其可用于例如包裝和消毒的進一步制備步驟。在干燥用聚合引發(fā)劑的溶液浸泡的骨再生材料之后，所述引發(fā)劑完全或至少部分填充了骨再生材料的孔體系。
作為聚合引發(fā)劑，選自有機過氧化物，優(yōu)選選自過氧化二苯甲酰、過氧化月桂酰和/或過氧化丙酮的材料是尤其適合的。適合所述聚合引發(fā)劑的溶劑是各種酮，優(yōu)選丙酮。一方面，這些溶劑以良好的溶解特性著稱，另一方面以良好的干燥特性著稱，并且它們可以從例如磷酸鈣的骨再生材料的孔體系中完全去除，而不會損害聚合引發(fā)劑的反應特性。
聚合活化劑通過在有機溶劑溶解或者通過熔化，并且例如以基于第二分量的例如磷酸鈣的骨再生材料為0.1至20重量％的用量使其與后者混合，而按照類似的方式固定。在此情況下，調節(jié)溶液的濃度，使后者同樣被完全吸收入骨再生材料的孔體系中。然后，干燥所述骨再生材料，使其可用于例如包裝和消毒的進一步制備步驟。在干燥用聚合活化劑的溶液浸泡的骨再生材料之后，所述活化劑完全或至少部分填充了所述骨再生材料的孔體系。
舉例來說，可以使用現有技術中的適當溶劑。
作為聚合活化劑，已經發(fā)現選自N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺、N，N-二甲基-對甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗壞血酸和巴比土酸中的材料或它們的混合物是合適的。適合聚合活化劑的溶劑是各種醇或酮，優(yōu)選乙醇。一方面，這些溶劑以良好的溶解特性著稱，另一方面以良好的干燥特性著稱，并且它們可以從磷酸鈣的微孔體系中完全去除，而不會損害聚合活化劑的反應特性。
合適的骨再生材料，舉例來說如磷酸鈣是已經被成功地用于骨再生的生物可吸收的材料，其選自堿土金屬磷酸鹽和堿金屬-堿土金屬磷酸鹽，尤其是它們的正磷酸鹽，例如α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣、磷酸鎂、正磷酸鈣/鈉、缺鈣的包含碳酸鹽的羥磷灰石、磷酸八鈣、磷酸氫鈣和/或焦磷酸鈣。用于固定聚合引發(fā)劑的第一分量的骨再生材料可以在化學和礦物學上與用于固定聚合活化劑的第二分量的骨再生材料相同。但是，如果對自硬化的、生物可吸收的復合材料的性質不具有負面效應而是具有有益的影響，所述第一分量和第二分量在其化學或礦物學性質方面也可以是不同的。
例如磷酸鈣的生物可吸收的骨再生材料的互連孔體系的孔截面優(yōu)選在從0.1至100μm的范圍內，更優(yōu)選在從0.1至10μm的范圍內，所述生物可吸收的骨再生材料的粒徑分布對聚合引發(fā)劑和聚合活化劑的釋放有影響，以至于隨著粒徑的增加，釋放速率減慢，結果聚合速度減慢。根據本發(fā)明，已經發(fā)現在從1至500μm，優(yōu)選從5至300μm范圍內的粒徑(作為d50的值)對于所需的反應時間是合適的。例如磷酸鈣的生物可吸收的骨再生材料可以晶形、玻璃態(tài)晶形或者無定形的形式使用。為了固定，與骨再生材料顆粒的互連孔結構和粒徑分布相比，材料的結晶形式是次要的。
例如磷酸鈣的骨再生材料的互連孔結構有利地具有高的內表面積和小的孔/通道直徑。優(yōu)選的實施方案具有至少為0.1m2/gBET表面積和在0.1至20μm的范圍內的平均孔徑。
此外，為了改變它們的性質，可以向例如磷酸鈣的骨再生材料中添加改變性質和/或結構的組分，例如硅化合物。
所述自硬化的、生物可吸收的復合材料的聚合物內含物由能夠形成生物相容的、生物可吸收的聚合物網絡的液態(tài)或糊狀的單體或者這些單體的混合物，并且通過使用上述的聚合引發(fā)劑和聚合活化劑的聚合來制備。根據本發(fā)明，所述液態(tài)或糊狀的單體或單體混合物由選自甲基丙烯酸酯終端的低聚體的材料組成，所述低聚體優(yōu)選基于乳酸和/或羥基乙酸和/或δ-羥基戊酸和/或ε-羥基己酸和/或三亞甲基碳酸酯的多官能。
所述自硬化的、生物可吸收的復合材料由40至80重量％的例如磷酸鈣或磷酸鈣混合物的骨再生材料和從20至60重量％的液態(tài)或糊狀的、生物可吸收的、多官能的單體或單體混合物、以及任選地改變所述單體性質的組分來形成。其配方由至少以下組分的混合物組成由例如磷酸鈣的互連的多孔骨再生材料組成的，在其孔體系中已經固定了聚合引發(fā)劑的起始組分A；由例如磷酸鈣的互連的多孔骨再生材料組成的，在其孔體系中已經固定了聚合活化劑的起始組分B；以及由液態(tài)或糊狀的、生物可吸收的、多官能的單體或相應的單體混合物組成的起始組分C；以及任選的可改變所述單體或單體混合物的性質的其它組分。
所述改性組分舉例來說是按照加工和應用所需的方式改變單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物的粘度的物質。適當的改變粘度的物質的實例是α-羥基羧酸，尤其是乳酸和羥基乙酸的低聚或聚合衍生物以及它們的共聚物和/或低聚和聚乙二醇。分子量約為17,000g/mol的雙脫水-D-葡糖醇-雙(聚-D，L-丙交酯)(Dianhydro-D-glucit-bis-(poly-D，L-lactid))是尤其適合的增加粘度的物質。此外，所述改性組分可以是水溶性或與水反應形成水溶性反應產物并且在含水介質中引起pH變化，從而改變自硬化的復合材料的分解速率的物質。所述改性組分還是水溶性物質，其以顆粒形式與單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物混合，并且在將自硬化的復合材料引入例如骨缺陷(knchernen Defekt)的含水介質中后，將其從復合材料中溶解出，從而形成附加的孔。通過那種方法，可以加速細胞在可吸收的復合材料內的生長和復合材料的降解。粒狀碳酸氫鈉可以用作尤其合適的成孔劑。此外，改性組分可以是賦予粘附力的試劑，其改善自硬化的復合材料和天然組織，尤其是硬組織之間的粘附力。適當的賦予粘附力的試劑特別是那些具有自由羥基的物質，舉例來說如甲基丙烯酸2-羥乙酯。
改性組分還可以是著色劑和/或造影劑，舉例來說這些試劑用于便于在體內顯現所述復合材料。此外，改性組分可以是藥學活性成分或在植入后從復合材料中釋放的活性成分的混合物并且可以用于位于所述復合材料附近的組織的治療或預防處理。可以混入的活性成分的實例是抗生素、抗炎劑、蛋白原生長因子(proteinogeneWachstumsfaktoren)或制癌劑(Cancerostatika)。
所述自硬化的、生物可吸收的復合材料通過以下組分的混合物的聚合來制備由例如磷酸鈣的互連的多孔骨再生材料組成的，在其孔體系中已經固定了聚合引發(fā)劑的起始組分A；由例如磷酸鈣的互連的多孔骨再生材料組成的，在其孔體系中已經固定了聚合活化劑的起始組分B；以及由液態(tài)或糊狀的、生物可吸收的、多官能的單體或多官能單體的混合物組成的起始組分C。任選地，可以包括會改變單體、單體混合物或者自硬化的、生物可吸收的復合材料自身的性質的其它組分。
所述自硬化的、生物可吸收的復合材料由40至80重量％的例如磷酸鈣的骨再生材料和從20至60重量％的液態(tài)或糊狀的、生物可吸收的、多官能的單體或多官能單體混合物，以及任選的改變所述單體性質的組分來形成。
根據用于骨治療的具體方式，以兩種不同的方式使用所述自硬化的、生物可吸收的復合材料。當使用體內聚合時，可以用作自硬化的、生物可吸收的骨粘合劑，而在體外聚合的情況中，可以通過適當的處理方法從復合物的壓縮部件來制備植入物。
生物可吸收的骨粘合劑優(yōu)選用于在不負重的或者接受低負重的骨骼區(qū)域中的粉碎性骨折的固接，并且當與骨縫術措施(Osteosynthesemassnahmen)結合時可以在整個骨骼區(qū)域中使用。
使用根據本發(fā)明的骨粘結劑制備的固化材料，例如圓柱形部件形式，適于制備骨再生的植入物。它們可以被加工得非常好并且具有高度的精確性?？梢灾苽錁藴食叽绲某尚尾考歪槍τ诨颊邆€體的成形部件，作為骨治療的一部分，其可以被用作生物可吸收的植入物。
在下文中借助實施例解釋本發(fā)明。
為了制備所述自硬化的、生物可吸收的復合材料，使用三種起始組分A、B和C，以及任選的適于改善所述自硬化的、生物可吸收的復合材料的加工性質和/或物理性質的賦予粘附力的試劑和增稠劑起始組分A純相β-磷酸三鈣，粒徑＜50μm，0.2m2/g的BET表面積，90％的孔的直徑在2±1μm的范圍內，且包含固定的聚合引發(fā)劑。
起始組分B純相β-磷酸三鈣，粒徑＜50μm，0.2m2/g的BET表面積，90％的孔的直徑在2±1μm的范圍內，且包含固定的聚合活化劑。
起始組分C
雙官能團單體雙脫水-D-葡糖醇-雙[(低聚-L-乳酰)甲基丙烯酸酯)](理論上每個雙脫水-D-葡糖醇的羥基對應2個L-乳酸單元)賦予粘附力的試劑甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)增稠劑雙脫水-D-葡糖醇-聚-D，L-丙交酯Mth＝17442g/mol1.起始組分A的制備在15毫升丙酮中溶解1.706克過氧化二苯甲酰(混有(phlegmatisiert)25重量％的水)。將所得溶液與38.72克CERASORB(β-磷酸三鈣，0.2m2/g，90％的孔徑為2±1μm)混合。在此過程中，CERASORB將溶液完全吸入孔體系中。在蒸發(fā)掉丙酮后，獲得可流動的粉末。
2.起始組分B的制備在15毫升乙醇中溶解1.280克N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺。將所得溶液與38.72克CERASORB(β-磷酸三鈣，0.2m2/g，90％的孔徑為2±1μm)混合。在此過程中，CERASORB將溶液完全吸入孔體系中。在蒸發(fā)掉丙酮后，獲得可流動的粉末。
3.起始組分C的制備在除濕的情況下，在140℃下攪拌18.26克(0.125摩爾)的雙脫水-D-葡糖醇、36.02克(0.25摩爾)的L-丙交酯和220毫克2-乙基己酸錫(II)的混合物4小時。在將混合物冷卻至室溫后，獲得透明的硬固體，將其溶解在120毫升的二氯甲烷中，然后在1200毫升庚烷中再沉淀。純化產物被溶解在40毫升的二氯甲烷中。向其中添加50.6克(0.5摩爾)的三乙胺。在冰冷卻、除濕和攪拌下，仔細地逐滴加入39.2克(0.375摩爾)的甲基丙烯酸氯化物。然后，將反應混合物在攪拌下加熱至室溫，并且保持在室溫下過夜。然后通過提取并用硫酸鈉干燥的方法純化反應混合物，并且加入40毫克對甲氧基酚。在30至35℃的浴溫下，在真空旋轉蒸發(fā)儀中蒸發(fā)掉二氯甲烷。隨后，使用油泵真空除去殘留的痕量的二氯甲烷。獲得淺黃色油狀物，產率m＝38.7克(54.3％)。
IR(cm-1)3110(vCH sp2)，2994(vCH sp3)，2945(vCH sp3)，2879(vCH sp3)，1757(C＝O)，1722(C＝O)，1639(C＝C)。
4.制備自硬化的、生物可吸收的復合材料使用起始組分C，從起始組分A和B制備自硬化的、生物可吸收的復合材料R1至R4(參閱表1)。這些材料具有2至10分鐘的加工時間，然后它們在30至60秒內固化。
使用脫脂的牛骨對自硬化的、生物可吸收的復合材料進行粘附力測試。為此，將方形骨板(7×7×3毫米)粘接到矩形骨板(20×10×3毫米)的中央。在將粘接的骨板在周圍空氣中放置18小時之后，使用購自Instron公司的拉力試驗機測定拉伸剪切強度(Zugscherfestigkeit)。此外，使用硅橡膠模由自硬化的、生物可吸收的復合材料制備出圓柱形試樣(高10毫米，直徑10毫米)。同樣使用購自Instron公司的拉力試驗機測定那些試樣的壓縮強度(參閱表2)。
表1自硬化的、生物可吸收的復合材料R1-4的組成

表2使用自硬化的、生物可吸收的復合材料R1-4粘接的骨板的拉伸剪切強度和從R1-4制備的試樣的壓縮強度。

權利要求
1.一種自硬化的生物可吸收的復合材料的制備方法，其中(i)在第一分量的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合引發(fā)劑，(ii)在第二分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合活化劑，(iii)將步驟(i)和(ii)中獲得的組分與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體混合，或者將其與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的單體或單體混合物，獲得所述復合材料。
2.根據權利要求1的方法，其中尤其是在步驟(iii)中，混入改變單體、單體混合物和/或復合材料的性質的組分。
3.根據權利要求2的方法，其中混入一種或多種改性組分，所述改性組分選自增稠劑、稀釋劑、聚合物填料、成孔劑、改變pH的物質、著色劑和賦予粘附力的試劑。
4.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一是改變單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物的粘度的物質。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于所述改變單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物的粘度的物質是α-羥基羧酸，優(yōu)選乳酸和/或羥基乙酸的低聚或聚合衍生物，和/或是選自低聚乙二醇和聚乙二醇的物質。
6.根據權利要求4和/或5的方法，其特征在于使用雙脫水-D-葡糖醇-雙(聚-D，L-丙交酯)作為增加粘度的物質。
7.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一為水溶性或與水反應形成水溶性反應產物并且在含水介質中引起pH變化的物質。
8.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一為以顆粒形式添加到單體、單體混合物和/或它們與骨再生材料的混合物中的水溶性成孔物質。
9.根據權利要求7和/或8的方法，其特征在于使用碳酸氫鈉作為水溶性的改變pH并且成孔的物質。
10.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一為在復合材料和活體組織，優(yōu)選硬組織之間用作賦予粘附力的試劑的物質。
11.根據權利要求10的方法，其特征在于使用含羥基的賦予粘附力的試劑，優(yōu)選甲基丙烯酸2-羥乙酯作為賦予粘附力的試劑。
12.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一是著色劑或造影劑。
13.根據前述權利要求中至少一項的方法，其特征在于所混入的組分中至少之一是藥學活性成分或用于局部治療和/或預防的活性成分混合物。
14.根據權利要求13的方法，其特征在于使用抗菌素、消炎劑、蛋白原生長因子和/或制癌劑作為藥學活性成分。
15.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中第一分量和第二分量的骨再生材料的用量比在1∶10至10∶1之間和/或借助用量比在1∶10至10∶1之間的各分量的骨再生材料固定所述聚合引發(fā)劑和聚合活化劑(每種情況中均以重量為基礎)。
16.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中所述骨再生材料以粉末或顆粒的形式使用。
17.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中在根據權利要求1的步驟(i)中，向所述骨再生材料中添加聚合引發(fā)劑的溶液，該溶液可以滲入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
18.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中將所述聚合引發(fā)劑的溶液以0.1至20重量％的量(基于骨再生材料的固體引發(fā)劑)與所述骨再生材料混合。
19.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中使用有機過氧化物作為聚合引發(fā)劑，所述有機過氧化物優(yōu)選選自過氧化二苯甲酰、過氧化月桂酰和過氧化丙酮。
20.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中在根據權利要求1的步驟(ii)中，向所述骨再生材料中添加所述聚合活化劑的溶液或熔體，該溶液或熔體可以滲入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
21.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中將所述聚合活化劑的溶液以0.1至20重量％的量(基于骨再生材料的固體活化劑)與所述骨再生材料混合。
22.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中使用一種或多種聚合活化劑，所述聚合活化劑選自N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺、N，N-二甲基-對甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗壞血酸和巴比土酸。
23.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中使用溶液形式的聚合引發(fā)劑，和/或使用溶液形式的聚合活化劑，并且所述溶液可以完全或者盡可能地被所述骨再生材料吸收，并且在根據權利要求1的步驟(iii)之前去除未吸收的過量溶液。
24.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中作為無機骨再生材料，使用堿土金屬磷酸鹽和/或堿金屬/堿土金屬磷酸鹽，尤其是堿土金屬正磷酸鹽和/或堿金屬/堿土金屬正磷酸鹽，優(yōu)選選自α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、包含缺鈣碳酸鹽的羥磷灰石、磷酸八鈣、磷酸鎂、磷酸氫鈣、正磷酸鈣/鈉和焦磷酸鈣的骨再生材料。
25.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中將相同的骨再生材料用于聚合引發(fā)劑的固定和聚合活化劑的固定。
26.根據權利要求1-24中至少一項的方法，其中用于固定引發(fā)劑的骨再生材料和用于固定活化劑的骨再生材料在化學和/或礦物學性質方面彼此不同。
27.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中使用互連的多孔骨再生材料，尤其是具有下面特性數據的磷酸鈣-孔徑從0.1至500μm，優(yōu)選從0.1至100μm，并且尤其是從0.1至10μm，和/或-粒徑(d50值)從1至500μm，優(yōu)選從5至300μm，和/或-BET表面積至少為0.1m2/g。
28.根據權利要求1至26至少一項的方法，其中使用互連的多孔骨再生材料，尤其是磷酸鈣，在保持所述骨再生材料顆粒的完整性的情況下，所述磷酸鈣中可供聚合引發(fā)劑和/或聚合活化劑進入的孔體積為0.4cm3/g或更大，并且尤其是從0.4至3.3cm3/g。
29.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中所述骨再生材料，尤其是磷酸鈣以結晶形式、部分結晶形式、玻璃態(tài)或者無定形的形式使用
30.根據前述權利要求中至少一項，尤其是根據權利要求2和/或3的方法，其中將與所述再生材料生物相容并且改變其性質的組分，尤其是硅化合物，與所述骨再生材料混合。
31.根據前述權利要求中至少一項的方法，其中使用具有甲基丙烯酸酯端基的多官能低聚體，尤其是乳酸和/或羥基乙酸和/或δ-羥基戊酸和/或ε-羥基己酸和/或三亞甲基碳酸酯的低聚體，作為所述單體或者所述單體混合物中的單體。
32.自硬化的生物可吸收的復合材料，其通過下述方法制備(i)在第一分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合引發(fā)劑，(ii)在第二分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料的輔助下固定聚合活化劑，(iii)將步驟(i)和(ii)中獲得的組分與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體混合，或者將其與能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物混合，并且(iv)聚合所制得的混合物中包含的單體或單體混合物，獲得所述復合材料。
33.根據權利要求32的復合材料，其中骨再生材料∶單體或單體混合物的重量比為4∶6至8∶2。
34.根據權利要求32和/或33的復合材料，其通過根據權利要求2至31中至少一項的方法獲得。
35.組合形式的自硬化的、生物可吸收的復合材料，其包含或由下面材料組成(i)第一分量的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料和在該第一分量的輔助下固定的聚合引發(fā)劑，(ii)第二分量的根據(i)的骨再生材料或者不同的互連多孔的生物可吸收的無機骨再生材料和在該第二分量的輔助下固定的聚合活化劑，以及(iii)能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體，或者能夠聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液態(tài)或糊狀的多官能單體的混合物。
36.根據權利要求35的復合材料，其骨再生材料∶單體或單體混合物的重量比為4∶6至7∶3。
37.根據權利要求35和/或36的組合形式的復合材料，其中所述組分(i)、(ii)和(iii)通過根據權利要求2至31中至少一項的方法獲得。
38.根據權利要32至34中至少一項的自硬化的復合材料的用途，其被用在用于骨再生的標準尺寸成形部件形式的植入物或者針對患者個體的植入物的機械生產中。
39.根據權利要35至37中至少一項的組合形式的自硬化的骨復合材料用于骨折固接的骨粘合劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種自硬化的、生物可吸收的復合材料的制備方法、所制備的材料及其應用領域。所述方法基于下列主要步驟(I)在第一分量的用于制備自硬化的、生物可吸收的復合材料的生物可吸收的磷酸鈣的微孔體系中固定聚合引發(fā)劑；(II)在第二分量的用于制備自硬化的、生物可吸收的復合材料的生物可吸收的磷酸鈣的微孔體系中固定聚合活化劑；和(III)使根據(I)和(II)的組分與能夠形成生物相容的、生物可吸收的聚合物網絡的液態(tài)或糊狀的多官能單體均勻混合，并任選與能夠改變該單體或單體混合物性質的其它組分均勻混合。所述自硬化的、生物可吸收的復合材料可以在人和動物的再生骨治療領域中用作骨折固接的骨粘結劑、標準尺寸的成形部件以及針對患者個體的植入物。
文檔編號A61L27/42GK1886160SQ200480035288
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月25日 優(yōu)先權日2003年11月27日
發(fā)明者馬蒂亞斯·施納貝爾勞赫, 塞巴斯蒂安·福格特, 迪特爾·賴夫 申請人:庫拉森股份公司