專利名稱：二氮雜二環(huán)壬烯及帶有新的側(cè)鏈的四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型五員雜芳基衍生物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法，包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，并尤其涉及它們?cè)谛难芗膊『湍I機(jī)能不全中作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
在血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中，生物活性血管緊張素II(Ang II)是通過一種兩步機(jī)制產(chǎn)生的。高度特異性的酶血管緊張肽原酶將血管緊張素原切斷成血管緊張素I(Ang I)，然后通過相對(duì)較低特異性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)將血管緊張素I進(jìn)一步處理成Ang II。已知Ang II是在至少兩個(gè)被稱為AT1與AT2的受體亞型上發(fā)生作用的。盡管AT1似乎傳遞AngII的大多數(shù)的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的調(diào)節(jié)代表了心血管疾病治療中的一個(gè)重要的進(jìn)步。ACE抑制劑和AT1阻滯劑已經(jīng)被普遍接受用于治療高血壓(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin systemrole in experimental and human hypertension”，in BerkenhagerW.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science PublishingCo，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑還被用于腎的保護(hù)(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、預(yù)防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)與心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
開發(fā)血管緊張肽原酶抑制劑的基本原理是血管緊張肽原酶的特異性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管緊張肽原酶的唯一已知的基質(zhì)是血管緊張素原，該血管緊張素原僅能通過血管緊張肽原酶(在生理?xiàng)l件之下)進(jìn)行處理。相比之下，ACE除了可以切斷AngI之外，還可以切斷緩激肽，并可通過凝乳酶(一種絲氨酸蛋白酶)加以規(guī)避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會(huì)導(dǎo)致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發(fā)水腫(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制劑無法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成AngII。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT一受體亞型(例如AT2)過度暴露于AngII之下，AngII的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著的提高。總之，希望血管緊張肽原酶抑制劑在其阻擋RAS的效力方面和安全性上與ACE抑制劑和AT1阻滯劑具有不同的藥性。
由于血管緊張肽原酶抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導(dǎo)致口腔活度不足，因而僅僅對(duì)血管緊張肽原酶抑制劑進(jìn)行了有限的臨床實(shí)踐(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經(jīng)有數(shù)種化合物的臨床研發(fā)由于它們存在成本過高的問題而被終止了。僅僅有一個(gè)具有4個(gè)手性中心的化合物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；MealyN.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和較長持續(xù)作用時(shí)間的血管緊張肽原酶抑制劑。最近，公開了首個(gè)顯示出較高體外活性的非肽血管緊張肽原酶抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請(qǐng)WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發(fā)狀態(tài)仍是未知的。
本發(fā)明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的鑒定。并公開了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調(diào)節(jié)之外的指示中是有作用的，在這種血壓調(diào)節(jié)指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶一凝乳酶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致病理生理學(xué)改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動(dòng)脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。因此，本發(fā)明描述這些非肽血管緊張肽原酶抑制劑。
本發(fā)明特別涉及通式(I)的新型化合物。
通式I其中Y和Z相互獨(dú)立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；如果k表示整數(shù)1，Y和Z都表示氫；X表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-、-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CO-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六員非苯并的苯基或3或4位由V取代的雜芳基環(huán)。
V表示一個(gè)鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR5、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R2和R2’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R3表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、芳氧基-低級(jí)烷基、雜芳氧基-低級(jí)烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單一、二-、或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級(jí)烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級(jí)烷基，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R4和R4’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級(jí)烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-OCONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R6表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；R7表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)在2位上由被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環(huán)；或R6和R5與它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)1，3-二氧戊環(huán)-2-one-酮環(huán)；k為整數(shù)0或1；m和n表示整數(shù)0或1，附帶條件是如果m表示該整數(shù)1，n表示整數(shù)0，如果n表示整數(shù)1，m表示整數(shù)0；如果k表示整數(shù)0，n表示整數(shù)0；如果X不表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-，n表示整數(shù)0；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)1、2、3或4；w為整數(shù)1或2；在一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)例中還包含下列形式光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
在通式(I)的定義中——除非有另外的說明——術(shù)語“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指含有1～7個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優(yōu)選為甲基、乙基和異丙基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是R-O基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
對(duì)于取代基R8，術(shù)語低級(jí)烷氧基優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)烯鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)烯基的實(shí)例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術(shù)語“低級(jí)炔基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)炔基的實(shí)例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”，單獨(dú)或其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含1～7個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價(jià)鏈基團(tuán)。低級(jí)亞烷基的實(shí)例為亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
對(duì)于取代基Q，術(shù)語低級(jí)亞烷基優(yōu)選亞甲基。
術(shù)語“低級(jí)亞烯基”，單獨(dú)或其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)烯鍵的直鏈或支鏈二價(jià)鏈基團(tuán)。低級(jí)亞烯基的實(shí)例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基二氧基”是指在各個(gè)末端被一個(gè)氧原子取代的低級(jí)亞烷基。低級(jí)亞烷基二氧基的實(shí)例優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙二氧基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基氧基”是指在一個(gè)末端被氧原子取代的低級(jí)亞烷基。低級(jí)亞烷基氧基的實(shí)例優(yōu)選為亞甲氧基、亞乙氧基和亞丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指含有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，并且可任選地被下述基團(tuán)獨(dú)立地單取代或多取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基氧基、低級(jí)亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R1’、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O2)R1’、-C(O)NR1R1’、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基。優(yōu)選的基團(tuán)為環(huán)丙基。
術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指苯基、萘基或茚滿基，優(yōu)選苯基，并且優(yōu)選被下述基團(tuán)獨(dú)立地單取代或多取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烯基或低級(jí)亞烷基從而與芳環(huán)形成五員或六員環(huán)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基二氧基、低級(jí)亞烷基氧基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級(jí)烷基、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O2)R1’、-C(O)NR1R1’、-NO2、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’定義如上。實(shí)例為2-氯-3，6-二氟苯-1-基。
對(duì)于取代基U，術(shù)語芳基優(yōu)選由鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基單-、二-或三取代的苯基。更優(yōu)選的是由氟或氯單-、二-或三取代的苯基。優(yōu)選實(shí)例為2-氯-3，6-二氟苯-1-基。
術(shù)語“芳氧基”是指Ar-O基團(tuán)，其中Ar為芳基。低級(jí)芳氧基的實(shí)例為苯氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指包含一個(gè)或兩個(gè)可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-員環(huán)，并且該環(huán)任選可被低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵素任選取代。氮原子(如果存在)可以被-COOR2取代。這種環(huán)的實(shí)例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、吡唑烷基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術(shù)語“雜芳基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指包含1～4個(gè)氮原子的六員芳環(huán)；包含1～3個(gè)氮原子的苯并六員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子、1個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子的五員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子、1個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子的苯并五員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子和1個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含1個(gè)硫原子和1個(gè)氮原子或1個(gè)氧原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含2個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含3個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑環(huán)。這種環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環(huán)可被下述取代基所充分取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞烷基二氧基、低級(jí)亞烷氧基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級(jí)烷基、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、另一個(gè)芳基、另一個(gè)雜芳基或另一個(gè)雜環(huán)基等，其中R1’定義如上。實(shí)例為3-甲基-吡啶基，例如3-甲基-吡啶-4-基。
對(duì)于取代基M，術(shù)語雜芳基優(yōu)選低級(jí)烷基取代的吡啶。更優(yōu)選的是3-甲基-吡啶基。優(yōu)選實(shí)例為3-甲基-吡啶-4-基。
術(shù)語“雜芳氧基”是指Het-O基團(tuán)，其中Het為如上定義的雜芳基。
術(shù)語“環(huán)烷基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的芳基。
術(shù)語“雜芳基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的雜芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的雜環(huán)基。
術(shù)語“芳氧基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的芳氧基。
術(shù)語“雜芳氧基-低級(jí)烷基”指由低級(jí)烷基取代的如上定義的雜芳氧基。
術(shù)語“羥基-低級(jí)烷基”指由羥基取代的如上定義的低級(jí)烷基。
術(shù)語“低級(jí)烷基羰基”指低級(jí)烷基-CO-基團(tuán)。
取代基可以是下列之一芳基-O(CH2)vR8、雜芳基-O(CH2)vR8、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR8、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR8、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5。芳基或雜芳基連接到取代基Q。芳基實(shí)例為苯基。雜芳基實(shí)例為3-甲基-吡啶-4-基，v優(yōu)選3。R8為定義如上的R5；R8優(yōu)選低級(jí)烷氧基(更優(yōu)選甲氧基)。R5、R7和w定義如上。
術(shù)語“sp3雜化”指一個(gè)碳原子以四個(gè)鍵和四個(gè)取代基相連，且這四個(gè)取代基圍繞該碳原子形成一個(gè)四邊形。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等所形成的對(duì)生物活體無毒性的鹽，并且當(dāng)式(I)的化合物為酸性的化合物時(shí)與無機(jī)堿比如堿金屬或堿土金屬例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
通式(I)的化合物還可以包含兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以制備成光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映的消旋物的混合物、和內(nèi)消旋形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含全部這些形式?？梢酝ㄟ^本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結(jié)晶法對(duì)混合物進(jìn)行分離。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為通式(I)的化合物，其中Y和Z相互獨(dú)立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；X表示-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六員非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。
V表示一個(gè)鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、或-COO-；Q表示低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR8、雜芳基-O(CH2)vR8、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR8、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR8、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；
R1表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R2和R2’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；R3表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、雜芳基-低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、芳氧基-低級(jí)烷基、雜芳氧基-低級(jí)烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單-、二、或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級(jí)烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級(jí)烷基，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R4和R4’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級(jí)烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R6表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；R7表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)在2位上由被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環(huán)；或R6和R5與它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)1，3-二氧戊環(huán)-2-one-酮環(huán)；R8表示低級(jí)烷氧基；p為整數(shù)1、2、3或4；
r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)1、2、3或4；w為整數(shù)1或2；本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為通式(I)的化合物，其中X表示-CH2CH2-。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為通式(I)的化合物，其中T表示-CONR1-；Q表示亞甲基；M表示芳基-O(CH2)vR8、雜芳基-O(CH2)vR8、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為通式(I)的化合物，其中R1表示環(huán)烷基；R8表示低級(jí)烷氧基；v表示3。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為如上定義的通式(I)的化合物，其中W表示1，4-二取代的苯基。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為如上定義的通式(I)的化合物，其中U表示由鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基單一、二-或三取代的苯基。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為如上定義的通式(I)的化合物，其中U表示由氟或氯單一、二-或三取代的苯基。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為如上定義的通式(I)的化合物，其中V表示-A-(CH2)s-。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例為如上定義的通式(I)的化合物，其中A表示-O-，且s表示3。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選實(shí)例選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺。
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認(rèn)知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病，該方法包括給人或動(dòng)物服用以上定義的化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病。
在另一個(gè)具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病和上述疾病的治療。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明還另外涉及一種藥物組合物，其包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體材料或輔助劑。該藥物組合物可以用于治療或預(yù)防上述病癥；以及用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑。
式(I)化合物的衍生物和上述藥物組合物還可被用于與一種或多種其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合使用，包括ACE-抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑或與其它對(duì)上述疾病的預(yù)防或治療有益的藥物聯(lián)合。
在優(yōu)選的具體實(shí)例中，使用量為每天2mg～1000mg。
在特別優(yōu)選的具體實(shí)例中，使用量為每天1mg～500mg。
在更特別優(yōu)選的具體實(shí)例中，使用量為每天5mg～200mg。
所有形式的導(dǎo)致一個(gè)包含在通式(I)中的活性組分的前藥也包括在本發(fā)明中。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以例如包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的惰性載體材料或輔助劑的藥物組合物的形式用作藥劑。這些藥物組合物可以用于腸道給藥、非腸道給藥、或局部給藥。其可以例如經(jīng)口給藥的(例如片劑、糖衣片、糖錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、直腸給藥的(例如栓劑形式)、非腸道給藥的(例如注射溶液或浸劑溶液形式)、或表面給藥的(例如以膏劑、乳膏或油類形式)。
可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，任選地與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)混合，與適當(dāng)?shù)?、非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖制劑服用形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅可以是無機(jī)載體材料，也可以是有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如植物油、蠟脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等等。用于注射液的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯、半合成和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式(I)化合物的劑量可以在很大范圍內(nèi)變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況以及給藥模式，并且在各個(gè)具體情形中應(yīng)適應(yīng)于個(gè)體的要求。
本發(fā)明的另外形式涉及一種制備含通式(I)衍生物的藥物組合物的方法。根據(jù)所述步驟，通式(I)的一種或多種活性成分與已知的惰性賦形劑混合。
可以通過下述實(shí)施例中所描述的方法或類似方法制造通式(I)的化合物。
前體的制備前體是指被制備成關(guān)鍵中間體和/或砌塊并同時(shí)適合于進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的化合物。在專利申請(qǐng)WO03/093267和WO04/002957中已經(jīng)有描述了可以用于本發(fā)明的大多數(shù)化學(xué)方法。
如

圖1所述，已知的化合物A可被衍生為三氟甲磺酸B。X1表示通式(I)中取代基X的前體。取代基X1可以在任何合成階段很方便地變成取代基X。Negishi-型偶聯(lián)(或使用過渡金屬進(jìn)行其它任何偶聯(lián)催化)得到C型化合物，其中Ra表示如通式(I)中所定義的U-V基團(tuán)的前體。通過基本的化學(xué)操作可以很容易將Ra轉(zhuǎn)化為U-V基團(tuán)。經(jīng)保護(hù)基處理(→D型化合物)，通過去保護(hù)和Mitsunobo-型反應(yīng)調(diào)整W-V-U連接程序，得到E型化合物。水解酯得到F型羧酸，然后酰胺與G型化合物耦合。除去Boc-保護(hù)基和烷化或酰化作用，得到H型的前體。
圖1 圖2描述了溴代芳基成分的制備。Mitsunobu偶聯(lián)(→J型化合物)或一種醇和一種芐型氯化物(或溴化物→K型化合物)烷化通常是最便利的方法。按照這些方法，從1-(3-氯代丙氧基甲基)-2-甲氧苯(Vieira E.et al，Bioorg.Med.Letters，1999，9，1397)或3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)丙烷-1-醇(專利申請(qǐng)WO 98/39328)一步制得衍生物L(fēng)和M。也可以使用用于制備醚或硫醚的其它方法，像韋廉穆森(Williamson)合成法(見例如March，J，“Advanced Organic Chemistry”，3rded.，John Wiley and sons，1985)。
圖2 仲胺的制備圖3舉例描述了仲胺的制備。吡啶衍生物N可以市售的2-氯-異煙酰氯化物制得。比如用BuLi在該衍生物的3-位脫質(zhì)子化，隨后用適合的親電子試劑烷化得到O型衍生物，其中Rd表示可用化學(xué)引進(jìn)且之后可轉(zhuǎn)化為通式(I)描述的所需取代基的合適取代基。用DIBAL酰胺還原為醛得到P型化合物，然后還原胺化得到Q型胺，這里R1表示如上定義的取代基。最后用HO(CH2)vR5型醇取代氯原子得到R型胺，其中R5可以仍是保護(hù)的?？梢杂猛瑯拥姆椒ㄖ苽銱O(CH2)2O(CH2)wR5型醇。
圖3 對(duì)苯基衍生物而言，最好從S型化合物開始，其中PG’表示適合的保護(hù)基。酰胺與N-甲苯胺偶聯(lián)得到T型衍生物，然后去保護(hù)得到U型衍生物。經(jīng)Mitsunobu型反應(yīng)或由相應(yīng)的鹵代烷構(gòu)成醚鍵，得到V型化合物。還原得到W型醛，然后還原胺化得到X型胺?？梢杂猛瑯拥姆椒ㄖ苽銱O(CH2)2O(CH2)wR5型醇。
圖4 最終化合物的制備從如上所述制備的前體，最終化合物可以用類似化學(xué)技術(shù)制備。具體實(shí)例參見試驗(yàn)部分。H型二氮雜二環(huán)壬烯可以用標(biāo)準(zhǔn)步驟(圖5)去保護(hù)。通過預(yù)備的HPLC純化產(chǎn)生相應(yīng)的TFA鹽或甲酸鹽。
圖5
下述實(shí)施例用于更具體地說明本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例并非是對(duì)本發(fā)明的范圍的任何限制。
實(shí)施例縮寫ACE 血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶Ang 血管緊張素aq. 含水的Boc 叔丁氧基羰基BSA 牛血清白蛋白BuLi正丁基鋰conc.濃縮DIBAL二異丁基氫化鋁DIPEA異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDCHCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA 酶免疫測(cè)定Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速閃蒸色譜HOBt 羥基苯并三唑MeOH甲醇o(jì)rg. 有機(jī)PG 保護(hù)劑
RAS 血管緊張肽原酶血管緊張素系統(tǒng)rt. 室溫sat. 飽和的sol. 溶液TBAF 四正丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基Tf 三氟甲磺酰基THF 四氫呋喃前體的制備(消旋)-(1R*，5S*)-8-甲基-3-三氟甲烷硫酰氧基-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(B)將化合物8-甲基-3-羰基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(Majewski，M.，Lazny，R.，J.Org.Chem.，1995，60，5825，1.81g，9.12mmol)的THF(35mL)溶液冷卻至0℃，加入NaH(約60％，溶于礦物油，435mg，約10.0mmol)。觀察到逸出氣體。20分鐘后，加入Tf2NPh(3.86g，10.8mmol)。10分鐘后，除去冰浴。攪拌該溶液一整夜并用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到標(biāo)題化合物(2.37g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(叔丁二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(C)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；16.47g，50.0mmol)的THF溶液(250mL)冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，31.0mL，50mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(1M，溶于THF，52mL，52mmol，由ZnCl2在150℃下干燥整夜和THF制得)。將混合物升溫至室溫。加入乙烯基三氟甲磺酸B(7.90g，24.0mmol)的THF(20mL)，然后加入Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)。加熱該混合物至回流90分鐘，并加入1M HCl(1mL)水溶液?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(8.44g，82％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(D)將1-氯乙基氯甲酸酯(7.98g，56.0mmol)加入二環(huán)辛烯C(8.07g，18.8mmol)的1，2-二氯乙烷(120mL)溶液中。加熱溶液至回流。4小時(shí)后，冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，在減壓條件下除去溶劑。加入MeOH(100mL)。在75℃下攪拌該混合物30分鐘，并在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘?jiān)⒂?M NaOH水溶液洗滌(2次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘?jiān)苡贑H2Cl2(50mL)，加入DIPEA(4.70g，36.0mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(4.65g，21.0mmol)并在0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。該混合物用1M HCl水溶液(1次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(4.81g，64％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-3，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(E)向溶有二環(huán)辛烯D(1.04g，2.59mmol)、2-氯-3，6-三氟苯酚(833mg，5.10mmol)和偶氮二羧基二哌啶(1.29g，5.10mmol)的甲苯溶液(25mL)中加入三丁基磷化氫(1.61mL，7.2mmol)。加熱該混合物至回流2小時(shí)，并冷卻至室溫。在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到標(biāo)題化合物(1.11g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯(F)二環(huán)辛烯E(2.42g，4.40mmol)溶于EtOH(50mL)。加入1M NaOH(40mL)水溶液并加熱混合物至80℃。在80℃下攪拌該溶液5小時(shí)并冷卻至室溫。用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后用EtOAc萃取混合物(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(2.48g，定量的產(chǎn)量)。
(消旋)-(1R*，5S*)-2-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲酰)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G1)向化合物F(3.45g，6.46mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入胺R(2.26g，6.46mmol)、DMAP(197mg，1.62mmol)、DIPEA(4.42mL，25.8mmol)、HOBt(1.30g，9.69mmol)和EDC.HCl(3.09g，16.2mmol)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入EDC.HCl(2.00g，1.00mmol)和DIPEA(3.50mL，20.4mmol)。在室溫下攪拌混合物3天。加入胺R(2.00g，5.71mmol)、EDC.HCl(2.00g，1.01mmol)、和HOBt(1.00g，7.40mol)。2天后(共6天)用更多CH2Cl2稀釋該混合物，并用1M HCl水溶液(3次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7→2∶4)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(3.43g，61％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺(G2)將化合物G1(3.43g，3.95mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl/二氧己環(huán)(4M，35mL)。15分鐘后除去冰浴，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在減壓條件下迅速除去溶劑，并在高真空下干燥殘?jiān)?5分鐘。用CH2Cl2稀釋殘?jiān)⒂?M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl25％→10％→15％→20％)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(1.25g，48％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-2-{環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]-氨基甲酰}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羥基叔丁脂(G3)在0℃下，向化合物G2(1.19g，1.82mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入DIPEA(0.80mL，4.56mmol)和Boc2O(0.61g，2.74mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘并在減壓條件下濃縮。加入飽和的NH4Cl(5mL)水溶液，混合物用CH2Cl2萃取(3次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶1)純化殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物(1.09g，80％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-2-{環(huán)丙基-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]-氨基甲酰)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羥基叔丁脂(G4)在0℃下，N2下，向化合物G3(100mg，0.133mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(60％，溶于油，96mg，0.22mmol)，攪拌混合物1小時(shí)。加入MeI(22μL，0.133mmol)并攪拌混合物一整夜。加入水，混合物用CH2Cl2萃取(3次)，于MgSO4上干燥，過濾，并在減壓條件下濃縮。通過FC(EtOAc/庚烷1∶1)純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(102mg，49％)。
2-氯-N-苯基異煙酰胺(N)在0℃下，在約30分鐘內(nèi)，向2-氯異煙酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J.Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。該反應(yīng)在0℃下攪拌約30分鐘隨后在95℃下攪拌1小時(shí)。在室溫下加入水(30mL)并濾出混合物。濾液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘?jiān)贛eOH/水1∶10(110mL)中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(12.12g，92％)。LC-MSRT＝0.87min；ES+＝233.1。
2-氯-3-N-二甲基-N-苯基異煙酰胺(O)在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分鐘后，在相同溫度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)?；旌衔镌?78℃下攪拌1小時(shí)并升溫至33℃?；旌衔镌?3℃下攪拌30分鐘。在室溫下逐滴加入10％NH4OH水溶液，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化，得到標(biāo)題化合物(8.67g，88％)。LC-MSRT＝0.85min；ES+＝261.2。
2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛(P)在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，該混合物在-78℃下攪拌1.5小時(shí)。加入飽和的酒石酸單鈉單鉀鹽水溶液(20mL)并加熱混合物至室溫。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(4.4g，77％)。LC-MSRT＝0.76min；ES+＝156.1。
(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-環(huán)丙基胺(Q)溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和環(huán)丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室溫下攪拌4小時(shí)。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。隨后加入水和1M NaOH，并在減壓條件下除去部分溶劑。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥合成的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘?jiān)?，得到?biāo)題化合物(4.66g，79％)。LC-MSRT＝0.43min；ES+＝197.1。
{2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}-環(huán)丙基胺(R)溶有胺Q(1.24g，6.30mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙烷-1-醇(403mg，10.1mmol)的二氧己環(huán)(5mL)溶液在115℃下加熱12小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化粗制品，得到標(biāo)題化合物(192mg，9％)。LC-MSRT＝0.84min；ES+＝351.4。
實(shí)施例1(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺在室溫下，在N2下，攪拌化合物G4(50mg)的HCl/Et2O(2M，2mL)溶液一整夜。蒸餾該反應(yīng)混合物，通過FC(CH2Cl2/MeOH＝9/1)純化粗制品得到標(biāo)題化合物(23mg，53％)。
進(jìn)行下述試驗(yàn)以便測(cè)定通式(I)的化合物及其鹽的活性。
通過本發(fā)明的化合物對(duì)人重組血管緊張肽原酶的抑制在384孔聚丙烯板(Nunc)中實(shí)施體外酶試驗(yàn)。試驗(yàn)緩沖劑由包含1mMEDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)組成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管緊張肽原酶抑制劑組成。酶混合物是在4℃下預(yù)混和的并且包括下述組分·人重組血管緊張肽原酶(0.16ng/mL)·合成人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸酯(1mM)將該混合物在37℃下孵化3小時(shí)。
通過在384孔板(Nunc)進(jìn)行酶免疫測(cè)定(EIA)檢測(cè)累積的Ang I，以測(cè)定酶活性及其抑制。將5μL氟化物或標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移到免疫板中，其中在該免疫板上預(yù)先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價(jià)配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述試驗(yàn)緩沖液的75μL Ang I-抗體，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗滌孵化板3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯(lián)抗體(WA 934，Amersham)在室溫下孵化2小時(shí)。在水洗3次后，加入過氧化物酶基質(zhì)ABTS(2.2’-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下將該板孵化60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應(yīng)后，在微板讀數(shù)器中在405nm下評(píng)價(jià)該孵化板。計(jì)算每個(gè)集中點(diǎn)的抑制百分比并且測(cè)定在酶活性被抑制50％(IC50)時(shí)的血管緊張肽原酶抑制的濃度。所測(cè)定的所有混合物的IC50-值都低于10μM。
抑制的實(shí)施例實(shí)施例10.79nM
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物， 通式I其中Y和Z相互獨(dú)立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；如果k表示整數(shù)1，Y和Z都表示氫；X表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-、-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CO-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六員非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。V表示一個(gè)鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、或-COO-；Q表示低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR5、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基；R2和R2’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基；R3表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基、芳基—低級(jí)烷基、雜芳基—低級(jí)烷基、雜環(huán)基—低級(jí)烷基、芳氧基—低級(jí)烷基、雜芳氧基—低級(jí)烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單—、二—或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級(jí)烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級(jí)烷基，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R4和R4’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基、羥基—低級(jí)烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級(jí)烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R6表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；R7表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)在2位上由被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環(huán)；或R6和R5與它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)1，3-二氧戊環(huán)-2-one-酮環(huán)；k為整數(shù)0或1；m和n表示整數(shù)0或1，附帶條件是如果m表示該整數(shù)1，n表示整數(shù)0，如果n表示整數(shù)1，m表示整數(shù)0；如果k表示整數(shù)0，n表示整數(shù)0；如果X不表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-，n表示整數(shù)0；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)1、2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.如權(quán)利要求1所述化合物，其中Y和Z相互獨(dú)立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；X表示-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六員非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。V表示一個(gè)鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR8、雜芳基-O(CH2)vR8、芳基-O(CH2)vO(CH2)wR8、雜芳基-(CH2)vO(CH2)wR8、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基；R2和R2’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基；R3表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基、芳基—低級(jí)烷基、雜芳基—低級(jí)烷基、雜環(huán)基—低級(jí)烷基、芳氧基—低級(jí)烷基、雜芳氧基—低級(jí)烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單—、二—或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級(jí)烷氧基、氰基、-CONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級(jí)烷基，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R4和R4’獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基—低級(jí)烷基、羥基—低級(jí)烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、低級(jí)烷氧基、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-OCONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級(jí)烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3雜化時(shí)，該碳原子至多與一個(gè)雜原子相連；R6表示氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；R7表示-OH、OR2、-OCOR2、OCOOR2；或R6和R5與和它們所連接的碳原子相連共同形成一個(gè)在2位上由被R2和R2’取代的1，3-二氧戊環(huán)；或R6和R5與它們所連接的碳原子相連共同形成-個(gè)1，3-二氧戊環(huán)-2-one-酮環(huán)；R8表示低級(jí)烷氧基；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)1、2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1～2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X表示-CH2CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中T表示-CONR1-；Q表示亞甲基；M表示芳基-O(CH2)vR8、雜芳基-O(CH2)vR8、芳基-OCH2CH(R7)CH2R5、雜芳基-OCH2CH(R7)CH2R5；
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1表示環(huán)烷基；R8表示低級(jí)烷氧基；v表示3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W表示1，4-二取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U表示由鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基單—、二—或三取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U表示由氟或氯單—、二—或三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中V表示-A-(CH2)s-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A表示-O-，且s表示3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)所述的化合物，其選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺。
12.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述的五員雜芳基衍生物以及藥學(xué)上可接受的惰性載體材料或輔助劑。
13.一種如權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求12的組合物作為藥物的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述化合物，或根據(jù)權(quán)利要求12的組合物在制備用于治療或預(yù)防以下相關(guān)疾病的藥劑中的應(yīng)用，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認(rèn)知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素一血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病。
15.一種治療或預(yù)防以下相關(guān)疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認(rèn)知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素—血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病，包括對(duì)患者以權(quán)利要求1～11任一項(xiàng)所述的五員雜芳基衍生物或權(quán)利要求12所述的組合物的醫(yī)學(xué)有效量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型雙環(huán)衍生物及化合物，并以其作為活性成分制造藥物組合物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法、包含一種或多種該化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/46GK1890239SQ200480035893
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月5日
發(fā)明者奧利維爾·貝曾康, 蒂埃里·西費(fèi)朗, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒, 尤博斯·雷門, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩 申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司