專利名稱：萬拉法新(Venlafaxine)的延遲釋放片劑調(diào)配物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萬拉法新的延遲釋放片劑調(diào)配物于醫(yī)藥及獸藥中的用途，更具體而言，本發(fā)明涉及含有萬拉法新及萬拉法新對映異構(gòu)體(R或S)形式的延遲或緩慢釋放片劑調(diào)配物，本發(fā)明還涉及用于制備所述調(diào)配物的方法及其用途。
背景技術(shù)：
萬拉法新，即1-[2-(二甲基胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-環(huán)-己醇在用于治療抑郁及常見焦慮癥的神經(jīng)藥理治療法(armentarium)中是一種重要的藥物。萬拉法新及其酸加成鹽揭示于美國專利第4,535,186號(hào)中。目前，對成年人以經(jīng)口方式投與呈壓片形式的萬拉法新鹽酸鹽，每日服用2次或3次，劑量范圍為75至350mg/天。歐洲專利第0639374號(hào)揭示了萬拉法新在治療肥胖、恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激性精神障礙、晚黃體期焦慮癥、注意力缺陷障礙、妥瑞氏癥候群(Gilles de la Tourette syndrome)、精神性貪食癥、廣泛性焦慮癥或夏-德癥候群(Shy Drager syndrome)方面的用途。歐洲專利第EP-A-654264號(hào)教示萬拉法新在治療大小便失禁中的用途。美國專利第5,506,270號(hào)(Upton等人)提出萬拉法新在治療非抑郁婦女下丘腦性閉經(jīng)的方法中的用途。美國專利第5,530,013號(hào)(Husbands等人)提出萬拉法新在增強(qiáng)認(rèn)知方面中的用途。
應(yīng)理解通過此項(xiàng)技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)解離技術(shù)可使對映異構(gòu)體彼此分離。所述解離技術(shù)的一實(shí)例是由Yardley等人在J.Med.Chem，1990，第33卷，第10期，第2904頁中闡述的用于解離1-[2-(二甲基胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇者。
通過單晶X-射線分析氫溴酸鹽及異常彌散技術(shù)可將萬拉法新(+)對映異構(gòu)體的絕對構(gòu)型確定為S(Yardley等人，J.Med.Chem.，1990，33，2899)。
美國專利第5,788,986號(hào)(Dodman)及第5,554,383號(hào)(Dodman)教示并提出血清素重?cái)z取抑制劑(包括(±)、R-或S-萬拉法新)在改良犬類行為中之獸藥用途。
在使用鹽酸萬拉法新即釋片劑的治療性給藥中，其迅速溶解可導(dǎo)致活性化合物血漿水平在投藥后不久迅速升高，接下來隨著所述活性化合物的消除或代謝其血漿水平持續(xù)降低數(shù)小時(shí)直至在投藥后約12小時(shí)達(dá)到低于治療血漿水平，因此需要額外投與所述藥物。對于每日投藥復(fù)數(shù)次的方案而言，最常見的副作用是惡心，約45％接受鹽酸萬拉法新治療的患者會(huì)出現(xiàn)此副作用(參見Entsuahi，R.及Chitra，R.Psychopharm.Bul.，Vol.33(4)671 1997)。約17％患者還會(huì)出現(xiàn)嘔吐。
為解決此問題，已研發(fā)出鹽酸萬拉法新的膠囊化緩釋調(diào)配物；-參見1997年10月1日公開的歐洲專利第0797991A1號(hào)，其揭示了膠囊化萬拉法新緩釋調(diào)配物，其中使用微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素制備含萬拉法新的實(shí)用球形體。歐洲專利第0797991A1號(hào)提出能夠獲得含鹽酸萬拉法新的延遲釋放調(diào)配物是完全出人意料的，這是因?yàn)橐炎C實(shí)鹽酸萬拉法新極易溶于水。
歐洲專利第0797991A1號(hào)進(jìn)一步提出使用不同級別的微晶纖維素及羥丙基甲基纖維素、不同比例的鹽酸萬拉法新與填充劑、諸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、水及具有不同分子量范圍的聚乙二醇等不同粘合劑來制備許多球形體調(diào)配物以尋找一種可提供能被適當(dāng)擠出的適宜顆?；旌衔锏恼{(diào)配物。在擠出過程中，熱量發(fā)生積聚從而過度干燥擠出物以至于難以將所擠出圓柱體轉(zhuǎn)化成球形體。因此，歐洲專利第0797991A1號(hào)進(jìn)一步提出向鹽酸萬拉法新-微晶纖維素混合物中添加羥丙基甲基纖維素2208可制成實(shí)用球形體。
1999年5月14日公開的WO 99/22724揭示了一種包含實(shí)質(zhì)不含羥丙基甲基纖維素的球形體的膠囊化延遲釋放萬拉法新調(diào)配物。
1994年12月8日公開的WO 94/27589揭示了一種通過長期滲透作用遞送藥物的滲透劑型。含萬拉法新和羥丙基烷基纖維素的藥物組合物通過置換組合物遞送。
即釋鹽酸萬拉法新片劑由Wyeth-Ayerst Laboratories以商標(biāo)Effexor出售。萬拉法新鹽酸鹽的延遲釋放調(diào)配物可作為用于人類的Effexor XR獲得，其呈膠囊形式(37.5、75毫克及150毫克)，每日投藥一次，劑量范圍通常介于75mg/天至225mg/天之間。由藥物動(dòng)力學(xué)研究可知，這些調(diào)配物中萬拉法新的生物利用度約介于40至45％之間(參見Patat等人，J.Clin.Pharmacol.，38256 1998)。另外，此種膠囊化調(diào)配物與需要較不復(fù)雜機(jī)械的延遲釋放片劑相比更難以制備且其制備更加費(fèi)時(shí)。片劑具有額外優(yōu)點(diǎn)，即其能以可分形式制造從而能夠更準(zhǔn)確地獲得劑量滴度。
人們需要一種可提供改良生物利用度且較佳具有延遲釋放特征的鹽酸萬拉法新片劑調(diào)配物。
人們也需要一種與填充膠囊調(diào)配物相比更易于制備的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑調(diào)配物。
我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)可以制備在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示極高萬拉法新生物利用度的緩釋片劑調(diào)配物。
此外，我們已經(jīng)能夠制備具有令人滿意的物理性質(zhì)且可大批制備并供商業(yè)使用的此片劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供一種呈壓片形式的口服延遲釋放醫(yī)藥組合物，其包含萬拉法新或其一鹽(尤其是一極易溶于水的鹽，例如鹽酸鹽)和羧乙烯基聚合物。
更具體而言，本發(fā)明提供一種適于口服投藥的呈壓片形式的醫(yī)藥組合物，其包含萬拉法新或一極易溶于水的萬拉法新鹽和羧乙烯基聚合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量應(yīng)能自投藥后經(jīng)約8小時(shí)或更長的時(shí)程延遲釋放所述極易溶于水的藥物，例如，當(dāng)使用本文所述程序在模擬胃腸液中測試時(shí)。
具體實(shí)施例方式
除非上下文另有說明，否則如本文所用，當(dāng)提及萬拉法新時(shí)應(yīng)包含其光學(xué)形式。類似地，當(dāng)提及“醫(yī)藥的”或“醫(yī)藥上的”(例如，如在術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的組合物或鹽”中所用)應(yīng)包含獸藥等效物。
根據(jù)動(dòng)物數(shù)據(jù)，單一日劑量的本發(fā)明片劑調(diào)配物可延遲釋放萬拉法新從而可保持穩(wěn)態(tài)治療血清水平高達(dá)24小時(shí)。具體而言，通過投與本發(fā)明的萬拉法新調(diào)配物可提供一種獲得一平緩的藥物血漿濃度對時(shí)間的曲線的方法，由此可提供較每日多次投藥可獲得的更為緊密的血漿治療范圍控制。因此，本發(fā)明提供一種用于消除血漿藥物水平中由每日投與多次習(xí)用即釋鹽酸萬拉法新片劑造成的銳峰及低谷(呈山崗及山谷形)的方法。實(shí)質(zhì)上，在投與本發(fā)明的延遲釋放調(diào)配物后，鹽酸萬拉法新的血漿水平持續(xù)升高約4小時(shí)，然后在24小時(shí)時(shí)程的剩余時(shí)間內(nèi)開始自血漿水平峰值基本呈線性持續(xù)降低，在整個(gè)24小時(shí)時(shí)程中至少保持藥物的閾值治療水平。因此，根據(jù)本發(fā)明的用途方面提供了一種用于減少與每日多次投與鹽酸萬拉法新迅速釋放片劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)利用相關(guān)的復(fù)數(shù)個(gè)血漿峰及谷的方法，其包括每日一次向需要鹽酸萬拉法新治療的患者投與含有鹽酸萬拉法新和卡波姆的延遲釋放片劑調(diào)配物。
由于本發(fā)明組合物中萬拉法新的生物利用度有所提高，所以應(yīng)該可以減少活性成份的日劑量，對于膠囊調(diào)配物而言，所述日劑量通常介于75與225mg/天之間。
本發(fā)明所用羧乙烯基聚合物為可與聚烯基醇或二乙烯基醇化學(xué)交聯(lián)的極高分子量丙烯酸聚合物，此交聯(lián)可產(chǎn)生一種不溶于水但可在水中溶脹的聚合物。羧乙烯基聚合物可以品名Carbopol自B.F.Goodrich公司(Cleveland，Ohio，USA)購得?？捎糜诒景l(fā)明的尤佳者為Carbopol 971P。通常，羧乙烯基聚合物組份占有足夠的量以便可在經(jīng)口投藥后經(jīng)不少于8小時(shí)的時(shí)程且較佳在投藥后自約8至24小時(shí)于模擬胃腸液中長時(shí)間釋放萬拉法新活性成份。
可通過調(diào)整本發(fā)明片劑中羧乙烯基聚合物組份的數(shù)量使活性成份萬拉法新的完全釋放在投藥后延長8個(gè)或更多個(gè)小時(shí)?；蛘?，(或此外)可對片劑施用一功能性包衣(例如，腸溶性包衣或緩釋包衣)來進(jìn)一步延長活性成份的釋放特性。
通常，羧乙烯基聚合物組份占片劑的約4％至40％w/w，例如約8％至約40％w/w，較佳約8％至30％w/w。最佳地，羧乙烯基聚合物占片劑的約10％至20％w/w，例如約13％w/w。
其他速率控制賦形劑(例如，諸如HPMC等親水性基質(zhì)或諸如乙基纖維素、蠟或脂肪類等疏水性基質(zhì))可與羧乙烯基聚合物一起使用，在此情況中，羧乙烯基聚合物的數(shù)量可能小于以上數(shù)值。
活性成份可占片劑的約10-90％w/w，例如占片劑的約20-50％w/w。較佳地，活性成份占片劑的約30至40％w/w。本發(fā)明調(diào)配物中活性成份的實(shí)例包括萬拉法新、(R)-萬拉法新、(S)-萬拉法新、或其一極易溶于水的鹽，例如鹽酸鹽。
此外，本發(fā)明片劑調(diào)配物也可包含標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，包括(但不限于)滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖類、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、乳糖和淀粉中的一或多種。通常，賦形劑含量占片劑的約25至約75％w/w，例如，約28-60％，較佳約33-55％，最佳約40-50％。
本發(fā)明所用磷酸氫鈣(經(jīng)水合或無水)有市售。
所述片劑也可包含一潤滑劑。適宜的潤滑劑包括(但不限于)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。較佳地，使用潤滑劑硬脂酸鎂以利于片劑制備。
其中還可存在二氧化硅或其他流動(dòng)助劑。
在本發(fā)明的另一方面中，可向片劑施用一功能性包衣(例如，腸溶包衣或緩釋包衣)以延遲及/或進(jìn)一步延長萬拉法新活性成份的釋放曲線?？商峁┭舆t釋放的適宜包衣聚合物的實(shí)例為Eudragit RS30D和Eudragit RL30D的混合物。通過改變EudragitRS30D與Eudragit RL30D的比例(例如，通常分別介于約8∶1至約5∶1之間)以及所用包衣的量(例如，至多13％w/w)可增加緩釋時(shí)程。
根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法，本發(fā)明片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)壓片程序制備，例如，干法制粒、使用粘合劑進(jìn)行濕法制粒或使用粘合劑進(jìn)行噴霧制粒。例如，活性成份可通過一適宜篩子過篩并與賦形劑摻合直至形成一均勻摻和物。干燥摻和物可經(jīng)過篩并與硬脂酸鎂摻合。然后，將所得粉狀摻和物壓制成期望形狀和大小的片劑。較佳制粒和包衣技術(shù)如下所述(a)干法摻合將除硬脂酸鎂外的全部材料過篩，然后在一適當(dāng)尺寸的摻合器中混合15至20分鐘。過篩硬脂酸鎂，然后將其添加到所述摻合器中并再混合2分鐘。然后將所述混合物壓成片劑。
(b)濕法制粒將卡波姆和鹽酸萬拉法新在一適當(dāng)尺寸的摻合器中混合20分鐘。通過加入一適當(dāng)?shù)乃曰蛴袡C(jī)溶劑形成顆粒。當(dāng)干燥時(shí)，將顆粒研磨成適當(dāng)大小。使顆粒與磷酸鈣結(jié)合并在一適當(dāng)尺寸的摻合器中混合15至20分鐘。將經(jīng)過篩的硬脂酸鎂添加到所述摻和物中，然后將其再混合2分鐘。然后將所述混合物壓成片劑。
(c)干法制粒將除硬脂酸鎂外的全部材料過篩，然后在一適當(dāng)尺寸的摻合器中混合15至20分鐘。將一半的硬脂酸鎂過篩，然后將其添加到所述摻合器中并再混合2分鐘。然后將此混合物壓制成密實(shí)物，隨后可將其研磨至適當(dāng)大小。使顆粒與剩余的經(jīng)過篩硬脂酸鎂摻合2分鐘。然后將所述混合物壓成片劑。
以下實(shí)例用于闡述本發(fā)明實(shí)例1根據(jù)上述干法制粒制備方法使用以下組份制備含有75mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于75mg鹽基**羧乙烯基聚合物可自BF Goodrich，Pharmaceuticals Division購得溶解試驗(yàn)使用USP 2型設(shè)備在100rpm下于900ml水中或在50rpm下于900ml模擬介質(zhì)中經(jīng)一24小時(shí)時(shí)程的溶解試驗(yàn)。就模擬液體而言，首先在900ml模擬胃液USP(不含酶)中溶解2小時(shí)，然后將介質(zhì)換成900ml模擬腸液USP(不含酶)。在37℃下進(jìn)行溶解試驗(yàn)。以要求的時(shí)間間隔自溶解容器中取出5ml樣品并通過紫外光譜測定鹽酸萬拉法新含量并由此測定其溶解速率。所示溶解數(shù)據(jù)為至少3個(gè)片劑的平均值。
結(jié)果自溶解測試所得的結(jié)果示于下表1中。
表1釋放到模擬胃腸液中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況。

表1中結(jié)果表明自投藥起經(jīng)＞8小時(shí)時(shí)段的延遲釋放曲線。
對萬拉法新緩釋片劑的生物利用度分析犬類的體內(nèi)測試結(jié)果使處于飼喂?fàn)顟B(tài)的2組(每組4只)雄性小獵犬接受75mg劑量的分別來自兩種調(diào)配物的萬拉法新。
●第1-4只犬接受市售緩釋膠囊調(diào)配物(Effexor XR)●第5-8只犬接受實(shí)例1的緩釋鹽酸萬拉法新片劑調(diào)配物各犬的平均萬拉法新生物利用度結(jié)果(n＝4)

a對一取自先前犬類研究的溶液劑量的相對生物利用度，其中Effexor XR的相對生物利用度顯示為30％。
各犬的游離ODV平均生物利用度結(jié)果(n＝4)

這些結(jié)果表明與市售EFFEXOR XR調(diào)配物相比，本發(fā)明的卡波姆調(diào)配物在犬中的生物利用度顯著增高。
使用實(shí)例1調(diào)配物的人類研究通過投與實(shí)例1的鹽酸萬拉法新/卡波姆片劑和市售的75-mg萬拉法新XR膠囊來進(jìn)行5-階段交叉研究。有二十(20)位受試者參與了此研究且有19位受試者完成。1位受試者在接受實(shí)例1的調(diào)配物后退出此研究，但其沒有接受市售XR膠囊。以下兩個(gè)表格概述了每種調(diào)配物的萬拉法新及其活性代謝產(chǎn)物(O-去甲基萬拉法新)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性表2人類的平均萬拉法新生物利用度結(jié)果

表3人類中的平均游離ODV生物利用度結(jié)果

這些結(jié)果表明與市售EFFEXOR XR調(diào)配物相比，本發(fā)明的卡波姆調(diào)配物在人類中的生物利用度顯著增高。
實(shí)例2根據(jù)實(shí)例1中所述的干法制粒制備方法使用下述組份制備含有75mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于75mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到表4中所示結(jié)果表4釋放到模擬胃腸液中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間(t)的變化情況

實(shí)例3根據(jù)實(shí)例1中所述的干法制粒制備方法使用下述組份制備含有75mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于75mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到表5中所示結(jié)果表5釋放到模擬胃腸液中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況

實(shí)例4根據(jù)上文所述的干法制粒制備方法使用下列組份制備含有225mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于225mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到下表6中所示結(jié)果表6釋放到水中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況

實(shí)例5根據(jù)上文所述的干法制粒制備方法使用下述組份制備含有225mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于225mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到表7中所示結(jié)果表7釋放到水中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況

實(shí)例6根據(jù)上文所述的干法摻合制備方法使用下述組份制備含有225mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于225mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到表8中所示結(jié)果表8釋放到水中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況

實(shí)例7根據(jù)上文所述的濕法制粒制備方法使用下述組份制備含有225mg(鹽基)的鹽酸萬拉法新延遲釋放片劑

*相當(dāng)于225mg鹽基溶解試驗(yàn)/結(jié)果根據(jù)實(shí)例1所述進(jìn)行溶解試驗(yàn)并得到表9中所示結(jié)果表9釋放到水中的％鹽酸萬拉法新隨時(shí)間的變化情況

權(quán)利要求
1.一種呈壓片形式的口服延遲釋放醫(yī)藥或獸藥組合物，其包括選自萬拉法新、或萬拉法新對映異構(gòu)體形式或其水溶性鹽的活性成份和羧乙烯基聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量占所述片劑的約4％至40％w/w。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量占所述片劑的約8％至30％w/w。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量占所述片劑的約10％至20％w/w。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量占所述片劑的約13％w/w。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成份占所述片劑的約10-90％w/w。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成份占所述片劑的約20-50％w/w。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成份占所述片劑的約30-40％w/w。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成份為萬拉法新、(R)-萬拉法新、(S)-萬拉法新、或其極易溶于水的鹽。
10.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性成份為萬拉法新鹽酸鹽。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述片劑還包含一或多種賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中賦形劑的數(shù)量占所述片劑的約25-75％w/w。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中賦形劑的數(shù)量占所述片劑的約28-60％w/w。
14.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中賦形劑的數(shù)量占所述片劑的約33-55％w/w。
15.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中賦形劑的數(shù)量占所述片劑的約40-50％w/w。
16.如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述賦形劑選自磷酸二鈣、微晶纖維素、乳糖和淀粉中的一或多種。
17.如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述賦形劑為磷酸二鈣。
18.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述片劑具有可延緩或延遲所述活性成份釋放的包衣。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述片劑具有包含Eudragit RS30D和Eudragit RL30D的混合物的功能性包衣。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中Eudragit RS30D與Eudragit RL30D的比例為自約8∶1至約5∶1。
21.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中羧乙烯基聚合物的數(shù)量應(yīng)使得在口服投藥后于模擬胃腸液中經(jīng)不少于約8小時(shí)的時(shí)程達(dá)到活性成份基本完全釋放。
22.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在投藥后約8小時(shí)至24小時(shí)的時(shí)程內(nèi)出現(xiàn)活性成份釋放。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述羧乙烯基聚合物為Carbopol 971P。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗抑郁劑鹽酸萬拉法新(Venlafaxine hydrochloride)或其具有改良生物利用度的光學(xué)形式的延遲釋放片劑劑型調(diào)配物。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1889939SQ200480036499
公開日2007年1月3日 申請日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月13日
發(fā)明者邁克爾·羅利, 安杰拉·波茨, 愛德華·希姆斯 申請人:惠氏公司