專利名稱：治療免疫炎性疾病的方法和試劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及免疫炎性疾病的治療。
免疫炎性病癥的特征是身體免疫防御的不適當激活。免疫反應靶向和損害身體自身的組織或移植的組織，而不是靶向感染性侵入物。被免疫系統(tǒng)靶向的組織隨疾病而發(fā)生變化。例如，在多發(fā)性硬化，免疫反應針對神經(jīng)元組織，而在節(jié)段性回腸炎被靶向的則是消化道。免疫炎性疾病影響著幾百萬的個人，包括的病癥如哮喘、過敏性眼內(nèi)炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、特應性皮炎、特應性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎性皮膚病、炎性腸病或胃腸病(例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、瘙癢/發(fā)炎、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、硬變和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
當前免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主病的治療方案通常依靠免疫抑制劑。這些藥劑的有效性可發(fā)生變化，其應用中往往伴隨出現(xiàn)不利副作用。因此，需要改進的治療劑和方法來治療免疫炎性疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明公開通過將某些四取代的嘧啶并嘧啶單獨給予或者與任何多種伴侶(companion)化合物組合給予有需要的患者來治療免疫炎性疾病的方法，伴侶化合物如本文所述包括抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、異丁司特、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥、SSRI、非類固醇抗炎藥物、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑和任何它們的類似物。
因此，在一個方面，本發(fā)明公開通過給予免疫炎性疾病患者四取代的嘧啶并嘧啶來治療所述患者的方法，所給予的量和持續(xù)時間可治療所述患者。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)(within 14 days of each other)給予免疫炎性疾病患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑，來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑的組合物。特別合乎需要的四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)抗組胺劑；(ii)四取代的嘧啶并嘧啶；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮質(zhì)類固醇的組合物。特別合乎需要的皮質(zhì)類固醇是潑尼松龍、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍和二氟拉松。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥(例如口服給藥)。這兩種藥物之一或兩者在組合物中可以以低劑量或高劑量存在，兩種劑量各自在本文中有定義。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮質(zhì)類固醇，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮質(zhì)類固醇來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和皮質(zhì)類固醇的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)皮質(zhì)類固醇；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和皮質(zhì)類固醇的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和異丁司特的組合物。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和異丁司特，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和異丁司特來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和異丁司特的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)異丁司特；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和異丁司特的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普蘭的組合物。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普蘭，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普蘭來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普蘭的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)咯利普蘭；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和咯利普蘭的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的組合物。特別合乎需要的三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥是去甲替林、阿莫沙平和地昔帕明。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥的說明書。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含四取代的嘧啶并嘧啶和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的組合物。特別合乎需要的SSRI是帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭。所述組合物可配制成供局部給藥或全身給藥(例如口服給藥)。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI，來減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以減少所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過同時給予或者互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者。
在另一個方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)包含四取代的嘧啶并嘧啶和SSRI的組合物；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開藥盒，所述藥盒包括(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)SSRI；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者抗組胺劑和SSRI的說明書。
在任何本發(fā)明方法的具體實施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶和伴侶化合物互相在10日內(nèi)、互相在5日內(nèi)、互相在24小時內(nèi)乃至同時給予。各化合物可一起配制成單一組合物，或者可分別配制和給予。兩種化合物之一或兩者可以以低劑量或高劑量給予，兩種劑量各自在本文中有定義。如需要，所述組合物、方法或藥盒可包括一種或多種另外的化合物(例如糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制品、黃嘌呤、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素或5-氨基水楊酸)。所述組合物可配制成例如供局部給藥或全身給藥。
本發(fā)明的組合療法與其他抗細胞因子劑或調(diào)節(jié)免疫反應以積極影響疾病的藥劑(例如影響細胞黏附的藥劑，或者阻斷IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα作用的生物制品或小分子如依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗或CDP-870)組合，對于免疫炎性疾病的治療特別有用。在這個(阻斷TNFα作用的藥劑)實施例中，組合療法減少細胞因子的產(chǎn)生，依那西普或英夫利昔單抗作用于炎性細胞因子的剩余部分，提供增強的治療作用。阻斷細胞因子或者調(diào)節(jié)免疫反應的小分子藥劑的實例包括抑制p38 MAP激酶(例如Doramapimod、SCIO-469、VX-702)、ICE(例如Pralnacasan)和TACE(例如BMS-561392)的藥劑。
在本發(fā)明的任何方法、組合物和藥盒中，某些化合物的類似物可用來代替所述化合物本身。本文描述了四取代的嘧啶并嘧啶和其他化合物的類似物。某一化合物(例如異丁司特)或某類化合物(例如抗組胺劑)的結(jié)構(gòu)類似物不必具有與其相關(guān)的化合物或類別相同的活性。因此，SSRI類似物不一定抑制5-羥色胺再攝取。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開用于抑制需要這種治療的患者中的促炎細胞因子分泌的鑒定方法，所述方法包括以下步驟(a)使細胞體外接觸四取代的嘧啶并嘧啶、抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、異丁司特、咯利普蘭、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或SSRI與候選化合物的組合；(b)對比接觸四取代的嘧啶并嘧啶、抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、異丁司特、咯利普蘭、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或SSRI但沒有接觸候選化合物的細胞，或者接觸候選化合物但沒有接觸四取代的嘧啶并嘧啶、抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、異丁司特、咯利普蘭、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或SSRI的細胞，確定所述組合是否降低受刺激而分泌細胞因子的血細胞中的細胞因子水平，其中細胞因子水平的降低確認所述組合為用于治療需要這種治療的患者的組合。
在一個相關(guān)的方面，本發(fā)明公開通過使細胞同時或互相在14日內(nèi)接觸(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、異丁司特、咯利普蘭、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥或SSRI，來抑制細胞中一種或多種促炎細胞因子的分泌的方法，所接觸的量足以抑制細胞中一種或多種促炎細胞因子的分泌。優(yōu)選的細胞因子是TNFα、IL-1、IL-2和INF-γ。
在另一個方面，本發(fā)明公開包含以下的組合物(i)抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、異丁司特、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥、SSRI、非類固醇抗炎藥物、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑或任何它們的類似物；(ii)選自黃嘌呤、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能化合物、生物制品、DMARD、COX-2抑制劑、β-受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素或5-氨基水楊酸的化合物。
在另一個方面，本發(fā)明公開通過同時或互相在14日內(nèi)給予患者四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物和NSAID或其類似物，來降低所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)的方法，所給予的量足以降低所述患者中的促炎細胞因子分泌或生產(chǎn)，條件是當四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，NSAID不是阿司匹林。
在又一個方面，本發(fā)明公開通過同時或互相在14日內(nèi)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物和NSAID或其類似物來治療所述患者的方法，所給予的量足以治療所述患者，條件是當四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，NSAID不是阿司匹林。
在一個方面，本發(fā)明公開包含單位劑量形式的四取代嘧啶并嘧啶和選自以下的第二化合物的組合物NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素和5-氨基水楊酸，條件是當四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，第二化合物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。此組合物的單位劑量形式可供口服、局部、胃腸外、直腸、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、吸入、皮膚(貼劑)或眼內(nèi)給藥。
本發(fā)明還公開通過給予患有與至少一種由細胞因子介導的免疫炎性疾病有關(guān)的疾病或有患該病的風險的患者單位劑量的四取代的嘧啶并嘧啶，來抑制所述患者中的促炎細胞因子活性的方法，所給予的量有效抑制或降低所述患者中的促炎細胞因子活性，其中當四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述單位劑量合適全身給藥。細胞因子宜選自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，本發(fā)明的方法和組合物與單獨使用上述組合各成分的方法和組合物相比，宜在患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的風險的患者的治療上具有提高的有效性、安全性、可容忍度或滿意度。
供用于本發(fā)明方法、藥盒和組合物中的特別有用的四取代嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫(也稱2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；2，6-二取代的4，8-二芐基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶；莫哌達醇(mopidamole)；一乙酸雙嘧達莫；NU3026(2，6-二(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-雙(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶)。其他四取代的嘧啶并嘧啶在美國專利第3,031,450號和第4,963,541號中有描述，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
“皮質(zhì)類固醇”是指以氫化環(huán)戊環(huán)多氫菲環(huán)狀系統(tǒng)為特征的任何天然或合成化合物。天然皮質(zhì)類固醇通常由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。合成的皮質(zhì)類固醇可被鹵化。本文描述了示例性的皮質(zhì)類固醇。
“三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物
其中各個X獨立地是H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或OCH2CH3；Y是CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或CH2S；Z是C或S；A是具有3個至6個(含3個和6個)碳的支鏈或直鏈飽和或單不飽和烴鏈；各個B獨立地是H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或OCX2CX3；D是CH2、O、NH、S(O)0-2。在優(yōu)選的實施方案中，各個X獨立地是H、Cl或F；Y是(CH2)2、Z是C；A是(CH2)3；各個B獨立地是H、Cl或F。
“四取代的嘧啶并嘧啶”是指具有式(V)的化合物 其中各個Z和各個Z′獨立地是N、O、C、 當Z或Z′是O或 時，則p＝1，當Z或Z′是N、 時，則p＝2，當Z或Z′是C時，則p＝3。在式(V)中，各個R1獨立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20個、更優(yōu)選1-5個碳原子)；具有1-20個、更優(yōu)選1-5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基；或雜環(huán)，優(yōu)選如下式(Y)所定義的雜環(huán)?；蛘?，當p＞1時，共同的Z或Z′原子上的兩個R1基團互相組合，可代表-(CY2)k-，其中k是4-6的整數(shù)(包括4和6)。各個X獨立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、結(jié)構(gòu)為CnY2n-1的取代或未取代的環(huán)烷，其中n＝3-7(包括3和7)。各個Y獨立地是H、F、Cl、Br或I。在一個實施方案中，各個Z是相同的部分，各個Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分。
“抗組胺劑”是指阻斷組胺的作用的化合物?？菇M胺劑的類別包括但不限于乙醇胺、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺、哌嗪和哌啶。
“選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑”或“SSRI”是指以下這類化合物的任何成員，所述化合物(i)通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元抑制5-羥色胺的攝取，(ii)其抑制常數(shù)(Ki)為10nM或更低，(iii)其對5-羥色胺的選擇性比對去甲腎上腺素的選擇性(即Ki(去甲腎上腺素)與Ki(5-羥色胺)之比)大于100。SSRI當用作抗抑郁藥時，通常以大于10mg每日的劑量給予。供用于本發(fā)明的示例性SSRI是氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和文拉法辛。
“非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑”或“NsIDI”是指任何降低促炎細胞因子生產(chǎn)或分泌，結(jié)合抑免蛋白或引起促炎反應的負調(diào)節(jié)的任何非類固醇藥劑。NsIDI包括鈣依賴磷酸酶抑制劑如環(huán)胞菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司以及抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性的其他藥劑(肽、肽片段、化學修飾肽或肽模擬物)。NsIDI還包括雷帕霉素(四羅莫司)和依維莫司，其結(jié)合FK506結(jié)合蛋白——FKBP-12并阻斷抗原誘導的白細胞增殖和細胞因子分泌。
“小分子免疫調(diào)節(jié)劑”是指降低促炎細胞因子生產(chǎn)或分泌、引起促炎反應的負調(diào)節(jié)或相反以抑免蛋白非依賴性方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的非類固醇、非NsIDI化合物。示例性的小分子免疫調(diào)節(jié)劑是p38 MAP激酶抑制劑如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO 323(Scios)，TACE抑制劑如DPC 333(Bristol Myers Squibb)，ICE抑制劑如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)以及IMPDH抑制劑如麥考酚酸酯(Roche)和merimepodib(Vertex Pharamceuticals)。
“低劑量”是指比為治療任何人類疾病或病癥的特定給藥途徑而配制的具體化合物的最低標準推薦劑量低至少5％(例如至少10％、20％、50％、80％、90％乃至95％)。例如，為吸入給藥而配制的皮質(zhì)類固醇低劑量將與為口服給藥而配制的皮質(zhì)類固醇低劑量不同。
“高劑量”是指比供治療任何人類疾病或病癥的具體化合物的最高標準推薦劑量高至少5％(例如至少10％、20％、50％、100％、200％乃至300％)。
“中等劑量”是指低劑量和高劑量之間的劑量。
“治療”是指為治療或預防免疫炎性疾病而給予或處方的組合物。
“患者”是指任何動物(例如人類)?？捎帽景l(fā)明的方法、組合物和藥盒治療的其他動物包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚類和鳥類。
“足夠量”在本發(fā)明組合中是指以臨床相關(guān)方式治療或預防免疫炎性疾病所需的化合物量。用以實施本發(fā)明以治療由免疫炎性疾病引起或促成的病癥的活性化合物其有效量根據(jù)給藥方式及患者的年齡、體重和一般健康狀況而改變。最后由處方者決定適宜量和劑量方案。另外，有效量可以是較之由管理當局(如美國食品與藥品管理局)確定和批準的各單獨藥劑，在本發(fā)明組合中可安全有效地治療患有免疫炎性疾病的患者的化合物量。
“更有效”是指某種方法、組合物或藥盒與另一種方法、組合物或藥盒相比，顯示更大的功效，毒性更小，更安全，更方便，更好容忍或更廉價，或者提供更多的治療滿足感。功效可由熟練從業(yè)人員使用適合于特定適應癥的任何標準方法來測定。
術(shù)語“免疫炎性疾病”涵括多種病癥，包括自身免疫病、增殖性皮膚病和炎性皮膚病。免疫炎性疾病通過炎性過程、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常和不必要的細胞增殖導致健康組織的破壞。免疫炎性疾病的實例有尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；阿狄森?。贿^敏性鼻炎；過敏性眼內(nèi)炎性疾??；ANCA-相關(guān)性小血管脈管炎；關(guān)節(jié)強直性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎；哮喘；動脈粥樣硬化；特應性皮炎；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝賽特氏?。回悹柺下楸?；大皰性類天皰瘡；大腦缺血；慢性阻塞性肺病；肝硬變；科根氏綜合征；接觸性皮炎；COPD；節(jié)段性回腸炎；庫興氏綜合征；皮膚肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸細胞增多性筋膜炎；結(jié)節(jié)性紅斑；剝脫性皮炎；纖維性肌痛；灶性腎小球硬化癥；巨細胞性動脈炎；痛風；痛風性關(guān)節(jié)炎；移植物抗宿主?。皇植繚裾?；亨-舍二氏紫癜；妊娠皰疹；多毛癥；特發(fā)性角膜-鞏膜炎；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性血小板減少性紫癜；炎性腸病或胃腸?。谎仔云つw??；扁平苔蘚；狼瘡性腎炎；淋巴瘤性氣管支氣管炎；視網(wǎng)膜黃斑部水腫；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡(pemphigoid gestationis)；尋常性天皰瘡；結(jié)節(jié)性多動脈炎；風濕性多肌痛；陰囊瘙癢；瘙癢/發(fā)炎；牛皮癬；牛皮癬關(guān)節(jié)炎；類風濕性關(guān)節(jié)炎；復發(fā)性多軟骨炎；肉樣瘤病引起的酒渣鼻；硬皮病引起的酒渣鼻；斯威特氏綜合征引起的酒渣鼻；全身性紅斑狼瘡引起的酒渣鼻；蕁麻疹引起的酒渣鼻；帶狀皰疹相關(guān)疼痛引起的酒渣鼻；肉樣瘤病；硬皮??；節(jié)段性腎小球硬化；敗血癥性休克綜合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格倫氏綜合征；斯地爾氏??；中風誘發(fā)的大腦細胞死亡；Sweet??；全身性紅斑狼瘡；全身性硬皮病；高安氏動脈炎；顳動脈炎；有毒表皮壞死溶離；結(jié)核；I型糖尿病；潰瘍性結(jié)腸炎；色素層炎；脈管炎；多發(fā)性肉芽腫病。
“非皮膚炎性疾病”包括例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺病。
“皮膚炎性疾病”或“炎性皮膚病”包括例如牛皮癬、極性熱性嗜中性白細胞皮膚病、濕疹(例如干性濕疹、干瘡、vesicular palmoplantareczema)、漿細胞局限性龜頭炎(balanitis circumscripta plasmacellularis)、龜頭包皮炎、貝賽特氏病、離心性環(huán)形紅斑、持久性變色紅斑、多形紅斑、環(huán)形肉芽腫、光澤苔蘚、扁平苔蘚、硬化萎縮苔蘚、單純慢性苔蘚、小棘苔蘚、錢幣形皮炎、壞疽性膿皮病、肉樣瘤病、角質(zhì)層下膿瘡皮膚病、蕁麻疹和短暫性棘層松角皮膚病。
“增殖性皮膚病”是指以表皮或真皮中細胞分裂加速為特征的良性或惡性疾病。增殖性皮膚病的實例有牛皮癬、特應性皮炎、非特異性皮炎、原發(fā)此間為接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚的基底細胞和扁平細胞癌、板層狀魚鱗蘚、表皮松懈性角化過度、癌變前角化病、痤瘡和脂溢性皮炎。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，具體疾病、病患或病癥可同時表現(xiàn)為增殖性皮膚病和炎性皮膚病。這種疾病的一個實例是牛皮癬。
“緩釋”或“控釋”是指治療活性成分以受控速度從制劑中釋放出來，使得該成分的治療有益血水平(但低于毒性水平)保持例如約12至約24小時的長時間，從而提供例如12小時或24小時劑型。
在本發(fā)明化合物的一般描述中，取代基中具體類型的原子的數(shù)目通常以某個范圍給出，例如含1-7個碳原子的烷基或C1-7烷基。提及這種范圍旨在包括具體提及具有指定范圍內(nèi)各整數(shù)個原子的基團。例如，含1-7個碳原子的烷基各包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。例如，C1-7雜烷基包含1-7個碳原子，且另外包含一個或多個雜原子?？砂搭愃品绞街赋銎渌麛?shù)目的原子和其他類型的原子。
本文所用的術(shù)語“烷基”和前綴“烷”包括直鏈和支鏈基團以及環(huán)狀基團即環(huán)烷基。環(huán)狀基團可以是單環(huán)的或多環(huán)的，優(yōu)選具有3-6個環(huán)碳原子(包括3個和6個)。示例性的環(huán)狀基團包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。C1-7烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季銨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。C1-7烷基包括但不限于甲基；乙基；正丙基；異丙基；環(huán)丙基；環(huán)丙基甲基；環(huán)丙基乙基；正丁基；異丁基；仲丁基；叔丁基；環(huán)丁基；環(huán)丁基甲基；環(huán)丁基乙基；正戊基；環(huán)戊基；環(huán)戊基甲基；環(huán)戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和環(huán)己基。
“C2-7烯基”是指含一個或多個雙鍵和具有2-7個碳原子的支鏈或非支鏈烴基。C2-7烯基可任選包括單環(huán)或多環(huán)，其中各環(huán)宜為三元至六元。C2-7烯基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季銨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。C2-7烯基包括但不限于乙烯基；烯丙基；2-環(huán)丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
“C2-7炔基”是指含一個或多個三鍵和具有2-7個碳原子的支鏈或非支鏈烴基。C2-7炔基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中各環(huán)宜為五元或六元。C2-7炔基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季銨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。C2-7炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；3-甲基-4-戊炔基。
“C2-6雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的5元至7元單環(huán)或7元至14元雙環(huán)的雜環(huán)，其為飽和、部分飽和或不飽和(芳族)的，由2至6個碳原子和1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，包括其中任何以上定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團。雜環(huán)基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季銨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。氮和硫雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可通過任何導致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子共價連接，例如咪唑啉環(huán)可在環(huán)碳原子位置或在氮原子處連接。雜環(huán)中的氮原子可任選季銨化。優(yōu)選當雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)目超過1時，則這些雜原子互不相鄰。雜環(huán)包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基嘧啶基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酚嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyrdinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、1，4，5，6-四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優(yōu)選的5元至10元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、異唑烷基、苯并三唑基、苯并異唑基、羥吲哚基、苯并唑啉基、喹啉基和異喹啉基。優(yōu)選的5元至6元雜環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、1，4，5，6-四氫吡啶基和四唑基。
“C6-12芳基”是指具有由帶共軛π電子的碳原子組成的環(huán)狀系統(tǒng)的芳族基團(例如苯基)。芳基具有6-12個碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中各環(huán)宜為5元或6元。芳基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、氟代烷基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基和季銨基。
“C7-14烷芳基”是指被具有7-14個碳原子的芳基取代的烷基(例如芐基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)。
“C3-10烷雜環(huán)基”是指被具有7-14個碳原子及一個或多個雜原子的雜環(huán)基取代的烷基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基或2-四氫呋喃基甲基)。
“C1-7雜烷基”是指具有1-7個碳原子及1、2、3或4個獨立選自N、O、S和P的雜原子的支鏈或非支鏈的烷基、烯基或炔基。雜烷基包括但不限于叔胺、仲胺、醚、硫醚、酰胺、硫代酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、氨磺酰和二硫化物。雜烷基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中各環(huán)宜為3元至6元。雜烷基可被取代或未被取代。示例性的取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、羥基、氟代烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季銨基、羥基烷基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。
“酰基”是指式R-C(O)-所示的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“烷氧基”是指式-OR所示的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“芳氧基”是指式-OR所示的化學取代基，其中R是C6-12芳基。
“酰胺基”是指式-NRR′所示的化學取代基，其中氮原子為酰胺鍵(例如-C(O)-NRR′)的一部分，且其中R和R′各自獨立地選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基和C1-7雜烷基，或者-NRR′形成如上定義但含有至少一個氮原子的C2-6雜環(huán)，如哌啶子基、嗎啉代和氮雜雙環(huán)等。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“氟代烷基”是指被氟取代的烷基。
“全氟烷基”是指只由碳和氟原子組成的烷基。
“羧基烷基”是指式-(R)-COOH所示的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“羥基烷基”是指式-(R)-OH所示的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“烷硫基”是指式-SR所示的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“芳硫基”是指式-SR所示的化學取代基，其中R是C6-12芳基。
“季銨基”是指式-(R)-N(R′)(R″)(R)+所示的化學取代基，其中R、R′、R″和R各自獨立地是烷基、烯基、炔基或芳基。R可以是連接作為取代基的季銨基氮原子與另一部分的烷基。氮原子N共價連接到烷基和/或芳基的四個碳原子上，導致在氮原子處有正電荷。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”表示在可靠的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動物的組織接觸而不出現(xiàn)過度的毒性、刺激、過敏反應等，且與合理的效果/風險比相稱的鹽。藥物可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者通過使游離堿官能度與合適的有機酸反應單獨制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)丙烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
可用于本發(fā)明的化合物包括以其任何藥物可接受的形式出現(xiàn)的本文所述化合物，包括其異構(gòu)體如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺、硫代酸酯、溶劑合物和多晶型物，以及本文描述的化合物的外消旋混合物和純異構(gòu)體。舉例說，“非索非那定”是指游離堿及其任何藥物可接受的鹽(例如鹽酸非索非那定)。
由以下詳述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將顯而易見。
詳述本發(fā)明提供可用以治療免疫炎性疾病的療法。根據(jù)本發(fā)明，任何前述病癥均可通過單獨給予或者與一種或多種伴侶化合物組合給予有效量的四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物來治療，所述伴侶化合物包括抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、異丁司特、三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥、SSRI、非類固醇抗炎藥物、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑和它們的類似物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，免疫炎性疾病(例如炎性皮膚病、增殖性皮膚病、器官移植排斥或移植物抗宿主病)的治療通過給予需要這種治療的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其類似物)和抗組胺劑來進行。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，免疫炎性疾病的治療通過給予需要這種治療的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其類似物)和三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥來進行。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，所述治療通過給予患有任何前述病癥的患者四取代的嘧啶并嘧啶(或其類似物)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑來進行。
在另外其他實施方案中，所述治療通過聯(lián)合給予需要這種治療的患者四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶類似物以及皮質(zhì)類固醇或異丁司特或咯利普蘭或任何這些化合物的類似物來進行。
對于各種實施方案，給藥途徑包括但不限于局部、透皮和全身給藥(如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、吸入、直腸內(nèi)、口內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)或口服給藥)。本文所用的“全身給藥”指所有非皮膚給藥途徑，明確排除局部和透皮給藥途徑。
任何前述療法可與可用于治療免疫炎性疾病的常規(guī)藥品一起給予。
四取代的嘧啶并嘧啶我們已發(fā)現(xiàn)，某些四取代的嘧啶并嘧啶有效治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα、IL-1或IFN-γ介導的免疫炎性疾病。
四取代的嘧啶并嘧啶具有式(V) 其中各個Z和各個Z′獨立地是N、O、C、 當Z或Z′是O或 時，則p＝1，當Z或Z′是N、 時，則p＝2，當Z或Z′是C時，則p＝3。在式(V)中，各個R1獨立地是X、OH、N-烷基(其中所述烷基具有1-20個、更優(yōu)選1-5個碳原子)；具有1-20個、更優(yōu)選1-5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基；或雜環(huán)，優(yōu)選如下式(Y)所定義的雜環(huán)?；蛘?，當p＞1時，共同的Z或Z′原子上的兩個R1基團互相組合，可代表-(CY2)k-，其中k是4-6之間的整數(shù)(包括4和6)。各個X獨立地是Y、CY3、C(CY3)3、CY2CY3、(CY2)1-5OY、結(jié)構(gòu)為CnY2n-1的取代或未取代的環(huán)烷，其中n＝3-7(包括3和7)。各個Y獨立地是H、F、Cl、Br或I。在一個實施方案中，各個Z是相同的部分，各個Z′是相同的部分，而Z和Z′是不同的部分。
可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的四取代的嘧啶并嘧啶包括2，6-二取代的4，8-二芐基氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶。特別有用的四取代的嘧啶并嘧啶包括雙嘧達莫(也稱2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)；莫哌達醇；一乙酸雙嘧達莫；NU3026(2，6-二(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3059(2，6-雙(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3060(2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶)；NU3076(2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶)。其他四取代的嘧啶并嘧啶在美國專利第3,031,450號和第4,963,541號中有描述。
雙嘧達莫的標準推薦劑量是300-400mg/日。
在一個方面，本發(fā)明涉及抑制患有與促炎細胞因子活性有關(guān)的疾病或有患上該病的風險的患者中細胞因子活性的方法，所述方法包括給予所述患者單位劑量的四取代的嘧啶并嘧啶，所給予的量能有效抑制或降低所述患者中的細胞因子活性，所述細胞因子選自TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IFN-γ，且其中當四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述單位劑量合適全身給藥。
抗組胺劑抗組胺劑是阻斷組胺的作用的化合物?？菇M胺劑的類別包括(1)乙醇胺(例如溴苯海拉明、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；(2)乙二胺(例如非尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏和曲普利啶)；(3)吩噻嗪(例如二乙嗪、普羅吩胺、甲地嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪和阿利馬嗪)；
(4)烷基胺(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、去溴苯那敏、去氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶)；(5)哌嗪(例如布克力嗪、西替力嗪、氯環(huán)力嗪、賽克力嗪、麥克洛嗪、羥嗪)；(6)哌啶(例如阿司咪唑、阿扎他定、賽庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奧洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型抗組胺劑(例如氮斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和苯托沙敏(phenyltoxamine))。
在本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中，非鎮(zhèn)靜性和鎮(zhèn)靜性抗組胺劑均可采用。供用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的特別合乎需要的抗組胺劑是非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑如氯雷他定和地氯雷他定。鎮(zhèn)靜性抗組胺劑也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中。用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的優(yōu)選的鎮(zhèn)靜性抗組胺劑是阿扎他定；溴苯海拉明；氯苯那敏；克立咪唑；賽庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；麥克洛嗪；異丙嗪；美吡拉敏；硫乙拉嗪；曲吡那敏。
適合用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的其他抗組胺劑是阿伐斯?。籥histan；安他唑啉；阿司咪唑；氮斯汀(例如鹽酸氮斯汀)；巴米品；貝他斯??；氨醇醋茶堿；溴苯那敏(例如馬來酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如馬來酸卡比沙明)；西替力嗪(例如鹽酸西替力嗪)；西托肟；氯環(huán)嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯馬斯汀(例如富馬酸氯馬斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；賽克力嗪(例如鹽酸賽克力嗪；乳酸賽克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；馬來酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如二富馬酸依美斯汀)；依匹斯?。畸}酸乙異丁嗪；非索非那定(例如鹽酸非索非那定)；希司咯定；羥嗪(例如鹽酸羥嗪；雙羥萘酸羥嗪)；異丙美沙嗪(isopromethazine)；異斯噴地；左卡巴斯汀(例如鹽酸左卡巴斯汀)；美海屈林(mebhydroline)；美喹他嗪；美沙呋林；美沙吡林；異丙辛胺(metron)；咪唑斯?。粖W洛他定(olapatadine)(例如鹽酸奧洛他定(olopatadine))；奧芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；對甲基苯海拉明；吡咯他敏；司他斯??；他拉斯??；特非那定；西尼二胺；噻丙銨(例如甲硫噻丙銨(thiazinamium methylsulfate))；鹽酸松齊拉敏；托普帕敏；曲普利啶；曲托喹啉。
抗組胺劑的結(jié)構(gòu)類似物也可用于本發(fā)明?？菇M胺劑類似物包括但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；二鹽酸4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基賽庚啶；4-(3-(2-氯-1OH-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇鹽酸鹽；10，11-二氫-5-(3-(4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基)亞丙基)-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯；乙酰普馬嗪；醋奮乃靜；阿利馬嗪(alimemazin)(例如鹽酸阿利馬嗪)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奮乃靜；氯芬乙嗪；氯米達唑；桂拉唑；去甲阿司咪唑；去甲賽庚啶；二乙嗪(例如鹽酸二乙嗪)；普羅吩胺(例如鹽酸普羅吩胺)；2-(對溴苯基-(對甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；來立司瓊；甲氧拉敏；美索噠嗪；阿利馬嗪；N-去甲異丙嗪；尼哌拉唑；去甲硫利噠嗪；奮乃靜(例如庚酸奮乃靜)；10-(3-二甲氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)thiepin-6(11H)-ylidene)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰馬嗪(例如鹽酸丙酰馬嗪)；羅托沙敏；盧帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙銨；醋酸奮乃靜；硫利噠嗪(例如鹽酸硫利噠嗪)；3-(10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)亞環(huán)庚烯-5-基)-托烷。
適合用于本發(fā)明的其他化合物有AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌馬斯汀；比拉斯汀；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；clofurenadine；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；艾可替定；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替力嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；諾柏斯?。粖W沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；羅卡斯??；selenotifen；SK&F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯??；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；ZCR-2060。
適合用于本發(fā)明的另外其他化合物描述于美國專利第3,956,296號；第4,254,129號；第4,254,130號；第4,282,833號；第4,283,408號；第4,362,736號；第4,394,508號；第4,285,957號；第4,285,958號；第4,440,933號；第4,510,309號；第4,550,116號；第4,692,456號；第4,742,175號；第4,833,138號；第4,908,372號；第5,204,249號；第5,375,693號；第5,578,610號；第5,581,011號；第5,589,487號；第5,663,412號；第5,994,549號；第6,201,124號；第6,458,958號。
標準推薦劑量幾種示例性抗組胺劑的標準推薦劑量在表1中顯示。其他標準劑量例如在the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表1
氯雷他定氯雷他定(克敏能)是三環(huán)哌啶，其起到選擇性周圍組胺H1-受體拮抗劑的作用。我們在本文中報告稱，氯雷他定及其結(jié)構(gòu)和功能類似物如哌啶、三環(huán)哌啶、組胺H1-受體拮抗劑可用于本發(fā)明的抗免疫炎性組合中，以治療免疫炎性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主病。
氯雷他定的功能和/或結(jié)構(gòu)類似物包括其他H1-受體拮抗劑如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替力嗪、氯苯那敏、氯環(huán)力嗪、氯馬斯汀、賽庚啶、去羧甲乙氧基氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羥嗪酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奧沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、異丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、特非那定、阿利馬嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine，以及類似的化合物(例如描述于美國專利第3,956,296號、第4,254,129號、第4,254,130號、第4,283,408號、第4,362,736號、第4,394,508號、第4,285,957號、第4,285,958號、第4,440,933號、第4,510,309號、第4,550,116號、第4,692,456號、第4,742,175號、第4,908,372號、第5,204,249號、第5,375,693號、第5,578,610號、第5,581,011號、第5,589,487號、第5,663,412號、第5,994,549號、第6,201,124號和第6,458,958號)。
氯雷他定、西替力嗪和非索非那定是第二代H1-受體拮抗劑，它們?nèi)狈υS多第一代H1-受體拮抗劑的鎮(zhèn)靜作用。哌啶H1-受體拮抗劑包括氯雷他定、鹽酸賽庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪H1-受體拮抗劑包括鹽酸羥嗪(ATARAX)、雙羥萘酸羥嗪(VISTARIL)、鹽酸賽克力嗪(MAREZINE)、乳酸賽克力嗪和鹽酸麥克洛嗪。
氯雷他定標準推薦劑量氯雷他定口服制劑包括片劑、redi-tabs片劑和糖漿劑。氯雷他定片劑含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖漿劑含1mg/ml微粉化氯雷他定，而reditabs片劑(快速崩解片劑)在于口中很快崩解的片劑中含10mg微粉化氯雷他定。盡管建議的劑量須隨患者的狀況而改變，但在下文中提供標準推薦劑量。雖然氯雷他定用于本發(fā)明的抗免疫炎性組合的其他日劑量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30-40mg，但通常是每日一次給予10mg的劑量。
氯雷他定在口服給予后被快速吸收。它在肝臟中由細胞色素P4503A4和細胞色素P4502D6代謝成去羧乙氧基氯雷他定。氯雷他定代謝物也可用于本發(fā)明的抗免疫炎性組合。
皮質(zhì)類固醇如需要，可將一種或多種皮質(zhì)類固醇施用于本發(fā)明的方法中，或者可將其與四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物一起配制在本發(fā)明的組合物中。我們的數(shù)據(jù)顯示，雙嘧達莫聯(lián)合各種皮質(zhì)類固醇比任一單獨藥劑能更有效地在體內(nèi)抑制TNFα。因此，這種組合比起單獨的四取代的嘧啶并嘧啶或者皮質(zhì)類固醇，可更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα水平介導的免疫炎性疾病。合適的皮質(zhì)類固醇包括11-α，17-α，21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羥基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-去氫皮質(zhì)酮；11-脫氧皮質(zhì)醇；11-羥基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮睪酮；14-羥基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥基孕酮；16-甲基氫化可的松；17，21-二羥基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕烯諾龍；17-羥基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質(zhì)酮；18-羥基可的松；18-氧代皮質(zhì)醇；21-脫氧醛甾酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮素；2-甲基可的松；3-去氫蛻皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-α-羥基皮質(zhì)醇；6-α-氟潑尼松龍；6-α-甲潑尼龍；21-乙酸6-α-甲潑尼龍；6-α-甲潑尼龍21-半琥珀酸鈉鹽；6-β-羥基皮質(zhì)醇；21-乙酸17-丁酸6-α，9-α-二氟潑尼松龍；6-羥基皮質(zhì)酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿爾孕酮；1％氫化可的松乳膏；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；一水合二丙酸倍氯米松；17-戊酸倍他米松；倍他米松醋酸鈉；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼松；醋酸氯潑尼松；膽甾醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龍；新戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；皮質(zhì)醇；醋酸皮質(zhì)醇；丁酸皮質(zhì)醇；環(huán)戊丙酸皮質(zhì)醇；辛酸皮質(zhì)醇；皮質(zhì)醇磷酸鈉；皮質(zhì)醇琥珀酸鈉；戊酸皮質(zhì)醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特；21-脫氧皮質(zhì)醇；去氫表雄酮；地馬孕酮；脫氧皮質(zhì)酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米松；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；雙醋酸二氟拉松；二氟可龍；二氫噴瓜苦素a；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮素；蛻皮甾酮；恩甲羥松；甘草次酸；flucinolone；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼縮松；氟輕松(fluocinolone)；氟輕松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕松；9-氟可的松；氟可龍；氟羥基雄烯二酮；氟米龍；醋酸氟米龍；氟甲睪酮；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕酮；環(huán)戊丙酸氫化可的松(hydrocortiosonecypionate)；氫化可的松；21-丁酸氫化可的松；醋丙氫化可的松；醋酸氫化可的松；氫化可的松丁丙酸酯；氫化可的松丁酸酯；環(huán)戊丙酸氫化可的松(hydrocortisone cypionate)；氫化可的松半琥酯；氫化可的松probutate；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；戊酸氫化可的松；羥基孕酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；醋酸異氟潑尼龍；異潑尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲潑尼龍；醋丙甲潑尼龍；醋酸甲潑尼龍；半琥珀酸甲潑尼龍；琥鈉甲潑尼龍；甲睪酮；美曲勃龍；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；nisone；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；坡那甾酮；潑尼索酯；潑尼松龍；21-半琥珀酸潑尼松龍；醋酸潑尼松龍；潑尼松龍farnesylate；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(β-D-葡糖苷酸)；間磺基苯甲酸潑尼松龍；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；四氫化鄰苯二甲酸潑尼松龍；潑尼松；強的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯諾龍；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏蘆甾酮；利美索龍；羅昔勃龍；紫莖牛膝甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；21-棕櫚酸曲安奈德；雙醋曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；渥曼青霉素。
各種類固醇/疾病組合的標準推薦劑量在下表2中提供。
表2——標準推薦的皮質(zhì)類固醇劑量
皮質(zhì)類固醇的其他標準推薦劑量例如在the Merck Manual ofDiagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck&Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，MedicalEconomics Co.，2002)中提供。在一個實施方案中，所給予的皮質(zhì)類固醇的劑量相當于本文定義的潑尼松龍劑量。例如，皮質(zhì)類固醇的低劑量可認為相當于潑尼松龍的低劑量。
類固醇受體調(diào)節(jié)劑除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用類固醇受體調(diào)節(jié)劑(例如拮抗劑和激動劑)，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并吡啶與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或其他類固醇受體調(diào)節(jié)劑的組合及以其治療免疫炎性疾病的方法。
可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑包括在美國專利第6,380,207號、第6,380,223號、第6,448,405號、第6,506,766號和第6,570,020號，美國專利申請出版物2003/0176478、2003/0171585、2003/0120081、2003/0073703、2002/015631、2002/0147336、2002/0107235、2002/0103217和2001/0041802及PCT出版物WO00/66522中描述的化合物，以上各專利通過引用結(jié)合到本文中。也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的其他類固醇受體調(diào)節(jié)劑描述于美國專利第6,093,821號、第6,121,450號、第5,994,544號、第5,696,133號、第5,696,127號、第5,693,647號、第5,693,646號、第5,688,810號、第5,688,808號和第5,696,130號中，以上各專利通過引用結(jié)合到本文中。
其他化合物除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外還可使用的或者可作為皮質(zhì)類固醇替代物的其他化合物有A-348441(Karo Bio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯潑尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地潑羅酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-LaRoche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、一水合氟可龍(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、1-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、奈非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、煙可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙美睪酮(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(MatrixTherapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-LaRoche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-La Roche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
異丁司特四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶類似物可與下式(VI)定義的異丁司特或異丁司特類似物一起給予或配制。
在式(VI)中，R1和R2各自獨立地選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基和C1-7雜烷基；R3選自H、鹵素、烷氧基和C1-4烷基；X1選自C＝O、C＝N-NH-R4、C＝C(R5)-C(O)-R6、C＝CH＝CH-C(O)-R6和C(OH)-R7；R4選自H和?；?；R5選自H、鹵素和C1-4烷基；R6選自O(shè)H、烷氧基和酰胺基；R7選自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基和C1-7雜烷基。式(VI)化合物包括美國專利第3,850,941號；第4,097,483號；第4,578,392號；第4,925,849號；第4,994,453號和第5,296,490號中描述的化合物。市售的式(VI)化合物包括異丁司特和KC-764。
治療支氣管哮喘的標準推薦劑量通常是10mg異丁司特每日兩次，而在腦血管疾病的情況下，標準推薦劑量是10mg異丁司特每日三次。異丁司特的結(jié)構(gòu)如下所示
KC-764(CAS 94457-09-7)據(jù)報告是血小板聚集抑制劑。KC-764的結(jié)構(gòu)如下所示 KC-764和其他式(VI)化合物可用美國專利第3,850,941號；第4,097,483號；第4,578,392號；第4,925,849號；第4,994,453號和第5,296,490號中描述的合成方法來制備。
咯利普蘭在本發(fā)明的一個實施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物與咯利普蘭(4-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)或咯利普蘭的類似物一起給予或配制?？├仗m類似物由美國專利第4,193,926號中的式(I)描述，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥在本發(fā)明的一個實施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物與三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥或其類似物一起給予或配制。“三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥類似物”是指具有式(I)、(II)、(III)或(IV)之一的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或衍生物
其中各個X獨立地是H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或OCH2CH3；Y是CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或CH2S；Z是C或S；A是具有3個至6個(含3個和6個)碳的支鏈或直鏈的飽和或單不飽和烴鏈；各個B獨立地是H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或OCX2CX3；D是CH2、O、NH、S(O)0-2。
在優(yōu)選的實施方案中，各個X獨立地是H、Cl或F；Y是(CH2)2、Z是C；A是(CH2)3；各個B獨立地是H、Cl或F。
適合用于本發(fā)明的方法和組合物中的三環(huán)或四環(huán)抗抑郁藥及其類似物包括10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫雜庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-SH-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因；5，10-二氫-7-氯-10-(2-(嗎啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因-11-酮；2-(2-(7-羥基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫雜庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因；4-(11H-二苯并(b，e)氮雜庚因-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因-2-醇；一鹽酸8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因；8-氯-2-甲氧基-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜庚因；(Z)-2-丁烯二酸鹽；7-羥基阿莫沙平；8-羥基阿莫沙平；8-hydroxyoxapine；阿地唑侖；氨奈普??；阿米替林；氧阿米替林；阿莫沙平；布替林；氯米帕明；氯噻平；氯氮平；地美替林；地昔帕明；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧雜氮雜庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)氧雜氮雜庚因；一鹽酸2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧雜氮雜庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫雜庚因；二苯西平；二甲他林；度硫平；多塞平；氟西嗪；氟培拉平；丙米嗪；氧化丙米嗪；伊普吲哚；洛非帕明；洛沙平；鹽酸洛沙平；琥珀酸洛沙平；馬普替林；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-嗎吩烷啶；N-乙酰阿莫沙平；諾米芬辛；去甲氯米帕明；去甲氯氮平；去甲替林；諾昔替林(noxiptilin)；奧克替林；奧匹哌醇；羥丙替林；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；普羅替平；喹硫平；奎紐帕明；噻奈普?。煌心魍?；曲米帕明。其他的在美國專利第4,933,438號和第4,931,435號中有描述。
幾種三環(huán)抗抑郁藥的標準推薦劑量在下表3中提供。其他標準劑量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck&Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表3
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在本發(fā)明的一個實施方案中，四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物與SSRI或其類似物一起給予或配制。合適的SSRI包括西立氯胺(例如鹽酸西立氯胺)；西酞普蘭(例如氫溴酸西酞普蘭)；氯伏胺；氰基度硫平；達泊西汀；依他普侖(草酸依他普侖)；非莫西汀(例如鹽酸非莫西汀)；氟西汀(例如鹽酸氟西汀)；氟伏沙明(例如馬來酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲達品(例如鹽酸吲達品)；茚洛嗪(例如鹽酸茚洛嗪)；利托西??；米那普侖(例如鹽酸米那普侖)；帕羅西汀(例如鹽酸帕羅西汀半水合物；馬來酸帕羅西??；甲磺酸帕羅西汀)；舍曲林(例如鹽酸舍曲林)；鹽酸他美曲林；維喹啉；齊美定(例如鹽酸齊美定)。
西立氯胺西立氯胺具有以下結(jié)構(gòu)
西立氯胺的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中R1是C1-C4烷基，R2是H或C1-4烷基，R3是H、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基烷基、具有3-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、烷?；?、苯基烷酰基或具有3-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基羰基，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成通過5-7個鏈鍵飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可具有不直接與氮原子連接的作為第二雜原子的氧、硫和氮，后一氮雜原子可能帶有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺結(jié)構(gòu)類似物有2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇和任何它們的藥物可接受的鹽。
西酞普蘭西酞普蘭具有以下結(jié)構(gòu)
西酞普蘭的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中各個R1和R2獨立選自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-，其中R是C1-4烷基。
示例性的西酞普蘭結(jié)構(gòu)類似物(因此是本發(fā)明的SSRI結(jié)構(gòu)類似物)有1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴苯并[1，2-c]二氫呋喃(phthalane)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-溴代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氫呋喃基甲腈；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氫呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氫呋喃基甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4′-氟代苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-苯并[1，2-c]二氫呋喃基甲腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-紫羅蘭基(ionyl)苯并[1，2-c]二氫呋喃；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙酰苯并[1，2-c]二氫呋喃；任何它們的藥物可接受的鹽。
氯伏胺氯伏胺具有以下結(jié)構(gòu) 氯伏胺的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Hal是氯、溴或氟，R是氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基甲基。
示例性的氯伏胺結(jié)構(gòu)類似物有4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-甲氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟；任何它們的藥物可接受的鹽。
非莫西汀非莫西汀具有以下結(jié)構(gòu) 非莫西汀的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物 其中R1表示C1-4烷基或C2-4炔基或任選被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、?；被?、甲基磺?；?、亞甲二氧基或四氫萘基取代的苯基，R2表示C1-4烷基或C2-4炔基，R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羥基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀結(jié)構(gòu)類似物在美國專利第3,912,743號中的實施例7-67中公開，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
氟西汀氟西汀具有以下結(jié)構(gòu)
氟西汀的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中各個R1獨立地是氫或甲基；R是萘基或 其中各個R2和R3獨立地是溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；各個n和m獨立地是0、1或2。當R是萘基時，它可以是α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀結(jié)構(gòu)類似物有甲磺酸3-(對異丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、對羥基苯甲酸N，N-二甲基3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺、氫溴酸N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺、氫碘酸N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硝酸3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺、戊二酸3-(對叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺、乳酸N-甲基3-(2′-氯-對甲苯基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、檸檬酸3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、馬來酸N，N-二甲基3-(間茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、硫酸N-甲基3-(對甲苯基氧基)-3-苯基丙胺、2，4-二硝基苯甲酸N，N-二甲基3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺、磷酸二氫3-(鄰乙基苯氧基)-3-苯基丙胺、馬來酸N-甲基3-(2′-氯-4′-異丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺、琥珀酸N，N-二甲基3-(2′-烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺、苯基乙酸N，N-二甲基3-(鄰異丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺、對苯基丙酸N，N-二甲基3-(鄰溴苯氧基)-3-苯基-丙胺、丙酸N-甲基3-(對碘苯氧基)-3-苯基-丙胺和癸酸N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺。
氟伏沙明氟伏沙明具有以下結(jié)構(gòu) 氟伏沙明的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中R是氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
吲達品吲達品具有以下結(jié)構(gòu) 吲達品的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物或其藥物可接受的鹽
其中R1是氫原子、C1-C4烷基或其中烷基具有1或2個碳原子的芳烷基，R2是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羥基或氨基，后者任選被一個或兩個C1-C4烷基、?；駽1-C4烷基磺酰基取代；A表示-CO或-CH2-基團；n是0、1或2。
示例性的吲達品結(jié)構(gòu)類似物有吲哚基-3(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮；吲哚基-3哌啶基-4酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(芐基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶；[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶；[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；[(吲哚基-b 3)-3丙基]-4哌啶；[(芐基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；任何它們的藥物可接受的鹽。
茚洛嗪茚洛嗪具有以下結(jié)構(gòu) 茚洛嗪的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽或其互變異構(gòu)混合物 其中R1和R3各自表示氫、C1-4烷基或苯基；R2表示氫、C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基、苯基或芐基；虛線中一條表示單鍵，另一條表示雙鍵。
示例性的茚洛嗪結(jié)構(gòu)類似物有2-(7-茚氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；4-丁基-2-(7-茚氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-甲基嗎啉；4-乙基-2-(7-茚氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-丙基嗎啉；4-環(huán)己基-2-(7-茚氧基甲基)嗎啉；4-芐基-2-(7-茚氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚氧基甲基)-4-苯基嗎啉；2-(4-茚氧基甲基)嗎啉；2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)-嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-7-茚氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-4-茚氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-5-茚氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚氧基甲基)嗎啉；2-(5-茚氧基甲基)-4-異丙基-嗎啉；2-(6-茚氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；4-異丙基-2-(3-苯基-6-茚氧基甲基)嗎啉；以及任何它們的藥物可接受的鹽。
米那普侖米那普侖具有以下結(jié)構(gòu) 米那普侖的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽
其中各個R獨立地表示氫、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基或氨基；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷基芳基，任選被溴、氯或氟取代(優(yōu)選在對位取代)，或者R1和R2一起形成具有相鄰氮原子的5元或6元雜環(huán)；R3和R4表示氫或C1-4烷基，或者R3和R4與相鄰的氮原子一起形成5元或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有選自氮、硫和氧的另外的雜原子。
示例性的米那普侖結(jié)構(gòu)類似物有1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4′-氯芐基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯乙基)環(huán)丙烷甲酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-嗎啉代甲基環(huán)丙烷；1-對氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-鄰氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對羥基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷；1-對甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；任何它們的藥物可接受的鹽。
帕羅西汀帕羅西汀具有以下結(jié)構(gòu) 帕羅西汀的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中R1表示氫或C1-4烷基，氟原子可在任何可用的位置。
舍曲林舍曲林具有以下結(jié)構(gòu) 舍曲林的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物 其中R1選自氫和C1-4烷基；R2是C1-4烷基；X和Y各自選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。優(yōu)選舍曲林類似物為順式異構(gòu)構(gòu)型。術(shù)語“順式異構(gòu)”指環(huán)己烯環(huán)上的NR1R2和苯基部分的相對取向(即它們都朝向環(huán)的同一側(cè))。由于1位碳和4位碳都被不對稱地取代，因此每個順式化合物具有兩個旋光活性對映異構(gòu)形式，分別表示為順-(1R)對映異構(gòu)體和順-(1S)對映異構(gòu)體(參考1位碳)。
特別有用是以(1S)-對映異構(gòu)形式或(1S)(1R)外消旋形式出現(xiàn)的以下化合物及其藥物可接受的鹽順-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(4-溴代苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。順-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的(1R)-對映異構(gòu)體也很重要。
一水合鹽酸西布曲明一水合鹽酸西布曲明(MERIDIATM)是治療肥胖癥的口服藥劑。鹽酸西布曲明是一水合鹽酸1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-環(huán)丁烷甲胺的(+)和(-)對映異構(gòu)體。每個MERIDIATM膠囊含有5mg、10mg或15mg一水合鹽酸西布曲明。MERIDIATM的推薦起始劑量是10mg，每日一次隨食物或不隨食物一起給藥。如果出現(xiàn)不適當?shù)捏w重減輕，可在四星期后將劑量確定為每日一次共15mg。那5mg劑量通常是為不耐受10mg劑量的患者保留的。
齊美定齊美定具有以下結(jié)構(gòu)
齊美定的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中吡啶核在鄰位、間位或?qū)ξ唤Y(jié)合到相鄰的碳原子，且其中R1選自H、氯、氟和溴。
示例性的齊美定類似物有(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；任何它們的藥物可接受的鹽。
任何上述SSRI的結(jié)構(gòu)類似物在本文中認為是SSRI類似物，因此可應用于本發(fā)明的任何方法、組合物和藥盒中。
代謝物任何前述SSRI的藥學活性代謝物也可用于本發(fā)明的任何方法、組合物和藥盒中。示例性的代謝物是二去甲西酞普蘭、去甲西酞普蘭、去甲舍曲林和諾氟西汀。
類似物SSRI的功能性類似物也可用于本發(fā)明的任何方法、組合物和藥盒中。示例性的SSRI功能性類似物在下文中提供。SSRI類似物中有一類包括SNRI(選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑)，其包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
文拉法辛鹽酸文拉法辛(EFFEXORTM)是口服抗抑郁藥，其名為鹽酸(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇或鹽酸(±)-1-[(α)-[(二甲基-氨基)甲基]-對甲氧基芐基]環(huán)己醇。壓制片含有相當于25mg、37.5mg、50mg、75mg或100mg文拉法辛的鹽酸文拉法辛。文拉法辛的推薦起始劑量是75mg/日，以兩個或三個分劑量給予，隨食物服用。取決于耐受性和對更多臨床效果的需要，可將劑量增加至150mg/日，如需要，可進一步將劑量增加至225mg/日。當增加劑量時，通常在不少于4天的間隔時間內(nèi)實施最多75mg/日的增量。
文拉法辛具有以下結(jié)構(gòu) 文拉法辛的結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥物可接受的鹽 其中A是下式所示的部分 其中虛線表示任選不飽和；R1是氫或烷基；R2是C1-4烷基；R4是氫、C1-4烷基、甲?；蛲轷；?；R3是氫或C1-4烷基；R5和R6獨立地是氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巰基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、鹵素、三氟甲基，或者它們在一起形成亞甲二氧基；n是0、1、2、3或4。
度洛西汀度洛西汀具有以下結(jié)構(gòu) 度洛西汀的結(jié)構(gòu)類似物是美國專利第4,956,388號中公開的化學式所描述的化合物，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
其他SSRI類似物有4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶；鹽酸1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘胺；鹽酸1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺；鹽酸N，N-二甲基-1-苯基-1-苯并[1，2-c]二氫呋喃基丙胺；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺鹽酸鹽；BP 554；CP 53261；O-去甲文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕羅西??；Lu 19005；PCT出版物WO04/004734中描述的SNRI。
標準推薦劑量示例性的SSRI的標準推薦劑量在下表4中提供。其他標準劑量在例如the Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供。
表4
其他化合物除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用的或者可用作皮質(zhì)類固醇的替代物的其他化合物有A-348441(KaroBio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKine Pharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯潑尼醇(Hoffinann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地潑羅酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-LaRoche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龍一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、1-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、奈非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、煙可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙基美睪酮(Schering AG)、RGH-1113(GedeonRichter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
非類固醇抗炎藥物(NSAID)如需要，本發(fā)明的四取代的嘧啶并嘧啶可聯(lián)合一種或多種非類固醇抗炎藥物(NSAID)一起給予，如萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸(雙水楊酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁。
當四取代的嘧啶并嘧啶與乙酰水楊酸組合給予時，所述組合宜在體外有效抑制TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ。因此，較之任一單獨藥劑，四取代的嘧啶并嘧啶或四取代的嘧啶并嘧啶類似物與乙酰水楊酸及其類似物的組合可更有效地治療免疫炎性疾病，特別是由TNFα、IL-1、IL-2或IFN-γ介導的免疫炎性疾病。
乙酰水楊酸商品名為阿司匹林，是水楊酸的乙酰衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式。
阿司匹林用于減輕頭痛和肌肉關(guān)節(jié)疼痛。阿司匹林還有效減少發(fā)熱、炎癥和腫脹，因此已被用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕熱和輕微感染。因此，在一個方面，也可給予四取代的嘧啶并嘧啶或其類似物(例如雙嘧達莫)與乙酰水楊酸(阿司匹林)或其類似物的組合，以增進對上述疾病的治療或預防。
可將NSAID與本申請中所描述的任何一種組合聯(lián)合給予。例如，患有免疫炎性疾病的患者可首先用四取代的嘧啶并嘧啶/SSRI或四取代的嘧啶并嘧啶/糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或四取代的嘧啶并嘧啶/抗組胺劑或四取代的嘧啶并嘧啶/異丁司特的組合治療，然后還可聯(lián)合使用NSAID如乙酰水楊酸與上述組合來治療患者。
乙酰水楊酸的劑量是醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，通常在每日約70mg至約350mg的范圍內(nèi)。當需要更低或更高的劑量時，包含雙嘧達莫和阿司匹林的制劑可含有0-25mg、25-50mg、50-70mg、70-75mg、75-80mg、80-85mg、85-90mg、90-95mg、95-100mg、100-150mg、150-160mg、160-250mg、250-300mg、300-350mg或350-1000mg的阿司匹林。
當本發(fā)明的組合與NSAID聯(lián)合用于治療時，有可能將單個成分的劑量大大減少至這樣的程度，即遠低于單獨給予NSAID(例如乙酰水楊酸)或四取代的嘧啶并嘧啶或者給予NSAID(例如乙酰水楊酸)與四取代嘧啶并嘧啶的組合以達到相同效果所需的劑量。
在一個方面，與只含有四取代的嘧啶并嘧啶或NSAID的組合物相比，包含四取代的嘧啶并嘧啶和NSAID的組合物對患有免疫炎性疾病或有患上免疫炎性疾病的風險的患者具有提高的治療有效性、安全性、可容忍度或滿意度。
非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑在一個實施方案中，本發(fā)明公開采用SSRI和非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑(NsIDI)及任選皮質(zhì)類固醇或本文所述其他藥劑的方法、組合物和藥盒。
在健康個體中，免疫系統(tǒng)用細胞效應器如B細胞和T細胞來靶向傳染性微生物和異常細胞類型，然后使正常細胞保持完整。在帶有自身免疫疾病或移植器官的個體中，活化T細胞損害健康組織。鈣依賴磷酸酶抑制劑(例如環(huán)胞菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向多種類型的免疫調(diào)節(jié)細胞(包括T細胞)，抑制器官移植和自身免疫疾病中的免疫反應。
在一個實施方案中，NsIDI是環(huán)胞菌素，給藥量在0.05至50毫克/公斤/日之間(例如以0.1至12毫克/公斤/日的量口服給予)。在另一個實施方案中，NsIDI是他克莫司，給藥量在0.0001至20毫克/公斤/日之間(例如以0.01至0.2毫克/公斤/日的量口服給予)。在另一個實施方案中，NsIDI是雷帕霉素，給藥量在0.1至502毫克/日之間(例如單負荷劑量為6mg/日，然后是2mg/日的維持劑量)。在另一個實施方案中，NsIDI是依維莫司，以0.75-8mg/日的劑量給予。在另外其他實施方案中，NsIDI是吡美莫司，給藥量在0.1至200毫克/日之間(例如作為1％霜劑/每日兩次治療特應性皮炎或每日60mg用以治療牛皮癬)，或者NsIDI是鈣依賴磷酸酶結(jié)合肽，其給藥量和頻率足以治療患者?？赏瑫r給予兩種或更多種NsIDI。
環(huán)胞菌素環(huán)胞菌素是真菌代謝物，其包含起到免疫抑制劑作用的一類環(huán)寡肽。環(huán)胞菌素A是由十一個氨基酸組成的疏水性環(huán)狀多肽。它與胞內(nèi)受體親環(huán)蛋白結(jié)合形成復合物。環(huán)胞菌素/親環(huán)蛋白復合物結(jié)合并抑制鈣依賴磷酸酶——Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性絲氨酸-蘇氨酸特異性蛋白磷酸酶。鈣依賴磷酸酶介導T細胞激活所需的信號轉(zhuǎn)導事件(綜述見Schreiber等，Cell 70365-368，1991)。環(huán)胞菌素及其功能和結(jié)構(gòu)類似物通過抑制抗原引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導來抑制T細胞依賴性免疫反應。這種抑制減少促炎細胞因子如IL-2的表達。
有許多不同的環(huán)胞菌素(例如環(huán)胞菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)是由真菌產(chǎn)生的。環(huán)胞菌素A由Novartis以商品名NEORAL市售。環(huán)胞菌素A結(jié)構(gòu)和功能類似物包括具有一個或多個氟化氨基酸的環(huán)胞菌素(描述于例如美國專利第5,227,467號)；具有修飾氨基酸的環(huán)胞菌素(描述于例如美國專利第5,122,511號和第4,798,823)；氘化環(huán)胞菌素如ISAtx247(描述于美國專利申請出版物2002/0132763A1)。另外的環(huán)胞菌素類似物描述于美國專利第6,136,357號、第4,384,996號、第5,284,826號和第5,709,797號。環(huán)胞菌素類似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正纈氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs及D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，它們描述在Cruz等(Antimicrob.AgentsChemother.44143-149，2000)中。環(huán)胞菌素高度疏水性，在水存在下(例如當與體液接觸時)容易發(fā)生沉淀。提供生物利用度提高的環(huán)胞菌素制劑的方法描述于美國專利第4,388,307號、第6,468,968號、第5,051,402號、第5,342,625號、第5,977,066號和第6,022,852號。環(huán)胞菌素微乳狀液組合物描述于美國專利第5,866,159號、第5,916,589號、第5,962,014號、第5,962,017號、第6,007,840號和第6,024,978號。
環(huán)胞菌素可靜脈內(nèi)給予或口服給予，但優(yōu)選口服給予。為克服環(huán)胞菌素A的疏水性，靜脈給藥的環(huán)胞菌素A通常在乙醇-聚氧乙烯化蓖麻油載體中提供，在給藥前必須稀釋。環(huán)胞菌素可例如作為微乳狀液在25mg或100mg片劑中或在100mg/ml口服溶液劑(NEORAL)中提供。
通常，給予患者的口服環(huán)胞菌素劑量根據(jù)患者的狀況而改變，但本文提供一些標準推薦劑量。進行器官移植的患者通常接受的口服環(huán)胞菌素A起始劑量為12-15mg/kg/日。然后每星期逐步減少劑量5％，直至達到7-12mg/kg/日的維持劑量。對于大多數(shù)患者來說，靜脈內(nèi)給藥優(yōu)選2-6mg/kg/日。對于確診患有節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的患者來說，通常給予6-8mg/kg/日的劑量。對于確診患有全身性紅斑狼瘡的患者來說，通常給予2.2-6.0mg/kg/日的劑量。對于牛皮癬或類風濕性關(guān)節(jié)炎，典型的劑量為0.5-4mg/kg/日。建議的劑量方案在表5中顯示。其他有用的劑量包括0.5-5mg/kg/日、5-10mg/kg/日、10-15mg/kg/日、15-20mg/kg/日或20-25mg/kg/日。環(huán)胞菌素往往與其他免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素組合給予。
表5
表的說明CsA＝環(huán)胞菌素ARA＝類風濕性關(guān)節(jié)炎UC＝潰瘍性結(jié)腸炎SLE＝全身性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司(FK506)靶向T細胞胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的免疫抑制劑。他克莫司結(jié)合在結(jié)構(gòu)上與親環(huán)蛋白不相關(guān)的胞內(nèi)蛋白FK506結(jié)合蛋白(FKBP-12)(Harding等，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等，Nature341755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復合物結(jié)合鈣依賴磷酸酶并抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。這種抑制作用防止活化T細胞的核因子(NFAT)的去磷酸化和核轉(zhuǎn)位，NFAT是引發(fā)促炎細胞因子(例如IL-2、γ干擾素)產(chǎn)生和T細胞激活所需的基因轉(zhuǎn)錄的核成分。因此，他克莫司抑制T細胞激活。
他克莫司是由筑波山土壤鏈霉菌(Streptomyces tsukubaensis)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它抑制免疫系統(tǒng)，延長移植器官的存活。目前可獲得它的口服制劑和可注射制劑。他克莫司膠囊的明膠囊殼內(nèi)含有0.5mg、1mg或5mg的無水他克莫司?？勺⑸渲苿┖?mg無水他克莫司(于蓖麻油和乙醇中)，在注射前用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。雖然優(yōu)選口服給藥，但不能服用口服膠囊的患者可接受可注射的他克莫司。在移植6小時后就要通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予起始劑量。
他克莫司和他克莫司類似物由Tanaka等，(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)和在美國專利第4,894,366號、第4,929,611號和第4,956,352號中描述。FK506相關(guān)化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525描述于美國專利第5,254,562號；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,250,678號、第532,248號、第5,693,648號；氨基O-芳基大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,262,533號；亞烷基大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,284,840號；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-烯基雜芳基和N-炔基雜芳基大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,208,241號；氨基大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物描述于美國專利第5,208,228號；氟代大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,189,042號；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,162,334號；鹵代大環(huán)內(nèi)酯描述于美國專利第5,143,918號。
雖然建議的劑量須根據(jù)患者的狀況而改變，但以下提供標準推薦劑量。通常給予確診患有節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的患者0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司。身上有移植器官的患者通常接受0.1-0.2mg/kg/日的口服他克莫司劑量。進行類風濕性關(guān)節(jié)炎治療的患者通常接受1-3mg/日口服他克莫司。對于牛皮癬的治療，給予患者0.01-0.15mg/kg/日的口服他克莫司。特應性皮炎可通過每日兩次將含0.03-0.1％他克莫司的霜劑施用于受侵害部位來治療。接受口服他克莫司膠囊的患者通常在移植6小時后，或者在停止靜脈內(nèi)他克莫司輸注后8-12小時就接受第一次劑量。其他的建議他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/日、0.01-0.03mg/kg/日、0.03-0.05mg/kg/日、0.05-0.07mg/kg/日、0.07-0.10mg/kg/日、0.10-0.25mg/kg/日或0.25-0.5mg/kg/日。
他克莫司被混合功能性氧化酶系統(tǒng)特別是細胞色素P-450系統(tǒng)大量代謝。主要代謝機制是脫甲基化和羥基化。雖然各種他克莫司代謝物都可能顯示免疫抑制生物活性，但13-脫甲基代謝物據(jù)報告具有與他克莫司相同的活性。
吡美莫司吡美莫司是子囊霉素巨內(nèi)酰胺(macrolactam ascomyin)的33-表-氯衍生物。吡美莫司結(jié)構(gòu)和功能類似物描述于美國專利第6,384,073號。吡美莫司對治療特應性皮炎特別有用。目前可獲得吡美莫司的1％霜劑。吡美莫司的建議劑量方案在表5中顯示。雖然單獨的劑量須根據(jù)患者的狀況而改變，但以下提供一些標準推薦劑量。為治療牛皮癬或類風濕性關(guān)節(jié)炎，可以以40-60mg/日的量給予口服吡美莫司。為治療節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，可給予80-160mg/日吡美莫司的量?？山o予有移植器官的患者160-240mg/日的吡美莫司?？山o予確診患有全身性紅斑狼瘡的患者40-120mg/日的吡美莫司。其他有用的吡美莫司劑量包括0.5-5mg/日、5-10mg/日、10-30mg/日、40-80mg/日、80-120mg/日或甚至120-200mg/日。
雷帕霉素雷帕霉素是由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的環(huán)內(nèi)酯。雷帕霉素是抑制T細胞激活和增殖的免疫抑制劑。和環(huán)胞菌素及他克莫司一樣，雷帕霉素與抑免蛋白FKBP-12形成復合物，但雷帕霉素-FKBP-12復合物并不抑制鈣依賴磷酸酶的磷酸酶活性。雷帕霉素抑免蛋白復合物結(jié)合并抑制雷帕霉素的哺乳動物激酶靶標(mTOR)。mTOR是細胞周期進程所需的激酶。MTOR激酶活性的抑制阻斷T細胞激活和促炎細胞因子分泌。
雷帕霉素結(jié)構(gòu)和功能類似物包括單?；投；着撩顾匮苌?美國專利第4,316,885號)；雷帕霉素水溶性藥物前體(美國專利第4,650,803號)；羧酸酯(PCT出版物WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美國專利第5,118,678號)；酰胺酯(美國專利第5,118,678號)；生物素酯(美國專利第5,504,091號)；氟化酯(美國專利第5,100,883號)；縮醛(美國專利第5,151,413)；甲硅烷基醚(美國專利第5,120,842號)；雙環(huán)衍生物(美國專利第5,120,725號)；雷帕霉素二聚物(美國專利第5,120,727號)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美國專利第5,258,389號)；氘化雷帕霉素(美國專利第6,503,921號)。另外的雷帕霉素類似物描述于美國專利第5,202,332號和的5,169,851號。
目前可獲得供口服給藥的液體劑和片劑制劑形式的雷帕霉素。RAPAMUNE液體劑含有1mg/mL的雷帕霉素，在給藥前稀釋于水或橙汁中。也可獲得含有1或2mg雷帕霉素的片劑。優(yōu)選在移植手術(shù)后盡快每日一次給予雷帕霉素。它在口服給藥后被快速完全吸收。通常，根據(jù)患者的狀況改變患者所用的雷帕霉素劑量，在以下提供一些標準推薦劑量。雷帕霉素的起始負荷劑量是6mg。隨后的維持劑量通常是0.5-2mg/日?；蛘撸部梢黄鹗褂?mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的負荷劑量與每日1mg、3mg、5mg、7mg或10mg的維持劑量。在體重低于40kg的患者中，通常根據(jù)體表面積調(diào)整雷帕霉素劑量；一般使用3mg/m2/日的負荷劑量和1mg/m2/日的維持劑量。
肽部分破壞鈣依賴磷酸酶介導的NFAT去磷酸化和核轉(zhuǎn)位的肽、肽模擬物、肽片段，不論是天然的、合成的或經(jīng)化學修飾的，均適合用于實施本發(fā)明。通過抑制NFAT激活和NFAT轉(zhuǎn)錄因子而起到鈣依賴磷酸酶抑制劑作用的肽的實例由例如Aramburu等，Science 2852129-2133，1999)和Aramburu等，Mol.Cell 1627-637，1998)描述。這些藥劑作為一類鈣依賴磷酸酶抑制劑可用于本發(fā)明的方法中。
療法本發(fā)明公開抑制促炎細胞因子分泌的方法，作為治療免疫炎性疾病、增殖性皮膚病、器官移植排斥或移植物抗宿主病的手段。
本發(fā)明的療法可單獨進行或者與另一種療法聯(lián)合進行，且可在家庭、醫(yī)生辦公室、診所、醫(yī)院門診部或醫(yī)院中提供。療法的持續(xù)時間取決于所治療疾病或病患的類型、患者的年齡和狀況、患者疾病的階段和類型以及患者對治療的反應。另外，有發(fā)展炎性疾病的更大風險的人(例如正經(jīng)歷年齡相關(guān)性激素變化的人)可接受治療，以抑制或延遲癥狀的發(fā)作。
在本發(fā)明的任何方法的具體實施方案中，各化合物互相在10日內(nèi)、互相在5日內(nèi)、互相在24小時內(nèi)或同時給予。各化合物可一起配制成單一組合物，或者可單獨配制和給藥。兩種化合物之一或兩者可以以低劑量或高劑量給予，它們各自在本文中有定義。宜將其他化合物給予患者，如皮質(zhì)類固醇、NSAID(例如萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和魯米考昔(lumiracoxib))、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或DMARD。本發(fā)明的組合療法尤其可用于與調(diào)節(jié)免疫反應以積極影響疾病的其他藥劑-不論是生物制品還是小分子-組合在一起，治療免疫炎性疾病。這種藥劑包括消滅關(guān)鍵的炎性細胞、影響細胞黏著或影響參與免疫反應的細胞因子的藥劑。最后一類藥劑包括模擬或提高抗炎細胞因子如IL-10的作用的藥劑，以及抑制促炎細胞因子如IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的活性的藥劑。抑制TNFα的藥劑包括依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗和CDP-870。在這個(阻斷TNFα的作用的藥劑的)實施例中，組合療法減少細胞因子的產(chǎn)生，依那西普或英夫利昔單抗作用于炎性細胞因子的剩余部分，提供增強的治療作用。小分子免疫調(diào)節(jié)劑包括例如p38 MAP激酶抑制劑如VX-702、SCIO-469、Doramapimod、RO 30201195、SCIO 323，TACE抑制劑如DPC 333，ICE抑制劑如pranalcasan以及IMPDH抑制劑如麥考酚酸和merimepodib。
在組合療法中，可獨立控制組合中的各成分的給藥劑量和頻率。例如，一種化合物可每日給予三次，而另一種化合物可每日給予一次。組合療法可按開-關(guān)(on-and-off)周期給予，所述周期包括休息期，以使患者身體有機會從任何至今無法預料的副作用中恢復。各化合物也可配制在一起，以使一次給藥遞送兩種化合物。
現(xiàn)所討論的化合物可以以片劑、膠囊劑、酏劑或糖漿劑的形式口服給予，或者以栓劑的形式在直腸內(nèi)給予。化合物的胃腸外給藥可適當?shù)乩缫喳}水溶液劑的形式來進行，或者將化合物摻入到脂質(zhì)體中來進行。在化合物本身沒有充分的可溶性以被溶解的情況下，可應用增溶劑如乙醇。
本發(fā)明的方法、組合物和藥盒宜比其他方法、組合物和藥盒更有效?！案行А笔侵改撤N方法、組合物或藥盒與另一種方法、組合物或藥盒相比，顯示更大的功效，毒性更小，更安全，更方便，更好容忍或更廉價，或者提供更多的治療滿足感。
慢性阻塞性肺病在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥盒用以治療慢性阻塞性肺病(COPD)。如需要，除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用通常用于治療COPD的一種或多種藥劑，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。這種藥劑包括黃嘌呤(例如茶堿)、抗膽堿能化合物(例如異丙托銨、噻托銨)、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑和β受體激動劑/支氣管擴張藥(例如硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯和特布他林)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并嘧啶與支氣管擴張藥的組合和用其治療COPD的方法。
牛皮癬本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用以治療牛皮癬。如需要，除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用通常用于治療牛皮癬的一種或多種抗牛皮癬藥劑，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。這種藥劑包括生物制品(例如alefacept、英夫利昔單抗、adelimumab、efalizumab、依那西普和CDP-870)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麥考酚酸和merimepodib)、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑(例如環(huán)胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、維生素D類似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、補骨脂素(例如甲氧沙林)、類視色素(例如阿維A、tazoretene)、DMARD(例如甲氨蝶呤)和地蒽酚。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并嘧啶與抗牛皮癬藥劑的組合和用其治療牛皮癬的方法。
炎性腸病本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用以治療炎性腸病。如需要，除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用通常用于治療炎性腸病的一種或多種藥劑，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。這種藥劑包括生物制品(例如英夫利昔單抗、adelimumab和CDP-870)，小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸和merimepodib)、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑(例如環(huán)胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARD(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司瓊。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并嘧啶與任何前述藥劑的組合和用其治療炎性腸病的方法。
類風濕性關(guān)節(jié)炎本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用以治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。如需要，除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用通常用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的一種或多種藥劑，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。這種藥劑包括NSAID(例如萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸(雙水楊酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和魯米考昔)、生物制品(例如英夫利昔單抗、adelimumab、依那西普、CDP-870、rituximab和atlizumab)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸和merimepodib)、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑(例如環(huán)胞菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARD(例如甲氨蝶呤、來氟米特、米諾環(huán)素、金諾芬、硫代蘋果酸金鈉(goldsodium thiomalate)、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羥氯喹和青霉胺。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并嘧啶與任何前述藥劑的組合和用其治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
哮喘本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用以治療哮喘。如需要，除本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇外，還可使用通常用于治療哮喘的一種或多種藥劑，或者將其用作皮質(zhì)類固醇的替代物。這種藥劑包括β2激動劑/支氣管擴張藥/白三烯調(diào)節(jié)劑(例如扎魯司特、孟魯司特和齊留通)、生物制品(例如omalizumab)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能化合物、黃嘌呤、麻黃堿、愈創(chuàng)甘油醚、色苷酸鈉、奈多羅米鈉和碘化鉀。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明公開四取代的嘧啶并嘧啶與任何前述藥劑的組合和用其治療哮喘的方法。
組合物的配制本發(fā)明的組合的給予可通過任何導致在靶區(qū)域抑制促炎細胞因子水平的合適方法來進行。化合物可以以任何適宜的量包含于任何合適的載體物質(zhì)中，一般占組合物總重量的1-95％。組合物可以以適合用于口服、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi))、直腸內(nèi)、皮內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、吸入、皮膚(貼劑)或眼內(nèi)給藥途徑的劑型提供。因此，組合物可以是例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、凝膠劑(包括水凝膠)、糊劑、軟膏劑、霜劑、硬膏劑、大劑量藥液(drench)、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、可注射劑、植入物、噴霧劑或氣霧劑的形式。組合物可根據(jù)常規(guī)藥物學規(guī)范進行配制(參見例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，編輯A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編輯J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
組合中的每種化合物可按本領(lǐng)域公知的各種方法來配制。例如，第一種和第二種藥劑可一起配制或單獨配制。第一種和第二種藥劑宜一起配制，以供同時或近乎同時給予所述藥劑。這種共配制組合物可包括例如四取代的嘧啶并嘧啶和抗組胺劑一起配制于丸劑、膠囊劑、液體劑等之中。應當理解，當提到“四取代的嘧啶并嘧啶/抗組胺劑”的配制時，所采用的配制技術(shù)也可用于配制所述組合以及本發(fā)明的其他組合(例如四取代的嘧啶并嘧啶/SSRI組合或四取代的嘧啶并嘧啶/糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合)中的單獨藥劑。通過對不同藥劑使用不同的配制策略，可恰當?shù)仄ヅ涿糠N藥劑的藥物動力學特征(profile)。
個別或單獨配制的各藥劑一起包裝成藥盒。非限制性實例包括含有例如兩種丸劑、一種烷基和一種散劑、一種栓劑和一種小瓶中的液體劑、兩種局部用霜劑等的藥盒。藥盒可包括有助于將單位劑量給予患者的任選組件，如用以重構(gòu)散劑的小瓶、注射用注射器、定制的靜脈內(nèi)遞送系統(tǒng)、吸入器等。另外，單位劑量藥盒可包含有關(guān)組合物的制備和給藥的說明書。藥盒可制造成供一個患者單次使用的單位劑量，供特定患者多次使用的劑量(恒定劑量或者其中各個成分可隨治療進展而改變)；或者藥盒可含有適合給藥于多個患者的多重劑量(散裝)。藥盒成分可裝在硬紙盒、硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝、瓶子、管等之中。
控制釋放和/或延長釋放制劑在四取代的嘧啶并嘧啶或抗組胺(i)治療指數(shù)窄(例如導致有害副作用或毒性反應的血漿濃度與導致治療效果的血漿濃度之差小；治療指數(shù)TI一般定義為半數(shù)致死劑量(LD50)與半數(shù)有效有效量(ED50之比))；(ii)胃腸道中吸收窗窄；(iii)生物半壽期短；或(iv)每種藥劑成分的藥物動力學特征必須被修飾，以使各藥劑當一起使用時的貢獻最大化至在治療上有效抑制細胞因子的量；在這些情況下，給予其中一種或兩種活性劑配制成供控制釋放和/或延長釋放的本發(fā)明任何一種組合(例如四取代的嘧啶并嘧啶/抗組胺劑組合)是有用的。因此，可使用緩釋制劑以避免為將兩種藥劑的血漿濃度維持在治療水平所需的頻繁給藥。例如，在本發(fā)明優(yōu)選的口服組合物中，觀察到本發(fā)明組合中的一種或兩種藥劑的半壽期和平均滯留時間為10-20小時。
可尋求多種策略來獲得其中治療性化合物的釋放速率超過其代謝速率的控制釋放和/或延長釋放。例如，可通過適當選擇制劑參數(shù)和成分(例如適當?shù)目蒯尳M合物和包衣)來達到控釋。實例包括單一或多重的單位片劑或膠囊劑組合物、油溶液、懸浮液、乳狀液、微膠囊、微球體、納米顆粒、貼劑和脂質(zhì)體?？煽刂漆尫艡C制，以使四取代的嘧啶并嘧啶和/或伴侶化合物(例如本文所描述的抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、異丁司特、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥、SSRI、非類固醇抗炎藥物、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑及其類似物)在周期間隔時間內(nèi)釋放，所述釋放可以是同時的，或者當優(yōu)選一種特定藥劑先于另一種釋放時，藥劑組合中的一種藥劑可實現(xiàn)延遲釋放。
當組合有另外的化合物如NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫調(diào)節(jié)劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素和5-氨基水楊酸時，也可像控制四取代的嘧啶并嘧啶和/或伴侶化合物(例如本文所描述的抗組胺劑、皮質(zhì)類固醇、咯利普蘭、異丁司特、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥、SSRI、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑及其類似物)的釋放機制一樣，控制這些另外的化合物的釋放機制，以使它們同樣在周期間隔時間內(nèi)釋放，所述釋放可以是同時的，或者當優(yōu)選一種特定藥劑先于另一種釋放時，藥劑組合中的一種藥劑可實現(xiàn)延遲釋放。
當需要在血液中獲得恒定水平的四取代的嘧啶并嘧啶時，可有利地從微型藥片(pellet)形式的四取代的嘧啶并嘧啶開始，使得這種活性物質(zhì)能夠以穩(wěn)定速率釋放。例如，可將雙嘧達莫微型藥片與乙酰水楊酸一起加工形成相應的藥物制劑。如果期望乙酰水楊酸應首先釋放，可用包衣包被雙嘧達莫微型藥片，所述包衣延遲該活性物質(zhì)的釋放，而含有乙酰水楊酸的片芯(core)則用可溶于胃液的包衣包被。在控制釋放活性物質(zhì)的雙嘧達莫微型藥片的情況下，使用按照美國專利第4,367,217號所給出的教導制備的微型藥片是特別有利的。
控制釋放和/或延長釋放制劑可包含可降解或不可降解的聚合物、水凝膠、有機凝膠或其他修飾藥劑的生物吸收、半壽期或生物降解的其他物理構(gòu)建物?？刂漆尫藕?或延長釋放制劑可以是外部或內(nèi)部涂搽于或以別的方式施用于受侵害部位的物質(zhì)。在一個實例中，本發(fā)明提供通過外科手術(shù)置入目的部位中或附近(例如鄰近發(fā)生關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié))的生物可降解大丸劑(bolus)或植入物。在另一個實例中，控制釋放制劑植入物可置入器官如低腸(lower intestine)，以治療炎性腸病。
對本發(fā)明的任一組合，水凝膠均可用于控釋制劑中。這種聚合物由大分子單體形成，具有被至少一個可降解區(qū)域隔開的可聚合不可降解區(qū)域。例如，如美國專利第5,626,863號所述，水溶性的不可降解區(qū)域可構(gòu)成大分子單體的中央核心，至少有兩個可降解區(qū)域連接到該核心，以使不可降解區(qū)域(特別是聚合凝膠)在降解時得以分離。水凝膠可包括丙烯酸酯，丙烯酸酯可通過幾種引發(fā)系統(tǒng)如伊紅染料、紫外線或可見光容易地發(fā)生聚合。水凝膠也可包括具有高度疏水性和生物相容性的聚乙二醇(PEG)。水凝膠還可包括寡乙醇酸，寡乙醇酸是聚(α-羥酸)，可通過酯鍵的水解容易地降解成無毒代謝物即乙醇酸。其他鏈延長物可包括聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐或多肽。整個網(wǎng)絡可膠化形成生物可降解網(wǎng)絡，后者可用以包載和均勻分散本發(fā)明的多種組合，以便以控制速率遞藥。
如Inouye等，Drug Design and Delivery 1297-305，1987所述，殼聚糖和殼聚糖與羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的混合物已被用作藥物緩釋介質(zhì)。這些化合物與任一上述組合中的藥劑的混合物在200kg/cm2下壓制形成片劑，片劑給予患者時活性劑從中慢慢釋放出來?？赏ㄟ^變動殼聚糖、CMC-Na和活性劑的比例來改變釋放特征(profile)。片劑還可含有其他添加劑，包括乳糖、二水合CaHPO4、蔗糖、結(jié)晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。表6中給出幾種實例。
表6
Baichwal在美國專利第6,245,356號中描述了緩釋口服固體劑型，所述劑型包含無定形的治療活性藥物的凝聚顆粒、膠凝劑、可電離的凝膠強度增強劑和惰性稀釋劑。膠凝劑可以是黃原膠與槐豆膠的混合物，當這些膠暴露于環(huán)境液體時，槐豆膠能夠與黃原膠交聯(lián)。優(yōu)選可電離的凝膠強度增強劑起到增強黃原膠與槐豆膠之間的交聯(lián)強度的作用，從而延長制劑中藥物成分的釋放。除了黃原膠和槐豆膠之外，也可使用的可接受膠凝劑包括本領(lǐng)域公知的膠凝劑。實例包括天然或改性的天然膠如海藻酸、卡拉膠、果膠、瓜爾豆膠、改性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和其他纖維素類物質(zhì)或聚合物如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素，以及前述物質(zhì)的混合物。
在另一種用于本發(fā)明組合的制劑中，Baichwal和Staniforth在美國專利第5,135,757號中描述了用作藥物賦形劑的自由流動緩釋顆粒，所述顆粒包含約20至約70重量百分比或更多的親水物質(zhì)和約30至約80重量百分比的惰性藥物填料，所述親水物質(zhì)包括雜多糖(如黃原膠或其衍生物)和在水溶液中能夠與雜多糖交聯(lián)的多糖物質(zhì)(如半乳甘露聚糖，最優(yōu)選槐豆膠)，所述藥物填料例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或它們的混合物。在將賦形劑與本發(fā)明的組合或組合藥劑混合后，直接將混合物壓制成固體劑型如片劑。這樣形成的片劑當被咽下并暴露于胃液時慢慢釋放出藥物。通過變動賦形劑相對于藥物的量，可獲得緩慢釋放特征(profile)。
在另一種用于本發(fā)明組合的制劑中，Shell在美國專利第5,007,790號中描述了緩釋口服藥物劑型，所述劑型以由藥物溶解度控制的速率在溶液中釋放藥物。所述劑型包括這樣的片劑或膠凝劑，其包含溶解度有限的藥物(如潑尼松龍、帕羅西汀或者本發(fā)明的任一或所有組合中的任何其他藥劑)于親水性水可溶脹交聯(lián)聚合物中的分散體的大量顆粒，所述交聯(lián)聚合物在給藥壽命過程中保持其物理完整性，但之后快速溶解。顆粒咽下后發(fā)生溶脹，促使在胃中滯留，允許胃液滲透顆粒，溶解藥物并使其從顆粒中浸出，保證藥物以比固態(tài)藥物對胃傷害更低的溶液狀態(tài)達到胃部。聚合物的程序性最終溶解取決于聚合物的性質(zhì)和交聯(lián)的程度。聚合物為非絲狀，在其非交聯(lián)狀態(tài)下基本可溶于水，交聯(lián)的程度足以使聚合物能夠在需要的時間內(nèi)保持不可溶，通常至少約4小時至8小時，最多為12小時，具體時間取決于所摻入的藥物和所涉及的醫(yī)學治療。可用于本發(fā)明的合適交聯(lián)聚合物的實例有明膠、清蛋白、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇和幾丁質(zhì)。取決于聚合物，可通過熱處理或輻射處理，或者通過使用交聯(lián)劑如醛類、聚氨基酸、金屬離子等，來實現(xiàn)交聯(lián)。
Carelli等，Int.J.Pharmaceutics 17973-83，1999已描述了可用于配制本發(fā)明的任一或所有組合的用于pH控制胃腸藥物遞送的硅酮微球體。所述微球體是pH敏感性半滲透聚合物水凝膠，所述水凝膠由可變比例的(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(Eudragit L100或Eudragit S100)和交聯(lián)聚乙二醇8000制成，其以500-1000μm的大小范圍包入硅酮微球體內(nèi)。
緩釋制劑可包含不容易溶于水，但會被水慢慢侵蝕除去，或者水可以慢慢滲透其中的包衣。因此，例如，本發(fā)明的組合可在如Kitamori等，美國專利第4,036,948號所描述的連續(xù)流化條件下，用粘合劑溶液噴涂。水溶性粘合劑包括預糊化淀粉(例如預糊化玉米淀粉、預糊化馬鈴薯淀粉)、預糊化改性淀粉淀粉、水溶性纖維素(例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯樹膠和明膠，以及有機溶劑可溶性粘合劑如纖維素衍生物(例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)。
具有緩釋性質(zhì)的本發(fā)明組合或其成分也可通過噴霧干燥技術(shù)配制。在如Espositio等，Pharm.Dev.Technol.5267-78，2000所描述的一個實例中，潑尼松龍用Mini Spray Dryer 190型(Buchi，LaboratoriumTechnik AG，F(xiàn)lawil，德國)包入甲基丙烯酸微粒(Eudragit RS)中。發(fā)現(xiàn)微粒形成的最佳條件是，50mg潑尼松龍于10mL乙腈中的溶液的進料(泵)速度為0.5mL/分鐘，霧化空氣的流速為600L/小時，干空氣加熱溫度為80℃，抽吸干燥空氣的流速為28m3/小時。
還有一種形式的緩釋組合可通過將組合藥劑顆粒微囊包封于充當微量透析池(cell)的膜中來制備。在這種制劑的情況下，胃液滲透并溶脹微膠囊，使活性劑可以透析出來(參見例如Tsuei等，美國專利第5,589,194號)。這一類型中的一種市售緩釋系統(tǒng)由具有阿拉伯樹膠/明膠/乙醇膜的微膠囊組成。這種產(chǎn)品可獲自Eurand Limited(法國)，商品名為DiffucapsTM。這樣配制的微膠囊可用常規(guī)的明膠膠囊裝載，或者可壓制成片劑。
本發(fā)明的組合(如四取代的嘧啶并嘧啶與抗組胺劑或SSRI)的延長和/或控制釋放制劑是公知的。
其他的延長釋放制劑實例描述于美國專利第5,422,123號。因此，用以控制釋放四取代的嘧啶并嘧啶活性物質(zhì)如雙嘧達莫的系統(tǒng)包括(a)包含有效量的活性物質(zhì)和具有確定幾何形狀的儲藏核心(deposit-core)和(b)涂敷于儲藏核心的支持平臺(support-platform)，其中所述儲藏核心至少含有活性物質(zhì)和至少一個選自以下的成員(1)當與水或含水液體接觸時發(fā)生溶脹的聚合物材料和可膠凝聚合物材料，其中可溶脹聚合物材料與可膠凝聚合物材料之比在1∶9-9∶1的范圍，和(2)同時具有溶脹和膠凝性質(zhì)的單一聚合物材料，且其中支持平臺是彈性支持物，其涂敷于所述儲藏核心，使其部分覆蓋儲藏核心的表面，且因儲藏核心的水合作用引起的變化，從而可在含水液體中慢慢溶解和/或慢慢膠凝。支持平臺可包含聚合物如羥丙基甲基纖維素、增塑劑如甘油酯、粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、親水物質(zhì)如乳糖和二氧化硅和/或疏水物質(zhì)如硬脂酸鎂和甘油酯。所述聚合物通常占支持平臺重量的30-90％，例如約35-40％。增塑劑可至少占支持平臺重量的2％，例如約15-20％。粘合劑、親水物質(zhì)和疏水物質(zhì)通常最多共占支持平臺重量的約50％，例如約40-50％。
供治療炎性腸病的布地奈德的控釋制劑(3mg膠囊)可獲自AstraZeneca(以商品名EntocortTM出售)?？捎糜谄べ|(zhì)類固醇的緩釋制劑在美國專利第5,792,476號中也有描述，其中所述制劑包含2.5-7mg的糖皮質(zhì)激素作為活性物質(zhì)，緩釋經(jīng)調(diào)整可使至少90％(重量)的糖皮質(zhì)激素在約40-80分鐘的時間內(nèi)釋放出來，釋放是在所述糖皮質(zhì)激素進入患者的小腸后約1-3小時開始的。為使活性物質(zhì)的這些低劑量水平稱為可能，將活性物質(zhì)即糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍或潑尼松微粉化，并適當?shù)嘏c已知稀釋劑如淀粉和乳糖混合后，用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制成顆粒。此外，還可用抗pH 6.8的緩釋內(nèi)層和抗pH 1.0的緩釋外層將顆粒隔成薄片。所述內(nèi)層由EudragitRL(具有低含量季銨基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)構(gòu)成，所述外層由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物)構(gòu)成。
可為本文描述的任一組合配制雙層片劑，其中將所述組合中的每一種藥劑制成不同的特制(custom)顆粒，再將兩種藥劑在雙層壓機中壓制形成單一片劑。例如，可將12.5mg、25mg、37.5mg或50mg的帕羅西汀與3mg的潑尼松龍合并在同一片劑中，所述帕羅西汀配制成導致其t1/2為15-20小時的控釋水平，所述潑尼松龍配制成使其t1/2與帕羅西汀的接近。帕羅西汀延長釋放制劑(包括用于雙層片劑的制劑)的實例可在美國專利第6,548,084中找到。環(huán)糊精是含有以α-(1，4)鍵連接的天然D(+)-吡喃葡糖單位的環(huán)狀多糖。最常用的是分別含六個、七個或八個吡喃葡糖單位的α-、β-和γ-環(huán)糊精，其合適的實例描述于WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。在結(jié)構(gòu)上，環(huán)糊精的環(huán)狀性質(zhì)形成具有內(nèi)部非極性或疏水性空腔的圓環(huán)面或油炸圈餅外形，二級羥基位于環(huán)糊精圓環(huán)面的一個側(cè)面，而一級羥基則位于另一個側(cè)面。二級羥基所處的側(cè)面的直徑比一級羥基所處的側(cè)面要寬。環(huán)糊精內(nèi)部空腔的疏水性質(zhì)使得可以包含多種化合物。(ComprehensiveSupramolecular Chemistry，第3卷，J.L.Atwood等編輯，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry 225328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46652-8，1992)。已通過與能插入環(huán)糊精的疏水空腔的各種藥物形成包涵復合物，或者通過與其他生物活性分子形成非共價締合復合物，將環(huán)糊精用作各種治療性化合物的遞送介質(zhì)。美國專利第4,727,064號描述了由水溶解度相當?shù)偷乃幬锖蜔o定形水溶性環(huán)糊精基混合物組成的藥物制劑，其中藥物與混合物中的環(huán)糊精形成包涵復合物。
藥物-環(huán)糊精復合物的形成可改良藥物的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性等性質(zhì)。
磺基丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD，可從CyDex，Inc，Overland Park，KS市售獲得，商品名為CAPTISOL)也可用作制備本發(fā)明組合藥劑的緩釋制劑的輔助物。例如，已制備了包含壓制在羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的潑尼松龍和SBE-β-CD的緩釋片劑(參見Rao等，J.Pharm.Sci.90807-16，2001)。在各種環(huán)糊精的應用的另一個實例方面，EP 1109806 B1描述了帕羅西汀的環(huán)糊精復合物，其中α-、γ-或β-環(huán)糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-環(huán)糊精、單琥珀酰eptakis(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精或2-羥基丙基-β-環(huán)糊精]以無水或水合形式形成復合物，可獲得1∶0.25-1∶20的藥劑環(huán)糊精比。
如美國專利申請系列號10/021,294和10/021,312所述，還制備了聚合的環(huán)糊精。這樣形成的環(huán)糊精聚合物可用于配制本發(fā)明組合的藥劑。這些多功能聚合環(huán)糊精可從Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA市售獲得。
作為相對于藥劑直接絡合的替代性方案，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，如作為載體、稀釋劑或增溶劑?？赏ㄟ^類似于制備本文描述的環(huán)糊精制劑的方法，來制備包含環(huán)糊精和本發(fā)明組合的其他藥劑的制劑。
脂質(zhì)體制劑可將本發(fā)明的任一組合的一種或兩種成分或者兩種成分的混合物摻入到脂質(zhì)體載體中，以供給藥。脂質(zhì)體載體由三種普通類型的成小泡(vesicle)脂質(zhì)成分組成。第一類成分包括形成脂質(zhì)體中的小泡結(jié)構(gòu)主體的成小泡脂質(zhì)。一般來說，這些成小泡脂質(zhì)包括具有疏水性和極性頭基部分的任何兩性脂質(zhì)，其(a)以磷脂為例，在水中能自發(fā)形成雙層小泡，或者(b)穩(wěn)定摻入到脂質(zhì)雙層中，其疏水部分與雙層膜的內(nèi)部疏水區(qū)接觸，其極性頭基部分朝向膜的外部極性表面。
這種類型的成小泡脂質(zhì)優(yōu)選是具有兩條烴鏈(通常是?；?和一個極性頭基的脂質(zhì)。這一類脂質(zhì)包括磷脂如磷脂酰膽堿(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和神經(jīng)鞘髓磷脂(SM)，其中兩條烴鏈長度通常在約14-22個碳原子之間，且具有可變的不飽和程度。其?；溇哂卸喾N飽和程度的上述脂質(zhì)和磷脂可市售獲得，或者可按照公開的方法制備。可包括在本發(fā)明中的其他脂質(zhì)有糖酯類和甾醇類如膽甾醇。
第二類普通成分包括可用能形成組合物中聚合物層的聚合物鏈衍生化的成小泡脂質(zhì)?？捎米鞯诙惼胀ǔ尚∨葜|(zhì)成分的成小泡脂質(zhì)是對第一類普通成小泡脂質(zhì)成分所述的任何成分。優(yōu)選具有二酰基鏈的成小泡脂質(zhì)如磷脂。一種示例性的磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其他提供方便偶聯(lián)到活化聚合物的活性氨基。一種示例性的PE是二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生化脂質(zhì)中的優(yōu)選聚合物是聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選PEG鏈的分子量為1,000-15,000道爾頓，更優(yōu)選2,000-10,000道爾頓，最優(yōu)選2,000-5,000道爾頓。其他可能適合的親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸及衍生化纖維素如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
另外，這些聚合物的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物，特別是包括PEG鏈段的共聚物可能是適合的。制備用親水聚合物如PEG衍生化的脂質(zhì)的方法是公知的，例如描述于美國專利第5,013,556號。
第三類普通成小泡脂質(zhì)成分(其是任選的)是脂質(zhì)錨，導向部分(targeting moiety)通過錨中的聚合物鏈錨定到脂質(zhì)體上。另外，導向基團位于聚合物鏈的末端，這樣導向部分不喪失其生物活性。脂質(zhì)錨具有疏水部分、極性頭基和自由(外部)聚合物末端，所述疏水部分用于將脂質(zhì)錨定在脂質(zhì)體雙層表面的外層，所述極性頭基共價連接聚合物的內(nèi)部末端，而所述自由(外部)聚合物末端被或可被活化以共價偶聯(lián)到導向部分。下文描述制備這些類型的脂質(zhì)錨分子的方法。
用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分的優(yōu)選摩爾比大約為，成小泡脂質(zhì)70-90百分比，聚合物衍生物脂質(zhì)1-25百分比，脂質(zhì)錨0.1-5百分比。一種示例性的制劑包括50-70摩爾百分比的非衍生化PE、20-40摩爾百分比的膽甾醇、0.1-1摩爾百分比的其自由末端具有化學活性基團以供偶聯(lián)到導向部分的PE-PEG(3500)、5-10摩爾百分比的用PEG 3500聚合物鏈衍生化的PE和1摩爾百分比的α-生育酚。
脂質(zhì)體優(yōu)選制備成在選定的大小范圍內(nèi)(通常在約0.03-0.5微米之間)具有基本均勻的尺寸。REV和MLV的一個有效的大小調(diào)整(sizing)方法涉及使脂質(zhì)體的含水懸浮液擠出通過一系列的聚碳酸酯膜，所述膜具有0.03-0.2微米范圍內(nèi)的選定均勻孔徑大小，通常是0.05、0.08、0.1或0.2微米。膜的孔徑大小大體對應于通過擠出所述膜生產(chǎn)的脂質(zhì)體的最大尺寸，特別是在制品兩次或三次擠出同一膜的情況下。也可用均質(zhì)方法將脂質(zhì)體的尺寸縮小至100nm或更小。
本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包括至少一種表面活性劑。可用于配制本文描述的各種組合的合適表面活性劑包括屬于以下類別的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交換產(chǎn)物、聚甘油酯化(polyglycerized)脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、單甘油酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨糖醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯和離子型表面活性劑。下文提供每一類賦形劑的市售實例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作配制本文描述的任一組合的賦形劑。市售的聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑包括PEG 4-100一月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100一油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100一硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200或300一月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300一油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000一硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster Kl，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，Auschem SpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscotPEG300MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(NikkolMYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG600MO，Stepan)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol 200MO，Taiwan Surf.)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600MO，Taiwan Surf.)。本發(fā)明的任一或所有組合的一種或兩種成分的制劑可包含一種或多種上述聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚乙二醇脂肪酸二酯的實例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG300DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg400DS，PPG)、PEG-10二棕櫚酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG 1000DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(KesscoPEG 1000DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(KesscoPEG 1540DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本發(fā)明的任一組合的制劑可包含一種或多種上述聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物的實例包括PEG 4-150一、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000一、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150一、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000一、二油酸酸酯，Stepan)和PEG 4-150一、二硬脂酸酯(Kessco200-6000一、二硬脂酸酯，Stepan)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物。
此外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的實例包括PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)和Aldo MS-20KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(TagatO，Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交換產(chǎn)物也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的醇-油酯交換產(chǎn)物的實例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，NihonEmulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氫化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)、PEG-30氫化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氫化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氫化蓖麻油(NikkolHCO-60，Nikko)、PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氫化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1944CS，Gattefosse)、PEG-6橄欖油(LabrafilM1980CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(LabrafilM 1969CS，Gattefosse)、PEG-6氫化棕櫚仁油(LabrafilM 2130BS，Gattefosse)、PEG-6棕櫚仁油(LabrafilM 2130CS，Gattefosse)、PEG-6甘油三油酸酯(LabrafilM2735CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)、PEG-40棕櫚仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇(macrogol)-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油與山梨醇的一、二、三或四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四異硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，LipoChem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。這類表面活性劑中的油還包括油溶性維生素如維生素A、D、E、K等。因此，這些維生素的衍生物如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可獲自Eastman)也是合適的表面活性劑。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述醇-油酯交換產(chǎn)物。
聚甘油酯化脂肪酸也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚甘油酯化脂肪酸的實例包括聚甘油-2硬脂酸酯(NikkolDGMS，Nikko)、聚甘油-2油酸酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚甘油-2異硬脂酸酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚甘油-3油酸酯(Caprol3GO，ABITEC)、聚甘油-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、聚甘油-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚甘油-6油酸酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、聚甘油-10硬脂酸酯(NikkolDecaglyn 1-S，Nikko)、聚甘油-6蓖麻油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚甘油-10亞油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)、聚甘油-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-3二油酸酯(CremophorGO32，BASF)、聚甘油-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32，BASF)、聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚甘油-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、聚甘油-10五油酸酯(NikkolDecaglyn 5-O，Nikko)、聚甘油-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚甘油-10四油酸酯(Caprol10G40，ABITEC)、聚甘油-10十異硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、聚甘油-101十油酸酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚甘油-10一、二油酸酯(CaprolPGE 860，ABITEC)和聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述聚甘油酯化脂肪酸。
此外，丙二醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有組合的四取代的嘧啶并嘧啶的賦形劑。市售的丙二醇脂肪酸酯的實例包括丙二醇一辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇一月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇一硬脂酸酯(LIPO PGMS，LipoChem.)、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇一油酸酯(Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸二癸酸酯(Captex200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。一種優(yōu)選的混合物由丙二醇和甘油的油酸酯組成(Arlacel 186)。這些表面活性劑的實例包括oleic(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)和stearic(ATMOS 150)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述丙二醇酯和甘油酯的混合物。
另外，單甘油酯和甘油二酯可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的單甘油酯和甘油二酯的實例包括monopalmitolein(C16∶1)(Larodan)、monoelaidin(C18∶1)(Larodan)、monocaproin(C6)(Larodan)、monocaprylin(Larodan)、monocaprin(Larodan)、monolaurin(Larodan)、甘油一肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、甘油一油酸酯(C18∶1)(PECEOL，Gattefosse)、甘油一油酸酯(Myverol，Eastman)、甘油一油酸酯/亞油酸酯(OLICINE，Gattefosse)、甘油亞一油酸酯(Maisine，Gattefosse)、甘油蓖麻油酸酯(Softigen701，Huls)、甘油一月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)、甘油一棕櫚酸酯(Emalex GMS-P，Nihon)、甘油一硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)、甘油一和二油酸酯(CapmulGMO-K，ABITEC)、甘油棕櫚酸酯/硬脂酸酯(CUTINA MD-A，ESTAGE1-G18)、甘油乙酸酯(LameginEE，Grunau GmbH)、甘油月桂酸酯(Imwitor312，Huls)、甘油檸檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亞油酸酯(Imwitor375，Huls)、甘油辛酸酯(Imwitor308，Huls)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM，ABITEC)、辛酸一和甘油二酯(Imwitor988，Huls)、甘油辛酸酯/癸酸酯(Imwitor742，Huls)、一和二乙?；瘑胃视王?Myvacet9-45，Eastman)、甘油一硬脂酸酯(AldoMS，Arlacel 129，ICI)、乳酸單甘油酯和甘油二酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、dicaproin(C6)(Larodan)、dicaprin(C10)(Larodan)、dioctanoin(C8)(Larodan)、dimyristin(C14)(Larodan)、dipalmitin(C16)(Larodan)、distearin(Larodan)、甘油二月桂酸酯(C12)(CapmulGDL，ABITEC)、甘油二油酸酯(CapmulGDO，ABITEC)、脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、dipalmitolein(C16∶1)(Larodan)、1，2-和1，3-甘油二油酸酯(C18∶1)(Larodan)、dielaidin(C18∶1)(Larodan)和甘油二亞油酸酯(C18∶2)(Larodan)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述單甘油酯和甘油二酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的甾醇和甾醇衍生物的實例包括膽甾醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24膽甾醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30膽甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(NikkolBPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包含一種或多種上述甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯的實例包括PEG-10失水山梨糖醇月桂酸酯(Liposorb 1-10，Lipo Chem.)、PEG-20失水山梨糖醇一月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨糖醇一月桂酸酯(Tween21，Atlas/ICI)、PEG-80失水山梨糖醇一月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6失水山梨糖醇一月桂酸酯(NikkolGL-1，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一棕櫚酸酯(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Tween60，Atlas/ICI)、PEG-4失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Tween61，Atlas/ICI)、PEG-8失水山梨糖醇一硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)、PEG-6失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween65，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)、PEG-60失水山梨糖醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5失水山梨糖醇一油酸酯(Tween81，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇一油酸酯(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一油酸酯(Tween80，Atlas/ICI)、PEG-40失水山梨糖醇油酸酯(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20失水山梨糖醇三油酸酯(Tween85，Atlas/ICI)、PEG-6失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40失水山梨糖醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20失水山梨糖醇一異硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨酯80(Tween80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween85，Phanna)、聚山梨酯20(Tween20，Pharma)、聚山梨酯40(Tween40，Pharma)、聚山梨酯60(Tween60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(NikkolGS-6，Nikko)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯。
此外，聚乙二醇烷基醚可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚乙二醇烷基醚的實例包括PEG-2油基醚，油醇聚醚-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚，油醇聚醚-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚，油醇聚醚-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚，油醇聚醚-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚，油醇聚醚-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4十二烷基醚，月桂醇聚醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9十二烷基醚，PEG-23十二烷基醚，月桂醇聚醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2十六烷基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10十六烷基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20十六烷基醚(Brij 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的糖酯的實例包括蔗糖二硬脂酸(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸/一硬脂酸(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖一硬脂酸(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖一棕櫚酸酯(SUCROESTER 15，Gattefosse)和蔗糖一月桂酸(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述糖酯。
聚乙二醇烷基苯酚也用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的聚乙二醇烷基苯酚的實例包括PEG-10-100壬基苯酚系列(Triton X系列，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基苯酚醚系列(Triton N系列，Rohm & Haas)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述聚乙二醇烷基苯酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑?？色@得多種商品名的這些表面活性劑，包括Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Moholan、Pluracare和Plurodac中的一種或多種。這些共聚物的通用名稱是“泊洛沙姆(poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。這些聚合物具有以下所示的化學式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH其中“a”和“b”分別表示聚氧乙烯和聚氧丙烯單位的數(shù)目。這些共聚物的分子量范圍為1000-15000道爾頓，環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷比(重量)在0.1-0.8之間。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。
失水山梨糖醇脂肪酸酯也可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。市售的失水山梨糖醇脂肪酸酯的實例包括失水山梨糖醇一月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一棕櫚酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、失水山梨糖醇一異硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述失水山梨糖醇脂肪酸酯。
低級醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯是適合用于本發(fā)明的表面活性劑。這些表面活性劑的實例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸異丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕櫚酸異丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亞油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亞油酸異丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述低級醇脂肪酸酯。
此外，離子型表面活性劑可用作配制本文描述的任一或所有組合的賦形劑。有用的離子型表面活性劑的實例包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻腦酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、脫氧甘膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、?；蛆Z脫氧膽酸鈉、甘鵝脫氧膽酸鈉、膽酰肌氨酸鈉(sodium cholylsarcosinate)、N-甲基牛磺膽酸鈉、蛋黃磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羥基化卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、心磷脂、神經(jīng)鞘髓磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二乙醇胺、磷脂、磷酸聚氧乙烯-10油基醚、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或磷酸酐的酯化產(chǎn)物、醚羧酸(ether carboxylates)(通過氧化脂肪醇乙氧基化物的末端OH基團得到)、琥珀?；瘑胃视王ァ⒂仓获R酸鈉、硬脂?；肩晁釟漉?、一/二乙?；剖釂胃视王ズ透视投ァ幟仕釂胃视王ズ透视投?、脂肪酸的甘油基乳酯、?；樗狨?、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酸鈉、硬脂?；樗徕c、海藻酸鹽、藻酸丙二醇酯、乙氧基化烷基硫酸鹽、烷基苯基砜、α-烯屬磺酸酯、?；u乙基磺酸鹽、?；；撬狨?、烷基甘油醚磺酸鹽、辛基磺基琥珀酸鈉、十一碳烯酰胺基(undecylenamideo)-MEA-磺基琥珀酸鈉、十六烷基三溴化銨、癸基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基氯化銨、烷基芐基二甲基銨鹽、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(三烷基甘氨酸)、十二烷基甜菜堿(N-十二烷基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。為簡單起見，以上提供了典型的反荷離子。但本領(lǐng)域技術(shù)人員應理解，可使用任何生物可接受的反荷離子。例如，雖然脂肪酸顯示為鈉鹽，但也可使用其他陽離子反荷離子，如堿金屬陽離子或銨。本發(fā)明的任一或所有組合的制劑可包括一種或多種上述離子型表面活性劑。
本發(fā)明制劑中的賦形劑存在的量使得這種載體形成四取代的嘧啶并嘧啶或SSRI或抗組胺劑、或者隔絕在脂質(zhì)體中的本發(fā)明任一或所有組合的清亮或乳白色分散體?？捎靡阎姆椒ù_定制備脂質(zhì)體或固體脂質(zhì)納米顆粒制劑所需的表面活性賦形劑的相對量。例如，可通過多種技術(shù)來制備脂質(zhì)體，如Szoka等，1980所詳細介紹的技術(shù)?？赏ㄟ^簡單的脂質(zhì)膜水合技術(shù)來形成多層小泡(MLV)。在這種方法中，將以上詳述類型的成脂質(zhì)體脂質(zhì)的混合物溶于合適的有機溶劑中，在容器中蒸發(fā)有機溶劑以形成薄膜，然后用含水介質(zhì)覆蓋薄膜。脂質(zhì)膜水合形成MLV，其尺寸通常為約0.1-10微米。
可按需應用已有的其他脂質(zhì)體形成技術(shù)。例如，美國專利第4,897,355和4,394,448描述了脂質(zhì)體促進細胞攝入的用途。
口服應用的固體劑型供口服應用的制劑包括含有活性成分與無毒藥物可接受賦形劑的混合物的片劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖和山梨醇)、潤滑劑、助流劑和抗粘著劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化硅、氫化植物油或滑石粉)。
可將兩種化合物一起混合在片劑、膠凝劑或其他載體中，或者可分開。在一個實施例中，第一化合物包含在片劑的內(nèi)部，第二化合物在外部，這樣在第一化合物釋放之前有相當一部分的第二化合物先釋放出來。
供口服應用的制劑也可提供為咀嚼片劑，或為其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合在一起的硬明膠膠囊劑，或為其中活性成分與水或油介質(zhì)混合在一起的軟明膠膠囊劑。
因此，對于適合于口服應用的組合物，口服載體(如膠囊劑)含有0.01％-25％(w/w)或更多的四取代的嘧啶并嘧啶或類似物和/或另外的藥劑，優(yōu)選0.01％-10％(w/w)、更優(yōu)選0.05％-4％(w/w)的活性劑。膠囊劑可每天服用一次至四次，或者按需服用。
例如，對于適合于口服給藥的雙嘧達莫，口服載體將含有0.01％-5％(w/w)，優(yōu)選0.01％-2％(w/w)，更優(yōu)選0.01％-1％(w/w)的雙嘧達莫。
為執(zhí)行本文描述的方法，優(yōu)選口服含有雙嘧達莫化合物或雙嘧達莫類似物和/或另外的藥劑的口服載體。例如，患有免疫炎性疾病或免疫炎性相關(guān)疾病(如抗血小板聚集活性)的患者可早晚各服用一顆膠囊。
局部用制劑也可用含有0.0001％-25％(w/w)或更多的四取代的嘧啶并嘧啶和/或類似物及0.001％-25％(w/w)和更多的抗組胺劑和/或類似物的局部用載體，使組合物適合于局部應用。在這種組合中，優(yōu)選四取代的嘧啶并嘧啶受控于延長釋放機制。
在優(yōu)選的組合中，抗組胺劑和/或四取代的嘧啶并嘧啶優(yōu)選是0.0001％-10％(w/w)、更優(yōu)選0.0005％-4％(w/w)的活性劑。霜劑可每天施用一次至四次，或者按需施用。例如，對于適合于局部給藥的潑尼松龍，局部用載體將含有0.01％-5％(w/w)、優(yōu)選0.01％-2％(w/w)、更優(yōu)選0.01％-1％(w/w)的潑尼松龍與0.0001％-2％(w/w)、更優(yōu)選0.0005％-1％(w/w)的四取代的嘧啶并嘧啶的組合。
為執(zhí)行本文描述的方法，優(yōu)選將含有抗組胺劑化合物或抗組胺劑類似物和/或四取代的嘧啶并嘧啶的局部用載體施用于患者身體上的不適部位。例如，霜劑可施用于患有指關(guān)節(jié)炎的患者的手上，而局部用滴眼劑可施用于患者的眼睛以治療色素層炎。
吸入給藥對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物可方便地以溶液劑或混懸劑的形式遞送或者作為噴霧劑來遞送，所述溶液劑或混懸劑可從由患者擠捏或抽吸的泵式噴霧容器中噴出，所述噴霧劑通過使用合適的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體，從壓力容器或噴霧器中噴出。在加壓氣霧劑的情況下，可通過提供用以遞送定量用量的閥來確定劑量單位。壓力容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液劑或混懸劑。供在吸入器或吹入器中使用的膠囊劑和藥筒(cartridge)(例如由明膠制成)可配制成含有本發(fā)明化合物與合適粉末基質(zhì)(base)如乳糖或淀粉的粉末混合料。
劑量鑒于本發(fā)明組合的增強效力，能理解可以使用低劑量(如本文所定義)的四取代的嘧啶并嘧啶和/或另外的藥劑。這些劑量將根據(jù)患者的健康和狀況而改變。因此，可使用中等劑量乃至高劑量的一種或兩種藥劑。
可從一天到一年，甚至可在患者的一生中，每天一次至四次獨立地給予組合中的每種藥物。在許多情況下將需要長期給藥。
另外的應用本發(fā)明的化合物也可用作篩選工具。本發(fā)明的單一藥劑和組合可應用于抗增殖試驗或機制(mechanistic)試驗中，通過使用本領(lǐng)域公知的測試法來確定其他組合或單一藥劑是否如同本發(fā)明的組合一樣有效抑制促炎細胞因子如TNFα、IL-1、IL-2、IFN-γ等的增殖，有關(guān)的具體非限制性實例在實施例一節(jié)中描述。例如，候選化合物與本文描述的四取代的嘧啶并嘧啶(或四取代的嘧啶并嘧啶類似物)或另外的藥劑組合，應用于刺激PBMC細胞，并在適當?shù)臅r間后檢測細胞確定抗增殖活性，TNFα或促炎細胞因子分泌的其他試驗。比較各組合之間和各組合對各單一藥劑的相對效果，鑒定出有效的化合物和組合。這種篩選方法可用來比較新的單一藥劑或藥劑(新的或已知的)的新組合的活性，確定在試驗中的相對活性。
本發(fā)明的組合也是闡明有關(guān)涉及發(fā)炎的生物途徑機制信息或新靶標的有用工具。這種信息可導致開發(fā)出新的組合或單一藥劑(四取代的嘧啶并嘧啶或伴侶化合物的機制和/或結(jié)構(gòu)類似物)，以抑制促炎細胞因子分泌?？捎帽绢I(lǐng)域公知的確定生物途徑的方法，通過將被刺激以產(chǎn)生促炎細胞因子的細胞與本發(fā)明的化合物接觸，來確定途徑或途徑網(wǎng)絡。
這種方法可包括與未處理的、陽性或陰性對照化合物和/或新的單一藥劑和組合比較，分析在與本發(fā)明的化合物接觸后被表達或抑制的細胞成分，或者包括分析細胞的其他一些代謝活性，如酶活性、營養(yǎng)物攝入和增殖。被分析的細胞成分可包括基因轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)表達物。合適的方法可包括標準生化技術(shù)、本發(fā)明化合物的放射標記(例如14C或3H標記)和例如用2維凝膠觀察結(jié)合蛋白質(zhì)的化合物、基因表達概況分析。這種化合物一旦得到鑒定就可用于體內(nèi)模型中，以進一步確認這種工具或者開發(fā)出新的抗炎藥物。
實施例以下實施例旨在說明本發(fā)明，并不意在以任何方式限制本發(fā)明。
方法TNFα分泌試驗如下在來自人血沉棕黃層的白細胞中測試試驗化合物組合對TNFα分泌的作用，所述白細胞用LPS或佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激。將來自血沉棕黃層的人白細胞1∶50稀釋于培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，將50μL稀釋白細胞加入到試驗板的各孔中。加入藥物至指示濃度。試驗板在加濕培養(yǎng)箱中37℃、5％CO2下孵育16-18小時后離心，上清液轉(zhuǎn)移到涂布有抗TNFα抗體(PharMingen，#551220)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)。該板孵育兩小時后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗滌(Tecan Powerwasher 384)，然后再與生物素標記的抗TNFα抗體(PharMingen，#554511)和偶聯(lián)到鏈霉親和素的HRP(辣根過氧化物酶)(PharMingen，#13047E)一起孵育一小時。然后再用0.1％Tween20/PBS洗滌該板。將HRP-發(fā)光底物加入到各孔中，用板發(fā)光計測量各孔的光強度。
IFN-γ分泌試驗如下在來自人血沉棕黃層的白細胞中測試試驗化合物組合對IFN-γ分泌的作用，所述白細胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激。將來自血沉棕黃層的人白細胞1∶50稀釋于培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，將50μL稀釋白細胞加入到以上一節(jié)所建立的最終試驗板的各孔中。試驗板在加濕培養(yǎng)箱中37℃、5％CO2下孵育16-18小時后離心，上清液轉(zhuǎn)移到涂布有抗IFN-γ抗體(Endogen，M-700-AE)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)。該板孵育兩小時后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗滌(TecanPowerwasher 384)，然后再與生物素標記的抗IFN-γ抗體(Endogen，M-701-B)和偶聯(lián)到鏈霉親和素的HRP(PharMingen，#13047E)一起孵育一小時。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗滌該板。將HRP-發(fā)光底物加入到各孔中，用板發(fā)光計測量各孔的光強度。
IL-1分泌試驗如下在來自人血沉棕黃層的白細胞中測試試驗化合物組合對IL-1分泌的作用，所述白細胞用LPS刺激。將來自血沉棕黃層的人白細胞1∶50稀釋于培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，將50μL稀釋白細胞加入到以上一節(jié)所建立的最終試驗板的各孔中。試驗板在加濕培養(yǎng)箱中37℃下孵育16-18小時后離心，上清液轉(zhuǎn)移到涂布有抗IL-1抗體(R&D Systems，MAB601)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)。該板孵育兩小時后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗滌(Tecan Powerwasher 384)，然后再與生物素標記的抗IL-1抗體(R&D Systems，BAF201)和偶聯(lián)到鏈霉親和素的辣根過氧化物酶(PharMingen，#554066)一起孵育一小時。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗滌該板，將HRP-發(fā)光底物加入到各孔中。然后用板發(fā)光計測量光強度。
IL-2分泌試驗如下在來自人血沉棕黃層的白細胞中測試試驗化合物組合對IL-2分泌的作用，所述白細胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激。將來自血沉棕黃層的人白細胞1∶50稀釋于培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中，將50μL稀釋白細胞加入到以上一節(jié)所建立的最終試驗板的各孔中。試驗板在加濕培養(yǎng)箱中37℃下孵育16-18小時后離心，上清液轉(zhuǎn)移到涂布有抗IL-2抗體(PharMingen，#555051)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，MAXISORB)。該板孵育兩小時后，用含有0.1％Tween 20的PBS洗滌(TecanPowerwasher 384)，然后再與生物素標記的抗IL-2抗體(Endogen，M600B)和偶聯(lián)到鏈霉親和素的辣根過氧化物酶(PharMingen，#13047E)一起孵育一小時。然后再用0.1％Tween 20/PBS洗滌該板，將HRP-發(fā)光底物加入到各孔中。然后用板發(fā)光計測量光強度。
抑制百分率用以下公式計算各孔的抑制百分率(％I)％I＝[(平均未處理孔-處理孔)/(平均未處理孔)]×100平均未處理孔值(式中“平均未處理孔”)是只用介質(zhì)處理的同一試驗板上的40個孔的算術(shù)平均。相比于未處理孔，負抑制值由處理孔中的局部變化造成。
以下表7-53顯示所描述的各種化合物組合對減少TNFα、IL-2、IL-1或IFN-γ分泌的結(jié)果。不同濃度的單一化合物或其與另一化合物組合使用時的作用在單獨的表中顯示。例如，表8顯示各種濃度的雙嘧達莫和雙嘧達莫與鹽酸溴苯海拉明的組合的作用。將這些結(jié)果與對照孔比較。這些對照孔用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯刺激，但沒有接受雙嘧達莫或鹽酸溴苯海拉明。單獨的藥劑或組合的藥劑的作用表示為TNFα分泌的抑制百分率。在表7-26中，TNFα抑制是在細胞用佛波醇12-十四烷酸13-乙酸酯和伊屋諾霉素刺激后測定的。
在表27-38中，TNFα抑制在細胞用LPS刺激后測定。
還測試了各種組合在體外抑制IL-2分泌的能力。結(jié)果在表39-47中顯示。
還測試了各種組合在體外抑制IL-1分泌的能力。結(jié)果在表48-52中顯示。
還測試了潑尼松龍和雙嘧達莫的組合在體外抑制IFN-γ分泌的能力。結(jié)果在表53中顯示。
其他實施方案本發(fā)明所述方法和系統(tǒng)的不偏離本發(fā)明范圍和精神的各種修改和變化，其對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。雖然已通過具體需要的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但應當理解，要求保護的本發(fā)明不應被不適當?shù)叵拗朴谶@些具體實施方案。實際上，所述用以實施本發(fā)明的各種方式的各種修改，其對醫(yī)學、免疫學、藥學、內(nèi)分泌學領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的，特意落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本說明書中所提到的所有出版物通過引用結(jié)合到本文中，其引用程度如同每種獨立出版物明確而單獨地通過引用而結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含四取代的嘧啶并嘧啶和選自以下的第二藥物三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)；咯利普蘭；異丁司特；非類固醇抗炎藥物(NSAID)；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；疾病緩解性(disease-modifying)抗風濕藥(DMARD)；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；5-氨基水楊酸，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌達醇、一乙酸雙嘧達莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶。
4.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述三環(huán)抗抑郁藥是去甲替林、阿莫沙平或地昔帕明。
5.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述SSRI是帕羅西汀或氟西汀。
6.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述NSAID是萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、丙嗪、舒林酸或托美丁。
7.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述COX-2抑制劑是羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或魯米考昔。
8.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述生物制品是adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
9.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或來氟米特。
10.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述黃嘌呤是茶堿。
11.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述抗膽堿能化合物是異丙托銨或噻托銨。
12.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述β受體激動劑是硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
13.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述維生素D類似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
14.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述補骨脂素是甲氧沙林。
15.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述類視色素是阿維A或tazoretene。
16.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述5-氨基水楊酸是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
17.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑是VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麥考酚酸或merimepodib。
18.權(quán)利要求1-17任一項的組合物，其中所述組合物配制成供局部給藥。
19.權(quán)利要求1-17任一項的組合物，其中所述組合物配制成供全身給藥。
20.權(quán)利要求1-19任一項的組合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二藥物以低劑量存在于所述組合物中。
21.權(quán)利要求1-19任一項的組合物，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二藥物以高劑量存在于所述組合物中。
22.權(quán)利要求1-21任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素或5-氨基水楊酸。
23.一種治療確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者的方法，所述方法包括給予所述患者四取代的嘧啶并嘧啶和選自以下的第二藥物三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；咯利普蘭；異丁司特；NSAID；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；DMARD；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白-依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；和5-氨基水楊酸，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二藥物以足以治療所述患者的量同時給予或者互相在14天內(nèi)給予。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述免疫炎性疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌病、巨細胞性動脈炎、全身性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、肝硬變或牛皮癬關(guān)節(jié)炎。
25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二藥物同時給予。
26.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫。
27.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌達醇、一乙酸雙嘧達莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶。
28.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述三環(huán)抗抑郁藥是去甲替林、阿莫沙平或地昔帕明。
29.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述SSRI是帕羅西汀或氟西汀。
30.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述NSAID是萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、丙嗪、舒林酸或托美丁。
31.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述COX-2抑制劑是羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或魯米考昔。
32.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述生物制品是adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
33.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或來氟米特。
34.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述黃嘌呤是茶堿。
35.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述抗膽堿能化合物是異丙托銨或噻托銨。
36.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述β受體激動劑是硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
37.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述維生素D類似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
38.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述補骨脂素是甲氧沙林。
39.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述類視色素是阿維A或tazoretene。
40.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述5-氨基水楊酸是美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
41.權(quán)利要求23-25任一項的方法，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑是VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC333、pranalcasan、麥考酚酸或merimepodib。
42.權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中所述組合物配制成供局部給藥。
43.權(quán)利要求23-41任一項的方法，其中所述組合物配制成供全身給藥。
44.權(quán)利要求23-43任一項的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二藥物以低劑量給予。
45.權(quán)利要求23-43任一項的方法，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶或所述第二藥物以高劑量給予。
46.權(quán)利要求23-45任一項的方法，其中所述方法進一步包括給予選自以下的第三藥物NSAID、COX-2抑制劑、生物制品、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、類視色素或5-氨基水楊酸；其中所述四取代的嘧啶并嘧啶、所述第二藥物和所述第三藥物以足以治療所述患者的量同時給予或者互相在14天內(nèi)給予。
47.一種藥盒，所述藥盒包含(i)組合物，所述組合物包含四取代的嘧啶并嘧啶和選自以下的第二藥物三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；咯利普蘭；異丁司特；NSAID；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；DMARD；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；和5-氨基水楊酸，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述組合物的說明書。
48.一種藥盒，所述藥盒包含(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)選自以下的第二藥物三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；咯利普蘭；異丁司特；NSAID；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；DMARD；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；和5-氨基水楊酸，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林；(iii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述四取代的嘧啶并嘧啶和所述第二藥物的說明書。
49.一種藥盒，所述藥盒包含(i)四取代的嘧啶并嘧啶；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述嘧啶并嘧啶和選自以下的第二藥物的說明書三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；咯利普蘭；異丁司特；NSAID；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；DMARD；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；5-氨基水楊酸，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
50.一種藥盒，所述藥盒包含(i)選自以下的藥物三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；咯利普蘭；異丁司特；NSAID；COX-2抑制劑；生物制品；小分子免疫調(diào)節(jié)劑；DMAD；黃嘌呤；抗膽堿能化合物；β受體激動劑；支氣管擴張藥；非類固醇抑免蛋白依賴性免疫抑制劑；維生素D類似物；補骨脂素；類視色素；和5-氨基水楊酸；(ii)給予確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者所述藥物和四取代的嘧啶并嘧啶的說明書，條件是當所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫時，所述第二藥物不是甲氨蝶呤或阿司匹林。
51.權(quán)利要求47-50任一項的藥盒，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是雙嘧達莫。
52.權(quán)利要求47-50任一項的藥盒，其中所述四取代的嘧啶并嘧啶是莫哌達醇、一乙酸雙嘧達莫、2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)-甲氧基-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并嘧啶、2，6-雙[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二哌啶子基嘧啶并嘧啶或2，6-雙(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基芐基氨基嘧啶并嘧啶。
53.權(quán)利要求47-52任一項的藥盒，其中所述免疫炎性疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性多肌病、巨細胞性動脈炎、全身性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、牛皮癬、關(guān)節(jié)強直性脊椎炎、肝硬變或牛皮癬關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明公開治療確診患有免疫炎性疾病或有發(fā)展免疫炎性疾病的風險的患者的方法，所述方法通過將四取代的嘧啶并嘧啶單獨或與一種或多種另外的藥劑組合給予所述患者來進行。本發(fā)明還公開含有四取代的嘧啶并嘧啶及一種或多種另外的藥劑的組合物。
文檔編號A61K31/60GK1889956SQ200480036606
公開日2007年1月3日 申請日期2004年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月15日
發(fā)明者C·凱思, A·博里賽, G·R·茲默曼, E·R·喬斯特-普賴斯, P·曼尼法薩坎, N·赫斯特, M·A·福利, M·S·斯拉弗尼, B·斯密思, B·A·奧歐斯皮特茲 申請人:康賓納特克斯公司